Tiểu luận Kĩ thuật hóa dược Dược Hà Nội K71

Phân tích các kỹ thuật tổng hợp được sử dụng trong từng giai đoạn của quy trình tổng hợp.... Ngoài ra, methadone cũng được sử dụng nhiều trong luân chuyển opioid và dùng cho bệnh nhân đa

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

BỘ MÔN CÔNG NGHIỆP DƯỢC

TIỂU LUẬN PHÂN TÍCH QUY TRÌNH TỔNG HỢP METHADONE

Nguyễn Quốc Chung 1601657

Lớp: M1K71 Nhóm: 6

Hà Nội, ngày 30 tháng 4 năm 2020

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

BỘ MÔN CÔNG NGHIỆP DƯỢC

TIỂU LUẬN HỌC PHẦN KỸ THUẬT HÓA DƯỢC PHÂN TÍCH QUY TRÌNH TỔNG HỢP METHADONE

Tên sinh viên: Nguyễn Quốc Chung

Lớp: M1K71

Nhóm: 6

PHẦN NHẬN XÉT CỦA GIẢNG VIÊN

………

………

………

………

………

………

………

………

………

………

ĐIỂM

Hà Nội, ngày tháng năm 2020

Giảng viên

MỤC LỤC

MỤC LỤC 4

ĐẶT VẤN ĐỀ 5

PHẦN I TỔNG QUAN VỀ THUỐC 6

1.1 Công thức cấu tạo, tính chất lý hóa của Methadone 6

1.2 Tác dụng dược lý của Methadone 7

1.3 Các phương pháp tổng hợp của Methadone 9

PHẦN II PHÂN TÍCH QUY TRÌNH TỔNG HỢP 12

2.1 Sơ đồ phản ứng 12

2.2 Mô tả quy trình 13

2.3 Phân tích các kỹ thuật tổng hợp được sử dụng trong từng giai đoạn của quy trình tổng hợp 28

2.4 Kết luận 34

PHẦN III THU HOẠCH VÀ CHIA SẺ VỚI GIẢNG VIÊN 35

3.1 Những điều thu hoạch được từ học phần 35

3.2 Tự đánh giá (sự tham gia, mức độ tự tin, điểm trên thang 100) 36

3.3 Các góp ý với giảng viên 37

TÀI LIỆU THAM KHẢO 39

Sự phụ thuộc vào thuốc phiện là một vấn đề sức khỏe cộng đồng quan trọng liên quan đến việc lan truyền các bệnh chết người (virus gây suy giảm miễn dịch ở người [HIV], viêm gan), các hoạt động tội phạm, quá liều do tai nạn, nhập viện và tử vong Việc điều trị phụ thuộc thuốc phiện vẫn còn gây tranh cãi,

và ở hầu hết các bệnh nhân đa phần đều cần phải điều trị suốt đời Methadone là thuốc phiện tổng hợp được sử dụng chủ yếu trong cai nghiện và duy trì cho bệnh nhân phụ thuộc vào thuốc phiện, đặc biệt là heroin

Ngoài ra, methadone cũng được sử dụng nhiều trong luân chuyển opioid

và dùng cho bệnh nhân đau do ung thư không đáp ứng với morphin hoặc các opioid mạnh khác khi xuất hiện tác dụng phụ do opioid

Chính những lợi ích như vậy nên nhu cầu sử dụng Methadone trên toàn thế giới ngày càng cao Hiện nay trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu và bài báo được công bố về quy trình tổng hợp Methadone Do đó, trong bài tiểu luận này, chúng tôi sẽ trình bày về chủ đề “Một số quy trình tổng hợp Methadone” với những mục tiêu:

1 Trình bày các phương pháp tổng hợp của Methadone

2 Phân tích các kỹ thuật tổng hợp được sử dụng trong từng giai đoạn của một quy trình tổng hợp

PHẦN I TỔNG QUAN VỀ METHADONE 1.1 Công thức cấu tạo, tính chất lý hóa:

Công thức cấu tạo:

 Thể chất: Tinh thể không màu hoặc bột kết tinh màu trắng

 Mùi vị: vị đắng; không có mùi

 Độ hòa tan: Hòa tan được trong nước (48,48 mg / L ở 25 ° C), tan rất tốt trong ethanol và có thể hòa tan trong cloroform; không hòa tan trong ether

1.2 Tác dụng dược lý:

1.2.1 Tính chất dược lực học:

Nhìn chung, các tác dụng dược lý của methadone là giảm đau, ức chế các triệu chứng cai nghiện opioid, an thần, co đồng tử (thông qua liên kết với các thụ thể trong cơ đồng tử), tiết mồ hôi, hạ huyết áp, làm chậm nhịp tim, buồn nôn và nôn (thông qua liên kết trong vùng kích hoạt chất) Giống như nhiều loại thuốc

cơ bản khác, methadone cũng xâm nhập vào tế bào mast và giải phóng histamine theo cơ chế không miễn dịch dẫn đến đỏ bừng, ngứa và nổi mề đay, thường có thể bị liệt kê vào phản ứng dị ứng

So với các opioid khác, methadone chuyển hóa thành chất không còn hoạt tính nhiều hơn và do đó nguy cơ độc tính thần kinh thấp hơn Điều này có nghĩa

là khi dùng liều cao hơn cần thiết để kiểm soát cơn đau hoặc nghiện nặng ít có khả năng dẫn đến mê sảng, tăng huyết áp hoặc co giật

Tương tự như morphin, cả hai chất đồng phân methadone đều là chất đối kháng thụ thể 5-HT (3), mặc dù L-methadone tạo ra sự ức chế lớn hơn D-

Phân bố

Methadone có khả năng phân bố rộng trong cơ thể bao gồm não, ruột, thận, gan,

cơ và phổi

Methadone được tìm thấy nước bọt, mồ hôi, sữa mẹ, nước ối và huyết tương dây rốn Nồng độ trong máu cuống rốn khoảng một nửa so với nồng độ trong máu

mẹ Methadone liên kết cao với protein huyết tương

Tránh uống rượu, có thể dùng cùng hoặc không với thức ăn Thực phẩm không ảnh hưởng đáng kể đến sự hấp thu

1.2.4 Chỉ định

Là thuốc giảm đau opioid được chỉ định để kiểm soát cơn đau nghiêm trọng không đáp ứng với phương pháp điều trị thay thế Cũng được sử dụng để hỗ trợ cai nghiện và duy trì điều trị nghiện opioid

1.3 Các phương pháp tổng hợp Methadone

1.3.1 Quy trình Đức (Original German Process)

CH2CH CH3N(CH3)2

CH3

3b

CH2CH CH3N(CH3)2

O

C2H5CN

H3

Cl

-N C

H3

CH3C

H3

Cl

N C

H3

CH3C

CH3

NH(CH3)2

C

CH CN

X

CH3

C

CH CN

2 1

PX310% X= Br or Cl

1.3.3 Quy trình bởi Morrison và Rinderknecht

H3

CN

CH2CHCl C

H3SOCl2/C6H5N(CH3)2

(CH3)2N

CH2CH CH3N(CH3)2

O

C2H5

Tóm lược

diện của natri amit với 1-dimethyl-2-chloropropane(2) Sản phẩm nitrile (3), thu được dưới dạng vật liệu tinh thể một phần, được đưa vào phản ứng với hơn hai mol ethylmagiê bromide Sản phẩm phản ứng Grignard bị phân hủy khi còn nóng với axit hydrochloric trong đó có Methadone

amino-thô hydrobromide (4 HBr) kết tủa (hiệu suất 49,7% lý thuyết) Các

hydrobromide đã được chuyển đổi thành Methadone dạng base và sau đó thành methadone hydrochloride

Tuy nhiên, nhược điểm của quy trình là sự ngưng tụ giữa diphenylacetonitril và 1-dimethylamino-2-chloropropane tạo ra hai nitriles đồng phân (3a) và (3b) với

số lượng gần bằng nhau Phản ứng Grignard giữa ethylmagiê bromide và hỗn hợp nitriles đồng phân, tiếp theo là thủy phân axit thông thường, tạo ra

methadone hydrobromide dưới dạng kết tủa và để lại ketimine của

isomethadone Ketimine này có thể được chuyển đổi thành isomethadone bằng cách đun sôi kéo dài với axit clohydric hoặc hydrobromic đậm đặc

 Biến đổi từ quy trình Đức:

+ Diphenylacetonitril: Việc tổng hợp chất này không được nhắc đến trong báo cáo đầu tiên, tuy nhiên do cần chất này trong việc tổng hợp Methadone và một

số chất tương tự, nhiều tổng hợp thỏa đáng chất này đã được phát triển

+ Chất ngưng tụ: Thay thế bằng Natri amit, lithium amide, kali tert-butoxide và natri hydroxit (đã được sử dụng)

+ Tách các nitriles đồng phân (3a) và (3b): Sự phân tách này không được thực

hiện trong quy trình ban đầu Đồng phân (3a) nóng chảy cao hơn, ít tan hơn (3b) trong hexan hoặc "alcol béo, hydrocacbon béo no và ceton béo" Mặt khác, 3b tạo thành các muối không hòa tan hơn với axit P-toluenesulphonic hoặc axit oxalic

+ Khi xử lý (3a) bằng ethylmagiê bromide, sau đó là thủy phân phức hợp

Grignard, sản xuất methadone với năng suất 89% Một cải tiến, chủ yếu liên quan đến việc bổ sung phức hợp Grignard vào axit chứ không phải là quy trình ngược lại thông thường, được cho là dẫn đến năng suất được cải thiện (khoảng 90%)

 Các quy trình phương pháp khác: Do nhược điểm trong quy trình của

Đức, một hỗn hợp nitriles dẫn đến hai sản phẩm dẫn đến các nỗ lực hướng đến các tổng hợp phát minh sẽ tạo ra một hoặc một số đồng phân khác, có ý nghĩa về mặt điều trị hơn Để đạt được điều này, cần phải tránh sử dụng halo-tert-amin và ngưng tụ diphenylacetonitril với một nhóm 3carbon tiềm năng có chứa một nhóm chức có thể chuyển đổi thành nhóm dimethylamino nằm đúng vị trí

Easton và cộng sự (quy trình số 2) đã nghĩ ra trình tự mới dẫn đến (3a), tiền

chất nitrile của Methadone Sản lượng ở bước cuối cùng rất kém, một phản ứng phụ quan trọng là quá trình khử halogen được tạo ra bởi dimethylamine

Morrison và Rinderknecht (quy trình số 3) sử dụng diethylacetal của

cloroacetaldehyde khởi đầu cho chuỗi

PHẦN II PHÂN TÍCH QUY TRÌNH TỔNG HỢP

2.1 Sơ đồ phản ứng

mp (nhiệt độ nóng chảy - melting point) 185-186 ° C và mp 104°C Muối

hydrochloride sau đó hòa tan trong chloroform, vì vậy khó để tách khỏi

chloroform bằng cách lọc thông thường Tuy nhiên, nếu các muối được tạo thành chuyển sáng dạng base tự do và chưng cất, cả hai sẽ chuyển thành 1-

dimethylamino- 2-chloropropane (bp 60-63°C/100mmHg) thông qua quá trình thuận nghịch tạo thành muối aziridinium (1,1,2-trimethyl-aziridinium

Một dung dịch chứa 3,77g 1-dimethylamino-2-propanol và 10ml

chloroform đã được làm lạnh bằng cách khuấy đến khoảng 0°C Thêm vào dung dịch 5,72g thionyl clorua mới chưng cất (SOCl2) trong 2ml chloroform Hỗn hợp phản ứng để ở nhiệt độ môi trường trong hơn 30 phút, và sau đó được đun sôi hồi lưu trong 30 phút nữa (khí HCl và SO2 đang được tạo ra, sử dụng thông gió tốt) Các chất kết tủa được tái hòa tan bằng cách đun sôi 1-dimethylamino-2-chloropropane hydrochloride bắt đầu kết tủa từ dung dịch sôi Hỗn hợp phản ứng được làm lạnh, pha loãng với ether và lọc Các preiptate nặng 5,5g (hiệu suất 95%) Sự tái kết tinh đã cho 1-dimethylamino-2-chloropropane

hydrochloride tinh khiết, mp 192-193 ° C

2.2 g 1-dimethylamino-2-chloropropane hydrochloride đã được hòa tan trong một lượng nước phù hợp, thêm vào 1,5ml NaOH 20% và lắc mạnh Base

tự do 1-dimethylamino-2-chloropropane, không hòa tan trong dung dịch kiềm, được tách ra và được chiết bằng 2x5ml dietyl ete, và các lớp etheral gộp lại được làm khô bằng MgSO4, ether bị bay hơi tạo ra dư lượng dầu bao gồm 0,8 g 1-dimethylamino-2-chloropropane

Nếu muốn có base tự do 1-dimethylamino-2-chloropropane tinh khiết hơn, muối hydrochloride có thể được chuyển thành dạng base tự do và chưng cất, theo phương pháp 6 của Schultz:

30g 1-dimethylamino-2-chloropropane hydrochloride đã được hòa tan trong 40-50ml nước và phản ứng với dung dịch natri hydroxit 20% Lớp

chloroamine được tách ra, làm khô trên kali hydroxit rắn và được chưng cất chân không trong môi trường chân không yếu, bp 62-63°C/ 100-110mmHg Hiệu suất 19g (82%)

Tiếng Anh:

Both 1-dimethylamino-2-propanol (bp 124°C) and propanol (bp 145°C) can be chlorinated by thionyl chloride in chloroform, to form the respective hydrochlorides of the corresponding alkyl chlorides, with

2-dimethylamino-1-mp 185-186°C and 2-dimethylamino-1-mp 104°C The hydrochloride salt of the latter is soluble in chloroform, so it is not suitable for separation from the chloroform mother

liquor by simple filtration, like the hydrochloride of the former However, if the salts are made into the freebase and distilled, both rearrange into 1-

dimethylamino- 2-chloropropane (bp 60-63°C/100mmHg) through the cyclic intermediate aziridinium salt (1,1,2-trimethyl- aziridinium chloride, see the introducory part above for its structure), as does the salts upon melting (mp 191-191.5°C)

A solution containing 3.77g of 1-dimethylamino-2-propanol and 10ml of chloroform was cooled with stirring to about 0°C A solution of 5.72g freshly distilled thionyl chloride (SOCl2) in 2ml chloroform was added thereto The reaction mixture was allowed to come to ambient temperature over 30 minutes, and was then boiled under reflux for another 30 minutes (HCl and SO2 gas is being evolved, use good ventilation) The precipitated material redissolved on heating 1-dimethylamino-2-chloropropane hydrochloride began to precipitate from the boiling solution The reaction mixture was cooled, diluted with ether and filtered The preciptate weighed 5.5g (95% yield) Recrystallization gave pure 1-dimethylamino-2-chloropropane hydrochloride, mp 192-193°C

2.2g 1-dimethylamino-2-chloropropane hydrochloride was dissolved in an equal amount of water and 1.5ml 20% NaOH was added and thorougly shaken The freebase 1-dimethylamino-2-chloropropane, being insoluble in the aqueous alkaline solution, separated and was extracted with 2x5ml diethyl ether, and the combined etheral layers were dried over MgSO4, and the ether evaporated to give an oily residue consisting of 0.8g 1-dimethylamino-2-chloropropane

If purer 1-dimethylamino-2-chloropropane freebase is desired, the

hydrochloride salt can be turned into the freebase and distilled, by Schultz'

method6:

30g of 1-dimethylamino-2-chloropropane hydrochloride was dissolved in 40-50ml water and made strongly basic with 20% sodium hydroxide solution The chloroamine layer was separated, dried over solid potassium hydroxide and

vacuum distilled under a weak vacuum, bp 62-63°C/100-110mmHg Yield 19g (82%)

80% dựa trên lượng benzyl cyanide đã phản ứng

Trong một bình năm lít, ba cổ được trang bị một phễu giọt có cuống kéo dài bên dưới bề mặt chất lỏng, một máy khuấy thủy ngân kín và một bình ngưng hồi lưu được bảo vệ bởi một ống calcium chloride được đặt 441g (3,76 mol, 290 ml) benzyl cyanide Quá trình khuấy bắt đầu và cyanide được làm nóng đến 105-110°C bằng phương pháp nhúng dầu (oil-bath) Tiếp theo 608g (3,80 mol,

195 ml) brom được thêm vào trong 60-90 phút Trong suốt thời gian này, nhiệt

độ được duy trì trong phạm vi được chỉ ra ở trên Các hydro bromide bay hơi có thể được hấp thụ trong một bẫy nước Sau khi thêm xong, hai lít benzen khô được thêm vào và hỗn hợp được đun nóng hồi lưu trong khoảng một giờ, cho đến khi hydro bromide thoát ra gần như tất cả Phễu giọt được thay thế ngay lập tức bằng nút cao su đặc (Note 1)

Hỗn hợp phản ứng được làm lạnh đến 20°C Tiếp tục khuấy, 507 g (3,81 mol) nhôm clorua dạng bột khan chia thành các phần và được thêm vào trong khoảng một giờ với các biện pháp phòng ngừa thông thường (Note 2)

Nhiệt độ trong giai đoạn này được duy trì ở 20-25°C Khi bổ sung chất xúc tác hoàn tất, nhiệt độ của hỗn hợp sẽ tăng từ từ Trong khoảng mười lăm phút, khi nhiệt độ đã lên tới 35-40°C, hydro bromide bắt đầu bay hơi mạnh Sau khi phản ứng giảm dần, hỗn hợp được đun nóng hồi lưu trong 60-90 phút và sau

đó làm nguội đến nhiệt độ phòng

Hỗn hợp được rót từ từ và khuấy với1800 g nước đá và 760 ml axit

clohydric theo tỉ lệ 1: 1 Các lớp được tách ra Phần dung dịch nước được chiết xuất hai lần với các phần benzen 800 ml Cộng gộp các phần benzen đã chiết

nữa Phần dung dịch rửa được loại bỏ; dung dịch benzen được sấy khô bằng 250g natri sunfat khan Benzen được chưng cất ở áp suất khí quyển và cặn được chưng cất dưới áp suất giảm bằng thiết bị ngưng tụ làm nóng bằng hơi nước; bp 160-170°C/5 mmHg Sản phẩm thô được kết tinh lại từ methanol (0,5 mL/g); hiệu suất (trong hai bước) 585g (80% dựa trên benzyl xyanua); mp 73-74°C Ghi chú

Note 1: Thiết bị ban đầu có thể được lắp ráp sao cho một trong các cổ bên của bình mang bộ chuyển đổi hai cổ Sau đó, không cần phải tách ra, và tất cả khả năng tiếp xúc với alpha-bromo-alpha-phenylacetonitrile có thể được loại

bỏ

Note 2: Sẽ thuận tiện hơn khi cân nhôm clorua vào bình Erlenmeyer và gắn bằng ống bọc cao su vào cổ có sẵn của bình

Tiếng Anh:

This is an adaption of the Friedel-Crafts method for synthesizing

diphenylacetonitrile, which minimizes the exposure to the intermediate bromo-alpha-phenylacetonitrile, which is a powerful lacrymator used in WWI, and also gives diphenylacetonitrile in an overall yield of 80% based on reacted benzyl cyanide

alpha-In a five-liter, three-necked flask equipped with a dropping funnel whose stem extends below the surface of the liquid, a mercury-sealed stirrer and a reflux condenser protected by a calcium chloride tube is placed 441g (3.76

moles, 290 ml) of benzyl cyanide Stirring is started and the cyanide is heated to 105-110°C by means of an oil-bath Now 608g (3.80 moles, 195 ml) of bromine

is added in the course of 60-90 minutes Throughout this period the temperature

is maintained within the range indicated above The hydrogen bromide evolved may be absorbed in a water-trap After addition is complete, two liters of dry benzene is added and the mixture is heated under reflux for about one hour, until virtually all the hydrogen bromide has escaped The dropping funnel is now instantly replaced by a solid rubber stopper (Note 1)

The reaction mixture is cooled to 20°C Stirring is continued and 507 g (3.81 moles) of powdered anhydrous aluminum chloride is added in portions in the course of about one hour with the usual precautions (Note 2)

The temperature in this period is maintained at 20-25°C When the

addition of catalyst is complete, the temperature of the mixture is slowly raised

In about fifteen minutes, when the temperature has reached 35-40°C, vigorous

evolution of hydrogen bromide commences Upon abatement of the reaction, the mixture is heated under reflux for 60-90 minutes and then cooled to room

temperature

It is poured slowly and with stirring into a mixture of 1800 g of ice and 760 ml

of 1:1 hydrochloric acid The layers are separated The aqueous portion is

extracted twice with 800-ml portions of benzene The combined benzene

extracts are-washed successively with one liter of water, one liter of 5% sodium carbonate and one liter of water The washings are discarded; the benzene

solution is dried over 250g of anhydrous sodium sulfate The benzene is

distilled at atmospheric pressure and the residue is distilled under reduced

pressure using a steam-heated condenser; bp 160-170°C/5 mmHg The crude product is recrystallized from methanol (0.5 mL/g); yield (in two crops) 585g (80% based on benzyl cyanide) ; mp 73-74°C

Notes

1 The equipment may be originally assembled so that one of the side-necks

of the flask carries a two-necked adapter Then no detachment need be made, and all possibility of exposure to alpha-bromo-alpha-

phenylacetonitrile can be eliminated

2 It is convenient to weigh the aluminum chloride into an Erlenmeyer flask and to attach the latter by a rubber sleeve to the available neck of the flask

2.2.3 Sự tạo thành hai đồng phân thông qua muối aziridinium:

Sơ đồ phản ứng tổng hợp Methadone bắt đầu bằng phản ứng alkyl hóa của anion diphenylacetonitril (có thể được tạo ra bằng cách phản ứng với một base mạnh với diphenylacetonitril) với 1-dimethylamino-2-chloropropane, tạo ra một hỗn hợp gồm hai chất nitriles đồng phân, một chất có nhiệt độ nóng chảy cao (thường được gọi là methadone nitrile), 2,2-Diphenyl-4-

dimethylaminovaleronitrile (mp 91-92°C) và một chất có nhiệt độ nóng chảy thấp (isomethadone nitrile, 2,2-Diphenyl-3-methyl-4 (mp 69-70°C) Nitrile nóng chảy cao, khi phản ứng với ethyl magie bromide và thủy phân tiếp theo cho methadone, trong khi nitrile nóng chảy thấp phản ứng với ethyl magie bromide tạo ra ketimine ổn định (3-imino-4, 4-diphenyl-5-methyl-6-

dimethylaminohexane), rất khó có thể bị thủy phân thành isomethadone (cũng là một opioid hoạt động và một chất được kiểm soát), nhưng tác dụng

ít thú vị hơn nhiều so với Methadone

Lý do của sự hình thành hai nitriles đồng phân trong phản ứng là do

1-dimethylamino-2-chloropropane (hoặc 1-chloro-2-dimethylamino-propane, cũng có thể được sử dụng trong quá trình tổng hợp) chuyển thành muối

aziridinium (1, 1,2-trimethylaziridinium clorua) trong các điều kiện phản ứng được sử dụng

Tùy thuộc vào việc anion diphenylacetonitril tấn công vào phía nào và

phản ứng mở vòng của muối aziridinium mà các nitriles khác nhau được hình thành Nếu anion tấn công từ bên trái, methadone nitrile được hình thành và isomethadone nitrile sẽ được hình thành nếu anion tấn công từ phía bên phải

Phía bên phải của muối aziridinium bị cản trở nhiều hơn so với bên trái,

do đó có thể tạo thành nitrile mong muốn với lượng lớn hơn tuy nhiên không nhiều so với nitrile không mong muốn (tỷ lệ luôn luôn là 50:50 trong hầu hết các tổng hợp được công bố (sử dụng nhiều hơn hoặc ít hơn Natri amide đắt tiền, lithium amide hoặc kali tert-butoxide) nhưng hai nhà hóa học đã sử

dụng natri hydroxit làm tác nhân để tăng lượng các đồng phân mong muốn

và chúng được gọi là Cusic (tỷ lệ đồng phân 6: 4, sử dụng phản ứng pha nóng chảy của các chất phản ứng với natri hydroxit khi không có bất kỳ dung môi nào) và Barnett (tỷ lệ đồng phân 3: 2, sử dụng dung môi không phân cực như DMF hoặc DMSO làm dung môi)

Đã có những tổng hợp khác chỉ tạo ra methadone nitrile mong muốn, nhưng chúng rất phức tạp, hiệu suất thấp và tốn kém hơn nhiều so với phản ứng này, vì vậy rất đáng để loại bỏ 1/3 nitrile không mong muốn được sản xuất bằng

1-dimethylamino-2-chloropropane chỉ có thể tìm thấy tại một số nhà cung cấp hóa chất lớn nhất thế giới, vì vậy tốt nhất là sản xuất nó từ 1-

dimethylamino-2-propanol như được mô tả ở trên, và nếu điều này cũng không khả thi, thì nó cũng có thể được tổng hợp dễ dàng bằng cách methyl hóa

Eschweiler-Clarke amino-2-propanol, sử dụng formaldehyd và axit formic dimethylamino-2-propanol cũng có thể được điều chế bằng cách alkyl hóa

1-dimethylamine với propylene oxide

Thuốc thử Grignard ethyl magiê được sử dụng trong bước cuối cùng được điều chế từ ethyl bromide và magiê Nói chung đây là một phản ứng rất dễ tổng hợp ra opioid, ngay cả khi nó yêu cầu một số bước trong trường hợp tiền chất cuối cùng không có sẵn cho nhà hóa học muốn theo đuổi tổng hợp

Tiếng Anh:

The reaction scheme for the synthesis of Methadone begins with the

alkylation of the anion of diphenylacetonitrile (which can be produced by

reacting a strong base with diphenylacetonitrile) with

1-dimethylamino-2-chloropropane, which produces a mixture of two isomeric nitriles, one melting (commonly referred to as methadone nitrile), 2,2-Diphenyl-4-

high-dimethylaminovaleronitrile (mp 91-92°C) and one low-melting (isomethadone nitrile, 2,2-Diphenyl-3-methyl-4-dimethylaminobutyronitrile (mp 69-70°C) The high-melting nitrile, upon reaction with ethyl magnesium bromide and