Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và nồng độ một số Cytokin ở bệnh nhân viêm loét đại trực tràng chảy máu (Luận án tiến sĩ)

Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và nồng độ một số Cytokin ở bệnh nhân viêm loét đại trực tràng chảy máu (Luận án tiến sĩ)Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và nồng độ một số Cytokin ở bệnh nhân viêm loét đại trực tràng chảy máu (Luận án tiến sĩ)Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và nồng độ một số Cytokin ở bệnh nhân viêm loét đại trực tràng chảy máu (Luận án tiến sĩ)Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và nồng độ một số Cytokin ở bệnh nhân viêm loét đại trực tràng chảy máu (Luận án tiến sĩ)Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và nồng độ một số Cytokin ở bệnh nhân viêm loét đại trực tràng chảy máu (Luận án tiến sĩ)Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và nồng độ một số Cytokin ở bệnh nhân viêm loét đại trực tràng chảy máu (Luận án tiến sĩ)Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và nồng độ một số Cytokin ở bệnh nhân viêm loét đại trực tràng chảy máu (Luận án tiến sĩ)Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và nồng độ một số Cytokin ở bệnh nhân viêm loét đại trực tràng chảy máu (Luận án tiến sĩ)Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và nồng độ một số Cytokin ở bệnh nhân viêm loét đại trực tràng chảy máu (Luận án tiến sĩ)Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và nồng độ một số Cytokin ở bệnh nhân viêm loét đại trực tràng chảy máu (Luận án tiến sĩ)Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và nồng độ một số Cytokin ở bệnh nhân viêm loét đại trực tràng chảy máu (Luận án tiến sĩ)Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và nồng độ một số Cytokin ở bệnh nhân viêm loét đại trực tràng chảy máu (Luận án tiến sĩ)

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN

NGÔ THÚY HÀ

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG,

CẬN LÂM SÀNG VÀ NỒNG ĐỘ MỘT SỐ CYTOKIN

Ở BỆNH NHÂN VIÊM LOÉT ĐẠI TRỰC TRÀNG CHẢY MÁU

Chuyên ngành : Nội Tiêu hóa

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:

1 PGS.TS Nguyễn Thị Vân Hồng

2 PGS.TS Nguyễn Trọng Hiếu

THÁI NGUYÊN, NĂM - 2020

LỜI CẢM ƠN

Để có được những kết quả như ngày hôm nay, tôi xin trân trọng cảm ơn Đảng ủy, Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo, các Phòng, Bộ môn và các thầy giáo, cô giáo, cán bộ Trường Đại học Y Dược - Đại học Thái Nguyên đã trang bị cho tôi kiến thức, tạo mọi điều kiện giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành

Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn chân thành tới PGS.TS Nguyễn Thị Vân Hồng - Nguyên Phó khoa Tiêu hóa – Bệnh viện Bạch Mai; PGS.TS Nguyễn Trọng Hiếu - Phó Bộ môn Nội Trường Đại học Y Dược, Đại học Thái Nguyên, là những người thầy đã cung cấp cho tôi những kiến thức lâm sàng, phương pháp luận quý báu, dành nhiều thời gian hướng dẫn, tận tình chỉ bảo và định hướng cho tôi trong suốt quá trình nghiên cứu và hoàn thành

Xin trân trọng cảm ơn ban giám đốc bệnh viện Bạch Mai, phòng nghiên cứu khoa học, khoa Tiêu hóa, khoa sinh hóa, khoa huyết học, khoa khám bệnh, khoa thăm dò chức năng, trung tâm giải phẫu bệnh và cùng tập thể cán bộ công chức bệnh viện Bạch Mai đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong quá trình học tập, thu thập số liệu nghiên cứu và hoàn thành luận án

Xin chân thành cảm ơn ban giám đốc học viện quân y, bộ môn miễn dịch học viện quân y đặc biệt tiến sĩ Đỗ Khắc Đại đã nhiệt tình sát cánh tạo mọi điều kiện thuận lợi phân tích xét nghiệm cytokin cho công trình nghiên cứu của tôi

Trong quá trình nghiên cứu hoàn thành luận án, tôi đã nhận được sự động viên, chia sẻ, giúp đỡ của gia đình, anh em, bạn bè, đồng nghiệp, những người thân Tôi xin phép được bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc

Xin trân trọng cảm ơn

Ngô Thuý Hà

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Các số liệu, kết quả nghiên cứu được trình bày trong luận án là trung thực và chưa từng được công bố trong bất kỳ công trình nào khác

Ngô Thúy Hà

DANH MỤC CÁC CHỮ, KÝ HIỆU VIẾT TẮT TRONG LUẬN ÁN

Yếu tố phát triển chuyển dạng

Yếu tố hoại tử u alpha

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1: TỔNG QUAN 3

1.1 Đại cương và dịch tễ học bệnh viêm loét đại trực tràng chảy máu 3

1.1.1 Đại cương 3

1.1.2 Dịch tễ học 3

1.2 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng viêm loét đại trực tràng chảy máu 7

1.2.1 Đặc điểm lâm sàng 7

1.2.2 Đặc điểm cận lâm sàng 9

1.2.3 Tiến triển và biến chứng 16

1.2.4 Phân độ bệnh viêm loét đại trực tràng chảy máu 17

1.3 Cơ chế bệnh sinh bệnh viêm loét đại trực tràng chảy máu 22

1.3.1 Nguyên lý phản ứng phát hiện cytokin bằng phản ứng miễn dịch huỳnh quang 31

1.4 Điều trị bệnh viêm loét đại trực tràng chảy máu 32

1.4.1 Tại Việt Nam 32

1.4.2 Trên thế giới 32

1.5 Các nghiên cứu cytokin ở bệnh viêm loét đại tràng chảy máu trên thế giới và Việt Nam 34

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 37

2.1 Đối tượng nghiên cứu 37

2.1.1 Nhóm bệnh 37

2.1.2 Nhóm chứng 38

2.2 Phương pháp nghiên cứu 39

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 39

2.2.2 Cách chọn mẫu 39

2.2.3 Các chỉ tiêu nghiên cứu 40

2.3 Các bước tiến hành 44

2.3.1 Chọn bệnh nhân 44

2.3.2 Khám lâm sàng 44

2.3.3 Xét nghiệm một số chỉ số sinh hóa, huyết học và miễn dịch 46

2.3.4 Kỹ thuật nội soi 50

2.3.5 Kỹ thuật sinh thiết làm mô bệnh học: 52

2.4 Các tiêu chuẩn dùng trong nghiên cứu 52

2.5 Xử lý và phân tích số liệu 55

2.6 Đạo đức nghiên cứu 56

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 58

3.1 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và nồng độ TNF-α, IL1β, IL-6, IL-8, IL-10 ở bệnh nhân viêm loét đại trực tràng chảy máu 58

3.1.1 Đặc điểm lâm sàng 58

3.1.2 Đặc điểm cận lâm sàng 61

3.1.3 Nồng độ TNF-α, IL1β, IL-6, IL-8, IL-10 69

3.2 Mối liên quan giữa nồng độ cytokin với đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và mức độ nặng ở bệnh nhân viêm loét đại trực tràng chảy máu 71

3.2.1 Mối liên quan với đặc điểm lâm sàng 71

3.2.2 Mối liên quan với đặc điểm cận lâm sàng 72

Chương 4: BÀN LUẬN 79

4.1 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và nồng độ TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-10 ở bệnh nhân viêm loét đại trực tràng chảy máu 79

4.1.1 Đặc điểm lâm sàng ở bệnh nhân viêm loét đại trực tràng chảy máu 79

4.1.2 Đặc điểm cận lâm sàng ở bệnh nhân viêm loét đại trực tràng

chảy máu 81

4.1.3 Nồng độ TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-10 của nhóm bệnh nhân

viêm loét đại trực tràng chảy máu 92 4.2 Liên quan giữa nồng độ một số cytokin với một số biểu hiện lâm sàng

và cận lâm sàng ở bệnh nhân viêm loét đại trực tràng chảy máu 97 4.2.1 Bàn luận về mối liên quan với đặc điểm lâm sàng ở bệnh nhân

viêm loét đại trực tràng chảy máu 97 4.2.2 Bàn luận về mối liên quan với đặc điểm cận lâm sàng ở bệnh nhân

viêm loét đại trực tràng chảy máu 100

KẾT LUẬN 106 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU CỦA TÁC GIẢ ĐÃ CÔNG BỐ CÓ LIÊN QUAN ĐẾN ĐỀ TÀI LUẬN ÁN

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1 Tỷ lệ mắc bệnh của các nghiên cứu ở châu Âu 4

Bảng 1.2 Tỷ lệ mắc bệnh VLĐTTCM ở các quốc gia châu Á 5

Bảng 1.3 Tỷ lệ giới tính và độ tuổi mắc bệnh ở một số nghiên cứu 6

Bảng 1.4 Tỷ lệ tuổi và giới mắc bệnh qua một số nghiên cứu 7

Bảng 1.5 Biểu hiện triệu chứng lâm sàng qua một số nghiên cứu 7

Bảng 1.6 Đánh giá mức độ bệnh thông qua một số nghiên cứu 8

Bảng 1.7 Kết quả một số xét nghiệm thường sử dụng trong bệnh VLĐTTCM thông qua một số nghiên cứu 10

Bảng 1.8 Kết quả điện di protein huyết thanh ở bệnh IBD 11

Bảng 1.9 Tỷ lệ tổn thương đại tràng thông qua một số nghiên cứu 13

Bảng 1.10 Phân loại mức độ bệnh theo Langan RC 18

Bảng 1.11 Phân loại mức độ bệnh của Surtheland 18

Bảng 1.12 Hệ thống chấm điểm Mayo đánh giá hoạt động bệnh VLĐTTCM 19 Bảng 1.13 Bảng phân loại giai đoạn tổn thương của Baron 20

Bảng 1.14 Phân loại phạm vi tổn thương đại trực tràng 20

Bảng 1.15 Phân loại mức độ hoạt động của viêm trên mô bệnh học theo Geboes K và CS 21

Bảng 1.16 Đặc điểm phân biệt bệnh VLĐTTCM và Crohn trên nội soi

và mô bệnh học 22

Bảng 2.1 Các mức thành phần protein khi điện di 42

Bảng 2.2 Các mức globulin miễn dịch 43

Bảng 2.3 Phân loại giai đoạn hoạt động bệnh VLĐTTCM trên nội soi của Baron 52

Bảng 2.4 Tiêu chuẩn phân loại phạm vi tổn thương đại trực tràng theo phân loại của Montreal - trích dẫn từ tài liệu 53

Bảng 2.5 Tiêu chuẩn đánh giá phân loại mức độ bệnh VLĐTTCM theo Surtheland 53

Bảng 2.6 Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh VLĐTTCM trên mô bệnh học theo Nottingham năm 2000 54

Bảng 2.7 Phân loại mức độ hoạt động của viêm trên mô bệnh học theo

Geboes K và CS 54

Bảng 3.1 Tính chất phân 59

Bảng 3.2 Triệu chứng lâm sàng bệnh VLĐTTCM 60

Bảng 3.3 Đặc điểm số lượng hồng cầu và bạch cầu chung 61

Bảng 3.4 Đặc điểm các yếu tố viêm 62

Bảng 3.5 Đặc điểm kali và albumin 63

Bảng 3.6 Đặc điểm các globulin miễn dịch 65

Bảng 3.7 Phân loại vị trí tổn thương đại trực tràng theo Montreal và hình ảnh tổn thương trên nội soi 66

Bảng 3.8 Phân loại giai đoạn hoạt động VLĐTTCM trên nội soi theo Baron 66

Bảng 3.9 Phân loại mức độ bệnh theo Surtheland 67

Bảng 3.10 Đặc điểm mô bệnh học theo Nottingham 67

Bảng 3.11 Độ hoạt động của viêm trên mô bệnh học theo Geboes và CS 68

Bảng 3.12 Nồng độ một số cytokin ở nhóm nghiên cứu và nhóm chứng 69

Bảng 3.13 Mức độ sút cân tương ứng với vị trí tổn thương đại trực tràng 69

Bảng 3.14 Nồng độ CRP, máu lắng tương ứng với các mức độ bệnh theo Surtheland 70

Bảng 3.15 Nồng độ huyết sắc tố tương ứng với các mức độ bệnh theo Surtheland 70

Bảng 3.16 Mối liên quan giữa nồng độ cytokin với triệu chứng lâm sàng 71

Bảng 3.17 Mối liên quan giữa nồng độ cytokin với đặc điểm nội soi 72

Bảng 3.18 Mối liên quan giữa nồng độ cytokin với các yếu tố viêm 73

Bảng 3.19 Mối liên quan giữa nồng độ cytokin với giai đoạn tổn thương trên nội soi 74

Bảng 3.20 Mối liên quan giữa nồng độ cytokin với mức độ thiếu máu 74

Bảng 3.21 Mối liên quan giữa nồng độ cytokin theo các mức độ bệnh theo Surtheland 76

Bảng 4.1 So sánh kết quả mô bệnh học của nghiên cứu với kết quả

nghiên cứu của một số tác giả 88

Bảng 4.2 Nồng độ TNF-α ở bệnh nhân VLĐTTCM của các tác giả 93

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1 Phân bố bệnh nhân theo giới 58

Biểu đồ 3.2 Phân bố bệnh nhân theo tuổi 58

Biểu đồ 3.3 Phân bố bệnh nhân theo thời gian mắc bệnh 59

Biểu đồ 3.4 Mức độ sút cân và sốt ở bệnh nhân VLĐTTCM 60

Biểu đồ 3.5 Số lần đại tiện trong ngày 61

Biểu đồ 3.6 Đặc điểm điện di protein huyết thanh 64

Biểu đồ 3.7 Đánh giá mức độ thiếu máu - dựa vào nồng độ Huyết sắc tố 65 Biểu đồ 3.8 Mối tương quan giữa nồng độ IL-6 với số lượng hồng cầu 75

Biểu đồ 3.9 Mối tương quan giữa nồng độ IL-6 với số lượng hồng cầu 77

Biểu đồ 3.10 Mối tương quan tuyến tính giữa nồng độ các cytokin với nhau ở bệnh nhân VLĐTTCM 78

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1 Sơ đồ sản xuất một số cytokin 23

Hình 1.2 Sơ đồ sản xuất cytokin trong bệnh VLĐTTCM 30

Hình 2.1 Máy điện di protein Hydrasys 2 scan của Sebia 47

Hình 2.2 Bộ kit xét nghiệm 10 cytokin của Mỹ 50

Hình 2.3 Hệ thống máy Luminex Fluaroanalyzer 50

Hình 2.4 Máy nội soi Fujnon - XL4450 51

ĐẶT VẤN ĐỀ

Viêm loét đại trực tràng chảy máu (VLĐTTCM) còn gọi là viêm loét đại tràng (Ulcerative Colitis: UC) là tình trạng tổn thương ở đại tràng trong bệnh cảnh chung của viêm ruột Bệnh có tính chất tự miễn, nguyên nhân bệnh sinh cho đến nay vẫn chưa được sáng tỏ và chưa có phương pháp điều trị hoàn toàn đặc hiệu Bệnh thường gặp ở châu Âu và Bắc Mỹ, cứ 100.000 dân thì có tới 100 người mắc bệnh và 20 người mới mắc bệnh hàng năm [82] Thời gian gần đây đang có xu hướng tăng ở châu Á Bệnh gây loét và chảy máu đại trực tràng, tổn thương lan tỏa lớp niêm mạc và dưới niêm mạc Diễn biến bệnh phức tạp, hay tái phát, khó điều trị và để lại nhiều biến chứng nặng như chảy máu nhiều, thủng đại tràng… có thể dẫn đến tử vong

Các bằng chứng cho thấy các phản ứng miễn dịch toàn thân và tại chỗ liên quan đến sự tiến triển của bệnh Người ta cho rằng các phản ứng miễn dịch bất thường chống lại các vi sinh vật trong ruột ở những người nhạy cảm về mặt di truyền Các phản ứng miễn dịch trong ruột đóng một vai trò quan trọng trong sinh bệnh học có liên quan đến các phân tử cytokin và tế bào T helper (Th1, Th2), các tập hợp con khác của tế bào T (Th17 và các tế bào T điều hòa), có khả năng liên quan đến sự tiến triển của bệnh [110]

Một số công trình nghiên cứu về bệnh VLĐTTCM đã cho thấy vai trò của các phản ứng miễn dịch rất quan trọng trong bệnh sinh của bệnh, liên quan đến các cytokin và tế bào T helper và các tập hợp khác của tế bào T… Kết quả của các nghiên cứu cho thấy có tăng nồng độ một số cytokin tiền viêm trong huyết thanh, tăng phản ứng của các tế bào bạch cầu, tế bào nội mô mạch máu và một số cytokin như TNF-α, IL-6 và IL-8 có liên quan tới mức độ bệnh Đây chính là nguyên nhân dẫn đến hoại tử và nhiễm trùng trong bệnh VLĐTTCM thể nặng [17], [102] Trên cơ sở những hiểu biết đó, người ta đưa ra

các hướng điều trị thông qua các thử nghiệm lâm sàng sử dụng các thuốc sinh học dựa trên cơ chế tác động của các cytokin tiền viêm và ức chế bạch cầu hạt bài tiết một số yếu tố gây viêm và gây phá hủy tổ chức, ức chế bạch cầu bám dính, ức chế các phân tử tham gia vào các phản ứng miễn dịch bước đầu thấy có khả quan [89], [103], [105], [58], [77]

Như vậy, việc nghiên cứu vai trò của cytokin trong bệnh VLĐTTCM đang là một xu hướng nghiên cứu của y học hiện nay và rất cần thiết và đây

có thể là cơ hội bước đầu cho nghiên cứu vai trò tác nhân gây viêm trong quá trình tiến triển bệnh và vai trò của các chất ức chế miễn dịch trong điều trị VLĐTTCM thông qua sự tác động của cytokin

Trên thế giới, đã có một số công trình nghiên cứu về cytokin cho thấy có

sự thay đổi và liên quan đến mức độ bệnh Nồng độ cytokin phụ thuộc nhiều yếu tố trong đó mức độ bệnh rất quan trọng, nó gợi ý cho việc áp dụng các phương pháp điều trị ức chế các yếu tố miễn dịch nhằm đạt hiệu quả cao trong điều trị tại các bệnh viện lớn có điều kiện với mục đích giảm các biến chứng

và tỷ lệ tử vong do bệnh gây ra Vì vậy chúng tôi nghiên cứu đề tài:

“Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và một số cytokin ở bệnh nhân viêm loét đại trực tràng chảy máu” với hai mục tiêu sau:

1 Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và nồng độ TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-10 huyết thanh ở bệnh nhân viêm loét đại trực tràng chảy máu

2 Phân tích mối liên quan giữa nồng độ TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-10 huyết thanh với đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và mức độ nặng ở bệnh nhân viêm loét đại trực tràng chảy máu

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 Đại cương và dịch tễ học bệnh viêm loét đại trực tràng chảy máu

1.1.1 Đại cương

Viêm loét đại trực tràng chảy máu là một bệnh mạn tính được đặc trưng bởi tình trạng viêm lan tỏa niêm mạc đại tràng và luôn liên quan đến trực tràng (tức là viêm trực tràng) và nó có thể viêm mở rộng đến đại tràng sigma, đại tràng xuống (tức viêm đại tràng bên trái) hoặc viêm toàn bộ đại tràng (tức viêm đại tràng nặng) [33] Hiện nay, chẩn đoán VLĐTTCM được dựa trên sự kết hợp lâm sàng, nội soi và mô bệnh học [84]

Bệnh VLĐTTCM có thể ở giai đoạn ổn định hoặc giai đoạn hoạt động Các triệu chứng bệnh đi từ mức độ nhẹ, trung bình và đến nặng Các triệu chứng thường nghèo nàn và không điển hình ở mức độ nhẹ Ngược lại, ở mức độ nặng thì các dấu hiệu lâm sàng biểu hiện rõ Nói chung mức

độ nặng của triệu chứng phản ánh mức độ lan rộng của tổn thương và cường độ viêm hay các biểu hiện lâm sàng nặng thường gắn liền với tổn thương viêm đại tràng nặng [15]

1.1.2 Dịch tễ học

* Trên Thế giới

Tỷ lệ mắc bệnh VLĐTTCM tăng theo thời gian, khác nhau tuỳ từng vùng địa lý và thay đổi theo chủng tộc người Người da trắng có tỷ lệ mắc nhiều hơn người da mầu Người Do Thái có tỷ lệ mắc bệnh gấp 3 tới 6 lần so với các chủng tộc khác Bệnh phổ biến nhất ở châu Âu với mới mắc là từ 1,5-20,3 người /100.000 dân Tại Bắc Mỹ, số người mới mắc hàng năm (Incidence rate) là từ 2,2-14,3 người /100.000 dân và số người đã mắc bệnh VLĐTTCM trong cộng đồng (Prevalence rate) là từ 37-246 người/100.000 dân Tại châu Á như Nhật Bản, Trung Quốc, Bắc Triều Tiên, Singapore, Bắc

Ấn độ, và Mỹ La Tinh trước đây tỷ lệ mắc bệnh thấp nhưng gần đây cũng tăng lên nhiều Tỷ lệ bệnh VLĐTTCM tại Hong Kong tăng gấp sáu lần trong hai thập kỷ qua [61]

Tại Mỹ, năm 1960 cứ 100.000 dân thì có 3 người mới mắc bệnh VLĐTT chảy máu [52] Đến năm 1980 cứ 100.000 dân thì có 11 người mới mắc bệnh [65] Hiện nay con số này đã tăng lên rất nhiều, cứ 100.000 dân thì

có tới 100 người mắc bệnh và 20 người mới mắc bệnh hàng năm [82] Ở Bắc

Âu, từ 1991 - 1993 tỷ lệ mới mắc là 11.8/100.000 dân [65]

Tại châu Âu, tỷ lệ mắc bệnh VLĐTTCM được Evans lần đầu tiên nghiên cứu tại Anh (1965) với tỷ lệ mắc bệnh là 6,5/100.000 dân [81], sau đó hàng năm đều có số liệu cụ thể báo cáo của các nước về tỷ lệ mắc bệnh này được trình bày ở một số năm gần đây như sau:

Bảng 1.1 Tỷ lệ mắc bệnh của các nghiên cứu ở châu Âu [81]

Các nghiên cứu ở châu Mỹ, tỷ lệ mắc mới VLĐTTCM ở bắc Mỹ là 10 -

12 trường hợp/ 100.000 người với tỷ lệ cao nhất xảy ra ở độ tuổi 15-25, xảy ra ở nữ cao hơn so với nam giới với tỷ lệ mắc mới cao hơn ở các vùng phía Bắc so với vùng phía Nam [47]

Ở châu Á, tỷ lệ mắc bệnh VLĐTTCM là thấp hơn so với châu Âu và tỷ

lệ bệnh đang tăng lên rất nhanh tại Nhật Bản, Bắc Triều Tiên, Singapore, Hong Kong, bắc Ấn độ những vùng mà trước đây cho rằng có tỷ lệ bệnh thấp Tại Hong Kong, tỷ lệ tăng gấp 6 lần trong hai thập kỷ qua [5] Điều này, cho thấy tỷ lệ mắc bệnh tăng dần và khác nhau theo mỗi quốc gia, phụ thuộc vào chủng tộc người và được minh họa trong bảng dưới đây:

Bảng 1.2 Tỷ lệ mắc bệnh VLĐTTCM ở các quốc gia châu Á - trích dẫn [5]

Về tỷ lệ giới tính mắc bệnh, các nghiên cứu ở châu Âu, bắc Mĩ và châu Á trước kia cho thấy bệnh VLĐTTCM ở nam và nữ như nhau nhưng thời gian gần đây cho thấy tỷ lệ nam giới chiếm ưu thế (60%) Các nghiên cứu gần đây tại Hàn Quốc, Nhật Bản cho thấy tỷ suất nam/nữ dao động từ 1,67:1 đến 2,9:1 và cũng trong một nghiên cứu dựa vào quần thể gần đây từ khu vực Châu Á Thái Bình Dương cho thấy tỷ lệ mắc bệnh VLĐTTCM của nam giới là vượt trội [80]

Bảng 1.3 Tỷ lệ giới tính và độ tuổi mắc bệnh ở một số nghiên cứu

trung bình

Tỷ lệ nam/nữ

Tỷ lệ nữ/nam

Tuổi dao động

* Tại Việt Nam

Trước đây, bệnh VLĐTTCM hiếm gặp nhưng gần đây bệnh có xu hướng gia tăng Hiện nay vẫn chưa có tài liệu nào công bố có tính hệ thống Điều này, cho thấy việc nghiên cứu bệnh VLĐTTCM tại Việt Nam chưa được quan tâm nhiều và vấn đề dịch tễ học về bệnh VLĐTTCM cần phải được điều tra nghiên cứu cụ thể về tỷ lệ hiện mắc trong những năm tới

Về lứa tuổi mắc bệnh và giới tính, các nghiên cứu cho thấy bệnh thường gặp ở lứa tuổi trẻ và tỷ lệ nam nữ là tương đương Nghiên cứu của Nguyễn Thị Thu Hiền gặp thấp nhất ở lứa tuổi 23 và cao nhất là 58 [9] Nguyễn Văn Dũng là 32 - 74 tuổi [12] Tuy nhiên, cũng có nghiên cứu ghi nhận nữ mắc bệnh chiếm ưu thế hơn nam [10] Kết quả nghiên cứu về tuổi và giới của một số nghiên cứu bệnh VLĐTTCM được trình bày ở bảng sau:

Bảng 1.4 Tỷ lệ tuổi và giới mắc bệnh qua một số nghiên cứu

công bố

Năm nghiên cứu

Tuổi trung bình

Tỷ lệ nam/nữ

1.2 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng viêm loét đại trực tràng chảy máu

1.2.1 Đặc điểm lâm sàng

* Các triệu chứng tại đường tiêu hóa:

Thường gặp nhất là triệu chứng đau bụng, tiêu chảy liên tục, có máu và/hoặc chất nhầy trong phân [34], [50] Đau quặn bụng kèm theo mót rặn nếu tổn thương ở trực tràng, đau hố chậu trái nếu tổn thương ở đại tràng sigma hoặc đại tràng xuống nhưng cũng có khi đau lan tỏa khắp bụng hoặc đau dọc khung đại tràng Đại tiện phân máu là triệu chứng chính Đối với bệnh nhẹ, có thể có đại tiện phân lỏng hoặc phân bán lỏng 1 hoặc 2 lần trong ngày kèm theo có ít máu Trái lại, những bệnh nhân bị bệnh nặng có thể đại tiện nhiều lần phân lỏng

có máu, mủ và đau bụng nhiều [14]

Một số nghiên cho thấy ở bệnh nhân VLĐTTCM biểu hiện rối loạn phân kèm theo có máu và nhày trong phân chiếm tỷ lệ cao Kết quả đánh giá mức độ bệnh và vị trí tổn thương được trình bày trong bảng dưới đây:

Bảng 1.5 Biểu hiện triệu chứng lâm sàng qua một số nghiên cứu

Triệu chứng (%)

Sút cân

Đau bụng

Phân máu

Phân nhày

Bảng 1.6 Đánh giá mức độ bệnh thông qua một số nghiên cứu

* Các triệu chứng ngoài đường tiêu hóa:

Ngoài các triệu chứng được trình bày ở trên, thì ở bệnh nhân VLĐTTCM

có thể có phối hợp với bệnh lý của một số cơ quan khác được gọi là các triệu chứng ngoài ruột, tần số biểu hiện lâm sàng ngoài ruột từ 6 - 47% [65]

Có tới 40% bệnh nhân VLĐTTCM có biểu hiện ngoài ruột [68] Các bệnh lý ngoài ruột bao gồm: viêm khớp, loét miệng,loãng xương, viêm xơ đường mật tiên phát, viêm màng bồ đào, viêm mủ da hoại thư, huyết khối tĩnh mạch sâu, Việc phát hiện các triệu chứng ngoài ruột có thể theo dõi tiến trình lâm sàng của bệnh và đáp ứng tốt với liệu pháp điều trị bệnh

Jiang X đã phân tích đặc điểm bệnh VLĐTTCM trên tổng số 10218 bệnh nhân được báo cáo trong các tài liệu y văn Trung Quốc Kết quả cho thấy gặp 6,1% bệnh nhân có triệu chứng ngoài ruột [54]

Camarillo GF khi nghiên cứu 40 bệnh nhân VLĐTTCM thấy 73,0% bệnh khớp, 13,0% viêm xơ chai đường mật nguyên phát, 6,7% ban đỏ nút, 20,0% viêm khớp cùng chậu, 6,7% viêm da mủ hoại thư [22]

Ozin Y và CS nghiên cứu trên bệnh nhân VLĐTTCM tại Thổ Nhĩ Kỳ Kết quả cho thấy bệnh khớp cấp tính gặp 3,0%, viêm khớp cùng chậu 1,2%, bệnh cột sống cứng khớp 1,0%, ban đỏ 0,2% và không gặp viêm màng mạch nhỏ [79]

Qureshi M và CS nghiên cứu 54 bệnh nhân VLĐTTCM gặp viêm khớp gặp là 5 bệnh nhân, viêm màng mạch nhỏ là 2 bệnh nhân, viêm khớp cùng chậu gặp 2 bệnh nhân, viêm khớp 1 bên và các vị trí bị bệnh là khớp gối gặp 3 bệnh nhân và không gặp bệnh nhân viêm cột sống dính khớp [84]

1.2.2 Đặc điểm cận lâm sàng

1.2.2.1 Đặc điểm huyết học, sinh hóa và miễn dịch

Các xét nghiệm trong bệnh VLĐTTCM thường không đặc hiệu nhưng

nó phản ánh được mức độ nặng nhẹ của chảy máu, viêm và hiệu quả sau đợt điều trị [14]

- Xét nghiệm về bạch cầu:

Đến nay, người ta đã xác định được vai trò của một số bạch cầu trong đáp ứng miễn dịch như bạch cầu hạt, bạch cầu ái kiềm và ái toan Vì lý do này nên những kháng nguyên đã kết hợp với kháng thể dễ bị bạch cầu hạt trung tính tiêu diệt vì bạch cầu hạt trung tính có chức năng bắt, tiêu diệt vi khuẩn cho nên tập trung nhiều tại ổ viêm và tiết ra một số yếu tố hòa tan có tác dụng điều hòa hoạt động một số tế bào khác Vì vậy, số lượng bạch cầu chung có thể tăng khi có nhiễm trùng hoặc phản ứng viêm trong bệnh tự miễn

- Xét nghiệm về CRP và máu lắng:

Các dấu hiệu sinh học đã được nghiên cứu tại Hoa Kỳ để đánh giá hoạt động của bệnh Trong số các marker sinh học truyền thống thì CRP được chứng minh là một dấu hiệu tốt cho việc dự đoán quá trình và kết quả của bệnh VLĐTTCM Tuy nhiên, chỉ 51% bệnh nhân có mức hoạt động dựa trên nội soi đại tràng có nồng độ CRP cao, cho thấy mức CRP thêm vào khả năng đánh giá lâm sàng dự đoán viêm niêm mạc ở giai đoạn hoạt động [62] Nghiên cứu của Chang S và CS ghi nhận mức CRP tăng từ 4 đến 6 tháng trước khi tái phát là một cảnh báo cho sự thay đổi trong điều trị bệnh VLĐTTCM rất cần thiết với mục đích thuyên giảm các triệu chứng lâm sàng [23] Khi nồng độ CRP ở ngưỡng cao sẽ hữu ích cho việc xác định giai đoạn hoạt động của bệnh trên nội soi [38]

Nghiên cứu của Dolar E (1998) cho thấy số lượng trung bình của bạch cầu trong 1mm3 máu, CRP và máu lắng tăng trong trong bệnh VLDDTTCM lần lượt

là 8894 ± 4467 và 71,0 ± 5,1 khi so sánh với nhóm chứng là 7,2 ± 2,5 và 71,0 ± 34,6 [35] Nghiên cứu của Lê Thị Kim Liên và Mai Đình Minh cũng cho thấy CRP tăng cao [2], [5]

Tốc độ máu lắng có giá trị trong phản ứng viêm, làm rõ hội chứng viêm

mặc dù không chỉ dẫn chính xác nguồn gốc của hội chứng này nhưng được sử dụng để kiểm soát mức độ viêm trong nhiều bệnh Đây là một xét nghiệm nhậy nhưng không đặc hiệu đối với tình trạng viêm, hoại tử tổ chức và phản ứng viêm càng mạnh thì tốc độ máu lắng càng tăng

- Albumin và kali huyết thanh:

Albumin huyết thanh có thể giảm do tình trạng mất máu hoặc mất albumin qua niêm mạc ruột tổn thương, đặc biệt là với những trường hợp có tổn thương lan rộng [14]

- Kali máu:

Giảm kali do ỉa chảy kéo dài và hầu hết các bệnh nhân bị VLĐTTCM mức độ nặng đều có giảm kali trong suốt quá trình điều trị do đại tiện phân lỏng nhiều lần và do tác dụng phụ của corticosteroid Vì vậy, ở những bệnh nhân đang điều trị bệnh VLĐTTCM cần phải theo dõi thường xuyên kali

Bảng 1.7 Kết quả một số xét nghiệm thường sử dụng trong bệnh

VLĐTTCM thông qua một số nghiên cứu

Tác giả Chỉ số xét

nghiệm (%)

Khúc Đình Minh [4]

Nguyễn Thị Thu Hiền [9]

Lê Thị Kim Liên [5]

Mai Đình Minh [2] Bạch cầu

- Các globulin miễn dịch:

Globulin huyết thanh là kháng thể dịch thể được tạo ra do quá trình đáp ứng miễn dịch nên còn được gọi là globulin miễn dịch Dựa vào cấu trúc và tính khác biệt kháng nguyên của các phân tử globulin miễn dịch người ta phân chúng thành các lớp IgA, IgG, IgM, IgD, IgE Đặc biệt, IgE tham gia vào phản ứng quá mẫn và là kháng thể ái tế bào, nó có khả năng cố định nhanh chóng lên bề mặt tế bào mast, bạch cầu ái kiềm Khi IgE kết hợp với kháng nguyên đặc hiệu (được gọi là dị nguyên) sẽ làm giải phóng các hóa chất trung gian từ tế bào mast, bạch cầu ái kiềm và làm mất hạt của bạch cầu ái kiềm Hơn nữa, IgE được tăng tiết bởi IL-4, IL-12, IL-13

Năm 1986, Levo Y và CS nghiên cứu đánh giá nồng độ IgE trong huyết thanh và các globulin miễn dịch ở bệnh nhân IBD Các tác giả thấy có tăng nồng độ IgG và IgM trong huyết thanh khi IgA ở mức bình thường Nồng độ IgE trong huyết thanh tăng đáng kể ở VLĐTTCM và Crohn Các bệnh nhân IBD tái phát bệnh là có mức IgE cao nhất [66]

- Điện di protein huyết thanh:

Xét nghiệm này được nghiên cứu ở bệnh VLĐTTCM từ những năm

1950 Các kết quả cho thấy đều cho thấy có sự thay đổi các phần protein

Năm 1971, Weeke B và CS nghiên cứu nồng độ 19 protein huyết thanh bằng phương pháp điện di ở 42 bệnh nhân Crohn và 36 bệnh nhân VLĐTTCM Các kết quả được so sánh ghép cặp với 78 người khỏe mạnh Kết quả cho thấy có sự gia tăng rõ rệt của α1 và α2 được trình bày trong bảng dưới đây

Bảng 1.8 Kết quả điện di protein huyết thanh ở bệnh IBD [108]

Ngoài các xét nghiệm về huyết học, sinh hóa và miễn dịch thì hiện nay người ta còn sử dụng xét nghiệm phân tìm Calprotectin Đây là một chất được ruột tạo ra khi bị viêm có hữu ích cho việc chẩn đoán xác định VLĐTTCM

1.2.2.2 Đặc điểm nội soi đại trực tràng

Nội soi đại trực tràng là một kỹ thuật có giá trị tốt nhất trong chẩn đoán

và đánh giá giai đoạn hoạt động của bệnh VLĐTTCM mặc dù khi các triệu chứng lâm sàng như rối loạn phân, đại tiện phân máu và đau bụng cải thiện sau khi điều trị [19] Vì trên thực tế có một số lượng đáng kể bệnh nhân có triệu chứng lâm sàng và tổn thương trên nội soi là không tương quan với nhau Hơn nữa, đánh giá niêm mạc trên nội soi là rất quan trọng để xác định

sự hoạt động của bệnh và cũng cho phép đánh giá sự thuyên giảm bệnh trên nội soi có liên quan đến chữa lành niêm mạc đại tràng Những thay đổi đặc trưng và phổ biến trên nội soi ở bệnh VLĐTTCM đầu tiên là mất cấu trúc mạch máu bình thường dưới niêm mạc, sau đó có tổn thương loét và tiết dịch

Sự thay đổi này được thấy trong một nghiên cứu của Lê Thị Kim Liên (2016) trên 37 bệnh nhân VLĐTTCM với kết quả đặc điểm phổ biến nhất trên nội soi đại tràng ở nhóm bệnh có phù nề xung huyết (100%), tiếp theo là mất cấu trúc mạch máu dưới niêm mạc (100%) [5] Ngoài ra, còn có các biểu hiện tiếp theo nếu tổn thương nặng hơn là niêm mạc mủn, có thể chảy máu niêm mạc

tự phát Các ổ loét nông hoặc sâu tập trung thành từng đám hoặc rải rác và có thể thấy ở đại tràng sigma, đại tràng xuống hoặc lan tỏa khắp đại tràng Trên ổ loét có nhày trắng hoặc mủ, máu bầm tím hoặc máu tươi Có thể gặp hình ảnh giả polyp gồ lên vào trong lòng đại tràng

Nội soi đại tràng đóng vai trò quan trọng và chủ yếu trong chẩn đoán xác định bệnh VLĐTTCM Các tổn thương thường mang tính chất liên tục không có vùng niêm mạc lành xen kẽ và thường được bắt đầu từ trực tràng sau đó lan dần lên đại tràng sigma, đại tràng lên Như vậy, các tổn thương thường xuất hiện ở đại tràng trái nhiều hơn so với đại tràng phải [14] Các hình thái tổn thương đại tràng được trình bày trong bảng dưới đây:

Bảng 1.9 Tỷ lệ tổn thương đại tràng thông qua một số nghiên cứu

Tác giả Hình ảnh

tổn thương (%)

Nguyễn Thị Thu Hiền [9]

Lê Thị Kim Liên [5]

Phạm Văn Dũng [12]

Mai Đình Minh [2] Mất cấu trúc mạng lưới mạch

do sinh thiết làm mô bệnh học đối với bệnh VLĐTTCM bao gồm: xác định chẩn đoán, phân biệt VLĐTTCM và bệnh Crohn [14], [99], loại trừ loạn sản [14], loại trừ bệnh lý kết hợp hoặc biến chứng Từ đó có thể đánh giá được mức độ hoạt động của bệnh và có thể dự báo tái phát bệnh [14], và phạm vi lan rộng của tổn thương [14]

1.2.2.3 Đặc điểm mô bệnh học

Trên Thế giới, Seldenrijk(1991) dựa trên tập hợp 41 tiêu chuẩn mô bệnh học để đưa ra chẩn đoán phân biệt VLĐTTCM, Crohn và các bệnh viêm đại tràng cấp do vi khuẩn Seldenrijk nhận thấy rằng dựa trên sự kết hợp ba đặc điểm: tăng lympho bào và tương bào ở mô đệm, khe hốc chia nhánh, bạch cầu đa nhân trung tính trong mô khe hốc (apxe khe hốc) cho phép chẩn đoán phân biệt viêm đại tràng cấp do vi khuẩn chính xác tới 89% Kết hợp 3 đặc điểm: tổn thương u hạt chỉ xuất hiện ở bệnh Crohn đây

là điểm chẩn đoán phân biệt giữa bệnh VLĐTTCM với bệnh Crohn [91]

Năm 1997, Hội tiêu hoá Anh đã đưa ra một số tiêu chuẩn về giải phẫu bệnh để chẩn đoán xác định viêm đại tràng mạn tính tự phát dựa trên

sự thay đổi bất thường về cấu trúc niêm mạc và cấu trúc mô đệm [53]

Năm 2000, Hội nghị Quốc tế Nottingham tại Anh đã đề xuất các tiêu chuẩn mô học để chẩn đoán bệnh VLĐTTCM với sự tham dự của nhiều nhà khoa học Hội nghị đã thành lập một nhóm hành động gồm 13 chuyên gia giải phẫu bệnh tiêu hóa và 12 nhà giải phẫu đa khoa, không phải chuyên gia tiêu hóa của các nước Pháp, Bỉ, Đức, Hà Lan, Canada, Sri - Lanka, Nhật, Mỹ và Anh [20] Hội nghị đã đưa ra các tiêu chuẩn là chính xác, đơn giản, rõ ràng,

dễ áp dụng đối với các nhà giải phẫu bệnh đa khoa sau khi được cập nhật các tiêu chuẩn mô bệnh học cũng có thể chẩn đoán đúng với tỷ lệ tương đương các chuyên gia của chuyên ngành rất sâu về mô bệnh học Một số Hội nghị Quốc tế sau này như Ban lâm thời bệnh học của Tổ chức Quốc tế về bệnh ruột viêm với nhiều nhà bệnh học hàng đầu về tiêu hóa cũng đã thống nhất áp dụng và quảng

bá những tiêu chuẩn vi thể của bệnh IBD mà Hội nghị Nottingham năm 2000 đã đề xướng [42], [99]

Trên thực tế, trong nước đã có một số nghiên cứu đánh giá tổn thương mô bệnh học ở bệnh nhân VLĐTTCM Kết quả cho thấy tổn thương mô bệnh học chiếm tỷ lệ khá cao là các tuyến không đều chia nhánh hình ảnh lan tỏa

Năm 2016, Islam S và CS ghi nhận các bệnh nhân VLĐTTCM có sự thâm nhiễm lympho (100%); rối loạn tuyến gặp 92,59%; viêm hang gặp 92,59% và áp xe nang là 81,48% [50] Nghiên cứu của Daniel S cho thấy có 8,6% độ 0; 39,2% độ 1; 21,8% độ 2; 16,0% độ 3; 14,4% độ 4 [28] Trong một nghiên cứu khác của Camarillo GF cho thấy không hoạt động/nhẹ/trung bình/nặng lần lượt là 15/5/16/4 [22] Nghiên cứu của Pongprasobchai S gặp mức

độ nhẹ là 28%, mức độ vừa là 60%, mức độ nặng là 12% [83] Nguyễn Văn Hưng gặp 27,9% mức độ nhẹ 72,1% ca mức độ nặng [10] Mai Đình Minh (2016) là 33,3% độ nhẹ; 39,2% độ vừa và 27,5% độ nặng [2]; Lê Thị Kim Liên

là 10,3% độ nhẹ 51,2% mức độ vừa, 38,5% độ nặng [5]

HÌNH ẢNH NỘI SOI VÀ MÔ BỆNH HỌC Ở VẬT KÍNH 10

TRONG BỆNH VIÊM LOÉT ĐẠI TRỰC TRÀNG CHẢY MÁU [39]

A: Niêm mạc phù nề xuất huyết và tiết dịch Tổn thương loét bề mặt kèm theo giả polyp

B- C- D: Sự hình thành các ổ hoại tử kèm theo loét nông một phần Các tuyến méo mó chia nhánh và một số tuyến bị teo méo mó, giảm số lượng khe tuyến, BCĐNTT xâm nhập lớp

mô đệm, các mạch máu được hình thành giãn ra đáng kể và có tắc nghẽn mạch máu

A: Niêm mạc phù nề xung huyết, không có giả polyp

B: Hoại tử biểu mô niêm mạc, phá hủy, méo mó và phân nhánh Khoảng cách giữa các tuyến ở một số vùng ngắn và các tế bào lypho giảm đáng kể; một số lượng lớn tế bào lympho và tế bào huyết tương xâm nhập vào lớp đệm, có bạch cầu trung tính trong mô đệm và tế bào lympho tăng lên đáng kể ở đáy niêm mạc; một số lượng lớn các tế bào lympho và các tế bào plasma xâm nhập vào lớp dưới niêm mạc

C: Các tuyến méo mó và phân nhánh kèm theo áp xe khe tuyến và các bộ phận của tuyến biểu hiện teo Khoảng cách giữa các tuyến ở một số vùng ngắn lại Tình trạng viêm ở vùng đệm của lớp dưới niêm mạc là đồng nhất, với sự xâm nhập của nhiều tế bào lympho và các

tế bào plasma, và các mạch máu giãn và tắc nghẽn

1.2.3 Tiến triển và biến chứng

1.2.3.1 Tiến triển

Bệnh VLĐTTCM diễn biến theo nhiều chiều hướng khác nhau phụ thuộc vào diện tích, mức độ tổn thương, quá trình viêm nặng hay nhẹ Diễn biến kéo dài có giai đoạn tạm ổn rồi lại tái phát với một số yếu tố thuận lợi

Một số bệnh nhân trở thành mạn tính không lui bệnh: đi lỏng liên tục, thiếu máu và các triệu chứng không đặc hiệu

Một số bệnh nhân có cơn cấp tính ban đầu, tiếp đó 10 - 15 năm sức khỏe trở về bình thường và không còn hình ảnh VLĐTTCM trên nội soi

Một số bệnh nhân có các triệu chứng mức độ vừa hoặc nặng biểu hiện:

đi lỏng nhiều lần, mất máu nhiều, đau bụng, sốt và có các biến chứng ngoài đại tràng

1.2.3.2 Biến chứng

+ Phình đại tràng nhiễm độc

Thường xuất hiện ở những bệnh nhân có viêm loét toàn bộ đại tràng Thời điểm xuất hiện biến chứng có thể xảy ra bất kỳ thời điểm nào của bệnh nhưng thường xuất hiện giai đoạn đầu khi phát bệnh

+ Thủng đại tràng

Đây là một trong những biến chứng nặng nề của bệnh Thủng đại tràng thường gặp ở mức độ nặng, khi thành ruột bị viêm lan tỏa và ổ loét sâu rộng Người ta thấy rằng biến chứng thủng đại tràng ở những bệnh nhân bị VLĐTTCM có liên quan đến tỷ lệ tử vong cao là từ 27% -57% [88]

+ Chảy máu nhiều

Bệnh thường được phát hiện chảy máu trong khi nội soi đại tràng hoặc bệnh nhân đi đại tiện có máu theo phân Nếu chảy máu nhiều thì đây là biến chứng nặng của bệnh do đại tràng có loét kèm theo nhiều ổ xuất huyết

+ Xơ chít hẹp đại tràng

Quá trình xơ chít hẹp kéo dài cần phải cắt bỏ đại tràng tại vị trí có xơ chít hẹp nhiều và chít hẹp kéo dài và sinh thiết theo dõi định kỳ trên mô bệnh học Nếu có kết quả loạn sản độ cao thì phải can thiệp phẫu thuật nhằm ngăn ngừa chuyển thành ác tính

+ Tiến triển thành ung thư đại tràng

Tỷ lệ ung thư tăng dần theo thời gian mắc bệnh thường xảy ra ở thể tổn thương lan tỏa toàn bộ đại tràng Khi nội soi đại tràng phải sinh thiết nhiều mảnh để tăng khả năng chẩn đoán Trong một phân tích cộng gộp, các nhà điều tra phát hiện nguy cơ ung thư đại tràng là 2% trong 10 năm đầu tiên của viêm loét đại tràng, 8% trong 20 năm đầu, 18% trong 30 năm đầu bệnh chỉ viêm loét trực tràng hoặc đại tràng sigma [65]

1.2.4 Phân độ bệnh viêm loét đại trực tràng chảy máu

Hiện nay, chẩn đoán xác định và phân loại mức độ bệnh VLĐTTCM dựa vào các triệu chứng lâm sàng, nội soi đại tràng toàn bộ kết hợp với mô bệnh học Việc đánh giá mức độ nặng của bệnh có hữu ích trong tiến hành nghiên cứu lâm sàng [71]

Về mặt lâm sàng, các triệu chứng bệnh thường thay đổi tùy theo mức

độ nặng nhẹ và mức độ lan rộng của tổn thương Bệnh có thể ở giai đoạn

ổn định hoặc giai đoạn hoạt động, thường bệnh nhân đến viện vì đợt khởi phát đầu tiên hoặc đợt tiến triển của bệnh

Trong giai đoạn ổn định bệnh thường không có triệu chứng gì đặc biệt trên lâm sàng, chẩn đoán chủ yếu dựa vào nội soi

Trong giai đoạn bệnh tiến triển có thể khởi phát với các triệu chứng lâm sàng rầm rộ hoặc chỉ có một số triệu chứng tùy theo mức độ nặng nhẹ của bệnh Nổi bật và thường gặp nhất là đau bụng, tiêu chảy phân máu kèm theo sốt và sút cân Bệnh có thể được phân loại thành các mức độ nhẹ, trung bình , nặng [44] Tùy từng giai đoạn bệnh mà có các biểu hiện khác nhau

Đối với những bệnh nhân ở mức độ nhẹ, biểu hiện lâm sàng thường nghèo nàn, thỉnh thoảng có triệu chứng đại tiện phân nát, lỏng, có nhày, có máu chỉ kéo dài dưới 4 ngày, không có thay đổi thể trạng, không có thiếu máu hoặc giảm protid huyết thanh Một số bệnh nhân tình cờ phát hiện qua nội soi đại tràng

Đối với những bệnh nhân ở mức độ trung bình có các đợt tiêu chảy thường khởi đầu bằng đau quặn bụng, rồi đại tiện phân máu, số lần đại tiện thường dưới 6 lần/ngày Thường kèm theo sốt, giảm protid huyết thanh, làm bệnh nhân mệt mỏi

Đối với những bệnh nhân ở mức độ nặng tổn thương có thể lan rộng lan

ra toàn bộ đại tràng, biểu hiện bằng nhiều ổ loét kèm theo đại tiện phân lỏng

Số lần đại tiện phân máu hơn 6 lần/ngày thậm chí đến 20 lần/ngày Toàn trạng suy sụp với nhịp tim nhanh, huyết áp hạ, sốt cao, bụng chướng Nếu không được điều trị thì tiến triển thành rất nặng đưa đến tử vong do xuất huyết trầm trọng, phình giãn đại tràng nhiễm độc, thủng đại tràng, nhiễm khuẩn huyết, suy thận, rối loạn điện giải và suy kiệt nặng

Đánh giá mức độ bệnh là quan trọng cho việc tiên đoán, quyết định điều trị

và rất quan trọng cho các bác sĩ lâm sàng

Năm 2007, Langan RC đã sửa đổi bổ sung trên cơ sở phân loại mức độ nặng bệnh VLĐTTCM của Troulove và Witts như sau:

Bảng 1.10 Phân loại mức độ bệnh theo Langan RC [65]

Nhiệt độ cơ thể 0C Bình thường 3702-3708 > 3708

Năm 1987, Surtheland đưa ra thang điểm đánh giá mức độ bệnh dựa trên tần số phân lỏng, tổn thương nội soi và kết quả thăm khám chủ quan như sau:

Bảng 1.11 Phân loại mức độ bệnh của Surtheland [101]

1 Tần số đi lỏng Không lần/ngày 1-2 3-4 lần/ngày > 5lần/ngày

Niêm mạc rỉ dịch, chảy máu

Điểm số Mayo và chỉ số hoạt động bệnh gần giống như nhau (DAI) cũng được mô tả bởi Sutherland [57] Bao gồm bốn đánh giá (chảy máu, tần số phân, nội soi và đánh giá của bác sĩ ) điểm đánh giá từ 0 - 3 điểm cho mỗi một đánh giá và tổng số điểm tổng kết trong khoảng từ 0-16 điểm Tuy nhiên, chỉ số hoạt động bệnh VLĐTTCM (Ulcerative Colitis Disease Activity Index- UCDAI) dao động từ 0-12 điểm, với tổng số điểm cao hơn đại diện cho bệnh nặng hơn Nói chung, một bệnh nhân được xem là có khả năng thuyên giảm nếu UCDAI bằng hoặc ít hơn 2, và có bệnh nặng nếu điểm số lớn hơn 10 Một số nghiên cứu đã sử dụng điểm số này để đánh giá hoạt động bệnh từ thử nghiệm ngẫu nhiên đối chứng ở bệnh VLĐTTCM từ loét nhẹ đến nặng và thay đổi hoạt động của bệnh được coi như là tiêu chuẩn vàng [71], [64]

Bảng 1.12 Hệ thống chấm điểm Mayo đánh giá hoạt động bệnh

VLĐTTCM [67]

Số lần đại tiện trong ngày

Chảy máu trực tràng

Kết quả nội soi

Năm 1998, Walmsley RS và CS đã sử dụng hệ thống chấm điểm Mayo

và chỉ số Powell-Tuck đánh giá mức độ hoạt động của VLĐTTCM và thấy có mối tương quan thuận giữa mức độ hoạt động của viêm theo Mayo với chỉ số Powell-Tuck và điểm số hoạt động complex lần lượt là (r=0,959, p<0,0001 và r=0,924, p<0,0001) [107]

Năm 1964, Baron phân loại các giai đoạn sớm mô tả chính xác sự thay đổi dần dần nhưng rất đặc trưng giữa các giai đoạn hoạt động khác nhau của VLĐTTCM bao gồm 4 giai đoạn sau:

Bảng 1.13 Bảng phân loại giai đoạn tổn thương của Baron [18]

I Niêm mạc lần sần, có các ban đỏ, các mạch máu chỉ nhìn

thấy một phần

II Niêm mạc mất nếp ngang, có những ổ loét đặc trưng, không

nhìn thấy mạch, dễ chảy máu khi đèn chạm phải

III Những ổ loét lớn, kèm theo niêm mạc phù nề, chảy máu tự

phát là đặc điểm rất quan trọng trong giai đoạn này

Dựa vào vị trí của tổn thương trên nội soi theo phân loại Montreal chia như sau [95]:

Bảng 1.14 Phân loại phạm vi tổn thương đại trực tràng - trích dẫn từ

tài liệu [95]

E1(viêm trực tràng - proctitis) Tổn thương chỉ ở trực tràng

E2 (viêm loét đại tràng trái -

left - sided colitis)

Tổn thương từ trực tràng đến đại tràng góc lách

E3(viêm loét đại tràng toàn bộ

báo tái phát bệnh VLĐTTCM Bệnh ở giai đoạn hoạt động được xác định bằng sự hiện diện của bạch cầu trung tính liên quan đến tổn thương tế bào biểu mô Bệnh mạn tính không hoạt động được xác định là sự hiện diện của

sự thay đổi cấu trúc và tăng tế bào bạch cầu đơn nhân trong biểu mô liên kết Bệnh ở giai đoạn yên lặng có nghĩa là có sự hiện diện của sự thay đổi cấu trúc

mà không có sự thay đổi cường độ và thành phần của thâm nhiễm biểu mô liên kết Dấu hiệu bạch cầu đa nhân trung tính xuất hiện trong biểu mô niêm mạc liên quan chặt chẽ với sự tiến triển của các tổn thương như phá hủy cấu trúc khe tuyến, trợt hoặc loét niêm mạc Chính lý do này đã cho phép chẩn đoán bệnh VLĐTTCM ngay cả khi không có ổ loét niêm mạc

Vì áp xe trong lòng tuyến là dấu hiệu viêm hoạt động mạnh nhất, trong khi hoạt động viêm nhẹ nhất nếu bạch cầu đa nhân trung tính chỉ ngấm vào lớp biểu mô bề mặt niêm mạc Độ hoạt động của viêm trên mô bệnh học được đánh giá ở độ 1 đến độ 7

Bảng 1.15 Phân loại mức độ hoạt động của viêm trên mô bệnh học theo

Geboes K và CS [43]

Độ hoạt động Xuất hiện bạch cầu đa nhân trung tính hoặc ái toan

- Biểu mô khe tuyến

- Biểu mô bề mặt

- Biểu mô khe tuyến

- Áp xe khe tuyến

Trên mô bệnh học cần phân biệt phạm vi tổn thương của ống tiêu hóa

để loại trừ bệnh Crohn: VLĐTTCM chỉ tổn thương ở đại tràng và tổn thương không đến lớp cơ còn trong bệnh Crohn toàn bộ ống tiêu hóa đến hậu môn và tổn thương đến lớp cơ niêm Thực hiện sàng lọc bệnh nhân đưa vào nghiên cứu chúng tôi phân biệt bệnh VLĐTTCM và bệnh Crohn dựa vào đặc điểm và cấu trúc niêm mạc như sau:

Bảng 1.16 Đặc điểm phân biệt bệnh VLĐTTCM và Crohn trên nội soi và

mô bệnh học

Nội soi

Vị trí tổn thương

Chỉ khu trú ở đại tràng, chủ yếu ở đại tràng xuống và một phần đại

tràng ngang

Có thể xảy ra ở bất kỳ phần nào của đường tiêu hóa từ miệng tới hậu

môn

Tính chất tổn thương

Tổn thương chỉ dừng lại

ở lớp niêm mạc và dưới niêm mạc, không tổn

thương đến lớp cơ

Tổn thương có thể sâu tới lớp cơ thậm chí toàn

bộ chiều dày của thành ruột gây thủng ruột hoặc

tạo thành các lỗ dò

Mô

bệnh

học

Cấu trúc Không đều, chia nhánh,

khe tuyến lan tỏa

Không đều, chia nhánh, khe tuyến khu trú

Viêm mạn

Tương bào, lympho bào nằm ở vùng đáy khe tuyến

Viêm xuyên niêm mạc lan tỏa không vượt qua

cơ niêm

Tương bào, lympho bào không nằm ở vùng đáy khe tuyến

Viêm xuyên niêm mạc lan tỏa vượt qua cơ niêm

1.3 Cơ chế bệnh sinh bệnh viêm loét đại trực tràng chảy máu

Cơ chế bệnh sinh bệnh VLĐTTCM hiện nay chưa hoàn toàn được sáng tỏ, song nhiều nghiên cứu gần đây cho thấy trong cơ chế bệnh sinh của bệnh

có sự hoạt hóa quá mức của đáp ứng viêm, với sự tham gia nhiều của cơ chế đáp ứng miễn dịch, trong đó có tế bào đại thực bào và các quần thể tế bào Th khác nhau (Th1, Th2, Th17) Chính sự hoạt hóa quá mức của của các tế bào miễn dịch tại khu vực dưới niêm mạc đại tràng là yếu tố tổn thương niêm mạc đại tràng mạn tính [16] Ngoài ra, sự biểu hiện của bệnh là kết quả của sự tác động qua lại giữa các yếu tố gen, môi trường và quá trình hoạt hóa liên tục của

hệ miễn dịch niêm mạc ruột Nhiều tác giả cho rằng, niêm mạc của bệnh nhân Crohn bị chi phối bởi tế bào (TB) lympho CD4 với phenotyp Th1 mà sản phẩm đặc trưng là Interferon và IL-2 Ngược lại, niêm mạc của bệnh nhân VLĐTT CM được chi phối bởi TB lympho CD4 với phenotyp Th2 mà sản phẩm đặc trưng là yếu tố tăng trưởng  (TGF-) và IL-5, nhưng không

có IL-4 [27] Gần đây, với sự phát triển của miễn dịch đã nghiên cứu nhiều về cytokin trong bệnh VLĐTTCM, người ta thấy vai trò của đại thực bào và tế bào Th2 rất quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của bệnh Các đại thực bào, bạch cầu mono, tế bào lympho, tế bào Th sau khi được tế bào trình diện kháng nguyên giới thiệu kháng nguyên sản xuất các cytokin tiền viêm và kháng viêm Các cytokin sau khi được sản xuất tác dụng hiệp đồng với nhau như IL-1 với TNF-

α tác động lên nhiều loại tế bào (lympho T và B, đại thực bào, tế bào tủy xương, ) IL-6 phối hợp với TNF và IL-1 kích thích phát triển tủy xương, phối hợp với IL-2 phát triển hệ miễn dịch dịch thể và tăng tạo kháng thể

Hình 1.1 Sơ đồ sản xuất một số cytokin [1]

* Yếu tố hoại tử u alpha (Tumor Necrosis Factor Alpha - TNF- α)

TNF- được cô lập bởi Carswell vào năm 1975 trong quá trình xác định các yếu tố hoại tử khối u, TNF- có tác dụng làm huỷ tế bào u Trên lâm sàng và thực nghiệm thấy, TNF- còn gây sốt, gây tổn thương tế bào và làm suy kiệt cơ thể (những triệu chứng phổ biến ở bệnh nhân ung thư)

TNF- được sản xuất chủ yếu từ đại thực bào và bạch cầu đơn nhân Ngoài ra, còn do các tế bào khác như tế bào NK (natural killer cell), tế bào u hắc tố, một vài tế bào ung thư Sau khi được sản xuất, nó đi vào máu rồi đến các mô và cơ quan khác Đây là chất chủ lực phát động phản ứng viêm, bằng cách tương tác “dương” với các cytokin khác như IL-1, IL-6, yếu tố hoạt hóa tiểu cầu (PAF), do vậy nó có vai trò then chốt trong đáp ứng viêm Đặc biệt

nó có vai trò quan trọng trong điều hòa phản ứng miễn dịch viêm tại chỗ

Hầu hết các cơ quan của cơ thể bị ảnh hưởng bởi TNF-α do nó có cả 2 tính chất: tính kích thích tăng trưởng và tính ức chế quá trình tăng trưởng Mặt khác, TNF- có khả năng tự điều tiết, ở nồng độ thấp TNF-α thúc đẩy quá trính sửa chữa hoặc thay thế các mô bị thương và lão hóa bằng cách kích thích tăng trưởng nguyên bào sợi

TNF- có tác dụng gây độc trực tiếp đối với tế bào u mà không có tác dụng đối với các tế bào bình thường TNF- đóng một vai trò quan trọng trong sự phát triển của một đáp ứng viêm đặc hiệu có tác dụng “thanh lọc” các tác nhân gây bệnh khác nhau xâm nhập vào cơ thể Cùng với IL-1, TNF-

hoạt động trên rất nhiều loại tế bào khác nhau bao gồm các tế bào T, tế bào B, bạch cầu đa nhân trung tính, các nguyên bào sợi, tế bào nội mô, và các tế bào tuỷ xương làm cho các tế bào này chế tiết nhiều yếu tố khác nhau cần thiết cho sự phát triển của một đáp ứng viêm đặc hiệu Tuy nhiên, việc sản xuất TNF- có thể dẫn tới những phản ứng có hại, đôi khi có thể gây tử vong

TNF-α là một cytokin tiền viêm có vai trò quan trọng trong việc duy trì

và tăng quá trình viêm niêm mạc ở bệnh VLĐTTCM do có tác dụng như một protein hòa tan hoặc xuyên qua màng bằng cách truyền tín hiệu thay đổi từ hoạt hoá tế bào, tăng sinh đến gây độc và tham gia vào quá trình chết theo chương trình của tế bào qua hai thụ thể TNF(TNFR1 và TNFR2) [112] Khởi

đầu trong viêm cấp, các yếu tố gây viêm trực tiếp hoạt hóa các đại thực bào làm chúng tiết ra các cytokin: TNF-α, IL-1, IL-6 Ba cytokin này hoạt động hiệp đồng với nhau tạo ra rất nhiều thay đổi toàn thân và tại chỗ Đặc biệt trong biến đổi tại chỗ, TNF-α và IL-1 làm tăng bộc lộ các phân tử kết dính, kích thích tế bào nội mô sản xuất IL-8 (là một cytokin hoạt động rất mạnh) có tác dụng tập trung các bạch cầu đa nhân trung tính về ổ viêm tăng bám dính vào tế bào nội mô sản xuất ra một yếu tố kích thích tạo clon bạch cầu làm tăng số lượng chung của bạch cầu

* Interleukin - 1 (IL-1) [75], [25], [32]

IL-1 được sản xuất chủ yếu bởi các đại thực bào, bạch cầu đơn nhân được kích thích Đây là một chất điều hòa chính quan trọng trong phản ứng viêm và miễn dịch IL-1 ảnh hưởng đến một loạt các chức năng sinh học vì nó tác dụng như một pyrogen nội sinh và làm tổn thương tế bào gan và tổng hợp protein ở giai đoạn cấp tính Đồng thời kích hoạt tế bào lympho T, tăng tổng hợp kháng thể bởi tế bào B, làm tổn thương bài tiết bạch cầu hạt từ tủy xương, tăng cường sản xuất collagen nguyên bào sợi và làm thay đổi sản xuất prostaglandin Do đó IL-1 đóng một vai trò chính trong đáp ứng viêm

Các cytokin của họ IL-1 đóng vai trò chính trong một số bệnh viêm tự miễn, bao gồm IBD IL-1 có hai dạng cấu trúc: IL-1α và IL-1 β Đối với cả IL-1αβ, đặc tính quan trọng và liên quan nhất là sự khởi đầu của cyclooxygenase loại 2, synthase oxit nitric gây ra và phospholipase A2, được tạo ra bởi các loại tế bào khác nhau Chất đối kháng thụ thể nội sinh IL-1 (IL-1Ra), một chất đối kháng xảy ra tự nhiên của IL-1, điều chỉnh cân bằng miễn dịch bình thường trong ruột Sự gia tăng tỷ số IL-1 / IL-1Ra tương ứng với hoạt động của viêm đại tràng, trong khi tỷ lệ IL-1 / IL-1Ra vẫn không đổi trong phần không bị ảnh hưởng (phần niêm mạc lành) của đại tràng và trong các kiểm soát viêm không phải do IBD Nguồn gốc chính của IL-1 trong IBD

là hệ thống monocyte / macrophage vì nó có thể kích hoạt enzym chuyển đổi IL-1, do đó hoạt tính IL-1β được giải phóng vào niêm mạc đại tràng [76]

IL-1 tác động tại chỗ bằng cách giải phóng prostaglandin, thromboxan, yếu tố kích hoạt tiểu cầu từ các tế bào viêm và tác dụng như một hormone tuần hoàn gây ra sốt và sản xuất các chất phản ứng giai đoạn cấp tính bởi gan

Hệ thống 1 có thể được điều chỉnh quá mức bởi đối kháng thụ thể 1(IL-1RA) Người ta thấy nồng độ IL-1RA huyết thanh tăng cao ở bệnh nhân IBD, điều này đã chỉ ra IL- 1RA tăng là do cơ thể đáp ứng để ức chế quá trình viêm và nồng độ IL-1 tăng trong bệnh IBD là kết quả của sự kích thích của các đại thực bào trong đại tràng có thể kích hoạt men chuyển IL-1 [76]

IL-IL-1 có tác dụng điều hòa miễn dịch, tạo huyết, gây tổn thương tế bào gan, tổng hợp protein ở giai đoạn cấp tính, giảm nồng độ sắt và kẽm trong huyết thanh Đồng thời kích hoạt tế bào lympho T, tăng tổng hợp kháng thể bởi tế bào lympho B, làm tổn thương bài tiết bạch cầu hạt từ tủy xương, tăng cường sản xuất collagen nguyên bào sợi và làm thay đổi sản xuất prostaglandin

Năm 2011, Silvio Danese và cs nhận thấy các tế bào biểu mô kích hoạt IL-1β kích hoạt bạch cầu đa nhân trung tính Giảm biểu hiện thụ thể γ, kích hoạt tăng sinh peroxisome bởi tế bào biểu mô đại tràng, bất thường chất nhầy, bất thường tế bào T điều tiết (Treg) [25] Điều này có thể đóng góp cho tự miễn dịch chọn lọc và các biến cố qua trung gian miễn dịch trong bệnh sinh ở bệnh VLĐTTCM

* Interleukin - 6 (IL-6)

IL-6 được tổng hợp bởi nhiều loại tế bào khác nhau, nhưng chủ yếu từ bạch cầu đơn nhân và đại thực bào khi các tế bào này bị kích hoạt bởi các kích thích như TNF-, IL-1, virus và các độc tố của vi khuẩn… IL-6 có chức năng biệt hoá tế bào B, kích thích tiết IgG, làm tăng trưởng các u tương bào, hoạt hóa tế bào T, cùng kích thích tăng sinh tế bào tuyến ức, kích thích tế bào gan sản xuất các protein trong pha cấp IL-6 là một cytokin đa hướng (pleiotropic) với rất nhiều tác dụng sinh học IL-6 được sản xuất bởi các bạch cầu và một số loại tế bào khác, chủ yếu là từ các thực bào đơn nhân, các tế bào nội mạc mạch máu, các nguyên bào sợi và một số loại tế bào khác trong đáp ứng với vi sinh vật và các cytokin khác, chủ yếu là IL-1 và TNF- Ngoài

ra, IL-6 còn được tổng hợp bởi các tế bào T Chức năng chính của IL-6 là điều hòa quá trình viêm và có ảnh hưởng tới hệ miễn dịch Tác dụng thích ứng miễn dịch đặc biệt được thực hiện sau khi hoạt hóa tế bào lympho B và T,

nó tạo ra bước cuối cùng của việc phát triển tế bào lympho B ngoại vi trong tế

bào huyết tương và đóng một vai trò quan trọng đối với việc sản xuất protein giai đoạn cấp tính trong tế bào gan [32]

IL-6 và CRP được biết là có tương quan với hội chứng kháng insulin và rối loạn chức năng nội mô Trong chấn thương, nhiễm trùng hoặc stress khác, IL-6 nồng độ tăng cao và thấy có liên quan đến các bệnh sinh một số bệnh mãn tính như bệnh tim mạch, xơ vữa động mạch, IBD và béo phì

Vai trò của IL-6 trong mạch máu rất phức tạp Người ta thấy, IL-6 được phát hiện có liên quan đến sự phát triển của xơ vữa Nhưng vai trò cụ thể của IL-6 trên sự phát bệnh và tiến triển trong VLĐTTCM chưa thực sự sáng tỏ

IL-6 trong huyết thanh được tìm thấy có tương quan đáng kể với mức

độ nghiêm trọng của viêm đại tràng, tương tự mức độ IL-6 huyết thanh tăng lên đáng kể ở bệnh IBD và IL-6 tương quan dương tính (tương quan thuận) với tình trạng hoạt động của bệnh Ngoài ra tăng nồng độ các phức hợp Sil-6R

và IL-6/Sil-6R trong huyết thanh cho thấy cơ chế chuyển tín hiệu IL-6 hoạt động thông qua gp130 (protein màng) trong bệnh IBD [103]

* Interleukin-8 (IL- 8)

IL-8 được sản xuất từ tế bào đơn nhân, đại thực bào, tế bào nội mạc,

được kích thích bởi lipopolysaccharid, nguyên bào xơ, các tế bào màng

IL-8 là một chemokin tiêu biểu Người ta chia chemokin thành hai nhóm chính là, nhóm với các chuỗi CXC (như IL-8) chủ yếu tương tác với bạch cầu trung tính, nhóm với chuỗi CC (MCP-1: Monocyte chemoattractant protein- 1)

có vai trò chính là điều biến các tế bào đơn nhân Chemokin làm tăng ái lực của các integrin trên tế bào bạch cầu với các ligand (nối kết) trên thành mạch trong quá trình xuyên mạch của bạch cầu, điều hòa sự trùng hợp và khử trùng hợp của actin trong bạch cầu để vận động và di cư Các chemokin cũng điều hòa sự di chuyển của các tế bào lympho T, lympho B, tế bào đuôi gai qua các hạch bạch huyết và lách Khi được sản xuất với khối lượng lớn, các chemokin có thể gây tổn thương các tổ chức khỏe mạnh như được thấy trong viêm khớp dạng thấp, hen, ARDS và sốc nhiễm trùng Các chemokin có thể được sản xuất bởi nhiều

loại tế bào như các bạch cầu, tế bào nội mô mạch máu, tế bào biểu mô và các nguyên bào sợi sau kích thích của các cytokin như TNF-

IL-8 là một cytokin hoạt động rất mạnh có nồng độ cao trong máu và dịch viêm ở bệnh nhân VLĐTTCM IL-8 là yếu tố khuyếch đại phản ứng viêm và có vai trò trong viêm mạn bởi sự xâm nhiễm lymphocyt, monocyt, đồng thời nó làm mất hạt của bạch cầu ái toan và ái kiềm Ali Keshavarzian cho rằng: việc xâm nhiễm bạch cầu đa nhân trung tính và bài tiết của chúng sinh ra các loại oxy phản ứng gây độc cho niêm mạc đại tràng liên quan với tổn thương mô Sự di chuyển bạch cầu đa nhân trung tính có thể do các chất hấp dẫn hóa học, chẳng hạn như các cytokin trong niêm mạc đại tràng Một trong những chất hấp dẫn hóa học là IL-8, chemokin, bạch cầu đa nhân trung tính có nồng độ cao ở niêm mạc bị viêm Tuy nhiên, tầm quan trọng của IL-8 trong thu hút và kích hoạt bạch cầu đa nhân trung tính trong VLĐTTCM chưa được thiết lập [59]

* Interleukin 10 (IL-10)

IL-10 là cytokin chống viêm quan trọng nhất và được biết rõ nhất Các cytokin chống viêm tác động tới cả sản xuất lẫn hoạt động của các cytokin viêm IL-10 được sản xuất bởi các tế bào T, tế bào B, tế bào đơn nhân và các đại thực bào, có khả năng ức chế sự giải phóng và chức năng của một số cytokin viêm chủ chốt như TNF-, IL-1, IL-6 và IL-8 (đây là một hoạt động đối kháng với IL-4) [51]

IL-10 gây ức chế điều hòa các cytokin tiền viêm khi có sự hiện diện của chất kích thích kháng nguyên và ức chế sự sản xuất IL-1β, IL-6 và TNF-α bằng cách làm giảm hiện diện kháng nguyên của bạch cầu đơn nhân thông qua giảm MHCII [75]

IL-10 được coi là một cytokin chống viêm quan trọng, chủ yếu được tiết ra bởi các tế bào Th2, và các mono, đại thực bào Tế bào T và tế bào B cũng tiết ra IL-10, nó ức chế các tế bào đơn nhân ngoại vi và các tế bào đơn nhân ở lớp đệm niêm mạc làm tiết IL-1β, TNF-α, IFN-γ, và do đó gây ra phản ứng chống viêm [40]

Trong cơ chế bệnh sinh bệnh VLĐTTCM người ta thấy: Glycolipid từ

tế bào biểu mô và vi khuẩn hoặc cả hai yếu tố này làm tăng trưởng IL-13 receptor α2(IL-13α2) hoạt hóa tế bào này là kích thích tăng số lượng và tạo ra một vòng đáp ứng làm tăng IL-13, tế bào T độc, gây ra rối loạn chức năng hàng rào biểu mô Điều này dẫn đến việc tăng hấp thụ vi khuẩn và các loại kháng thể chống vi khuẩn Yếu tố này làm tế bào sản xuất kháng thể kháng Tropomyoxin bởi tế bào lympho B, trong khi protein nhân từ bạch cầu đa nhân trung tính sản xuất kháng thể kháng pANGA Hơn nữa tế bào T tăng số lượng Th2, Th17, tăng sản xuất IL-13 làm tăng rối loạn chức năng hàng rào biểu mô dẫn đến tăng tính thẩm thấu và IL-5 làm hoạt hóa bạch cầu ưa base

Sự hấp thụ vi khuẩn tăng sinh sẽ kích thích tế bào tua (tế bào trình diện kháng nguyên) và đại thực bào, dẫn đến tạo điều kiện phản ứng viêm cytokin và chemokin IL-1β hoạt hóa tế bào biểu mô tiết bạch cầu đa nhân trung tính, hoạt hóa peptide 78(ENA-78) và IL-1β hoạt hóa tế bào biểu mô tiết BCĐNTT, màng biểu mô hoạt hóa ENA78 và IL-8 thu hút BCĐNTT như bạch cầu đơn nhân MCP 1, thu hút các đại thực bào hướng động và RANTES (điều hòa hướng động, di chuyển, bài tiết), thu hút và tập trung tế bào T Sự thay đổi về gen phối hợp có liên quan đến VLĐTTCM gây hoạt hóa PPAR -γ bởi các tế bào đại tràng, tế bào nhày di hướng và sự đột biến của tế bào T (Treg) có thể góp phần tạo miễn dịch tự động và miễn dịch gián tiếp trong

sinh bệnh học của VLĐTTCM làm tăng IL-1, IL-6 và TNF-α,… [25]