Giáo trình bệnh truyền nhiễm Bệnh cúm

ỆNH CÚMThs Bs. Đỗ Cao Vân AnhMục tiêu học tập:1. Nêu được những đặc điểm miễn dịch học của virus cúm.2. Nêu được những đặc điểm dịch tễ học của bệnh cúm3. Nêu được cơ chế dự đoán dịch cm.4. Trình bày được triệu chứng lâm sàng, xét nghiệm chẩn đoán.5. Nêu được cách phòng ngừa bệnh cúm cho cá nhân và cộng đồng.I ĐẠI CƯƠNGCúm là bệnh nhiễm trùng đường hô hấp trên hoặc đường hô hấp dưới do tácnhân influenza virus . Bệnh cúm diễn tiến cấp tính và tự giới hạn với các triệuchứng toàn thân thường có l sốt, nhức đầu, ho, đau cơ, mệt mỏi.Triệu chứng lâm sàng của bệnh cúm không đặc hiệu, không phân biệt được vớicác bệnh nhiễm trùng hô hấp khác như cảm, viêm họng, viêm thanh phế quản,viêm khí phế quản, viêm phổi.

BỆNH CÚM

Ths Bs Đỗ Cao Vân Anh

Mục tiêu học tập:

Cúm là bệnh nhiễm trùng đường hô hấp trên hoặc đường hô hấp dưới do tác nhân influenza virus Bệnh cúm diễn tiến cấp tính và tự giới hạn với các triệu chứng toàn thân thường có l sốt, nhức đầu, ho, đau cơ, mệt mỏi

Triệu chứng lâm sàng của bệnh cúm không đặc hiệu, không phân biệt được với các bệnh nhiễm trùng hô hấp khác như cảm, viêm họng, viêm thanh phế quản, viêm khí phế quản, viêm phổi

Tại Châu Âu hầu như vào mùa đông đều xảy ra dịch cúm trong phạm vi và mức độ trầm trọng khác nhau; dịch có thể lưu hành trong khoảng 5 - 6 tuần Trong những đợt dịch cúm này, tỷ lệ mắc bệnh là 10% - 40% trong cộng đồng

và tỷ lệ tử vong tăng đáng kể trong nhóm bệnh nhân có nguy cơ cao (những người có biến chứng tại phổi)

II LỊCH SỬ:

Bệnh cúm đã đi cùng lịch sử nhân loại ít nhất từ 400 năm qua

Từ năm 1580, đại dịch cúm đã được mô tả chi tiết

Trong thế kỷ 20 có 3 đại dịch cúm toàn cầu và mỗi trận đại dịch kéo dài khoảng 1 năm:

“Cúm Tây Ban Nha”, do tác nhân [A (H1N1)], là dịch cúm lớn nhất xảy ra

trong những năm 1918 - 1919 và diễn tiến của dịch có 3 "cao điểm" Trận dịch này làm chết khoảng 20 - 50 triệu người trên toàn cầu Gần nửa số người tử vong là những người trẻ, khỏe

“Cúm Châu Á”, 1957-58, do tác nhân [A (H2N2)] Dịch được phát hiện vào

cuối tháng 2 năm 1957 tại Trung Quốc

“Cúm Hồng Kông”, 1968-69, do tác nhân [A (H3N2)] Loại virus này được

phát hiện lần đầu tiên tại Hong Kong vào đầu năm 1968 Các virus type A (H3N2) vẫn còn lưu hành đến hiện tại

Hình 1 Kháng nguyên của các virus cúm gây ra đại dịch cúm trong thế kỷ 20

Hope Simpson đưa ra giả thuyết về cơ chế xảy ra dịch cúm dựa vào hồi cứu các

văn bản mô tả những trận dịch cúm trong quá khứ:

“Dịch cúm có thể bắt đầu từ những người nhiễm virus nhưng không có triệu

chứng, những người này làm cho virus chuyển từ dạng tiềm ẩn sang dạng hoạt

động và truyền virus qua những cơ địa dễ cảm nhiễm”

Và cũng chính ông nhận định cách kết thúc của dịch cúm:

“Dịch cúm kết thúc đột ngột trước khi tất cả những người nhạy cảm bị nhiễm

virus, cách kết thúc này của dịch cúm ngược lại với cách kết thúc dịch sởi”

1933, Smith và cộng sự phân lập được influenza A virus từ một loại chồn

1936, Burnet phát hiện ra virus influenza có thể phát triển trên phôi gà Phát

hiện này giúp mở rộng các nghiên cứu về đặc tính của virus cúm và phát triển

các vaccines có virus cúm bất hoạt

1939, Francis phân lập được virus influenza B

1941, Hirst tìm thấy đặc tính ngưng tập hồng cầu của virus cúm, làm cho giá

thành của việc định lượng cũng như nghiên cứu các kháng thể đặc hiệu đối với

virus cúm trở nên dễ dàng và rẻ hơn

1950, Taylor phân lập được virus influenza C

Trong thập niên 1950, xác định rõ được hiệu quả bảo vệ cơ thể của những virus

cúm bị bất hoạt

Giữa thập niên 1960, xác nhận hiệu quả hĩa trị liệu bệnh cúm bằng AMANTADINE

1976, một nghiên cứu về tiêm chủng mở rộng bệnh cúm bắt đầu tiến hành tại

Mỹ

1993, tìm thấy RIMANTADINE là một loại thuốc mới, điều trị cúm cĩ hiệu quả hơn

III VIRUS HỌC

Virus cúm là RNA virus, thuộc họ Orthomyxoviridae

Hình 2 Cấu trúc của virus cúm

1 Hình thái học:

Hiểu biết về sinh học phân tử virus cúm thu thập được từ những nghiên cứu influenza A virus Tuy nhiên, quá trình sao chép của influenza virus B và C chưa được biết rõ

Hình thái học của Influenza viruses A, B, và C tương tự nhau

A Virion

Virion của virus cúm gần giống một hình cầu, đường kính 80 - 120 nm

Các thành phần của virion:

1.1.1 Vỏ bọc lipid kép

Trên bề mặt lớp lipid kép này nhơ lên những gai glycoproteins là Hemagglutinin (H protein) và Neuraminidase (N protein) Số lượng gai Hemagglutinin nhiều hơn gai Neuraminidase

Trong thiên nhiên, mỗi loại kháng nguyên H và mỗi loại kháng nguyên N thường phân bố ở một lồi động vật nhất định

Kháng thể kháng kháng nguyên H là những yếu tố chính qui định tính miễn dịch đối với virus influenza

Neuraminidase (N protein)

Hemagglutinin (H protein)

Lớp vỏ lipid Màng Matrix Protein

Lớp vỏ protein hoặc là Nucleoprotein RNA

 Neuraminidase có hình nấm Men neuraminidase tách virus khỏi sialic acid

ở receptor trên bề mặt tế bào ký chủ, phóng thích virus đã được sao chép ra ngoài các tế bào bị nhiễm virus

Kháng thể kháng kháng nguyên N giới hạn lan tràn virus do vậy làm giảm nhiễm virus

Hình 3: Phân bố thiên nhiên các á chủng Hemagglutinin và Neuraminidase của virus

cúm A

Mặt trong vỏ bọc có protein M (matrix protein) gồm protein M1 và protein kênh ion M2 (M2 ion chanel protein) Protein kênh ion M2 chỉ có ở influenza

A virus Chức năng của các protein này chưa được biết rõ nhưng có liên quan với khả năng kết chụm hồng cầu và ổn định lớp vỏ lipid

Hình 4: Hemagglutinin và Neuraminidase

1.1.2 Các protein bên dưới lớp vỏ bọc

gắn với genome của virus, là những chất liệu cần cho sự sao chép và tổng hợp

RNA của virus

các tế bào bị nhiễm virus cúm nhưng chưa biết rõ vai trò của chúng

B Genome

Genome của influenza A virus gồm 8 chuỗi RNA mã hóa cho các proteins cấu trúc và không cấu trúc Genome phân thành từng đoạn cho nên có nhiều cơ hội xảy ra tái tổ hợp genes trong quá trình lây nhiễm Sự tái tổ hợp xuất hiện thường xuyên trong quá trình gây nhiễm trùng tế bào làm cho kháng nguyên của influenza A virus đa dạng

Các gene trên 8 chuỗi RNA:

1 Gene HA Mã hóa kháng nguyên hemagglutinin

2 Gene NA Mã hóa kháng nguyên neuraminidase

3 Gene NP Mã hóa kháng nguyên nucleoprotein Giữa influenza A, B, và

C virus có các nucleoprotein khác nhau

4 Gene M Mã hóa 2 matrix protein

5 Gene NS Mã hóa 2 protein không cấu trúc

6 3 chuỗi RNA (PA, PB1, PB2) Một chuỗi mã hóa cho mỗi một RNA polymerases

2 Xếp loại

Týp (types)

Yếu tố cơ sở để phân type virus influenza là nucleoprotein (NP) và matrix protein (M) Virus influenza được phân thành các type A, B, C

Hình 5: Virus cúm A

Phụ týp (subtypes)

Trong hệ thống xếp loại influenza A virus, phân chia tiếp theo là các phụ týp; dựa trên 2 loại protein là hemagglutinin (H) và neuraminidase (N) Có 15 loại

Có nhiều cách kết hợp khác nhau giữa các phụ týp H và N

Cho đến nay, chỉ có 3 phụ týp kháng nguyên H (H1, H2, H3) và 2 phụ týp kháng nguyên N (N1, N2) của influenza A virus là thường xuyên lưu hành ở người Các phụ týp khác hầu như thường chỉ tìm thấy ở loài vật Chim hoang

dã là ký chủ tự nhiên cho những influenza A virus

Các influenza A virus có thể gây bệnh cho người, chim, heo, ngựa (virus H7N7

và H3N8 gây bệnh cho ngựa), hải cẩu, cá voi và những động vật khác

Các virus influenza B virus thường được tìm thấy ở người

Khác với influenza A virus, các influenza B virus không được phân thành phụ týp Các influenza B virus có thể gây những dịch cúm ở người nhưng không bao giờ gây ra đại dịch

Các influenza C virus không được phân thành phụ týp

Những virus này có thể gây bệnh thể nhẹ cho người nhưng không gây dịch

hoặc đại dịch

Chủng (strains)

Các influenza B virus và những phụ týp của influenza A virus có nhiều chủng khác nhau

Những chủng mới của các virus cúm sẽ xuất hiện và thay thế những chủng cũ Quá trình này diễn ra thông qua một thay đổi kháng nguyên gọi là “chuyển” kháng nguyên (drift)

Cách gọi tên virus cúm theo qui ước của WHO

Tên của virus cúm gồm các yếu tố:

Chủng, nơi phát hiện, số phân lập, năm phát hiện, á chủng H và N

Hình 6: Cách gọi tên virus cúm theo qui ước của WHO

IV MIỄN DỊCH HỌC CỦA VIRUS CÚM

Một đặc điểm miễn dịch học quan trọng nhất của influenza virus là thường

xuyên thay đổi cấu trúc kháng nguyên Influenza A virus thường thay đổi kháng

nguyên hơn cả; influenza B virus ít thay đổi kháng nguyên hơn; còn influenza

C virus thì không thấy xảy ra hiện tượng thay đổi kháng nguyên Thay đổi cấu

trúc kháng nguyên làm thay đổi tính đề kháng của cộng đồng có nguy cơ bị nhiễm virus (không có sức đề kháng hay đề kháng yếu) Hai glycoproteins bề mặt có liên quan mật thiết đến khả năng thay đổi cấu trúc kháng nguyên là HA

và NA

1 “Chuyển” kháng nguyên (Antigenic drift)

Quá trình “chuyển” kháng nguyên

Là những thay đổi nhỏ của kháng nguyên H và/hoặc kháng nguyên N xuất hiện đều đặn trong thời gian mỗi năm hay mỗi vài năm Cơ chế giải thích những thay đổi này của virus là do sự tích lũy những đột biến tại các vị trí gắn kết với kháng thể vì vậy virus không bị các kháng thể ức chế tốt như đã từng ức chế

các dòng virus trước đây Sự chuyển kháng nguyên có ở influenza A virus và

influenza B virus

Trong khoảng 4 năm đầu tiên sau khi xuất hiện một á chủng kháng nguyên mới

thì sự chuyển kháng nguyên không diễn ra đều đặn nữa; nhưng những năm sau

đó thì sự chuyển kháng nguyên sẽ xảy ra ngày càng thường xuyên hơn

Kết quả của quá trình “chuyển” kháng nguyên

Sự chọn lọc miễn dịch đã xảy ra: một virus "mới" được tạo ra và "được ưa

chuộng" hơn trong quá trình lây truyền từ người sang người vì trong cộng đồng

ít lưu hành kháng thể có thể chống lại nó

Hình 7: Antigenic drift và Antigenic shift

2 "Trôi " kháng nguyên (antigenic shift)

Quá trình “trôi” kháng nguyên

Là những thay đổi đáng kể chỉ xảy ra đối với kháng nguyên của influenza A

virus Cơ chế của sự trôi kháng nguyên là do tái tổ hợp gen giữa các genome

của 2 dòng virus hình thành nên một đoạn RNA "mới"

Kết quả của quá trình “trôi” kháng nguyên

Kết quả của quá trình này là thay thế hemagglutinin bằng một phụ týp hemagglutinin hoàn toàn "mới" và chưa từng có ở virus cúm người Nguồn gene mới rất phong phú này là từ những virus cúm của thủy cầm Sự du nhập hemagglutinin "mới" vào các virus ở người khiến cho cộng đồng không có kháng thể chống lại virus mới này, do vậy có thể xuất hiện đại dịch

Khi một dòng virus cúm mới được sinh ra, kháng thể có được do đã từng nhiễm virus cúm hoặc do chủng ngừa đối với các dòng virus cúm trước đây

sẽ không bảo vệ được cơ thể trước dòng virus mới này Do đó những tiêu chí chọn thuốc chủng ngừa cúm phải được cập nhật hàng năm theo sự thay đổi của các virus cúm tại địa phương

Tái tổ hợp gen của influenza A virus cũng quan sát được trên những virus cấy trong trứng hoặc các mô Dựa trên kết quả quan sát này mà người ta có thể "đặt hàng" một virus mới theo những yêu cầu định sẵn về kháng nguyên

bề mặt, khả năng phát triển, các đặc tính sinh học v.v… để ứng dụng điều chế vaccin

Hình 8: Quá trình “trôi” kháng nguyên: Tiềm ẩn đại dịch

Quá trình “trôi” kháng nguyên:

 Tái tổ hợp gen tạo ra các á chủng H, N “hoàn

toàn mới”

 Chỉ xảy ra ở virus cúm A

 Virus cúm lây truyền từ các loài thủy cầm

(trung tâm) trực tiếp (đường màu vàng) sang

cho gia cầm, heo rồi các con vật này sẽ lây sang

cho người

3 Dự đoán chu kỳ dịch

Nếu có một virus "mới", gọi là virus AHxNx xuất hiện mà cộng đồng vẫn chưa có miễn dịch đối với dòng virus này thì đại dịch sẽ xuất hiện

Những trận dịch lẻ tẻ xen giữa hai kỳ đại dịch là kết quả của sự chuyển

kháng nguyên AHxNx, hiện tượng này có tính lặp đi lặp lại

Sau 10 - 30 năm, khi mà kháng thể đối với AHxNx đạt đến khả năng bảo vệ cộng đồng sẽ xuất hiện một virus AhyNy "mới hơn" là kết quả của tái tổ hợp gene virus

1 Đường lây

Thông thường, virus cúm được lây truyền từ người sang người bằng các giọt khí dung của chất tiết đường hô hấp

Tuy nhiên, virus cúm cũng có thể lây truyền bằng đường miệng do tiếp xúc qua tay bị nhiễm virus

2 Dịch cúm

Dịch cúm là sự bùng phát bệnh cúm tại một nơi (có thể là một thị trấn, một thành phố, một hoặc nhiều quốc gia)

Ở các nước nhiệt đới, bệnh cúm có thể lưu hành quanh năm nhưng dịch cúm thường xảy ra ở những lúc giao mùa của khí hậu Trong một vài nghiên cứu các trẻ bị các bệnh hô hấp có kèm sốt xảy ra trong lúc khí hậu ổn định thì phân lập được một ít virus cúm trước khi xảy ra dịch cúm

Bảng 1: Chỉ điểm của dịch cúm

(1) Chỉ điểm đầu tiên của bệnh cúm: gia tăng số lượng trẻ em bị bệnh đường hô hấp và có

sốt

(2) Chỉ điểm đầu tiên của bệnh cúm có ý nghĩa trong cộng đồng:

Bệnh cúm xuất hiện rầm rộ trong một viện điều dưỡng

(3) Gia tăng số bệnh nhân nhập viện vì viêm phổi, đợt cấp của bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính, viêm thanh khí quản, suy tim ứ huyết Và cùng thời điểm này, số người vắng mặt tại công sở

và trường học cũng gia tăng

 Dịch cúm do influenza A virus

Tác động lên cộng đồng một cách đột ngột, dịch diễn ra đến đỉnh trong khoảng

2 - 3 tuần, rồi kéo dài 2 - 3 tháng, và biến mất đột ngột như khi xuất hiện

Tuy nhiên influenza A virus tồn tại trong thiên nhiên như thế nào giữa 2 trận

dịch thì chưa được biết

Có thể influenza A virus sẽ lây từ người sang người trên toàn cầu (phương tiện giao thông càng hiện đại càng thuận lợi cho lây truyền) Một số rất lớn những người bị nhiễm virus có triệu chứng hoặc không có triệu chứng sẽ là “nguồn lưu trữ” virus giữa hai kỳ dịch hoặc lưu trữ virus của người ở các động vật khác

 Dịch cúm do Influenza B virus

Dịch cúm ở phạm vi nhỏ hơn và ít trầm trọng hơn so với dịch cúm do influenza

A virus, có thể là do kháng nguyên H và N của influenza B virus ít thay đổi hơn Influenza B virus thường gây dịch trong trường học, doanh trại quân đội Biến chứng nghiêm trọng nhất do nhiễm influenza B virus là hội chứng Reye

kháng thể kháng influenza C virus trong huyết thanh cho thấy nhiễm influenza

C virus không triệu chứng l rất phổ biến

3 Đại dịch cúm

Đại dịch cúm là kết quả của sự xuất hiện nhiều virus "mới" mà hầu như loài người chưa có miễn dịch, do vậy dịch cúm lan tràn khắp nơi trên thế giới Những đợt "sóng" của một đại dịch sẽ vẫn tiếp tục trong vài năm cho đến lúc miễn dịch của cộng đồng tăng lên cao

4 Các yếu tố khác

Bệnh thường xảy ra ở trẻ con hơn là ở người lớn; mức độ trầm trọng của bệnh cúm thay đổi tùy theo các bệnh mạn tính, tuổi, môi trường sống

1 Lây bệnh

Những người nhiễm influenza virus lây truyền cho những người nhạy cảm với

virus cúm

Ngay từ giai đoạn ủ bệnh đã có một lượng lớn virus hiện diện trong chất tiết đường hô hấp của những người nhiễm virus, sau đó virus được phát tán khi bệnh nhân ho, hắt hơi, nói chuyện

Tính chất rầm rộ và diễn biến nguyên phát của bệnh cúm đã chứng tỏ rằng virus từ một nguồn nhiễm duy nhất có thể lây lan đến nhiều người dễ cảm ứng Khi virus đã gắn lên lớp biểu mô đường hô hấp, nếu không có các cơ chế bảo

vệ như tiết kháng thể đặc hiệu (IgA), hoạt động "bắt" virus của những nucleoprotein không đặc hiệu hoặc tác dụng cơ học của lớp màng nhầy - lông chuyển, virus có thể xâm lấn tiếp tục và đi xuống lớp tế bào biểu mô trụ Khi virus được thực bào thì quá trình sinh sôi của virion bắt đầu

2 Sự xâm nhập của virus

Virus được phát hiện trong vòng 24 giờ trước khi khởi bệnh, số lượng virus

giờ rồi giảm xuống nhanh chóng Thường từ 5 - 10 ngày sau khi virus lan ra trong cơ thể thì không còn phát hiện được virus nữa Ở trẻ em, sự lan tràn virus thường kéo dài hơn

Thể lâm sàng, mức độ nặng của bệnh cúm có liên quan mật thiết với số lượng virus (chứng minh bằng thực nghiệm), gợi ý rằng bệnh nặng hay nhẹ là do tế bào chết trong quá trình sao chép của virus nhiều hay ít

3 Miễn dịch học

3.1 Miễn dịch qua trung gian tế bào: liên quan đến các tế bào T (tế bào T

gây độc, tế bào T giết - tự nhiên)

3.2 Miễn dịch dịch thể: từ tuần thứ hai sau khi nhiễm virus cúm tiên phát;

các phản ứng trung hòa, phản ứng ức chế ngưng tập hồng cầu (Hemagglutination inhibition - HIA), phản ứng cố định bổ thể (Compliment fixation - CF), phản ứng miễn dịch gắn kết men (Enzyme – linked immunosorbent assay – ELISA), phản ứng kháng thể miễn dịch huỳnh quang (immunofluorescence) bắt đầu gia tăng hiệu giá Hiệu giá kháng thể tăng đến đỉnh trong khoảng 4 tuần sau đó

Đáp ứng miễn dịch interferon của ký chủ thường tìm thấy trong vòng 1 - 2 ngày sau khi bị lây nhiễm virus Hiệu giá interferon tăng song hành với giảm khả năng lây truyền virus