luận văn thạc sĩ đánh giá kết quả điều trị phác đồ pemetrexed carboplatin trên bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến của phổi giai đoạn IV

bộ trong điều trị nhóm bệnh nhân này nhưng hóa chất vẫn đóng vai trò quantrọng trong điều trị UTP, đặc biệt ở những BN không biết hoặc có tình trạng độtbiến gen EGFR âm tính, ALK âm tính

TRƯƠNG VĂN SÁNG

§¸NH GI¸ KÕT QU¶ §IÒU TRÞ PH¸C §å

PEMETREXED – CARBOPLATIN TR£N BÖNH NH¢N UNG TH¦ BIÓU M¤ TUYÕN CñA PHæI GIAI §O¹N IV

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

HÀ NỘI – 2019

TRƯƠNG VĂN SÁNG

§¸NH GI¸ KÕT QU¶ §IÒU TRÞ PH¸C §å

PEMETREXED – CARBOPLATIN TR£N BÖNH NH¢N UNG TH¦ BIÓU M¤ TUYÕN CñA PHæI GIAI §O¹N IV

Chuyên ngành: Ung Thư

Đại học Y Hà Nội đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu.

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến Phó giáo sư, Tiến sỹ Vũ Hồng Thăng – Phó trưởng Bộ môn Ung thư Trường Đại học Y Hà Nội, phó trưởng Khoa nội 4 bệnh viện K Trung ương, người thầy hướng dẫn đã dành nhiều thời gian tận tình giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn này Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến Tiến sỹ Phạm Văn Thái - Phó Giám đốc Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu Bệnh viện Bạch Mai, Chủ nhiệm Bộ môn Y học hạt nhân Trường Đại học Y Hà Nội đã tận tình hướng dẫn, góp nhiều ý kiến quý báu và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình học tập và thực hiện luận án

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến Phó giáo sư, Tiến sỹ Nguyễn Văn Hiếu - Chủ tịch Hội đồng và các thầy, cô trong Hội đồng đã dành cho em những lời nhận xét quý báu, những góp ý xác đáng giúp em hoàn thành luận văn này.

Xin gửi lời cảm ơn chân thành đến toàn thể các thầy cô trong bộ môn Ung thư Trường Đại Học Y Hà Nội, các thầy cô, các anh chị trong Bệnh viện K Trung ương và Trung tâm Y học hạt nhân và Ung Bướu Bệnh viện Bạch Mai đã giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và truyền đạt kiến thức cho tôi để hoàn thành luận văn này.

-Tôi xin trân trọng cảm ơn các đồng nghiệp tại Trường Cao đẳng Y tế Thái Bình, Trung tâm Ung bướu tỉnh Thái Bình, bạn bè và gia đình đã giúp đỡ và động viên tôi trong quá trình hoàn thành luận án.

Nhân dịp này, tôi xin kính trọng bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, bạn

bè đã luôn động viên, giúp đỡ tôi học tập, phấn đấu và trưởng thành trong cuộc sống và sự nghiệp.

Hà Nội, ngày… tháng…… năm 2019

Trương Văn Sáng

Tôi là Trương Văn Sáng, học viên lớp cao học khóa 26, chuyên ngànhUng thư, trường Đại học Y Hà Nội, xin cam đoan:

1 Đây là Luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫncủa PGS.TS Vũ Hồng Thăng và TS Phạm Văn Thái

2 Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đãđược công bố tại Việt Nam

3 Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trungthực và khách quan, đã được xác nhận và chấp nhận của cơ sở nơi nghiên cứu Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này

Hà Nội, ngày … tháng… năm 2019

Người viết cam đoan

Trương Văn Sáng

AJCC : American Joint Committee on Cancer

(Ủy ban phối hợp ung thư Hoa Kỳ)

CLVT : Cắt lớp vi tính

ECOG : Eastern Cooperative Oncology Group

(Liên hiệp hội ung thư học phía đông)

MRI : Magnetic Resonance Imaging (Chụp cộng hưởng từ)

OS : Overall survival (thời gian sống thêm toàn bộ)

UTPKTBN : Ung thư phổi không tế bào nhỏ

WHO : World Health Orgnization (Tổ chức Y tế thế giới)EGFR : Epidermal growth factor receptor

(Yếu tố phát triển biểu bì)

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Dịch tễ học và các yếu tố nguy cơ 3

1.1.1 Dịch tễ học 3

1.1.2 Các yếu tố nguy cơ 5

1.2 Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng UTP loại biểu mô tuyến 6

1.2.1 Triệu chứng lâm sàng 6

1.2.2 Cận lâm sàng 9

1.2.3 Chẩn đoán xác định 13

1.3 Chẩn đoán giai đoạn UTP loại biểu mô tuyến 13

1.4.1 Hóa trị 17

1.4.2 Điều trị đích 18

1.4.3 Điều trị miễn dịch 19

1.5 Các thuốc hóa chất sử dụng trong nghiên cứu 19

1.5.1 Pemetrexed 19

1.5.2 Carboplatin 22

1.6 Một số nghiên cứu trong và ngoài nước về kết quả phác đồ pemetrexed – carboplatin trong điều trị UTPKTBN giai đoạn IV 24

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 26 2.1 Đối tượng nghiên cứu 26

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn đối tượng nghiên cứu 26

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 26

2.2 Phương pháp nghiên cứu 27

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 27

2.2.2 Cỡ mẫu 27

2.3 Phân tích và xử lí số liệu 31

2.4 Đạo đức trong nghiên cứu 31

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 33 3.1 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng 33

3.1.1 Tuổi và giới 33

3.1.2 Thời gian từ khi có triệu chứng đến khi vào viện 34

3.1.3 Tình trạng bệnh nhân theo ECOG: 35

3.1.4 Tình trạng hút thuốc 35

3.1.5 Triệu chứng lâm sàng 36

3.1.6 Cận lâm sàng 37

3.2 Kết quả điều trị phác đồ Pemetrexed - carboplatin trên bệnh nhân UTP loại biểu mô tuyến giai đoạn IV 41

3.2.1 Đáp ứng điều trị 41

3.2.2 Thời gian sống thêm 44

3.3 Một số tác dụng không mong muốn của phác đồ pemetrexed – carboplatin 50

3.3.1 Trên hệ tạo huyết 50

3.3.2 Ngoài hệ tạo huyết 51

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 52 4.1 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng 52

4.1.1 Tuổi và giới 52

4.1.2 Thời gian từ khi có triệu chứng đầu tiên đến khi vào viện 53

4.1.3 Tình trạng hút thuốc 54

4.1.4 Chỉ số toàn trạng theo ECOG 55

4.1.5 Triệu chứng lâm sàng 56

4.2 Kết quả điều trị của phác đồ pemetrexed – carboplatin 61

4.2.1 Đáp ứng điều trị 61

4.2.2 Thời gian sống thêm 64

4.3 Một số tác dụng phụ 67

4.3.1 Một số tác dụng phụ trên hệ tạo huyết 68

4.3.2 Một số tác dụng phụ ngoài hệ tạo huyết 69

KIẾN NGHỊ74

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Bảng 1.1 Đánh giá giai đoạn bệnh 15

Bảng 2.1 Phân độ tác dụng không mong muốn theo WHO11

Bảng 3.1 Tình trạng bệnh nhân theo ECOG 35

Bảng 3.2 Đặc điểm về tiền sử hút thuốc lá, thuốc lào 35

Bảng 3.3 Mức độ hút thuốc theo bao-năm 36

Bảng 3.4 Các triệu chứng lâm sàng 36

Bảng 3.5 Đặc điểm tổn thương u nguyên phát trên CT Scanner lồng

ngực 37 Bảng 3.6 Kích thước khối u theo T 38

Bảng 3.18 Sống thêm không tiến triển theo giới 47

Bảng 3.19 Tác dụng không mong muốn trên hệ tạo huyết / tổng số BN

50Bảng 3.20 Một số tác dụng không mong muốn ngoài hệ tạo huyết / tổng số

Biểu đồ 3.1 Phân loại bệnh nhân theo nhóm tuổi 33

Biểu đồ 3.2 Phân loại bệnh nhân theo giới 34

Biểu đồ 3.3 Thời gian từ khi có triệu chứng đầu tiên đến khi vào viện

34

Biểu đồ 3.4 Vị trí u nguyên phát trên CLVT 37

Biểu đồ 3.5 Vị trí u nguyên phát trung tâm hay ngoại vi trên CLVT

37

Biểu đồ 3.6 Thời gian sống thêm không tiến triển 44

Biểu đồ 3.7 Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo tình trạng

đáp ứng 45 Biểu đồ 3.8 Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo thể trạng

Biểu đồ 3.9 Sống thêm không tiến triển theo giới 47

Biểu đồ 3.10 Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo nhóm tuổi

48Biểu đồ 3.11 Thời gian sống thêm toàn bộ 49

Hình 1.1 Minh họa ung thư phổi giai đoạn IV 16

Hình 1.2 Công thức hóa học và dạng đóng gói của Pemetrexed

19Hình 1.3 Công thức hóa học và hình ảnh đóng gói của Carboplatin

22

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư phổi nguyên phát (ung thư phế quản) thường gọi tắt là ung thưphổi (UTP) là khối u ác tính phát triển từ biểu mô phế quản, tiểu phế quản tận,

phế nang hoặc từ các tuyến phế quản [1] Kể từ khi ung thư phổi được biết đến

vào giữa những năm 1900, bệnh luôn được nghiên cứu để tìm hiểu về đặc điểmdịch tễ học, nguyên nhân gây bệnh, phương pháp chẩn đoán và các biện phápđiều trị

Ung thư phổi là một trong những bệnh ung thư phổ biến nhất trên thế giới,

và có xu hướng ngày càng gia tăng Theo Globocan 2018, số ca mắc mới ungthư phổi cả hai giới, ở mọi lứa tuổi tại Việt Nam là 23.667 người trong tổng số164.171 trường hợp [2]

Theo phân loại của tổ chức Y tế thế giới, UTP được chia thành 2 nhómchính là UTP tế bào nhỏ và UTP không tế bào nhỏ (UTPKTBN), trong đóUTPKTBN chiếm khoảng 80 – 85% UTPKTBN thường được phân loại thànhung thư biểu mô tuyến, ung thư biểu mô tế bào vảy (SCC) và ung thư biểu mô tếbào lớn Trong đó ung thư biểu mô tuyến thường gặp và có xu hướng tăng [3],[4]

Biểu hiện lâm sàng ung thư phổi rất phong phú, nhưng giai đoạn đầu ungthư phổi thường diễn biến âm thầm, biểu hiện kín đáo Khi có biểu hiện lâmsàng thì đa số bệnh đã ở giai đoạn muộn không còn khả năng điều trị triệt căn[1],[4] Điều trị UTP là điều trị đa mô thức, kết hợp giữa các phương pháp điều trịtùy thuộc vào giai đoạn bệnh Ngoài chỉ định bổ trợ sau phẫu thuật, hóa chất và xạtrị thường được áp dụng điều trị trong giai đoạn muộn không còn khả năng phẫuthuật nhằm cải thiện triệu chứng, kéo dài thời gian sống thêm Biện pháp điều trịchính đối với UTPKTBN giai đoạn di căn xa là điều trị toàn thân nhằm cải thiệntriệu chứng, kéo dài thời gian sống thêm Cho đến nay, mặc dù đã có nhiều tiến

bộ trong điều trị nhóm bệnh nhân này nhưng hóa chất vẫn đóng vai trò quantrọng trong điều trị UTP, đặc biệt ở những BN không biết hoặc có tình trạng độtbiến gen EGFR âm tính, ALK âm tính, ROS 1 âm tính và PDL1 âm tính.

Các Platinum (bao gồm các Carboplatin, Cisplatin) là thuốc cơ bản trongphác đồ hóa chất điều trị UTPKTBN Theo nhiều nghiên cứu, Carboplatin có tácdụng phụ ít hơn Cisplatin Pemetrexed là một thuốc kháng folate thế hệ sau, cóhiệu lực mạnh hơn và hoạt tính chống khối u mạnh hơn 5-FU, metrotrexate hoặcraltitrexed [5],[6]

Nghiên cứu của tác giả Zinner R.G và cộng sự (2005) cho thấy rằng sự kếthợp giữa pemetrexed và carboplatin như một phương pháp điều trị đầu tiên ởnhững bệnh nhân mắc UTPKTBN tiến triển, việc chuyển từ cisplatin sangcarboplatin không làm giảm hiệu quả của nghiên cứu về tỷ lệ đáp ứng và tỷ lệsống chung Hơn nữa, nghiên cứu này cũng cho thấy việc sử dụng pemetrexedcộng với carboplatin giúp cải thiện tỷ lệ sống trung bình hơn so với phác đồdùng carboplatin - gemcitabine (9,9 và 9,3 tháng) Ngoài ra, tác dụng phụ vềhuyết học và ngoài huyết học của phác đồ cũng thấp hơn so với phác đồcarboplatin - gemcitabine, và carboplatin – docetaxel [7]

Hiện nay, đã có một số báo cáo về hiệu quả của phác đồ Pemetrexed –carboplatin trong điều trị UTPKTBN, nhưng chưa có một nghiên cứu nào đánhgiá về kết quả cũng như mức độ an toàn của phác đồ pemetrexed – carboplatintrong điều trị bước 1 UTP loại biểu mô tuyến giai đoạn muộn Vì vậy, chúng tôitiến hành làm đề tài này nhằm hai mục tiêu:

1 Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến của phổi giai đoạn IV.

2 Đánh giá kết quả điều trị phác đồ Pemetrexed – carboplatin của nhóm bệnh nhân trên.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Dịch tễ học và các yếu tố nguy cơ

1.1.1 Dịch tễ học

Ngày 12/9/2018, cơ quan nghiên cứu Ung thư Quốc Tế thuộc Tổ chức Y

tế thế giới (WHO) đã công bố bảng xếp hạng tỷ lệ ung thư đã hiệu chỉnh theotuổi (số trường hợp ung thư/100.000 dân) ở cả hai giới của 185 quốc gia và vùnglãnh thổ trên thế giới Theo đó, Australia xếp vị trí đầu bảng (468/1000.000),

Mỹ có tỷ lệ mắc Ung thư thứ 5 thế giới (352,2/100.000) và Việt Nam có tỷ lệmắc ung thư đứng thứ 99 thế giới (151,4/100.000) [8]

Số liệu cho thấy, tỷ lệ mắc ung thư có xu hướng gia tăng ở hầu hết cácnước trên thế giới, trong đó khoảng 70% ở các nước đang phát triển TheoWHO, năm 2018 sẽ có khoảng 18,1 triệu người bị phát hiện mắc ung thư, hơn9,6 triệu người trong số này tử vong Số ca ung thư mới ở nước ta tăng nhanh từ68.000 người năm 2000 lên 164.671 người vào năm 2018, con số này sẽ tăng lênkhoảng 200.000 ca vào năm 2020 Năm bệnh ung thư phổ biến nhất ở Việt Nambao gồm: Ung thư gan, hơn 25.000 ca (15,4%), kế đó là ung thư phổi (14,4%),ung thư dạ dày (10,6%), ung thư đại tràng và ung thư vú

Tại Việt Nam và trên thế giới, UTP là loại ung thư phổ biến nhất trong vàithập kỷ qua và tăng nhanh trong những năm gần đây [9] UTP là loại ung thưđứng hàng đầu ở nam giới và đứng hàng thứ ba ở nữ giới Năm 2002, trên thếgiới có khoảng 1.400.000 ca mới mắc UTP chiếm 12,5% tổng số ca mới mắc

UT, đến năm 2008 số người mới mắc UTP lên đến 1.608.800 người, trong đó có1.378.400 người chết, nam nhiều hơn nữ với tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi ở nam là34/100.000 dân và ở nữ là 13,5/100.000 dân [8],[9]

Biểu đồ 1.1 Tỷ lệ mắc của ung thư phổi (tính trên 100.000 dân) tại các khu

vực trên thế giới (Nguồn GLOBOCAN 2018)

Ghi nhận cho thấy UTP có tỉ lệ mắc cao ở cả 2 giới Tại thành phố Hồ ChíMinh giai đoạn 1995 – 1998, tỷ lệ mắc UTP chuẩn theo tuổi ở nam là26,9/100.000 dân và ở nữ là 7,5/100.000 dân, tăng lên 29,5/100.000 dân ở nam

và 12,4/100.000 dân ở nữ năm 2003 Tại Hà Nội, tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi củaUTP đã tăng từ 24,6/100.000 dân giai đoạn 1996 – 1999 lên 39,5/100.000 dângiai đoạn 2001 – 2004 ở nam và từ 8,6 năm 1998 lên 10,5/100.000 dân giai đoạn

2001 – 2004 ở nữ [1],[61] Theo SEER (Surveillance, Epidemiology, and EndResults) 2010, tỉ lệ sống thêm 5 năm của các bệnh nhân UTPKTBN giảm dần

theo giai đoạn, các BN phát hiện bệnh ở giai đoạn IV có thời gian sống thêmtrung bình dưới 12 tháng.

1.1.2 Các yếu tố nguy cơ

- Thuốc lá: Hút thuốc là yếu tố nguy cơ chính gây UTP 90% trường hợpUTP có liên quan đến hút thuốc lá Những người hút trên 1 bao thuốc/ngày thìnguy cơ tăng lên 10 – 20 lần Mức độ tăng nguy cơ tùy theo loại tế bào ung thư,nguy cơ ung thư biểu mô tế bào vảy và ung thư biểu mô tế bào nhỏ ở nhữngngười hút thuốc tăng 5 – 20 lần, trong khi nguy cơ bị ung thư biểu mô tuyến(UTBMT) và ung thư biểu mô tế bào lớn tăng 2 – 5 lần so với những ngườikhông hút thuốc [10],[11] Trong khói thuốc lá được xác định là có khoảng trên4.700 chất hóa học và theo Tổ chức nghiên cứu Ung thư quốc tế có 78 chất gâyung thư khác nhau Những chất gây ung thư chính là: N – Nitrosonornicotine, 4– (N – methyl – N – nitrosamin) 1– (3 – pyridiyl – butanone) và các polycylicaromatic hydrocacbon như Benzopyrene Nguy cơ mắc tăng theo số lượng thuốchút trong mỗi ngày, số năm hút thuốc, tuổi bắt đầu hút, độ sâu khi hút Nguy cơbắt đầu giảm trong vòng 2 – 3 năm đầu sau khi bỏ thuốc và giảm đều đặn trong

10 năm sau Hút thuốc lá thụ động cũng làm tăng nguy cơ mắc UTP với chỉ sốnguy cơ tương đối khoảng từ 1,2 đến 1,5 [10],[11]

- Tuổi: Ở cả hai giới, tỷ lệ mắc UTP bắt đầu tăng dần ở lứa tuổi sau 40.Phần lớn UTP được chẩn đoán ở lứa tuổi 35 – 75, đỉnh cao là ở lứa tuổi 55 – 65.Đây là nhóm tuổi được xếp vào nhóm có nguy cơ cao [10]

- Giới: Nam hay gặp nhiều hơn nữ, tỷ lệ nam/nữ là 4/1 Tuy nhiên hiệnnay tỷ lệ ung thư phổi đã tăng nhanh ở nữ giới [2],[10],[44]

- Các chất gây UTP không liên quan tới thuốc lá: Do chất thải môi trường,chất thải từ động cơ, xe máy, ô tô, các chất phóng xạ, arsen, hydrocacbon, cácyếu tố hóa học: khí Radon: những người thợ mỏ, người bị phơi nhiễm cao vớikhí Radon có khả năng tăng nguy cơ bị UTP, chất gây UT như amiăng,

benryllium, hydrocarbon thơm đa vòng, crôm, nickel và những hợp chất asen

BN UTKPTBN Ngoài ra còn rất nhiều các biến đổi khác như gen KRAS,EGFR, ROS1, BRAF,… đang được nghiên cứu để áp dụng những phương pháp

điều trị mới trong UTPKTBN [1],[10],[12],[13].

1.2 Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng UTP loại biểu mô tuyến

1.2.1 Triệu chứng lâm sàng

Biểu hiện lâm sàng của UTP nói chung, trong đó có UTP loại biểu môtuyến rất khác nhau Ở giai đoạn sớm bệnh thường không có triệu chứng Cáctriệu chứng lâm sàng đặc biệt ít ở các trường hợp khối u xuất phát từ ngoại viphổi Có khoảng 5% – 10% bệnh nhân UTP không có biểu hiện triệu chứnglâm sàng lúc chẩn đoán mà tình cờ khám sức khỏe hoặc đến viện vì một bệnhkhác và được chụp X quang phát hiện bệnh Tuy nhiên đại đa số UTP đượcphát hiện ở giai đoạn muộn với các biểu hiện lâm sàng phong phú:

Các biểu hiện tại chỗ của bệnh

Các biểu hiện của bệnh tiến triển tại chỗ

Các hội chứng cận u

Các biểu hiện di căn xa

Các triệu chứng toàn thân [1],[10],[11]

1.2.1.1 Các biểu hiện tại chỗ của bệnh

- Ho: Là triệu chứng hay gặp nhất ở bệnh nhân UTP chiếm khoảng 50% sốbệnh nhân Ho trong UTP do nhiều yếu tố, có thể do khối u ở trung tâm, viêmphổi tắc nghẽn, đã di căn nhu mô hoặc tràn dịch màng phổi

- Ho máu: Có nhiều mức độ khác nhau, thường số lượng ít, lẫn với đờmthành dạng dây máu đỏ hoặc hơi đen, đôi khi chỉ khạc máu đơn thuần.

- Đau ngực: Là triệu chứng thường gặp, có thể xảy ra ở bệnh nhân UTP giaiđoạn rất sớm mà không có xâm lấn màng phổi, thành ngực hoặc trung thất

- Khó thở: Là triệu chứng khá thường gặp ở bệnh nhân UTP và thường tăngdần Các nguyên nhân gây khó thở ở bệnh nhân UTP bao gồm: khối u gây tắcnghẽn khí quản, phế quản gốc, tràn dịch màng phổi, tràn dịch màng ngoài timhoặc ở bệnh nhân có bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính kèm theo

- Viêm phổi, áp xe phổi: Có thể xuất hiện sau chỗ hẹp phế quản do khối uchèn ép gây ứ đọng đờm làm tăng khả năng nhiễm trùng

1.2.1.2 Các biểu hiện của bệnh tiến triển tại chỗ

- Khàn tiếng: khi khối u xâm lấn vào làm tổn thương dây thần kinh quặtngược trái dẫn đến liệt dây thanh âm trái, đó thường là dấu hiệu báo trước UTPkhông thể cắt bỏ được

- Nấc: Do tổn thương dây thần kinh hoành và dây thần kinh phế vị

- Khó nuốt hoặc nuốt đau: Do khối u hoặc hạch to chèn ép thực quản

- Thở rít: Do tổn thương lòng khí quản chủ yếu là do khối u xâm lấn vàokhí quản hoặc ít gặp hơn là do liệt dây thanh hai bên

- Hội chứng tĩnh mạch chủ trên: Là một biến chứng tương đối thường gặpcủa UTP, chủ yếu là do các hạch cạnh khí quản ở bên phải to lên hoặc do khối unguyên phát ở thùy trên lan rộng về trung tâm, biểu hiện gây sưng nề mặt, đỏmặt, ho, các tĩnh mạch cổ và ngực giãn

- Hội chứng Pancoast - Tobias: Đau vai và cánh tay cùng bên với dị cảmvùng da chi phối bởi đốt sống cổ 7 (C7) và ngực 1 (D1) do u xâm lấn đỉnh phổigây chèn ép đám rối thần kinh cánh tay

- Hội chứng Claude - Bernard - Horner: Sụp mi, co đồng tử, lác ngoài, nửamặt da khô đỏ do u phổi xâm lấn hạch thần kinh giao cảm và đám rối thần kinhvùng cổ.

- Tràn dịch màng phổi, màng tim: Thường biểu hiện đau tức ngực, nhiềuhay ít tùy mức độ dịch, khó thở, lo âu, đặc biệt là khó thở tăng lên khi nằm

- Viêm bạch huyết lan tỏa: Viêm bạch huyết lan tỏa từ khối u ra nhu mô làmột tiến triển đáng lưu ý Thường biểu hiện khó thở, ho, thiếu oxy tăng dần theomức độ lan rộng của sự xâm nhập

1.2.1.3 Các hội chứng cận u

- Hội chứng tăng canxi huyết: Là hội chứng cận u thường gặp nhất Nhữngtriệu chứng sớm của tăng canxi huyết bao gồm: khát nước, đau đầu, sốt, cảmgiác gai rét, đa niệu, co giật, buồn nôn và nôn Khi canxi máu tăng cao có thểxuất hiện co giật, lú lẫn, hôn mê và có thể tử vong

- Hội chứng hạ natri máu ác tính: Còn gọi là hội chứng tiết hormon chốngbài niệu không phù hợp (SIADH): là biến chứng hay gặp ở những bệnh nhân

UT Triệu chứng lâm sàng của hạ natri máu thường không điển hình và đượcchẩn đoán nhờ các kết quả xét nghiệm

- Hội chứng tăng tiết ACTH: Tăng cân thường là triệu chứng sớm, sau thấymặt tròn như mặt trăng, da mặt đỏ, bụng béo phệ Da toàn thân teo mỏng, dễ bịtím khi va chạm, huyết áp tăng cao, rối loạn sinh dục, mệt và yếu cơ

- Các hội chứng cơ xương khớp cận u: Bệnh xương khớp phì đại liên quanvới UTP có đặc trưng là ngón hình chùy và dày màng xương ở các xương ống

- Hội chứng huyết học: Các hội chứng huyết học liên quan đến UTP đềukhông đặc trưng và ít có biểu hiện lâm sàng như: tăng hồng cầu, thiếu máu, tăngtiểu cầu, tăng bạch cầu đa nhân

- Các biểu hiện về da: Viêm cơ da, dày lớp gai, bàn tay dày sừng hóa

1.2.1.4 Các biểu hiện di căn xa

- Di căn não: Di căn thường gặp nhất của UTP là di căn não Các biểu hiệncủa di căn não đa dạng tùy thuộc vị trí tổn thương, mức độ phù não và chảy máunão Bệnh nhân có thể biểu hiện đau đầu, nôn, buồn nôn, kém tập trung, co giật,

lú lẫn, liệt các dây thần kinh sọ…

- Di căn xương: UTP có thể di căn tới bất kỳ xương nào, tuy nhiên xương

sọ, cột sống và các xương dài thường bị di căn nhất

- Di căn gan: Di căn gan khá thường gặp ở bệnh nhân UTP, thường gâymệt mỏi, sút cân, khó chịu vùng thượng vị, đau vùng hạ sườn phải, nôn vàbuồn nôn Biểu hiện suy chức năng gan chỉ có khi khối di căn lớn hoặc nhiềutổn thương di căn

- Di căn tuyến thượng thận và hạch trong ổ bụng: thường được phát hiệntrên CT thực hiện trong khi đánh giá UTP, hầu hết các tổn thương không cótriệu chứng

- Các vị trí di căn khác có thể gặp trong UTP như: Da, mô mềm, tụy, ruột,buồng trứng và tuyến giáp

1.2.1.5 Các biểu hiện toàn thân

- Chán ăn, gầy sút cân là biểu hiện phổ biến

- Thiếu máu, sốt

Các triệu chứng lâm sàng của UTPKTBN thường không đặc hiệu nên chỉ

có ý nghĩa gợi ý cho chẩn đoán

1.2.2 Cận lâm sàng

1.2.2.1 Chẩn đoán hình ảnh

- Chụp X quang phổi thường thẳng – nghiêng: Chụp X quang phổi chuẩn

có vai trò quan trọng trong chẩn đoán cũng như phân biệt tính chất lành tính hay

ác tính của một tổn thương Chụp X quang phổi chuẩn cung cấp nhiều thông tinquan trọng như vị trí, kích thước, ranh giới, sự xâm lấn của tổn thương, tình

trạng tràn dịch màng phổi Tuy nhiên, khó xác định được khối u nằm ở thuỳ sau,thùy giữa hay những hạch cạnh rốn phổi di căn Phim X quang thường cho phépphát hiện khối u có kích thước ≥ 1cm [16].

đó là:

+ Đánh giá khối u vùng đỉnh phổi: Xác định tình trạng xâm lấn thànhngực, xương sườn, các mạch máu lớn, đám rối cánh tay, ống tủy với độ nhạy94% so với 63% trong chụp CLVT

+ Đánh giá xâm lấn thành ngực: Vượt trội chụp CLVT trong việc xácđịnh mô mỡ ngoài màng phổi với những thâm nhiễm khó thấy

+ Đánh giá xâm lấn màng ngoài tim biểu hiện là hình ảnh tín hiệu thấptrên cổng điện tim không cản quang của MRI

- Siêu âm ổ bụng: tìm di căn gan, tuyến thượng thận, hạch ổ bụng

1.2.2.2 Chẩn đoán Y học hạt nhân

- Chụp PET/ CT: Là phương pháp rất có giá trị trong đánh giá di căn hạch,

các di căn xa mà không phát hiện được bằng các phương pháp chẩn đoán hìnhảnh qui ước Tuy nhiên, PET/CT bị hạn chế trong trường hợp BN có đái tháođường và đánh giá di căn não [19]

Hiện nay, trên 90 – 95 % số trường hợp chụp PET, PET/CT được sử dụngtrong chẩn đoán và điều trị ung thư và đã được Cơ quan quản lý thực phẩm vàdược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê chuẩn Theo Hội Y học hạt nhân Hoa Kỳ, PETđược chỉ định trong ung thư nhằm:

+ Phân biệt tổn thương lành tính với ác tính

+ Tìm tổn thương ung thư nguyên phát ở các BN được phát hiện di căn xahoặc có hội chứng cận ung thư

+ Đánh giá giai đoạn bệnh

+ Theo dõi hiệu quả điều trị của ung thư đã được chẩn đoán

+ Phân biệt những bất thường sau điều trị là tổn thương ung thư còn lạihay tổ chức hoại tử, xơ hóa

+ Phát hiện ung thư tái phát, đặc biệt là ở các BN có tăng các dấu ấnung thư

+ Lựa chọn vị trí thích hợp để sinh thiết chẩn đoán

+ Hướng dẫn xạ trị ung thư [19],[20]

- Xạ hình xương bằng máy SPECT:

Giúp phát hiện các tổn thương di căn xương, kể cả những tổn thương màtrên chẩn đoán hình ảnh (X quang, CT) chưa thấy, đánh giá được toàn bộ hệthống xương của cơ thể Từ đó, giúp cho việc chẩn đoán giai đoạn bệnh đượcchính xác, lựa chọn phác đồ điều trị thích hợp [20]

1.2.2.3 Nội soi phế quản

Nội soi phế quản ống mềm là phương pháp an toàn, hiệu quả cao, cho phépquan sát tình trạng niêm mạc khí phế quản, vị trí u nguyên phát, khoảng cách từ

u tới carina, do đó giúp phân loại UTP chính xác hơn Nội soi phế quản là mộtthủ thuật quan trọng và cần thiết, qua đó lấy được bệnh phẩm làm tế bào học,

mô bệnh học Tuy nhiên, nội soi phế quản ống mềm chỉ soi được đến nhánhphế quản thứ 6 (vùng trung tâm và vùng giữa), không thấy được tổn thươngngoại vi [21]

1.2.2.4 Sinh thiết phổi xuyên thành ngực

Sinh thiết phổi xuyên thành ngực dưới hướng dẫn của CT đã trở thànhmột phương pháp chính giúp lấy bệnh phẩm chẩn đoán Thủ thuật này đặc

biệt có ý nghĩa với những tổn thương ở ngoại vi, trong trung thất, không tiếpcận được với những kỹ thuật khi NSPQ Kỹ thuật cho kết quả khá cao với

khối u nhỏ dưới 2 cm, Tỷ lệ chẩn đoán đạt tới 80-90% Biến chứng hay gặpkhi sinh thiết là tràn khí màng phổi và ho ra máu

1.2.2.5 Xét nghiệm mô bệnh học

Giúp chẩn đoán xác định, phân loại mô bệnh học, phân độ mô học: Có thểsinh thiết qua nội soi phế quản, sinh thiết kim xuyên thành ngực có sự hướngdẫn của CLVT trước phẫu thuật hoặc xét nghiệm mô bệnh học bệnh phẩm sauphẫu thuật hoặc sinh thiết hạch thượng đòn

Phân loại mô bệnh học UTPKTBN theo phân loại WHO công bố tháng 9năm 2015 [3],[4]:

- Ung thư biểu mô tuyến

- Ung thư biểu mô tế bào vảy

- Ung thư biểu mô tế bào lớn

- Ung thư biểu mô tuyến vảy

- U thần kinh nội tiết

- Ung thư biểu mô đa hình

- Ung thư biểu mô tế bào thoi

- Ung thư biểu mô tế bào khổng lồ

- Ung thư biểu mô sarcom

- U nguyên bào phổi

- Các u không phân loại và u khác

1.2.2.6 Tế bào học

Chẩn đoán tế bào học là một phương pháp đơn giản chẩn đoán UTP,nhưng ít giá trị do không phân loại được mô bệnh học: Chọc hút tế bào hạch,

chọc dò dịch màng phổi xét nghiệm tế bào, xét nghiệm tìm tế bào ác tính trongdịch tiết phế quản.

1.2.2.7 Xét nghiệm sinh học phân tử

Các kỹ thuật sinh học phân tử: FISH, PCR, giải trình tự gen giúp xác địnhtình trạng đột biến gen trong UTP (EGFR, ALK, ROS 1, BRAF,…), từ đó giúplựa chọn các biện pháp điều trị địch phù hợp

- Các xét nghiệm đánh giá tình trạng toàn thân: công thức máu, sinh hóa máu

1.3 Chẩn đoán giai đoạn UTP loại biểu mô tuyến

Hiện nay, chẩn đoán ung thư phổi nói chung, trong đó có loại biểu mô tuyếnđược thực hiện theo hướng dẫn chẩn đoán giai đoạn TNM của AJCC phiên bản 8được công bố chính thức vào tháng 6 năm 2017 [22]:

T: U nguyên phát

Tx: Không xác định được u nguyên phát, hoặc có tế bào ung thư trong dịch

tiết hay dịch rửa phế quản nhưng không nhìn thấy u trên hình ảnh hoặcnội soi phế quản

T0: Không có dấu hiệu của u nguyên phát

Tis: Ung thư tại chỗ

T1: U có đường kính lớn nhất ≤ 3 cm, u được bao quanh bằng phổi hoặc lá

tạng màng phổi, không có dấu hiệu u xâm lấn tới phế quản xa và tiểuphế quản thùy khi thăm khám bằng nội soi

T1a(mi): u xâm nhập tối thiểu

T1a: U có đường kính lớn nhất ≤ 1cm

T1b: U có đường kính lớn nhất > 1cm nhưng ≤ 2cm

T1c: U có đường kính lớn nhất > 2cm nhưng ≤ 3cm

T2: U > 3 cm nhưng ≤ 5cm hoặc u có bất kỳ một trong số các dấu hiệu sau:

Xâm lấn phế quản gốc, cách xa carina ≥ 2 cm

T3: Khối u > 5cm và ≤ 7 cm hoặc xâm lấn trực tiếp vào một trong số bất cứ

thành phần sau: thành ngực (bao gồm các khối u nằm rãnh liên thùy trên),thần kinh hoành, màng phổi trung thất, lá thành màng ngoài tim; hoặc khối unằm ở phế quản gốc cách carina < 2 cm nhưng không xâm lấn carina, hoặckhối u phối hợp với xẹp phổi, hay viêm phổi tắc nghẽn toàn bộ phổi, hay cómột hay vài nhân ung thư nằm rải rác trong cùng thùy phổi

T4: Khối u có đường kính > 7 cm hoặc xâm lấn vào một trong những thành phần

sau: trung thất, tim, mạch máu lớn, khí quản, cơ hoành, thần kinh thanh quảnquặt ngược, thực quản, thân đốt sống, carina, một hay nhiều nhân ung thư rảirác ở thùy phổi khác cùng bên

N: Hạch vùng

Nx: Hạch vùng không xác định

N0: Không di căn hạch vùng

N1: Di căn hạch cạnh khí quản cùng bên hoặc hạch rốn phổi cùng bên và hạch

trong phổi bao gồm cả những hạch di căn bằng con đường xâm lấn trực tiếp.N2: Di căn hạch trung thất cùng bên và hoặc hạch dưới Carina

N3: Di căn hạch trung thất đối bên, hạch rốn phổi đối bên, hạch cơ bậc thang

cùng hoặc đối bên, hoặc hạch thượng đòn

M1b: Di căn ngoài lồng ngực đơn ổ một vị trí

M1c: Di căn ngoài lồng ngực nhiều ổ một hoặc nhiều vị trí

Bảng 1.1: Đánh giá giai đoạn bệnh

Hình 1.1 Minh họa ung thư phổi giai đoạn IV (xin xem phân chia M1a,

M1b, M1c chi tiết mục 1.3)

1.4 Các phương pháp điều trị ung thư phổi loại biểu mô tuyến giai đoạn IV

Điều trị UTP loại biểu mô tuyến giai đoạn IV cần theo nguyên tắc cá thểhóa áp dụng cho từng bệnh nhân Các phương pháp điều trị chính là điều trị toànthân bao gồm hóa trị, điều trị đích, điều trị miễn dịch, trong đó điều trị bằng hóachất là phương pháp kinh điển nhưng vẫn được áp dụng rộng rãi hiện nay Điềutrị đích và điều trị miễn dịch là các phương pháp mới, tuy nhiên chỉ có thể ápdụng cho những trường hợp có đặc điểm sinh học phân tử phù hợp và có chi phíđiều trị cao [1],[23],[24],[25]

1.4.1 Hóa trị

Mặc dù hiện nay đã có nhiều phương pháp mới trong điều trị UTP loạibiểu mô tuyến giai đoạn IV nhưng hóa chất vẫn là một trong những lựa chọnchính, đặc biệt ở những BN không biết hoặc có tình trạng đột biến gen EGFR

âm tính, ALK âm tính, ROS 1 âm tính và PDL1 âm tính Qua nhiều nghiên cứucho thấy, hóa chất giúp cải thiện triệu chứng, kéo dài thời gian sống thêm chongười bệnh

Theo NCCN năm 2019, hóa chất được chỉ định cho các trường hợpUTP loại biểu mô tuyến giai đoạn IV có toàn trạng còn tương đối tốt (PS=0,1,2).Hóa trị có thể được chỉ định điều trị ngay từ đầu (bước 1) hoặc sau khi thất bạivới hóa trị hoặc các phương pháp điều trị khác (bước 2) hoặc để duy trì giúp kéodài thời gian đáp ứng, kéo dài thời gian sống thêm không tiến triển cho ngườibệnh (điều trị duy trì)

Hiện nay đã có nhiều phác đồ hóa trị trong điều trị ung thư phổi loạibiểu mô tuyến giai đoạn IV nhưng về cơ bản là các phác đồ đa hóa chất có hiệuquả cao hơn đơn trị nhưng độc tính cao hơn Trong đó platin (Cisplatin,Carboplatin) kết hợp với các các thuốc nhóm taxan (Paclitaxel, Docetaxel),Gemcitabin, Vinorelbine, Pemetrexed là các phác đồ được khuyến cáo hiện nay

Về phương thức điều trị hóa chất: Theo NCCN năm 2019, hóa trị cóthể sử dụng đơn thuần hoặc kết hợp với thuốc điều trị đích (Bevacizumab), hoặcthuốc điều trị miễn dịch (Pembrolizumab)

Các phác đồ hóa chất khác nhau bao gồm hóa chất đơn trị hay đa trị đã đượcnghiên cứu ở rất nhiều thử nghiệm lâm sàng đối chứng ngẫu nhiên và được tổngkết lại ở các phân tích gộp [26],[27],[28]

Một số kết luận được đưa ra:

- Phác đồ gồm ba loại hóa chất không những không cải thiện thời giansống thêm mà còn có nhiều tác dụng không mong muốn so với phác đồ gồmhai loại hóa chất.

- Phác đồ có platinum tỏ ra hiệu quả hơn so với phác đồ không có platinum.Platium kết hợp với vinorelbine, paclitaxel, docetaxel, gemcitabine giúp cảithiện thời gian sống thêm tương tự nhau nhưng có tác dụng không mongmuốn khác nhau

- Với pemetrexed có tác dụng tốt hơn đối với UTP có mô bệnh học khôngphải tế bào vảy so với các loại hóa chất khác

1.4.2 Điều trị đích

Trong những năm gần đây, với sự phát triển của khoa học kỹ thuật trong

Y sinh học, đã có nhiều tiến bộ mới trong điều trị ung thư phổi nói chung, trong

đó có ung thư phổi loại biểu mô tuyến (không phải tế bào nhỏ) Đặc biệt, tronglĩnh vực sinh học phân tử, các nhà khoa học đã tìm ra các thuốc mới, tác động vàocác phân tử đặc hiệu mà các phân tử này cần thiết cho quá trình sinh ung thư vàphát triển khối u Phương pháp này còn được gọi là điều trị đích [25],[29],[30]

Hiện nay, trong điều trị một số trường hợp UTP loại biểu mô tuyến giaiđoạn IV có nhiều thuốc điều trị đích được sử dụng, bao gồm các nhóm:

 Nhóm kháng thụ thể yếu tố tăng sinh mạch (vascular endothelialgrowth factor receptor : VEGFR): Bevacizumab, Ramucirumab

 Nhóm tác động vào thụ thể yếu tố phát triển biểu bì (epidermal growthfactor receptor: EGFR): gồm thế hệ 1 (Erlotinib, Gefitinib), thế hệ 2(Afatinib), thế hệ 3 (Osimertinib) Các thuốc này được chỉ định khi cóđột biến gen EGFR dương tính

 Nhóm tác động vào phân tử ALK (Anaplastic Lymphoma kinase):Crizotinib, Alectinib, Ceritinib Các thuốc này được chỉ định khi cóđột biến gen ALK dương tính

1.4.3 Điều trị miễn dịch

Là phương pháp kích thích hệ thống miễn dịch của người bệnh để tấncông lại các tế bào, khối u ác tính

Các thuốc điều trị miễn dịch được áp dụng trong điều trị UTP loại biểu

mô tuyến giai đoạn IV hiện nay bao gồm:

 Nhóm tác động vào PDL1: Pembrolizumab, Atezolizumab

 Nhóm tác động vào PD1: Nivolumab [31],[32]

1.5 Các thuốc hóa chất sử dụng trong nghiên cứu

1.5.1 Pemetrexed:

Hình 1.2 Công thức hóa học và dạng đóng gói của Pemetrexed

Pemetrexed là một antifolate mới, được phân biệt bởi cấu trúc hạt nhân độcđáo và khả năng ức chế nhiều con đường enzyme phụ thuộc folate Khi được sửdụng như một tác nhân đơn lẻ hoặc kết hợp với platinum (cisplatin, carboplatin),pemetrexed có hoạt tính chống ung thư, với độc tính nhẹ Khi dùng pemetrexedcần bổ sung vitamin B12 và axit folic được đưa vào chế độ điều trị để cải thiệnđộc tính

- Pemetrexed được vận chuyển vào trong tế bào bởi cả các hệ thống chất mang folat khử và vận chuyển protein gắn kết folat màng Một khi ở trong tế bào, pemetrexed được chuyển đổi nhanh và với hiệu suất cao thành các dạng polyglutamat bởi enzym folylpolyglutamat synthetase

Chuyển hóa và thải trừ:

Pemetrexed được chuyển hóa không đáng kể và thải trừ chủ yếu qua nước tiểu, 70 đến 90% liều dùng được tìm thấy trong nước tiểu trong vòng 24 giờ sau khi sử dụng thuốc Độ thanh thải giảm và AUC tăng khi chức năng thận suy giảm Dược động học của pemetrexed không thay đổi trong nhiều chu kỳ điều trị Các đặc tính dược động học của pemetrexed không bị ảnh hưởng bởi carboplatin dùng đồng thời Bổ sung acid folic đường uống và vitamin B12 tiêm bắp không ảnh hưởng tới dược động học của pemetrexed.

Chỉ định:

- UTPKTBN giai đoạn muộn hoặc đã di căn, không phải tế bào vảy dùngkết hợp với platinum hoặc dùng đơn độc như liệu pháp thay thế (phác đồ bước2) hoặc điều trị duy trì

- U trung biểu mô màng phổi ác tính không thể phẫu thuật và chưa hóa trị(kết hợp platinum) [36],[37]

Cách dùng và liều dùng:

- Pemetrexed dùng đơn độc: Ở bệnh nhân UTPKTBN đã từng dùng hóa trịliệu trước đó, liều khuyến cáo của pemetrexed là 500 mg/m2 BSA, tiêm truyềntĩnh mạch trong 10 phút ở ngày thứ nhất của mỗi chu kỳ 21 ngày.

- Uống corticosteroid (tương đương dexamethason) 4 mg x 2 lần/ngày vàongày trước, ngày tiêm truyền và ngày sau khi tiêm truyền pemetrexed

- Bổ sung ít nhất 5 liều acid folic (hoặc chế phẩm nhiều vitamin chứa acidfolic (350 – 1000 mcg) trong 7 ngày trước liều pemetrexed đầu tiên, tiếp tụcuống trong đợt điều trị và trong 21 ngày sau liều pemetrexed cuối cùng

- Tiêm bắp vitamin B12 (1000 mcg) trong tuần trước liều pemetrexed đầutiên và cứ 3 chu kỳ một lần sau đó (có thể cùng ngày với pemetrexed)

- Phối hợp carboplatin: Ngày thứ nhất mỗi chu kỳ 21 ngày: tiêm truyền tĩnhmạch pemetrexed trong 10 phút liều 500 mg/m2 diện tích da, khoảng 30 phútsau, tiêm truyền carboplatin trong 2 giờ AUC = 5 Chống nôn và bù nước trướcvà/hoặc sau tiêm truyền carboplatin [5],[6],[38]

 Tác dụng không mong muốn:

- Giảm bạch cầu trung tính, bạch cầu hạt, giảm bạch cầu, giảm Hb, giảmtiểu cầu

- Viêm kết mạc, ban, rụng tóc

- Tiêu chảy, viêm miệng, họng, nôn, buồn nôn, chán ăn, táo bón, khó tiêu,mệt mỏi, mất nước

- Bệnh thần kinh cảm giác, loạn vị giác.

- Tăng creatinin, giảm độ thanh thải creatinin

 Tương tác thuốc:

Thận trọng phối hợp: aminoglycosid, thuốc lợi tiểu quai, hợp chất platin,cyclosporin, probenecid, penicillin, NSAID (liều cao), aspirin, thuốc uống chống đông

tế bào

- Do sự hình thành dạng thuốc hoạt hóa và gắn kết với DNA tương đốichậm nên tác dụng của nó không mãnh liệt như cisplatin, độc tính của thuốc,nhất là với thận ít nghiêm trọng hơn so với Cisplatin

- Đường thanh thải chính đối với Carboplatin là qua thận Carboplatinthường được ưa dùng đối với người bệnh bị suy thận, hoặc có nguy cơ cao bịnhiễm độc tai hoặc thần kinh

 Chỉ định:

- Ung thư phế quản phổi

- Ung thư dạng biểu bì (ung thư đầu mặt cổ, cổ tử cung, bàng quang)

- Ung thư tinh hoàn, ung thư buồng trứng

- Dung dịch đậm đặc được pha loãng trong dung dịch Glucose 5% để tiêmtruyền Sau khi pha loãng dung dịch phải được dùng ngay, dung dịch còn thùyphải hủy bỏ

 Chống chỉ định:

- Những người dị ứng với carboplatin hoặc các thuốc có platinum

- Phụ nữ có thai cho con bú, bệnh nhân suy thận nặng

- Bệnh nhân bị ức chế tủy xương nặng (tiểu cầu < 100.000/ mm3 và bạchcầu < 2000/mm3)

- Khối u chảy máu và các dạng mất máu nghiêm trọng khác

 Bảo quản:

Lọ thuốc kín để tủ lạnh 2 – 8 độ C và tránh ánh sáng Sau khi đã pha thànhdung dịch thì không để lại tủ lạnh vì thuốc sẽ bị kết dính trở lại Nếu để nhiệt độphòng thì để được một giờ

Theo một số nghiên cứu của tác giả nước ngoài, phác đồ Carboplatin có hiệu quả điều trị cao, ít độc tính trong điều trị ung thư phổi không

Pemetrexed-tế bào nhỏ Masaru Ito, Nobuyuki Horita và cộng sự đã thực hiện nghiên cứugồm 285 bệnh nhân Tỷ lệ sống thêm toàn bộ trung bình và tỷ lệ sống thêmkhông tiến triển là 14,9 tháng (khoảng tin cậy 95% [95% CI], 12,0–18,4) và 5,4tháng (95% CI, 4,5–6,4), tương ứng Tỷ lệ đáp ứng toàn bộ là 34,0% (KTC95%, 27,5–40,5) Các tác dụng phụ về huyết học bao gồm giảm bạch cầu trungtính (≥ độ 3; 48,3%; 95% CI, 40.1–56.6), giảm tiểu cầu (≥ độ 3; 27,9%; CI95%, 15,8–39,9) và thiếu máu (≥ độ 3; 17,1% 95% CI, 8,3-25,8) Tuy nhiên,giảm bạch cầu do sốt (6,8%; CI 95%, 0,2-13,3), buồn nôn (≥ độ 3; 0%; 95%

CI, 0,0-4,4%) và tử vong liên quan đến điều trị (0,6%; CI 95%, 0–5,4%) làhiếm [6]

Theo Scagliotti và cộng sự (2005): 41 bệnh nhân đã điều trị bằngPemetrexed kết hợp oxaliplatin và 39 bệnh nhân điều trị bằng Pemetrexed –carboplatin Tỷ lệ đáp ứng khối u khách quan là 26,8% cho bệnh nhân PemOx(khoảng tin cậy 95%, 14,2-42,9) và 31,6% cho bệnh nhân PemCb (khoảng tincậy 95%, 17,5-48,7) Thời gian tiến triển trung bình lần lượt là 5,5 và 5,7 tháng

đối với PemOx và PemCb Thời gian sống sót trung bình là 10,5 tháng cho cảhai nhóm điều trị (khoảng <1 đến> 20 tháng) Tỷ lệ sống sau 1 năm là 49,9% đốivới bệnh nhân PemOx và 43,9% đối với bệnh nhân PemCb Độc tính phổ biếntrên huyết học độ 3 hoặc 4 ở bệnh nhân PemOx là giảm bạch cầu trung tính(7,3%), giảm tiểu cầu độ 3 (2,4%) và thiếu máu độ 3 (2,4%) Bệnh nhân PemCb

bị giảm bạch cầu độ 3 hoặc 4 (25,6%), giảm tiểu cầu độ 3 hoặc 4 (17,9%) vàthiếu máu độ 3 (7,7%) Nôn độ 3 xảy ra ở ba bệnh nhân PemOx và mệt mỏi độ 3xảy ra ở ba bệnh nhân PemCb Nhiễm độc thần kinh độ 3 xảy ra ở nhómPemOx Ba bệnh nhân (PemOx 1 và PemCb 2) bị giảm bạch cầu do sốt [27],[33]

Tại Việt Nam, chưa có nhiều nghiên cứu về đánh giá hiệu quả của phác

đồ Pemetrexed- carboplatin ở BN ung thư phổi không tế bào nhỏ nói chung vàUTP loại biểu mô tuyến nói riêng với cỡ mẫu đủ lớn Có một số báo cáo về calâm sàng hiệu quả của phác đồ này cho thấy có tỷ lệ đáp ứng tốt [34],[35]

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu

59 bệnh nhân được chẩn đoán là ung thư biểu mô tuyến của phổi giaiđoạn IV được điều trị hóa chất phác đồ Pemetrexed – carboplatin tại Trung tâm

Y học hạt nhân & Ung bướu Bệnh viện Bạch Mai (43 bệnh nhân) và Bệnh viện

K (16 bệnh nhân) từ tháng 6/2017 đến tháng 6/2019

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn đối tượng nghiên cứu

- Chẩn đoán là UTPKTBN giai đoạn IV (Theo phân loại của AJCC năm2017) [22]

- Có kết quả mô bệnh học là ung thư phổi biểu mô tuyến

- Đột biến gen EGFR, ALK, ROS 1, BRAF âm tính hoặc không biết hoặcdương tính nhưng BN từ chối điều trị đích

- Xét nghiệm PDL1 âm tính hoặc dương tính < 50% hoặc không biết hoặcdương tính ≥ 50% nhưng từ chối điều trị miễn dịch

- Chỉ số toàn trạng PS ≤ 2 (PS: Performance Status – chỉ số toàn trạng)

- Không mắc bệnh ung thư khác

- Có các tổn thương đích để có thể đánh giá đáp ứng theo tiêu chuẩn RECIST

- Chức năng tủy xương, gan, thận trong giới hạn bình thường

- Không dị ứng với pemetrexed và carboplatin

- Không mắc các bệnh cấp tính, mạn tính trầm trọng trong thời gian gần

- Điều trị tối thiểu 3 đợt hóa chất pemetrexed – carboplatin

- Chấp nhận tham gia nghiên cứu

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Các BN không thỏa mãn các tiêu chuẩn trên

- Được chẩn đoán UTPKTBN có di căn não

- Không có đủ thông tin theo dõi sau điều trị

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu mô tả hồi cứu kết hợp tiến cứu.

n:cỡ mẫu tối thiểu cần đạt được trong nghiên cứu

Z: hệ số tin cậy, với α= 0,05 tra bảng Z = 1,96

p: tỷ lệ đáp ứng của nghiên cứu tương tự trước đó, p = 0.34

ε): giá trị tương đối, thường chọn trong khoảng (0,1-0,4) Chọn ε) =0,2.Ước tính cỡ mẫu tối thiểu trong nghiên cứu cần phải đạt được là 46 bệnhnhân, thực tế chúng tôi thu thập được 59 bệnh nhân

2.2.3 Phương pháp thu thập số liệu

- Đối với nhóm bệnh nhân tiến cứu: Thu thập thông tin nghiên cứu bằngkhám lâm sàng, cận lâm sàng, đánh giá, theo dõi bệnh nhân trong và sau quátrình điều trị

- Đối với nhóm bệnh nhân hồi cứu: Thu thập thông tin theo mẫu bệnh ánnghiên cứu dựa trên hồ sơ bệnh án Kết hợp với gọi điện thoại trao đổi trực tiếpvới BN và hoặc với người thân

2.2.4 Các bước tiến hành

2.2.4.1 Đối với nhóm bệnh nhân tiến cứu

Bước 1: Khám lâm sàng, cận lâm sàng, chẩn đoán xác định UTPKTBN loại

biểu mô tuyến giai đoạn IV, lựa chọn bệnh nhân vào đối tượng nghiên cứu Ghinhận các đặc điểm về lâm sàng, cận lâm sàng Các đặc điểm bao gồm:

- Tuổi, giới

- Tiền sử hút thuốc lá, thuốc lào Tính số bao.năm theo công thức:

Số bao-năm= (Số bao hút/ngày) x Tổng thời gian hút tính theo năm

Đối với thuốc lào: 1 (g) tương đương 1 điếu thuốc lá = 0,05 bao

Số bao-năm hút thuốc = Số bao-năm hút thuốc lá + Số bao-năm hút thuốc lào

- Thời gian từ lúc có triệu chứng đầu tiên đến khi vào viện

- Các triệu chứng lâm sàng

- Chỉ số khối cơ thể (Body Mass Index: BMI)

- Chỉ số toàn trạng theo ECOG (xin xem phụ lục)

- Đặc điểm về khối u nguyên phát, hạch vùng: Đánh giá tổn thương dựalâm sàng, chụp CT lồng ngực có thuốc cản quang Một số BN được làm PET/CT

- Đặc điểm di căn: Dựa vào lâm sàng, siêu âm ổ bụng, CT ổ bụng, MRI sọnão, xạ hình SPECT xương, PET/CT

- Các chất chỉ điểm khối u: CEA, Cyfra 21-1 trong huyết thanh

- Đặc điểm mô bệnh học

Bước 2: Tiến hành điều trị hóa chất phác đồ Pemetrexed-carboplatin

 Tính liều hóa chất theo phác đồ

- Pemetrexed 500 mg/m2 da truyền tĩnh mạch ngày 1

- Carboplatin AUC = 5 truyền tĩnh mạch ngày 1

Chu kỳ 21 ngày

 Tiến hành truyền hóa chất theo phác đồ

- Bổ sung 5 liều acid folic hoặc chế phẩm nhiều vitamin chứa acid folic(350 – 1000 mcg) trong 7 ngày trước liều pemetrexed đầu tiên, tiếp tục uốngtrong đợt điều trị và trong 21 ngày sau liều pemetrexed cuối cùng

- Pemetrexed được pha với 100ml nước muối sinh lý NaCl 0,9% truyềntĩnh mạch trong 10 phút

- Tiêm bắp vitamin B12 (1000 mcg) trong tuần trước liều pemetrexed đầutiên và cứ 3 chu kỳ một lần sau đó (có thể cùng ngày với pemetrexed)