luận văn thạc sĩ đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và tác dụng phụ của methotrxate liều cao trong điều trị sarcoma xương tại bệnh viện k

Đánh giá một số tác dụng phụ của Methotrexate liều cao trên các bệnh nhân sarcoma xương tại bệnh viện K từ năm 2017- 2019... Sarcoma sụn kém biệt hoáthường có tiên lượng rất xấu [11], [1

TRẦN TUYẾT THANH HẢI

Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo Sau đại học Trường Đại học Y Hà Nội đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu.

Tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới TS Phạm Thị Việt Hương - người thầy đã trực tiếp hướng dẫn, dìu dắt, dành nhiều thời gian tận tình hướng dẫn tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn Tôi xin chân thành cảm ơn những lời nhận xét quý báu, những góp ý xác đáng của PGS.TS Nguyễn Văn Hiếu- chủ tịch hội đồng và các thầy cô trong hội đồng

Xin khắc sâu những kiến thức chuyên môn, những bài học kinh nghiệm của các thầy cô trong Bộ môn Ung thư - Trường Đại học Y Hà Nội đã đem hết sức mình truyền đạt cho các thế hệ sau.

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành tới khoa Nội Nhi, Phòng Kế hoạch tổng hợp, Phòng lưu trữ hồ sơ, Bệnh viện K đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập và thực hiện luận văn.

Xin được cảm ơn Ban Giám Đốc và các đồng nghiệp tại khoa Nội Nhi bệnh viện K - nơi tôi công tác, đã tạo điều kiện, giúp đỡ và động viên tôi trong suốt 2 năm học vừa qua.

Tôi cũng xin chia sẻ nỗi đau đớn, sự mất mát mà bệnh nhân và người thân của họ không may phải trải qua.

Cuối cùng tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới gia đình, người thân và bạn bè, những người luôn bên tôi trong suốt thời gian vừa qua.

Học viên

Trần Tuyết Thanh Hải

Tôi là Trần Tuyết Thanh Hải, Cao học khóa 26, Trường Đại học Y Hà

Nội, chuyên ngành Ung thư, xin cam đoan:

1 Đây là Luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫncủa TS Phạm Thị Việt Hương

2 Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đãđược công bố tại Việt Nam

3 Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trungthực và khách quan, đã được xác nhận và chấp nhận của cơ sở nơi nghiên cứu Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này

Người viết cam đoan

Trần Tuyết Thanh Hải

[MTX] Nồng độ Methotrexate trong máu

(Tiêu chuẩn thuật ngữ chung cho các biến cố bất lợi)

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1: TỔNG QUAN 3

1.1 Các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng sarcoma xương 3

1.1.1 Dịch tễ 3

1.1.2 Đặc điểm lâm sàng sarcoma xương 3

1.1.3 Đặc điểm cận lâm sàng sarcoma xương 4

1.1.4 Chẩn đoán giai đoạn 9

1.1.5 Các phương pháp điều trị sarcoma xương 11

1.2 Tác dụng phụ của MTX liều cao 15

1.2.1 Tổng quan về thuốc MTX 15

1.2.2 Tác dụng phụ chung của MTX 17

1.2.3 Định nghĩa MTX liều cao 18

1.2.4 Một số tác dụng phụ của MTX liều cao 18

1.2.5 Cách dự phòng tác dụng phụ của MTX liều cao 21

1.2.6 Phác đồ MTX liều cao MAP điều trị sarcoma xương 23

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 29

2.1 Đối tượng nghiên cứu 29

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn 29

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 30

2.2 Thời gian và địa điểm nghiên cứu 30

2.3 Thiết kế nghiên cứu 30

2.4 Cỡ mẫu nghiên cứu 30

2.5 Sơ đồ nghiên cứu 31

2.6 Các biến số, chỉ số nghiên cứu 32

2.7 Phương pháp thu thập số liệu 35

2.8 Phương pháp khống chế sai số 35

2.9 Quản lý và phân tích số liệu 36

2.10 Đạo đức trong nghiên cứu 36

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 37

3.1 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng sarcoma xương 37 3.1.1 Phân bố giới tính 37

3.1.2 Phân bố theo nhóm tuổi 37

3.1.3 Triệu chứng lâm sàng đầu tiên 38

3.1.4 Thời gian diễn biến bệnh 39

3.1.5 Vị trí tổn thương xương 39

3.1.6 Giai đoạn bệnh theo Enneking 40

3.1.7 Thể giải phẫu bệnh 41

3.1.8 Hình ảnh tổn thương trên chẩn đoán hình ảnh 42

3.1.9 Nồng độ LDH huyết thanh tại thời điểm chẩn đoán 42

3.1.10 Nồng độ ALP huyết thanh tại thời điểm chẩn đoán 43

3.2 Tác dụng phụ của MTX liều cao trong phác đồ MAP 44 3.2.1 Tác dụng phụ biểu hiện trên lâm sàng 44

3.2.2 Tác dụng phụ biểu hiện trên cận lâm sàng 45 3.2.3 Một số xét nghiệm đánh giá trước, trong và sau truyền MTX liều cao 50

4.1 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng sarcoma xương 55

4.1.1 Phân bố giới tính 55

4.1.2 Phân bố theo nhóm tuổi 56

4.1.3 Triệu chứng lâm sàng đầu tiên 57

4.1.4 Thời gian diễn biến bệnh 58

4.1.5 Vị trí tổn thương xương 59

4.1.6 Giai đoạn bệnh 60

4.1.7 Thể giải phẫu bệnh 61

4.1.8 Hình ảnh tổn thương trên chẩn đoán hình ảnh 61

4.1.9 Nồng độ LDH huyết thanh tại thời điểm chẩn đoán 62

4.1.10 Nồng độ ALP huyết thanh tại thời điểm chẩn đoán 63

4.2 Tác dụng phụ của MTX liều cao trong phác đồ MAP 64

4.2.1 Tác dụng phụ biểu hiện trên lâm sàng 64

4.2.2 Tác dụng phụ biểu hiện trên cận lâm sàng 66

4.2.3 Một số xét nghiệm đánh giá trước, trong và sau truyền MTX liều cao 70

4.2.4 Liên quan của máu với một số tác dụng phụ 71

KẾT LUẬN 73

KIẾN NGHỊ 75 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Bảng 1.1: Hệ thống giai đoạn Enneking với sarcoma xương 10

Bảng 1.2: Độc tính MTX và khuyến cáo cách xử trí 25

Bảng 1.3: Điều chỉnh liều MTX 28

Bảng 3.1: Đặc điểm nồng độ LDH tại thời điểm chẩn đoán 42

Bảng 3.2: Liên quan giữa nồng độ LDH huyết thanh và giai đoạn 43

Bảng 3.3: Số lượng BN tính theo nồng độ ALP huyết thanh và độ tuổi 43

Bảng 3.4: Liên quan giữa nồng độ ALP huyết thanh và giai đoạn 44

Bảng 3.5: So sánh các chỉ số huyết học trung bình trước và sau điều trị 45

Bảng 3.6: pH niệu trung bình 50

Bảng 3.7: Nồng độ MTX máu theo giờ 51

Bảng 3.8: Liên quan của [MTX] máu với một số tác dụng phụ 53

Bảng 4.1: So sánh kết quả nghiên cứu về giới của sarcoma xương 55

Bảng 4.2: So sánh kết quả nghiên cứu về tuổi sarcoma xương 56

Bảng 4.3: Vị trị tổn thương xương 59

Biểu đồ 3.1: Tỷ lệ giới tính 37

Biểu đồ 3.2: Tỷ lệ các nhóm tuổi 37

Biểu đồ 3.3: Triệu chứng lâm sàng đầu tiên 38

Biểu đồ 3.4: Thời gian diễn biến bệnh 39

Biểu đồ 3.5: Vị trí xương tổn thương 39

Biểu đồ 3.6: Tỷ lệ giai đoạn bệnh 40

Biểu đồ 3.7: Thể giải phẫu bệnh 41

Biểu đồ 3.8: Hình ảnh tổn thương trên chẩn đoán hình ảnh 42

Biểu đồ 3.9: Tác dụng phụ trên hệ tiêu hoá 44

Biểu đồ 3.10: Diễn biến các chỉ số huyết học theo các mức độ 46

Biểu đồ 3.11: Diễn biến men gan trung bình theo thời gian 47

Biểu đồ 3.12: Diễn biến SGOT theo các mức độ trước và sau điều trị 47

Biểu đồ 3.13: Diến biến SGPT theo các mức độ trước và sau ĐT 48

Biểu đồ 3.14: Diễn biến Bilirubin theo các mức độ trước và sau điều trị 49

Biểu đồ 3.15: Trung vị nồng độ MTX máu theo thời gian 51

Biểu đồ 3.16: Tỷ lệ 2 nhóm nồng độ MTX máu theo thời gian 52

Hình 1.1: Hình ảnh đặc xương và tiêu xương, phá vỡ vỏ 5 Hình 1.2: Hình ảnh tiêu xương hỗn hợp đặc xương 6

ĐẶT VẤN ĐỀ

Bệnh sarcoma xương (osteosarcoma) là ung thư mô liên kết tạo ra chấttạo xương, có nguồn gốc từ tế bào gốc tạo xương Sarcoma xương là mộttrong ba dạng hay gặp nhất trong ung thư xương nguyên phát, chiếm tỷ lệ35% [1] và thường gặp ở trẻ em và người lớn trẻ tuổi

Tại Việt Nam, sarcoma xương chiếm 5% trong tổng số các ung thư trẻ

em [2], [3]

Trước những năm 1970, phương pháp điều trị chính của sarcoma xương

là phẫu thuật Tỷ lệ sống thêm 5 năm chỉ đạt được khoảng 20% Những tiến

bộ đầu tiên vào những năm 1970, đạt được thông qua việc kết hợp phẫu thuật

và hóa trị đa thuốc Kết quả được cải thiện hơn nữa trong thập kỷ tiếp theo,nhưng kể từ đó, không có tiến bộ đáng kể nào đạt được về sống thêm, mặc dùnhiều bệnh nhân tiếp cận hóa trị liệu kết hợp [4]

Nhằm mục đích cải thiện kết quả trong sarcoma xương, nghiên cứu đatrung tâm, đa quốc gia EURAMOS-1 được thực hiện, bắt đầu vào năm 2005.Đây là nghiên cứu lớn nhất từ trước tới nay về sarcoma xương 2260 bệnhnhân đã được đăng ký từ 326 trung tâm trên 17 quốc gia [4] Nghiên cứu chia

ra các nhánh khác nhau trong đó nhánh chỉ sử dụng phác đồ MAP gồmMethotrexate (MTX) liều cao, Doxorubicin và Cisplatin, cho kết quả sốngthêm toàn bộ 6 năm 70% Nhánh bổ sung chất điều hòa miễn dịch muramyltripeptide (MTP) vào phác đồ MAP cho kết quả sống thêm toàn bộ 6 năm78% nhưng MTP không được FDA phê duyệt, do đó MAP vẫn là phác đồ tiêuchuẩn để điều trị cho sarcoma xương giai đoạn khu trú

Tại Việt Nam nói chung và bệnh viện K từ trước năm 2000 chủ yếu làđiều trị phẫu thuật đơn thuần kết quả sống thêm 5 năm là 19,9% Sau năm

2000, phác đồ hóa chất thường được áp dụng cho sarcoma xương là EOI

(Cisplatin và Doxorubicin) Nghiên cứu của Trần Văn Công hóa trị bổ trợEOI bệnh nhân sarcoma xương sau phẫu thuật 2000 - 2009 kết quả thu đượcsống thêm 5 năm 62,6% Tuy nhiên với phác đồ EOI tỷ lệ di căn sau điều trịcòn tới 29,5% [5]

Trước 2017, bệnh viện K chưa có xét nghiệm định lượng MTX máu do

đó chưa triển khai phác đồ MAP vì lo ngại độc tính cao từ liều MTX 12g/m2của phác đồ Từ đầu 2017, labo viện K là nơi duy nhất ở miền Bắc Việt Namthực hiện được xét nghiệm này (tới tháng 10/2018 có thêm bệnh viện huyếthọc truyền máu trung ương) Do đó, phác đồ MAP bắt đầu được tiến hànhtrên bệnh nhân sarcoma xương giai đoạn khu trú

Cho tới nay, tại Việt Nam có rất ít các nghiên cứu về tác dụng phụ củaMTX liều cao trong phác đồ MAP Bởi vậy, chúng tôi mong muốn thực hiện

đề tài này để từ đó đưa ra các khuyến cáo lâm sàng giúp việc thực hiện phác

đồ này được tốt hơn

Chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài này với 2 mục tiêu sau:

1 Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân sarcoma xương tại bệnh viện K từ năm 2017 – 2019.

2 Đánh giá một số tác dụng phụ của Methotrexate liều cao trên các bệnh nhân sarcoma xương tại bệnh viện K từ năm 2017- 2019.

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 Các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng sarcoma xương

1.1.1 Dịch tễ

Ung thư xương nguyên phát một bệnh lý ác tính rất hiếm gặp, chỉ chiếmkhoảng 0,2% trong các loại ung thư [6] Năm 2019 tại Mỹ, ước tính có 3500bệnh nhân mới được chẩn đoán và 1660 bệnh nhân tử vong vì bệnh này [7].Bệnh sarcoma xương (osteosarcoma) là ung thư mô liên kết tạo ra chất tạoxương, có nguồn gốc từ tế bào gốc tạo xương Sarcoma xương là một trong badạng hay gặp nhất trong ung thư xương nguyên phát, chiếm tỷ lệ 35% [1] vàthường gặp ở trẻ em và người lớn trẻ tuổi Độ tuổi trung bình của sarcomaxương là 20 [6]

Tại Việt Nam, ung thư xương nguyên phát có tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi

là 1,7/100.000, đứng hàng thứ 16 và chiếm 1,6% trong tổng số các ung thư cảhai giới, sarcoma xương chiếm 5% trong tổng số các ung thư trẻ em [2], [3]

1.1.2 Đặc điểm lâm sàng sarcoma xương

• Triệu chứng cơ năng

Đau tại chỗ là dấu hiệu đầu tiên và chủ yếu, đặc điểm đau lúc đầu ít ngắtquãng sau đó đau liên tục và kéo dài Đau bất kể có sờ thấy u hay không sờthấy u Trong bệnh sarcoma xương triệu chứng đau chiếm 85% tổng số cácbệnh nhân, đau tăng lên khi vận động, có 21% bệnh nhân có triệu chứng đau

về đêm [8] Triệu chứng đau chiếm 87,5% các ung thư xương nguyên phát.Chức năng vận động giảm thường thấy ở giai đoạn muộn hoặc tổn thươngnhiều vị trí [8], [9]

• Triệu chứng toàn thân

Các triệu chứng toàn thân như sụt cân, khó thở là triệu chứng có thể gặp

ở giai đoạn muộn hoặc bệnh đã di căn phổi [5], [9]

• Triệu chứng thực thể

Khối u ở sâu, hình thoi hoặc hình cầu, cứng chắc, có ranh giới rõ Vị tríhay gặp tại xương dài, ở hành xương, thường gặp ở vị trí đầu trên xương chày,đầu dưới xương đùi, vị trí ít gặp hơn là đầu trên xương cánh tay và đầu trênxương đùi Ngoài ra còn gặp ở xương chậu, xương bả vai [5], [9]

Teo cơ do phản ứng hay gặp và xuất hiện sớm, sưng nề ở phần mềm.Gãy xương tự nhiên thường là biến cố do tiến triển của bệnh, gặp từ 1,1% đến5% các trường hợp Đôi khi là triệu chứng xảy ra tình cờ mà có thể phát hiệnđược bệnh ung thư xương [5], [8], [9]

• Tuổi

Tuổi của bệnh nhân ung thư xương nguyên phát có thể gặp ở mọi độ tuổinhưng chủ yếu là dưới 20 Đặc biệt độ tuổi từ 10-20 là tuổi thường gặp củasarcoma xương Những bệnh nhân có tổn thương thể huỷ xương ở độ tuổi

40 thường là do di căn vào xương, ngược lại ở độ tuổi nhỏ hơn 10 mà tổnthương thể huỷ xương ở bàn tay có thể chẩn đoán u tổ chức bào Tuổi thanhthiếu niên là lứa tuổi xương đang phát triển mạnh, hay gặp sarcoma xươngchiếm 45,3% [2], [5], [9]

• Giới và chủng tộc

Sarcoma xương thường gặp ở nam nhiều hơn Tuy nhiên, chủng tộckhông phân định rõ [4], [9], [10]

1.1.3 Đặc điểm cận lâm sàng sarcoma xương

• Chụp X quang quy ước

Chụp X quang quy ước là xét nghiệm quan trọng trong chẩn đoán các uxương Hình ảnh X quang bình thường của xương xốp là các thớ xương đậm

xen kẽ các phần tổ chức tuỷ không cản quang, xương đặc là phần cản quangđồng đều Phim X quang cung cấp nhiều thông tin quan trọng cho chẩn đoán như

số lượng, vị trí, ranh giới tổn thương, sự xâm lấn phần mềm, phá vỡ vỏ xương,phản ứng màng xương, tiên lượng bệnh trong 77% các trường hợp [5], [9], [11].Hình ảnh đặc xương (tạo xương) biểu hiện: đậm độ xương tăng, khu trúhoặc lan toả, vỏ xương dày, xương xốp đặc lại làm mất các thớ xương Chấtdạng xương ngấm chất khoáng ít nhiều, tạo hình ảnh màu cản quang trắngngà, khối đặc hoặc như đám mây, hình ảnh ngấm can xi lấm tấm nhỏ đồngđều ranh giới không rõ [11]

Hình ảnh tiêu xương hoặc hủy xương: xương bị tiêu hủy tạo nên cáchình khuyết ở giữa xương hoặc gần bờ xương có thể làm thay đổi hình thểngoài của xương, dạng hang hoặc kén trong xương, bờ viền không liêntục, giới hạn mờ (kiểu mối ăn) thường gặp ở khối u có độ ác tính cao, xâmlấn phần mềm mạnh [11]

Hình 1.1: Hình ảnh đặc xương (trái) và tiêu xương, phá vỡ vỏ (phải)

Nguồn: benhvien103.vn

Hình 1.2: Hình ảnh tiêu xương hỗn hợp đặc xương

Nguồn: benhvien103.vn

Một số hình ảnh phản ứng màng xương:

+ Hình ảnh vỏ hành (onion skin) hay củ hành: Những lá mỏng xếp

song song với vỏ xương, các lá này hợp với nhau ở hai đầu tạo nên hình ảnh

vỏ hành

+ Hình ảnh cựa gà hay góc Codman: Đó là hình một tam giác hay một

góc mở về phía khối u gọi là hình ảnh góc Codman

+ Hình ảnh “gai” màng xương: Hình những gai xương nhỏ thẳng góc

với vỏ xương, đôi khi toả tròn ra như tia loé mặt trời tạp nên hình ảnh “gai”màng xương

Hình ảnh X quang của sarcoma xương quy ước đặc trưng là tổn thươngphá huỷ hành thân xương dài, tổn thương huỷ xương, tạo xương hoặc tạoxương xen lẫn với huỷ xương Hình ảnh “đám cỏ cháy” không có đường viềnđặc xương Phản ứng màng xương có dạng hình vỏ hành, tam giác Codman,tia loé mặt trời [2], [5], [11]

• Chụp cắt lớp vi tính (CLVT)

Chụp cắt lớp vi tính vị trí u cho phép đánh giá mức độ lan rộng của tổnthương trong xương, trong tuỷ xương và ngoài xương Kết quả CLVT chothấy sự huỷ xương dưới vỏ, các gãy xương khó thấy, sự liên quan với mômềm xung quanh CLVT có giá trị hơn cộng hưởng từ hạt nhân khi đánh giátổn thương vỏ xương và màng xương vôi hoá Cắt lớp vi tính lồng ngực là cầnthiết để phát hiện khối u di căn phổi, giúp chẩn đoán giai đoạn bệnh [11], [12]

• Chụp cộng hưởng từ (MRI)

Đánh giá về khối u ban đầu với MRI cần phải được thực hiện bao gồm toàn

bộ phần xương liên quan và các khớp lân cận để đánh giá các tổn thương cáchquãng Kết quả chụp cộng hưởng từ cho phép thấy rõ hoặc khám phá sự lan rộngcủa khối u trong xương, trong tuỷ xương, vào mô mềm, xâm lấn thần kinh, mạchmáu vào khớp dọc theo các dây chằng, các di căn nhảy cóc Chụp cộng hưởng từgiúp hỗ trợ phẫu thuật, đánh giá độ hoại tử u với hoá trị [5], [11]

• Chụp xạ hình xương

Lợi ích của chụp xạ hình xương: giúp xác định rõ hơn những giới hạncủa tổn thương mà giới hạn này thường rộng hơn là ta tưởng Chụp xạ hìnhxương cho phép theo dõi tiến triển của các tổn thương và hiệu quả của điều trịhoá chất Giúp tìm ra các ổ di căn, đặc biệt di căn xương [2], [5], [13]

• Chụp PET- scan

Folpe và CS cho thấy FDG-PET được sử dụng ngày càng nhiều để pháthiện và theo dõi sarcoma phần mềm và xương phát hiện tái phát tại vùng và dicăn xa Kết quả PET đã chỉ ra độ II và III có tổn thương di căn phổi, tạng khácvới giá trị dự báo (+) là 82% và giá trị dự báo âm tính là 96% [2], [11]

• Xét nghiệm phosphatase kiềm (ALP) và lactate dehydrogenase (LDH)

ALP có thể tăng và liên quan đến kết quả điều trị LDH có thể tăng và cóthể tương quan với gánh nặng về u [5], [14] [15]

Phosphatase kiềm trong máu tăng lên khi có tăng hoạt động của nguyênbào xương, thường gặp trong sarcoma xương, can xương lớn, ung thư di căn

có phản ứng tạo xương như vú, tuyến tiền liệt Nó không có giá trị chẩn đoánnhưng có giá trị theo dõi và tiên lượng Phosphatase kiềm giảm về bìnhthường sau khi cắt bỏ sarcoma xương, nếu sau đó tăng trở lại thì cần nghĩ đến

u tái phát hoặc có di căn xa [16] Nồng độ ALP trong huyết thanh ở trẻ emtăng đáng kể do tốc độ tăng trưởng xương cao và tốc độ chuyển hóa xươngnhanh [17] Do đó, huyết thanh ALP dao động trong khoảng 60 - 300 IU / Lđối với bệnh nhân <15 tuổi và 38,0 - 115,5 IU / L đối với bệnh nhân ≥15 tuổiđược coi là bình thường để tính đến sự thay đổi liên quan đến tuổi của nồng

độ trong huyết thanh [14], [18]

Trong một nghiên cứu của tác giả Levine AM và cộng sự, nồng độphosphatase kiềm được đo ở khối u nguyên phát của 26 bệnh nhân sarcomaxương Một trong bảy bệnh nhân có mức độ phosphatase kiềm mô dưới 0,6microM / phút / mg đã phát triển di căn phổi Ngược lại, 16 hoặc 17 bệnhnhân có mức độ phosphatase kiềm mô lớn hơn 0,6 microM / phút / mg đã pháttriển di căn phổi Do đó, có vẻ như mức độ phosphatase kiềm của mô xươngnguyên phát có mối tương quan chặt chẽ với tiên lượng (p nhỏ hơn 0,01) [15]

• Chẩn đoán mô bệnh học sarcoma xương

Theo phân loại của Tổ chức Y tế thế giới (WHO 2012) gồm có:

Sarcoma xương trung tâm ác tính thấp

Sarcoma xương thông thường: là khối u ác tính cao nguyên phát trong

tủy, các tế bào ung thư sản xuất chất dạng xương Loại này chiếm 70-75% cácsarcoma xương

Sarcoma xương nguyên bào sụn

Sarcoma xương nguyên bào sợi

Sarcoma xương nguyên bào xương

Sarcoma xương thứ phát

Sarcoma xương thể giãn mạch

Sarcoma xương tế bào nhỏ

Sarcoma xương cận vỏ

Sarcoma xương màng xương

Sarcoma xương bề mặt ác tính cao [4].

Nhìn chung loại sarcoma xương thông thường chiếm chủ yếu trong cácsarcoma xương [4], [10], [19]

1.1.4 Chẩn đoán giai đoạn

Hiện nay có nhiều hệ thống phân loại giai đoạn ung thư xương như hệthống giai đoạn MSTS (Musculoskeletal Tumor Society), hệ thống giai đoạnAJCC (American Joint Committee on Cancer) và hệ thống giai đoạnEnneking Hiện nay bệnh viện K đang áp dụng hệ thống phân loại Enneking.Xếp giai đoạn của Enneking với sarcoma xương:

Tác giả Enneking và cộng sự (CS) tại trường đại học Florida đã đưa ra phângiai đoạn áp dụng cho u xương ác tính đặc biệt là sarcoma xương như sau:

Xếp độ mô học khối u là yếu tố tiên lượng quan trọng nhất với nhữngbệnh nhân ung thư xương nguyên phát Sarcoma xương độ mô học thấp tiênlượng tốt hơn sarcoma xương có độ mô học cao Sarcoma sụn kém biệt hoáthường có tiên lượng rất xấu [11], [19], [20].

Bảng 1.1: Hệ thống giai đoạn Enneking với sarcoma xương

T1T2T1T2bất kỳ T

M0M0M0M0M1

Enneking và CS áp dụng hệ thống giai đoạn phẫu thuật với sarcomaxương nhằm mục đích:

- Hợp nhất các dấu hiệu tiên lượng trong hệ thống: mô tả mức độ tiếntriển của nguy cơ tái phát tại vùng và di căn xa

- Phân tầng giai đoạn mà có liên quan đặc hiệu đến chỉ dẫn phẫu thuật

- Cung cấp những chỉ dẫn cho điều trị hỗ trợ Phù hợp với hệ thống này,khối u ác tính của xương xếp giai đoạn trên cơ sở độ mô học, khối u trongxương hoặc xâm lấn ra ngoài vỏ xương và có di căn xa

Hiện nay hệ thống giai đoạn Enneking áp dụng với sarcoma xương, dễdàng so sánh kết quả của các liệu pháp điều trị hiện tại, sarcoma xương thôngthường là loại sarcoma có độ ác tính cao luôn luôn được xếp G2

Trên lâm sàng bệnh nhân ung thư xương thường được chẩn đoán ở giaiđoạn II-III khi đã có tổn thương xâm lấn phần mềm, xâm lấn ống tủy hoặc dicăn Trong di căn tỷ lệ di căn phổi 70-80%, có thể gặp di căn xương khácthường tiên lượng rất xấu, ít di căn tạng [5], [19]

1.1.5 Các phương pháp điều trị sarcoma xương

• Điều trị phẫu thuật

Phẫu thuật là phương pháp kinh điển điều trị sarcoma xương để ngănchặn tái phát tại chỗ cần phải cắt bỏ tất cả về đại thể, vi thể với diện cắt là

mô bình thường bao quanh toàn bộ khối u Sarcoma xương có thể xâm lấnđầu xương nhưng hiếm khi xâm lấn qua lớp sụn khớp Lựa chọn phươngpháp phẫu thuật dựa vào một số yếu tố liên quan như: vị trí u, kích thướchoặc mức độ xâm lấn ngoài tuỷ, có hay không có di căn xa Phẫu thuật cầnthiết ngay cả cho các trường hợp đáp ứng tốt với hoá chất, nếu không phẫuthuật chỉ có 23% sống thêm 5 năm không tái phát bằng hoá chất đơnthuần Trong khi đó điều trị hoá chất có phẫu thuật thì đạt tỷ lệ sống thêmcao hơn hai đến ba lần [2], [21], [22]

Phẫu thuật bao gồm phẫu thuật cắt cụt, tháo khớp và phẫu thuật bảo tồnchi Ngày nay, tại các nước phát triền, tỷ lệ phẫu thuật cắt cụt rất thấp Trướcđây, tại bệnh viện K, hầu hết các bệnh nhân được phẫu thuật cắt cụt đơn thuầnhoặc hoá chất bổ trợ sau phẫu thuật Những năm gần đây, bệnh viện K cũng

đã triển khai phương pháp phẫu thuật bảo tồn chi nhằm nâng cao chất lượngsống của bệnh nhân Vai trò của hoá chất tân bổ trợ rất lớn giúp giảm kíchthước khối u, nâng cao tỷ lệ phẫu thuật bảo tồn [5]

do di căn phổi Người ta ước lượng có khoảng 80% có di căn vi thể vào lúcchẩn đoán khi điều trị bằng phẫu thuật Đó là cơ sở lý luận cho việc sử dụngthuốc hoá chất hỗ trợ trong điều trị ung thư xương Năm 1978, Mayo Clinic

đã giả thiết có thể làm thay đổi bệnh sử tự nhiên của sarcoma xương bằngnhững thử nghiệm phối hợp hoá trị liệu [4], [23]

+ Hoá trị liệu trước phẫu thuật

Phương pháp này còn gọi là hoá trị liệu tân bổ trợ (NeoadjuvantChemotherapy), được áp dụng đầu tiên tại Bệnh viện Memorial SloanKettering cùng với việc sản xuất những bộ phận giả đòi hỏi phải có thời gian

ba tháng Khi đó người ta dùng hóa chất để hạn chế sự phát triển của u làmgiảm khả năng phải cắt cụt hoặc tháo khớp [24], [22]

Đánh giá sự thoái lui của mô u dựa vào lâm sàng đo kích thước vùng tổnthương, X quang, phosphatase kiềm (nếu trước điều trị tăng cao) đặc biệt làđánh giá đáp ứng trên mô bệnh học tế bào và sự hoại tử u trong bệnh phẩm lấy

ra khi mổ Hệ thống Huvos (Memorial Sloan Kettering) được sử dụng rộng rãiđánh giá sự còn sót lại của khối u, hệ thống Huvos chia độ I hoại tử từ 0%-50%, độ II hoại tử từ 50%-95%, độ III hoại tử > 95% chưa tới 100%, độ IVhoại tử 100% Đáp ứng với hoá chất ở độ III, IV là đáp ứng tốt Những bệnhnhân có tỷ lệ đáp ứng độ III và IV của Huvos sau điều trị hoá chất trước mổthì tiếp tục có đáp ứng tốt khi tiếp tục điều trị sau mổ [25], [26]

Điều trị hoá chất trước mổ làm tăng tỷ lệ những bệnh nhân được phẫuthuật tiết kiệm chi và tạo điều kiện thuận lợi cho phẫu thuật tiết kiệm chi nhờ

u co nhỏ lại Dự đoán sarcoma xương có đáp ứng với hóa chất hay không hiệnnay vẫn còn là vấn đề khó khăn khi không có điều kiện xác định các yếu tốliên quan kháng thuốc, chủ yếu chỉ dựa vào đáp ứng lâm sàng và hoại tử trên

mô bệnh học của khối u [26], [5]

Nghiên cứu về hiệu quả của hoá trị trước mổ đối với 789 bệnh nhânsarcoma xương ở chi, tác giả Bacci và CS đã cho thấy kết quả sau 5 năm sốngthêm không bệnh là 60,1%, sống thêm toàn bộ là 67,5% Tái phát tại vùng là4,8% liên quan có ý nghĩa thống kê với diện cắt và tỷ lệ sống thêm 5 năm sautái phát là 17% [24]

Picci và CS đã nhận xét nhờ có hoá trị tân bổ trợ mà đã làm tăng tỷ lệsống thêm 5 năm từ 10%-15% lên 60%-70% và giảm tỷ lệ phải cắt cụt cònkhoảng 30%

+ Hoá trị liệu sau phẫu thuật

Khoảng 80% bệnh nhân sarcoma xương được điều trị chỉ bằng phẫuthuật sẽ xuất hiện di căn, di căn được phát hiện trên các xét nghiệm cận lâmsàng biểu hiện lúc chẩn đoán Do tiên lượng xấu của những bệnh nhânsarcoma xương nếu chỉ điều trị bằng phẫu thuật cho nên từ 1970 người ta đã

áp dụng một cách tích cực đơn hoá trị liệu hoặc đa hoá trị liệu để điều trị bổtrợ sau phẫu thuật cắt cụt chi hoặc phẫu thuật bảo tồn chi Mục tiêu giảm táiphát tại chỗ, hạn chế di căn xa, sau khi phẫu thuật, hoá trị liệu làm tăng đáng

kể tỷ lệ sống thêm không bệnh Cơ sở lựa chọn phác đồ hóa chất dựa trên mức

độ đáp ứng của mô u khi đơn hoá trị liệu với tỷ lệ đáp ứng trên 15%, nhưngthường sử dụng một số thuốc đạt được tỷ lệ đáp ứng >20% gồm cóAdriamycin, Cisplatin hoặc Methotrexat liều cao [27]

Đầu những năm 1970, nhiều báo cáo đã chứng minh hiệu quả của hoáchất bổ trợ trong sarcoma xương Nghiên cứu đầu tiên năm 1972 từ Bệnh việnM.D Anderson phác đồ mang tên CONPADRI gồm có các thuốc (Cytoxan,Vincristin, Melphalan, Adriamycin) phối hợp nhiều thuốc cho kết quả sốngthêm 2 năm là 50% Năm 1974 nhiều báo cáo đồng thời sử dụng Adriamycinsau phẫu thuật cắt cụt chi và sử dụng Methotrexate liều cao, kết quả đều cho

tỷ lệ sống thêm sau 2 năm là trên 60% Năm 1975 những nghiên cứu từ Bệnh

viện Memorial Sloan Kettering sử dụng Adriamycin, Methotrexate, Cytoxan,Bleomycin và Actinomycin D với cách thức kế tiếp T-7 và T-10 đã làm tăng tỷ

lệ sống thêm sau 2 năm từ 50% lên 80% Các nghiên cứu ngẫu nhiên lâm sàng

đã chứng minh: điều trị hoá chất bổ trợ cải thiện thời gian sống thêm không táiphát cho bệnh nhân hơn so với điều trị phẫu thuật đơn thuần Phần lớn cácnghiên cứu cho thấy đa số bệnh nhân sống sót 3 năm không có bằng chứng táiphát, di căn có thể coi là chữa khỏi Link và CS cho thấy kết quả sống thêm 2năm của sacôm xương là 66% với hoá chất hỗ trợ và 17% nếu chỉ phẫu thuậtđơn thuần

Ưu điểm của hoá trị sau phẫu thuật là giảm nguy cơ tích tụ của dòng tếbào kháng thuốc tại u Nhưng có nhược điểm không ngăn chặn được sớm các

vi di căn, không đánh giá được đáp ứng với hoá chất của mô u trước khi phẫuthuật, nhất là không có khả năng làm giảm được tỷ lệ phải cắt cụt hoặc tháokhớp ở bệnh nhân Đánh giá hiệu quả của điều trị hoá chất hậu phẫu phải dựavào theo dõi sống thêm, mức độ tái phát, di căn trong hoặc sau điều trị và độđộc tính trong quá trình điều trị [27]

Tại Việt Nam nói chung và bệnh viện K từ trước năm 2000 chủ yếu làđiều trị phẫu thuật đơn thuần kết quả sống thêm 5 năm là 19,9% Nghiên cứuTrần Văn Công hóa trị bổ trợ EOI (doxorubicine và cisplatine) bệnh nhânsarcoma xương sau phẫu thuật 2000- 2009 kết quả thu được sống thêm 5 năm62,6% Kết quả nghiên cứu của Cao xuân Thời (2012) đáp ứng tốt trên môbệnh học đạt hoại tử u từ 90% trở lên đạt được 31,1% Tuy nhiên với phác đồEOI tỷ lệ di căn sau điều trị còn tới 29,5% Trong thực hành, quan sát lâmsàng có những bệnh nhân sau điều trị phác đồ EOI, mặc dù đã có đáp ứng tốttrên mô bệnh học, nhưng bệnh tiến triển trở lại sớm [26], [28]

1.2 Tác dụng phụ của MTX liều cao

1.2.1 Tổng quan về thuốc MTX

• Dược lực

MTX là thuốc chống ung thư, kháng acid folic, là chất quan trọng trong

tổng hợp acid nucleic Thuốc có tác dụng đặc hiệu trên pha S [29].

• Dược động học

+ Hấp thu: Thuốc đạt đến nồng độ đỉnh trong huyết thanh từ 0,5- 2 giờsau khi tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm bắp Khoảng 50% thuốc được gắn một cáchthuận nghịch vào protein huyết tương

+ Phân bố: Methotrexate được phân phối rộng rãi vào các mô cơ thể.Thuốc cũng được phân phối vào khoang tích tụ dịch như cổ chướng hoặcdịch màng phổi Methotrexate được giữ lại một thời gian dài trong một số mô,

ví dụ hàng tuần trong thận, nhiều tháng trong gan Ở liều bình thường,methotrexate được vận chuyển rất ít qua hàng rào máu - não Nếu cần có nồng

độ trong hệ thần kinh trung ương, thì nên dùng methotrexate tiêm trong vỏ não

+ Chuyển hoá và bài tiết: Với liều quy định, methotrexate chuyển hoákhông đáng kể, còn với liều cao, một phần được chuyển hóa Thuốc được thảitrừ qua 3 giai đoạn Methotrexate được bài tiết chủ yếu qua thận, và mộtlượng nhỏ qua phân có thể do đường mật Nếu thận bị tổn thương thì sự bàitiết của methotrexate bị giảm và nồng độ trong huyết thanh và mô gia tăngnhanh chóng Có sự tuần hoàn gan – ruột đáng kể của MTX Sự phân phối củaMTX vào dịch như tràn dịch màng phổi, dịch cổ chướng có thể thay đổi đáng

kể dược động học của MTX Việc giải phóng của MTX tích lũy tại các vị trínày dẫn đến làm kéo dài thời gian bán hủy cuối cùng của thuốc , dẫn đến cókhả năng tăng nhiễm độc lâm sàng [29]

• Cơ chế tác dụng

Ức chế cạnh tranh với enzym dihydrofolate reductase, men này xúc tác

sự biến đổi acid folic thành tetrahydrofolate Hiện tượng này can thiệp vào sựtổng hợp của acid thymidilic và purin, và như vậy, sẽ ức chế sự tổng hợpDNA và sự sinh sản của tế bào và ức chế ở mức độ ít hơn sự tổng hợp protein

và RNA Methotrexate có tính đặc hiệu chu kỳ tế bào trong giai đoạn S Mô

có tốc độ tăng sinh tế bào mạnh như ung thư mô, tủy xương, tế bào biểu môhoặc tế bào phôi là nơi nhạy cảm nhất Vì lý do này, Methotrexate được dùngđiều trị bệnh vảy nến, ở đó tốc độ sinh sản của tế bào biểu mô da mạnh hơn tếbào bình thường rất nhiều [29]

• Các chỉ định

Methotrexate có thể phổ chống ung thư rộng và có thể được dùng đơnđộc hoặc phối hợp với các thuốc khác Có chỉ định trong các trường hợp sau:

+ Liệu pháp một thuốc trong điều trị ung thư: ung thư vú, ung thư biểu

mô màng đệm, u tuyến màng đệm, thai trứng

+ Liệu pháp phối hợp điều trị ung thư: bạch cầu cấp (đặc biệt là bạchcầu cấp dòng nguyên bào lymphô hay dòng nguyên tủy bào), u lymphôBurkitt, lymphosarcom giai đoạn muộn (III và IV, theo hệ thống Peter) và usùi dạng nấm giai đoạn muộn

+ Tiêm trong vỏ não: trong trường hợp di căn màng não (chỉ dùng chếphẩm đẳng trương)

+ Dùng liều cao: Methotrexate có thể dùng liều cao đơn độc hoặc phốihợp với thuốc khác để điều trị các trường hợp sau đây: sarcom tạo xương,bạch cầu cấp, ung thư biểu mô phế quản, hoặc ung thư biểu bì vùng đầu cổ.Khi dùng liều cao, luôn luôn phải phối hợp với leucovorin Leucovorin (acidfolinic) là một dẫn chất của tetrahydrofolate và cạnh tranh với methotrexate để

vào trong tế bào "Leucovorin cứu hộ" giúp bảo vệ tế bào mô lành chống lạitác dụng giết tế bào của methotrexate liều cao

+ Hóa trị liệu vảy nến: methotrexate được dùng để điều trị chứng vảynến nặng, khó trị, gây tàn phế, không đáp ứng với các thuốc thường dùng Tuynhiên, do nguy cơ kèm theo của methotrexate, chỉ dùng thuốc này sau khi đãxác định chẩn đoán bằng sinh thiết và/hoặc khám da [29]

• Chống chỉ định

Không được dùng thuốc tiêm Methotrexate B.P trong những trườnghợp sau: tổn thương chức năng thận, có thai, bệnh nhân bị suy dinh dưỡng, rốiloạn chức năng thận và gan hoặc rối loạn tạo máu từ trước như giảm bạch cầu,giảm tiểu cầu, thiếu máu và suy tủy xương [30]

• Tương tác thuốc

Tương tác thuốc gây ngộ độc có thể xảy ra khi methotrexate bị chiếmchỗ gắn trên protein bởi thuốc khác Các thuốc này là salicylate, thuốc chốngviêm không steroid (NSAID), các sulfonamid, phenytoin, tetracyclin,chloramphenicol và PABA Một số thuốc có thể thay đổi lượng methotrexate đivào tế bào gồm hydrocortisone succinate, methylprednisolone, cephalothin,asparaginase, bleomycin, penicillin, kanamycin, vincristine và vinblastine [29]

1.2.2 Tác dụng phụ chung của MTX

• Ức chế tủy:

Ức chế tủy xương, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, thiếu máu, giảmgammaglobulin máu, xuất huyết nhiều chỗ, nhiễm trùng huyết Các tác dụngnày phụ thuộc vào liều lượng và phác đồ [31], [29]

• Trên hệ tiêu hóa:

Viêm lợi, viêm miệng, viêm hầu, buồn nôn, chán ăn, nôn, tiêu chảy,nôn máu, nôn chất đen, loét và xuất huyết đường tiêu hóa, viêm ruột non,

nhiễm độc gan do teo gan cấp, hoại tử, thoái hóa mỡ, xơ quanh tĩnh mạch cửahoặc xơ gan [31], [32].

• Trên da:

Hồng ban, ngứa, mề đay, mẫn cảm với sắc tố, vết bầm máu, giãn mạchmáu, nổi mụn và nhọt Tổn thương vẩy nến có thể nặng hơn khi bệnh nhânđồng thời được chiếu tia cực tím Rụng lông tóc có thể xảy ra, nhưng thườnghồi phục được [30], [29]

• Trên hệ sinh dục-tiết niệu:

Suy thận, tăng nitơ huyết, viêm bàng quang, tiểu máu, khiếm khuyếtsinh noãn hoặc sinh tinh, thiểu tinh tạm thời, rối loạn kinh nguyệt, hiếm muộn,sẩy thai, dị tật phôi, bệnh lý thận nặng [33], [34]

• Trên hệ thần kinh trung ương:

Nhức đầu, lơ mơ, nhìn mờ, thất ngữ, liệt nhẹ một bên và co giật Cogiật,liệt nhẹ, hội chứng Guillain-Barré và tăng áp lực dịch não tủy xảy ra saukhi tiêm thuốc trong vỏ não.Các tác dụng phụ khác:

Viêm phổi, thay đổi biến dưỡng, tiểu đường, loãng xương, nhữngthay đổi bất thường trong tế bào và ngay cả chết đột ngột cũng đã đượcbáo cáo [30], [29], [35]

1.2.3 Định nghĩa MTX liều cao

MTX liều cao được định nghĩa là MTX liều lớn hơn 500mg/m2da/ngày [34]

1.2.4 Một số tác dụng phụ của MTX liều cao

• Tổn thương thận cấp (AKI - Acute Kidney Injury)

Mặc dù các biện pháp chăm sóc hỗ trợ thích hợp trong quá trình điều trịMTX liều cao, tổn thương thận cấp tính (AKI) vẫn phát triển ở 2% - 12%bệnh nhân [36] Tỷ lệ mắc phụ thuộc vào nhiều yếu tố, các biện pháp hỗ trợ

được sử dụng, liều lượng và lịch trình của MTX liều cao Ví dụ, 9,1% chu kỳMTX liều cao ở bệnh nhân u lympho bị biến chứng bởi AKI, so với chỉ 1,5%chu kỳ ở bệnh nhân mắc sarcoma [33], [37] Độc tính trên thận do MTX liềucao phát sinh thông qua bệnh lý thận tinh thể, xảy ra khi methotrexate và cácchất chuyển hóa của nó kết tủa trong ống thận Vì methotrexate có tính axit,tinh thể thuốc không có trong nước tiểu có độ pH kiềm, vì kiềm hóa làm tăngđáng kể khả năng hòa tan và bài tiết methotrexate Bệnh thận do tinh thể banđầu biểu hiện là sự gia tăng không có triệu chứng trong creatinine huyết thanh

và sau đó tiến triển đến hoại tử ống thận và tổn thương thận nặng hơn

Do sự suy giảm thể tích và nước tiểu có tính axit là các yếu tố nguy cơchính của AKI, truyền nhiều dịch và kiềm hóa nước tiểu là bắt buộc trong quátrình điều trị MTX liều cao Tương tác thuốc-thuốc cũng có thể góp phần làmchậm bài tiết methotrexate và nhiễm độc thận sau đó [33] Các tác nhân cónguy cơ tương tác bất lợi cao nhất là các tác nhân can thiệp vào quá trình thanhthải methotrexate bằng cách cạnh tranh để bài tiết ở ống thận [34] Cần đánhgiá cẩn thận về tất cả các loại thuốc và theo dõi chặt chẽ tất cả các bệnh nhân

• Viêm niêm mạc

Viêm niêm mạc miệng có thể trở thành độc tính giới hạn liều, yêu cầu

sử dụng opioid, tăng nguy cơ nhiễm trùng và dẫn đến trì hoãn hóa trị Các quátrình sinh học liên quan đến viêm niêm mạc cuối cùng dẫn đến tổn thươnghàng rào niêm mạc, dựa trên một loạt các tương tác tế bào và mô liên quanđến nội mô, chất ngoại bào, metallicoproteinase, phản ứng dưới niêm mạc và

mô liên kết [38] Viêm niêm mạc sau truyền MTX liều cao là do tổn thương tếbào để phân chia nhanh chóng các tế bào biểu mô dọc theo toàn bộ đường tiêuhóa; giải cứu leucovorin không đầy đủ hoặc chậm trễ có thể dẫn đến sự tăngtrưởng và tái tạo tế bào biểu mô bị suy yếu

Viêm niêm mạc độ IV là một cấp cứu ung thư và liên quan đến nhiễmtrùng, nhu cầu dinh dưỡng ngoài đường tiêu hóa, tăng sử dụng các nguồn lựcchăm sóc sức khỏe, hóa trị liệu chậm, và thậm chí tử vong [39] Một loạt cácphương pháp đã được sử dụng để ngăn ngừa hoặc điều trị viêm niêm mạcmiệng, bao gồm cả đá viên [32], [40], glutamine và N-acetylcystein,benzydamine hydrochloride, benzydamine hydrochloride, và prostaglandin E1

và E2, nhưng không có lợi ích nào được chứng minh ở những bệnh nhântruyền MTX liều cao [41], [42] Palifermin, một yếu tố tăng trưởngkeratinocyte tái tổ hợp của con người kích thích sự phát triển của các tế bàobiểu mô, làm giảm tỷ lệ viêm niêm mạc sau MTX liều cao [43], [44] Các biệnpháp can thiệp để ngăn ngừa và điều trị viêm niêm mạc gần đây đã được xemxét, nhưng không có biện pháp nào là tiêu chuẩn thực hành ở bệnh nhân dùngMTX liều cao [45], [46]

• Ức chế tuỷ

Một độc tính giới hạn liều nghiêm trọng của MTX liều cao trong trườnghợp không có leucovorin là suy tủy kéo dài Khi có sự tích tụ chất lỏng (tràndịch màng) hoặc tổn thương thận, giảm bạch cầu và giảm tiểu cầu có thểnghiêm trọng Khi suy tủy xảy ra, điều trị tiêu chuẩn cho sốt giảm bạch cầu vàtruyền máu được chỉ định theo lâm sàng Các chiến lược duy nhất được biết

để ngăn chặn suy tủy là ngăn chặn việc loại bỏ methotrexate bị trì hoãn bằngcách tránh các thuốc tương tác trong thời gian truyền và dẫn lưu dịch trướckhi điều trị (hoặc trì hoãn MTX liều cao cho đến khi hết tác dụng) và đảm bảoliều lượng leucovorin tối ưu [47], [30]

• Tác dụng phụ trên gan

Độc tính gan thoáng qua có thể bao gồm viêm gan do hóa chất có thểđảo ngược lên đến 60% và tăng bilirubin máu trong 25% các đợt điều trị MTXliều cao [48]

• Độc tính thần kinh

Độc tính thần kinh trung ương có thể xảy ra sau tuyền MTX liều cao.Tùy thuộc vào cỡ mẫu được nghiên cứu, có tới 11% bệnh nhân có thể có cáctriệu chứng nhiễm độc thần kinh, bao gồm nhầm lẫn, co giật, buồn ngủ và đauđầu, có hoặc không có bằng chứng X quang về bệnh não chất trắng [49] Ví

dụ, 3% bệnh nhân bạch cầu cấp trẻ em mắc bệnh não cấp tính, và các thông sốdược động học không dự đoán khởi phát [49] Các triệu chứng thường xảy ratrong vòng 24 giờ, thường tự hết và hiếm khi để lại di chứng lâu dài [35],[50] Tỷ lệ methotrexate tăng cao so với leucovorin sau 42 giờ có thể dự đoánnhững người có nguy cơ nhiễm độc thần kinh trung ương

Một cơ chế tiềm tàng của độc tính thần kinh là sự tích lũy adenosinesau khi giảm MTX do tổng hợp purin [51] Việc phát hiện tăng adenosinetrong hệ thần kinh trung ương ở bệnh nhân nhiễm độc đã khiến một số nhànghiên cứu đánh giá truyền aminophylline trong 1 giờ ở bệnh nhân bạch cầucấp trên cơ sở khả năng thay thế adenosine từ các thụ thể trung tâm [52].Trong 6 bệnh nhân được điều trị, 4 người đã giải quyết hoàn toàn các triệuchứng không được cải thiện sau các biện pháp khác (ví dụ: corticosteroid) và

2 người bị buồn nôn kéo dài nhưng không có triệu chứng nào khác Tuynhiên, không có nghiên cứu dứt khoát nào chứng minh hiệu quả củaaminophylline trong điều trị hoặc ngăn ngừa nhiễm độc thần kinh domethotrexate gây ra Bệnh nhân bị nhiễm độc thần kinh trung ương nên ngừng

sử dụng tất cả các độc tố thần kinh tiềm tàng và kiểm tra hình ảnh cộng hưởng

từ, đặc biệt nếu các triệu chứng không cải thiện trong vòng 24 giờ kể từ khikhởi phát [35], [49]

1.2.5 Cách dự phòng tác dụng phụ của MTX liều

cao Các nguyên tắc chung:

Ba mấu chốt quan trọng trong việc dự phòng tác dụng phụ của MTX liều

cao là: Bù đủ dịch, kiềm hoá nước tiểu và giải cứu bằng Leucovorin.

- Bù dịch liều 125ml/m2/h và kiềm hóa nước tiểu trước truyền MTX đểđảm bảo đạt được pH niệu ≥ 7, tỷ trọng niệu ≥ 1, lượng nước tiểu > 80%lượng dịch đưa vào mới được tiến hành truyền MTX, duy trì đến khi [MTX] <0,1 µM/l

- Sử dụng Leucovorin để giải cứu tế bào đủ liều theo hướng dẫn phác đồ,cho đến khi [MTX] < 0,1 µM/l

- Kiểm tra [MTX] theo các mốc giờ (tuỳ phác đồ) để điều chỉnh liềuLeucovorin cho đến khi [MTX] < 0,1 µM/l

- Kiểm tra chức năng gan thận và điện giải hàng ngày trong ít nhất 3ngày sau khi truyền MTX, theo dõi sát cân bằng dịch vào ra

- Sự tích tụ của chất lỏng trong tràn dịch màng phổi và cổ trướng, sẽ kéodài thời gian bán hủy trong huyết tương MTX và làm tăng nguy cơ nhiễm độcMTX liều cao Dẫn lưu dịch trước khi truyền MTX liều cao được khuyến cáo

để tránh độc tính của MTX [47], [53], [54]

Vai trò của Leucovorin giải cứu:

Leucovorin (hay acid folinic) là chất tham gia như một đồng yếu tố chophản ứng chuyển vận một carbon trong sinh tổng hợp purin và pyrimidin củaacid nucleic Do có thể dễ dàng biến đổi thành các dẫn chất khác của acidtetrahydrofolic nên acid folinic là chất giải độc mạnh cho tác dụng độc của cácchất đối kháng acid folic (như methotrexat, pyrimithamin, trimethoprim) cảlên quá trình tạo máu lẫn trên lưới nội mô Trong một số bệnh ung thư, acidfolinic thâm nhập vào các tế bào và giải cứu các tế bào bình thường khỏi tácdụng độc của các chất đối kháng acid folic tốt hơn là các tế bào u, do có sựkhác nhau trong cơ chế chuyển vận qua màng Nguyên lý này là cơ sở cho liệupháp methotrexat liều cao phối hợp với giải cứu bằng acid folinic Acid folinic

có thể làm mất tác dụng điều trị và tác dụng độc của các chất đối kháng acidfolic, các chất này ức chế enzym dihydrofolat reductase [55].

Trong hơn 30 năm, giải cứu leucovorin là nền tảng của điều trị MTX liềucao [56] Leucovorin đặc biệt hiệu quả trong việc ngăn ngừa suy tủy, nhiễmđộc đường tiêu hóa và nhiễm độc thần kinh trong khi điều trị MTX liều cao.Các phác đồ hóa trị liệu bao gồm MTX liều cao cũng bao gồm các khuyếnnghị về thời gian, liều lượng và thời gian sử dụng leucovorin để bảo vệ các tếbào bình thường khỏi tổn thương [56], [34] Vì leucovorin vô hiệu hóa hiệuquả của methotrexate, nên không được bắt đầu quá sớm vì sau đó sẽ làm giảmkhông chỉ độc tính mà còn hiệu quả chống ung thư Về vấn đề này, nếu mộtbệnh nhân đang sử dụng leucovorin tại thời điểm điều trị MTX liều cao đượclên kế hoạch bắt đầu, nên ngừng sử dụng leucovorin và MTX liều cao hoãn lạicho đến ngày hôm sau [30]

1.2.6 Phác đồ MTX liều cao MAP điều trị sarcoma

xương

• Lịch sử phác đồ MAP

Trước những năm 1970, phương pháp điều trị chính của sarcoma xương

là phẫu thuật Tỷ lệ sống thêm 5 năm chỉ đạt được khoảng 20% Ngay cả khibệnh nhân được cắt cụt khi bệnh ở giai đoạn khu trú thì phần lớn bệnh nhân sẽxuất hiện di căn phổi và tử vong [57] Những tiến bộ đầu tiên vào những năm

1970, đạt được thông qua việc kết hợp phẫu thuật và hóa trị đa thuốc Kết quảđược cải thiện hơn nữa trong thập kỷ tiếp theo, nhưng kể từ đó, không có tiến

bộ đáng kể nào đạt được về sống thêm, mặc dù nhiều bệnh nhân tiếp cận hóatrị liệu kết hợp [4]

Năm 2001, bốn nhóm nghiên cứu lâm sàng đã đồng ý hợp tác để tiếnhành các nghiên cứu về sarcoma xương nhanh hơn EURAMOS (Nghiên cứusarcoma xương châu Âu và châu Mỹ) được thành lập từ Hiệp hội Ung thư trẻ

em (COG), Nhóm hợp tác nghiên cứu sarcoma xương (COSS) của Hiệp hộiUng thư và Huyết học trẻ em Đức (GPOH), Nhóm Osteosarcoma châu ÂuSSG) Hiệp hội EURAMOS nhằm mục đích cải thiện kết quả trong sarcomaxương, chủ yếu thông qua các thử nghiệm quốc tế lớn, ngẫu nhiên [4].

Nghiên cứu EURAMOS-1 được thực hiện, bắt đầu vào năm 2005 vàđóng vào năm 2011 Đây là nghiên cứu lớn nhất từ trước tới nay về sarcomaxương 2260 bệnh nhân đã được đăng ký từ 326 trung tâm trên 17 quốc gia[4] Nghiên cứu chia ra các nhánh khác nhau trong đó nhánh chỉ sử dụng phác

đồ MAP (MTX liều cao, Doxorubicin và Cisplatin) cho kết quả sống thêmtoàn bộ 5 năm là 75%, 6 năm 70% Nhánh bổ sung chất điều hòa miễn dịchmuramyl tripeptide (MTP) vào phác đồ MAP cho kết quả sống thêm toàn bộ 6năm 78% nhưng MTP không được FDA phê duyệt, do đó MAP vẫn là phác

đồ tiêu chuẩn để điều trị cho sarcoma xương giai đoạn khu trú

• Sơ đồ điều trị:

Bao gồm 6 chu kỳ hóa chất: 2 chu kỳ hóa chất tiền phẫu và 4 chu kỳhóa chất hậu phẫu Mỗi chu kỳ kéo dài 5 tuần

+ Hóa chất tiền phẫu: 2 chu kỳ, mỗi chu kỳ bao gồm:

 Tuần 1: Doxorubicin 37,5mg/m2/ngày, ngày 1- 2

Cisplatin 60mg/m2/ngày, ngày 1,2

 Tuần 4,5: MTX 12g/m2/ngày, ngày 1(tối đa 20g)+ Phẫu thuật vào tuần 11, sau khi kết thúc chu kỳ 2

+ Hóa chất hậu phẫu: Gồm 4 chu kì, bắt đầu 1 tuần sau phẫu thuật(tuần 12)

 Chu kỳ 3 và 4: tương tự chu kỳ 1,2

 Chu kì 5,6: Bỏ Doxorubicin [4]

• Cách truyền MTX

+ Từ giờ -6 đến giờ 0: Truyền hỗn hợp dịch sau: Glucose 5% pha

40-60 mEq NaHCO3/L dịch + 10 Meq KCl/L dịch, với liều dịch200ml/m2 da/h

+ Sau truyền xét nghiệm pH nước tiểu, khi pH niệu ≥7,0 và tỷ trọngniệu ≥ 1,0 thì bắt đầu truyền MTX Nếu pH niệu chưa đạt được 7,0thì tiếp tục kiềm hóa nước tiểu cho đến khi đạt yêu cầu

+ Từ giờ 0 đến giờ 4: MTX pha trong 500ml/m2 glucose 5% + 40mEq NaHCO3/L dịch, liều dịch 125ml/m2 da/h, truyền tĩnh mạchtrên 4h

+ Từ giờ 4 đến giờ 54: Truyền dịch với glucose 5% + 40 mEqNaHCO3/L dịch + 10 mEq KCl/L dịch, với liều dịch 125 mL/m2/h.+ Tại giờ thứ 24: Bắt đầu liều Leucovorin 15mg/m2 uống hoặc tĩnhmạch, mỗi 6h, bắt đầu từ giờ thứ 24 tính từ lúc bắt đầu truyền MTX

và tiếp tục cho đến khi nồng độ MTX máu <0,1µM hoặc cho khitiêu chuẩn đào thải chậm đạt được theo bảng dưới đây (Mục 1.5.4)+ Nồng độ MTX máu được đo vào giờ thứ 24, 48, 72, và 96 (nếu cần)[4]

• Độc tính MTX và khuyến cáo cách xử trí [4].

Độc tính của MTX liều cao được xác định dựa vào đo nồng độ MTXhuyết thanh sau truyền vào các giờ thứ 24, 48 và 72 tính từ thời điểm bắt đầutruyền MTX, creatinin huyết thanh và tác dụng phụ viêm miệng, ức chế tuỷ(Phân loại dựa phân độ của WHO đính tại phụ lục)

Bảng 1.2: Độc tính MTX và khuyến cáo cách xử trí

Độ độc

tính

[MTX] giờ 24

[MTX] giờ 48 [MTX] giờ

72

Liều Leucovorin

Độ độc

tính

[MTX] giờ 24

Độ I (Độc

tính nhẹ)

>10 hoặc <50

µM, và/hoặctăng 25-50%

[creatinin]

huyết thanhViêm miệng

độ I-II

≥ 1 µM và <

5 µM và/hoặctăng 25-50%

[creatinin]

huyết thanhViêm miệng

độ I-II

0,5 – 5 µMvà/hoặc tăng25-50%

[creatinin]

huyết thanhViêm miệng

độ I-II

Tăng dịch lên200ml/m2/h

LV 15mg/m2 mỗi 6h

IV cho đến khi [MTX]

<0,1 µM hoặc đạtđược tiêu chuẩn đàothải chậm

50%-[creatinin]

huyết thanh

- Tại đợt MTX liều caotrước đó hoặchiện tại: viêm miệng độ III-

50%-[creatinin]

huyết thanh

- Tại đợt MTX liều cao trước đó hoặc hiện tại: viêm miệng độ III-

IV, ức chế tủy

độ III-IV

0,5 – 5 µM và/hoặc

- tăng 100%

50%-[creatinin]

huyết thanh

- Tại đợt MTX liều caotrước đó hoặchiện tại: viêmmiệng độ III-

IV, ức chế tủy độ III -IV

Tăng dịch lên200ml/m2/h

LV 15mg/m2 mỗi 3h

IV cho đến khi [MTX]

<0,1 µM hoặc đạtđược tiêu chuẩn đàothải chậm

Tăng dịch lên200ml/m2/h

Độ độc

tính

[MTX] giờ 24

Cân nhắc điều chỉnh giải cứu LV.

Bỏ qua ngày 29 của đợt này vàtiến hành cho đợt tiếp theo (hoặcphẫu thuật)

Độc tính

thận

GFR < 70 ml/min/1.73m2 da

Trì hoãn đến khi phục hồi Nếuchức năng thận không cải thiệntrong vòng 1 tuần, bỏ qua MTX

và tiến hành cho đợt tiếp theo.Nếu chức năng thận cải thiện,MTX có thể được tiếp tục

Dự kiến BN điều trị MTX liều cao

sẽ tăng Transaminase máu vàthỉnh thoảng tăng Bilirubin máu.Điều này có thể kéo dài tới 2 tuầnsau khi truyền MTX và sẽ khôngđược cân nhắc việc dừng thuốc.Bilirubin > 1.5 lần bình

thường

Tăng Bilirubin máu kéo dài hơn 3tuần sẽ dẫn đến ngừng điều trịMTX

Việc điều trị liều MTX đã bị bỏ qua nên được tiến hành sau khi kết thúcliệu trình hóa trị, nếu bệnh nhân (BN) đáp ứng đủ những yêu cầu cần thiết củachức năng các cơ quan [4]

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP

NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Mục tiêu 1: 68 bệnh nhân (BN) được chẩn đoán sarcoma xương điều trị

tại bệnh viện K từ 01/01/2017 –01/ 07/2019

Mục tiêu 2: 81 đợt truyền Methotrexate (MTX) liều cao phác đồ MAP

cho 11 BN sarcoma xương điều trị tại bệnh viện K từ 01/01/2017 –01/07/2019

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn Mục tiêu 1:

Các BN thỏa mãn các điều kiện sau:

- BN được chẩn đoán xác định là sarcoma xương bằng giải phẫu bệnh vàhoá mô miễn dịch

- Có hồ sơ lưu trữ đầy đủ

Mục tiêu 2:

- Các đợt điều trị MTX liều cao của các BN thỏa mãn các điều kiện sau:+ BN được chẩn đoán xác định là sarcoma xương

+ BN được điều trị phác đồ MAP

+ Có hồ sơ lưu trữ đầy đủ

+ Các đợt truyền MTX được tuân thủ quy trình truyền MTX liều caotheo đúng phác đồ đã đề ra

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ Mục tiêu 1:

Các BN không thỏa mãn các tiêu chuẩn chọn:

- BN ung thư xương có giải phẫu bệnh không phải là sarcoma xương

- Hồ sơ ghi chép không đầy đủ

Mục tiêu 2:

Các đợt điều trị MTX liều cao của các BN không thỏa mãn các tiêuchuẩn chọn:

- BN được điều trị MTX liều cao không phải phác đồ MAP

- Hồ sơ ghi chép không đầy đủ

- Các đợt truyền MTX theo phác đồ MAP không tuân thủ quy trìnhtruyền MTX liều cao theo đúng phác đồ đã đề ra

2.2 Thời gian và địa điểm nghiên cứu

- Thời gian nghiên cứu: Từ 01/01/2017 đến 01/07/2019

- Địa điểm nghiên cứu: Bệnh viện K

2.3 Thiết kế nghiên cứu

- Nghiên cứu mô tả hồi cứu kết hợp tiến cứu

2.4 Cỡ mẫu nghiên cứu

- Phương pháp lấy mẫu: Lấy mẫu thuận tiện

- Cỡ mẫu:

+ Mục tiêu 1: 68 được chẩn đoán sarcoma xương tại bệnh viện K từ

01/01/2017 đến 01/07/2019 thỏa mãn tiêu chuẩn chọn

+ Mục tiêu 2: 81 đợt truyền MTX liều cao của 11 BN được chẩn đoán

sarcoma xương điều trị bằng phác đồ MAP tại bệnh viện từ 01/01/2017 đến01/07/2019 thỏa mãn tiêu chuẩn chọn