Nghiên cứu hiệu quả kiểm soát hen bằng oxit nitric khí thở ra ở trẻ trên 5 tuổi tại bệnh viện nhi trung ương

63 Nồng độ FeNO theo mức độ nặng của hen...63 Nồng độ CANO theo mức độ nặng bệnh hen...64 Mối tương quan giữa nồng độ FeNO và CANO...75 Mối tương quan giữa nồng độ FeNO với FEV1...75 Mối

ĐỖ THỊ HẠNH

OXIDE NITRIC KHÝ THë RA ë TRÎ EM TR£N 5 TUæI T¹I BÖNH VIÖN NHI TRUNG ¦¥NG

Chuyên ngành : Nhi khoa

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:

PGS.TS Nguyễn Thị Diệu Thúy

HÀ NỘI - 2019

Tôi xin được bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới:

PGS.TS Nguyễn Thị Diệu Thuý - người thầy đã hết lòng truyền đạt

kiến thức, hướng dẫn và giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và tiến hànhnghiên cứu

Tôi cũng xin được bày tỏ lời cảm ơn chân thành tới:

- Các thầy cô Bộ môn Nhi, Bộ môn Sinh lý - Trường Đại học Y Hà Nội Thầy cô đã nhiệt tình dạy bảo, giúp đỡ tôi trong quá trình học tập

- Đảng ủy, Ban Giám đốc cùng các khoa phòng của Bệnh viện NhiTrưng ương, đặc biệt là Khoa Dị Ứng Miễn Dịch Khớp, Khoa Điều trị tựnguyện B đã tạo mọi điều kiện thuận lợi giúp đỡ tôi công tác, học tập, tiếnhành nghiên cứu và hoàn thành luận án

- Đảng ủy, Ban Giám hiệu, phòng Đào tạo Sau đại học trường Đại học Y

Hà Nội, đã giúp đỡ tôi trong thời gian học tập tại trường

- Những bệnh nhân và người nhà bệnh nhân đã nhiệt tình giúp tôi thựchiện nghiên cứu, cung cấp cho tôi những số liệu vô cùng quý giá để tôi hoànthành luận án

Tôi vô cùng biết ơn cha mẹ, gia đình, những người thân, bạn bè, đồngnghiệp đã khích lệ, động viên, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và hoànthành luận án

Hà Nội, ngày 20 tháng 10 năm 2019.

Tác giả luận án

Đỗ Thị Hạnh

Tôi là Đỗ Thị Hạnh, nghiên cứu sinh khóa 34 trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Nhi khoa, tôi xin cam đoan:

1 Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của PGS.TS Nguyễn Thị Diệu Thuý

2 Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam

3 Tôi xin cam đoan các số liệu được sử dụng trong luận án này là trungthực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơinghiên cứu

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật với những cam kết này

Hà Nội, ngày 20 tháng 10 năm 2019

Tác giả

Đỗ Thị Hạnh

Chữ viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt

ACT Asthma Control Test Test kiểm soát hen

ACQ Asthma control questionnaire Câu hỏi kiểm soát hen

AIA Aspirin-intolerant asthma Hen liên quan đến sử dụng

aspirinAHR Airway hyperresponsiveness Tăng phản ứng đường thởATS American Thoracic Society Hiệp hội lồng ngực Mỹ

AUC Area under the curve Diện tích dưới đường cong

CANO Alveolar nitric oxide Nồng độ oxide nitric tại phế

CC/TLC Closing capacity/ Total lung Dung tích khí cặn/Dung tích

cGMP Cyclic guanosine

monophosphateCNHH

dN2 The slope of the nitrogen

single breath washout test

EA Eosinophilic asthma

EIB Excersice induced asthma

ERS European Respiratory Society

Chức năng hô hấp Test kiểm tra nồng độnitrogen thở ra

Hen tăng bạch cầu ái toan Hen do gắng sứcHội hô hấp Châu Âu

FEF Forced expiratory flow Lưu lượng thở ra gắng sứcFeNO Fraction exhaled nitric oxide Nồng độ NO khí thở raFEV1 Forced expiratory volume in Thể tích thở ra tối đa trong

FRC Function residual capacity Dung tích cặn chức năngFVC Forced vital capacity Dung tích sống tối đa

GINA Global initiative for asthma Hội hen toàn cầu

ICS Inhaled corticosteroids Corticosteroid dạng hít

ISAAC The International Study Nghiên cứu Quốc tế về hen

of Asthma and Allergies in và dị ứng ở trẻ emChildhood

toan

PEF Peak expiratory flow Lưu lượng đỉnh

RV Residual volume

SABA Short acting beta 2 agonist

SARP Servere asthma reseach

programTB

Th T helper lymphocyte

Th2 T helper lymphocyte 2

TLC Total lung capacity

TNF-α Tumor necrosis fator alpha

WHO World Health Oganization

toan và bạch cầu trung tính Thể tích khí cặn

Thuốc kích thích 2 tác dụng nhanh

Chương trình nghiên cứu hen phế quản nặng

Tế bào

Tế bào T hỗ trợ

Tế bào lympho Th2Dung tích toàn phổiYếu tố hoại tử u

Tổ chức y tế thế giới

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1: TỔNG QUAN 3

1.1 Khái niệm hen phế quản 3

1.2 Dịch tễ học hen phế quản 3

1.3 Các yếu tố nguy cơ gây hen phế quản 4

1.4 Cơ chế sinh bệnh học của hen phế quản 5

1.4.1 Viêm đường thở 5

1.4.2 Hen tăng bạch cầu ái toan 5

1.4.3 Hen không tăng bạch cầu ái toan 6

1.4.4 Tăng phản ứng đường thở 7

1.4.5 Thay đổi cơ trơn phế quản 8

1.4.6 Tắc nghẽn đường thở 8

1.4.7 Tái tạo lại cấu trúc đường thở 8

1.5 Sinh tổng hợp Oxide nitric 10

1.5.1 Nguồn gốc của NO tại phế quản 11

1.5.2 Nguồn gốc của NO tại phế nang 12

1.5.3 Mô hình khí động học của NO trong khí thở 12

1.5.4 Tác dụng sinh lý của Oxide nitric 15

1.5.5 Phương pháp đo nồng độ Oxide nitric khí thở ra 17

1.5.6 Các yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ Oxide nitric 18

1.6 Chẩn đoán hen ở trẻ em trên 5 tuổi và người lớn 20

1.6.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán hen theo GINA 2015 20

1.6.2 Khuyến cáo chẩn đoán hen theo nồng độ FeNO 22

1.7 Kiểm soát hen 26

1.7.1 Phân mức độ kiểm soát hen theo GINA 2015 27

1.8 Một số nghiên cứu về nồng độ Oxide nitric khí thở ra tại Việt Nam 37

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 39

2.1 Đối tượng nghiên cứu 39

2.1.1 Địa điểm nghiên cứu 39

2.1.2 Thời gian nghiên cứu 39

2.1.3 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân 39

2.1.4 Tiêu chuẩn loại trừ 39

2.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán hen ở trẻ em trên 5 tuổi và người lớn 40

2.3 Các xét nghiệm cận lâm sàng 40

2.4 Phương pháp nghiên cứu 40

2.4.1 Thiết kế nghiên cứu 40

2.4.2 Cỡ mẫu nghiên cứu 40

2.4.3 Các biến số nghiên cứu 41

2.5 Xử lý số liệu 55

2.6 Đạo đức nghiên cứu 56

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 58

3.1 Đặc điểm của đối tượng nghiên cứu 58

3.1.1 Đặc điểm về chức năng hô hấp 61

3.1.2 Đặc điểm Oxide nitric khí thở ra của nhóm bệnh nhân nghiên cứu .62

3.2 Phân bố các nhóm kiểu hình hen 68

3.3 Mối liên quan giữa nồng độ NO đường thở (FeNO và CANO) với một số đặc điểm cận lâm sàng 75

3.3.1 Mối liên quan giữa FeNO và CANO 75 3.3.2 Mối tương quan giữa nồng độ Oxide Nitric với với chỉ số FEV175

3.4 Đánh giá kiểm soát hen 78

Chương 4: BÀN LUẬN 86

4.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 86

4.2 Giá trị Oxide nitric khí thở ra 90

4.4 Kiểu hình hen phế quản 96

4.3 Mối tương quan giữa nồng độ Oxide nitric khí thở ra và một số đặc điểm cận lâm sàng 107

4.4 Đánh giá tình trạng kiểm soát hen ở trẻ em 111

KẾT LUẬN 116

KIẾN NGHỊ 118 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU CỦA TÁC GIẢ ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Bảng 1.1: Phân loại mức độ hen theo GINA 2015 21

Bảng 1.2: Độ nhậy, độ đặc hiệu, giá trị dự đoán dương tính, âm tính của mỗi test chẩn đoán hen 25 Bảng 1.3: Phân mức độ kiểm soát hen theo GINA 2015 27

Bảng 1.4: Khuyến cáo chẩn đoán và kiểm soát hen theo nồng độ FeNO ở trẻ em tại Tây Ban Nha 32 Bảng 3.1: Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 58

Bảng 3.2: Đặc điểm chức năng hô hấp của đối tượng nghiên cứu 61

Bảng 3.3: Đặc điểm chức năng hô hấp theo mức độ nặng bệnh hen 62

Bảng 3.4: Liên quan giữa oxit nitric với BMI 64

Bảng 3.5: Liên quan giữa nồng độ Oxide nitric với FEV1 65

Bảng 3.6: Liên quan giữa nồng độ Oxide nitric với chỉ số Gaensler 65

Bảng 3.7: Liên quan giữa nồng độ Oxide nitric với số lượng bạch cầu ái toan trong máu 66 Bảng 3.8: Liên quan giữa nồng độ Oxide nitric với nồng độ IgE máu 67

Bảng 3.9: Kiểu hình hen theo tuổi khởi phát hen 68

Bảng 3.10: Kiểu hình hen theo mức độ nặng bệnh hen 69

Bảng 3.11: Kiểu hình hen theo số lượng bạch cầu ái toan trong máu ngoại vi 70

Bảng 3.12: Kiểu hình hen phế quản theo nồng độ FeNO 71

Bảng 3.13: Kiểu hình hen phế quản theo nồng độ CANO 72

Bảng 3.14: Kiểu hình hen theo FEV1 73

Bảng 3.15: Kiểu hình hen phế quản theo nồng độ IgE máu 74 Bảng 3.16: Đánh giá tỷ lệ kiểm soát hen hoàn toàn trong thời gian điều trị

theo phân nhóm FeNO 83

Bảng 3.18: Đánh giá tỷ lệ kiểm soát hen hoàn toàn trong thời gian điều trị

theo phân nhóm bạch cầu ái toan máu.84

Biểu đồ 3.1:

Biểu đồ 3.2:

Biểu đồ 3.3:

Biểu đồ 3.4:

Biểu đồ 3.5:

Biểu đồ 3.6:

Biểu đồ 3.7:

Biểu đồ 3.8:

Biểu đồ 3.9:

Biểu đồ 3.10:

Biểu đồ 3.11:

Biểu đồ 3.12:

Biểu đồ 3.13:

Biểu đồ 3.14:

Biểu đồ 3.15:

Biểu đồ 3.16:

Biểu đồ 3.17:

Biểu đồ 3.18:

Biểu đồ 3.19:

Biểu đồ 3.20:

Biểu đồ 3.21:

Tuổi khởi phát hen của trẻ 59

Phân bố BMI của trẻ hen phế quản 59

Tiền sử mắc các bệnh dị ứng của bệnh nhân HPQ 60

Đặc điểm test lẩy da với các dị nguyên hô hấp ở trẻ HPQ 60

Phân mức độ nặng của hen 61

Nồng độ oxide nitric khí thở ra của trẻ HPQ và trẻ khỏe mạnh 62

Diện tích dưới đường cong ROC của FeNO, CANO ở trẻ HPQ 63

Nồng độ FeNO theo mức độ nặng của hen 63

Nồng độ CANO theo mức độ nặng bệnh hen 64

Mối tương quan giữa nồng độ FeNO và CANO 75

Mối tương quan giữa nồng độ FeNO với FEV1 75

Mối tương quan giữa nồng độ CANO với FEV1 76

Mối tương quan giữa FeNO với số lượng bạch cầu ái toan trong máu ngoại vi 76

Mối tương quan giữa CANO với số lượng bạch cầu ái toan trong máu ngoại vi 77

Mối tương quan giữa FeNO với nồng độ IgE máu 77

Mối tương quan giữa CANO với nồng độ IgE máu 78

Số trẻ tham gia nghiên cứu trong quá trình theo dõi điều trị hen 78

Số lần sử dụng SABA trung bình trong một tháng 79

Đánh giá kiểm soát hen theo GINA 2015 79

Mức độ kiểm soát hen theo ACT trong quá trình theo dõi điều trị dự phòng 80

Điểm kiểm soát hen trung bình theo ACT trong thời gian điều trị dự phòng 80

Biểu đồ 3.24:

Biểu đồ 3.25:

Biểu đồ 3.26:

Biểu đồ 3.27:

theo dõi điều trị hen 81

Sự thay đổi nồng độ Oxide nitric khí thở ra trong quá trình theo dõi điều trị hen 82

So sánh mức độ kiểm soát hen theo GINA, ACT, FeNO 82

Liều ICS trung bình trong quá trình điều trị 84

Mối tương quan giữa nồng độ FeNO, CANO với ACT 85

Hình 1.1: Cơ chế sinh bệnh học của hen phế quản 9

Hình 1.2: Ba dạng đồng phân của NO 10

Hình 1.3: Nguồn gốc của NO tại phế quản 11

Hình 1.4: Nguồn gốc của NO tại phế nang 12

Hình 1.5: Sự tạo thành NO theo mô hình hai ngăn 14

Hình 1.6: Đo nồng độ NO khí thở ra với lưu lượng 50ml/s 15

Hình 1.7: Sơ đồ biểu diễn kỹ thuật đo hóa huỳnh quang 17

Hình 1.8: So sánh độ nhậy và độ đặc hiệu của FeNO với hô hấp ký và số lượng bạch cầu ái toan trong đờm 24 Hình 1.9: Nồng độ FeNO ở hai nhóm trẻ hen kiểm soát và không kiểm soát 34 Hình 2.1: Đường cong lưu lượng thể tích bình thường và ở bệnh nhân HPQ 48

ĐẶT VẤN ĐỀ

Hen phế quản (HPQ) là bệnh viêm mạn tính của đường hô hấp với cácbiểu hiện ho, khò khè, thở nhanh, khó thở thì thở ra tái đi tái lại HPQ đượcxem là một vấn đề sức khỏe nghiêm trọng vì bệnh có xu hướng gia tăng ởnhiều quốc gia và ở mọi lứa tuổi, đặc biệt ở trẻ em [1] Ước tính sẽ có khoảng

400 triệu người mắc hen trên toàn thế giới vào năm 2025 [2] Theo tổ chức Y

tế thế giới (WHO), ước tính mỗi năm có khoảng 15 triệu người không có khảnăng lao động và 250 000 người tử vong vì bệnh hen Có khoảng 500 000bệnh nhân hen phải nhập viện điều trị mỗi năm, trong đó 34,6% là bệnh nhândưới 18 tuổi [3]

Cho đến nay vấn đề chẩn đoán, điều trị và dự phòng hen ở trẻ em còngặp nhiều khó khăn do HPQ có kiểu hình lâm sàng đa dạng và mức độ đápứng điều trị thay đổi tùy từng cá thể Quá trình chẩn đoán, theo dõi điều trịhen chủ yếu dựa vào đánh giá triệu chứng lâm sàng và đo chức năng hô hấp(CNHH) Đánh giá kiểm soát hen dựa trên bộ câu hỏi thường không hoàn toànkhách quan, phụ thuộc vào sự quan tâm và trình độ học vấn của cha mẹ trẻcũng như sự nhận thức khác nhau ở từng độ tuổi của trẻ Giá trị CNHHthường thay đổi chậm sau nhiều tháng

Ngày nay, với sự phát triển của ngành sinh học phân tử, các nhà khoahọc đã hiểu rõ hơn về cơ chế sinh bệnh học của hen Có nhiều chất chỉ điểmsinh học được phát hiện giúp đánh giá tình trạng viêm tại đường dẫn khí nhưnồng độ periostin trong máu, số lượng bạch cầu ái toan trong đờm, phân lập tếbào viêm trong dịch rửa phế quản, sinh thiết phế quản [4] Bệnh phẩm máu,đờm, dịch rửa phế quản, sinh thiết phế quản là các kỹ thuật xâm nhập, gây đaucho trẻ, khó thực hiện, cần có phòng xét nghiệm hiện đại tại các cơ sở y tếlớn Một trong những chất chỉ điểm sinh học của hiện tượng viêm có liênquan đến tăng bạch cầu ái toan là nồng độ NO trong khí thở ra (FeNO) [5]

Đo nồng độ FeNO là kỹ thuật không xâm nhập, có thể lặp lại nhiều lần Cácnghiên cứu chỉ ra FeNO tăng cao ở bệnh nhân hen phế quản so với ngườikhỏe mạnh [6] Nồng độ NO khí thở ra cho phép chẩn đoán hen với độ nhạy80-90%, độ đặc hiệu trên 90% cao hơn so với đo FEV1, PEF [7] Nồng độFeNO giảm rõ rệt sau khi bệnh nhân hen được điều trị bằng corticosteroidđường toàn thân cũng như tại chỗ Sự dao động quá mức nồng độ FeNO ởbệnh nhân hen có thể dự đoán cơn hen cấp [8] Hen ở trẻ em chủ yếu là hen dịứng Nồng độ FeNO tăng phản ánh kiểu hình hen tăng bạch cầu ái toan, cũngnhư tiên lượng bệnh nhân đáp ứng với điều trị bằng corticosteroid Như vậy

đo nồng độ FeNO đường thở giúp theo dõi điều trị và đánh giá tình trạngkiểm soát hen Nhiều nghiên cứu gần đây đã chứng minh rằng HPQ là bệnhkhông chỉ tổn thương ở đường dẫn khí gần (khí phế quản lớn) mà ở cả đườngdẫn khí xa Đây thường là những trường hợp hen mức độ nặng, hiện tượngviêm xảy ra tại các đường dẫn khí nhỏ kèm theo tình trạng hen chưa đượckiểm soát [9],[10] Với các tiến bộ trong y học, việc xác định nồng độ NO tạicác đường dẫn khí xa (CANO), phản ánh quá trình viêm xảy ra tại tiểu phếquản và phế nang đã được tiến hành Tuy nhiên, hiện nay vai trò của CANOtrong chẩn đoán và kiểm soát hen ở trẻ em cũng như mối liên quan giữaCANO và kiểu hình HPQ ở trẻ em chưa được nghiên cứu nhiều Vì vậy,chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài này với ba mục tiêu như sau:

1 Xác định kiểu hình hen ở trẻ em trên 5 tuổi tại bệnh viện Nhi trung ương.

2 Nhận xét mối tương quan giữa nồng độ NO khí thở ra (FeNO, CANO) với một số đặc điểm cận lâm sàng (FEV1, số lượng bạch cầu ái toan trong máu, nồng độ IgE máu).

3 Đánh giá vai trò của NO khí thở ra trong theo dõi kiểm soát hen ở trẻ trên 5 tuổi.

Chương 1 TỔNG QUAN1.1 Khái niệm hen phế quản

Hen phế quản là một bệnh lý đa dạng Hàng năm, chương trình phòngchống hen toàn cầu (GINA) đều cập nhật về định nghĩa, các thăm dò trongHPQ cũng như phác đồ điều trị

GINA 2018 định nghĩa HPQ là bệnh lý không đồng nhất, đặc trưng bởitình trạng viêm mạn tính đường thở Bệnh nhân có tiền sử có các triệu chứng

hô hấp như khò khè, thở nhanh, nặng ngực, ho thay đổi theo thời gian vàcường độ cùng với sự hạn chế thông khí thở ra dao động [11]

Biểu hiện các triệu chứng lâm sàng và mức độ nặng của bệnh thay đổi

ở từng bệnh nhân HPQ, thể hiện tính không đồng nhất của bệnh và gây khókhăn trong việc thống nhất chẩn đoán, tiên lượng và điều trị HPQ, đặc biệt ởtrẻ em

1.2 Dịch tễ học hen phế quản

Tần suất mắc hen khác nhau ở mỗi nước trên thế giới, có thể thay đổi từ2% ở Tartu (Estonia) đến 11,9% ở Melboume (Australia) [12] Theo báo cáocủa GINA, trên toàn thế giới có khoảng 300 triệu người mắc bệnh hen vàonăm 2004, ước tính sẽ có khoảng 400 triệu bệnh nhân hen vào năm 2025, với

tỷ lệ khoảng 1 bệnh nhân tử vong do hen trong tổng số 250 người chết mỗinăm [13]

Hen được xem là bệnh hô hấp mạn tính phổ biến nhất ở trẻ em Trongnhững năm gần đây bệnh có xu hướng gia tăng ở lứa tuổi trẻ em và thanhthiếu niên, đặc biệt ở những nước có thu nhập trung bình-thấp Hen là mộttrong những nguyên nhân chính gây tình trạng nhập viện ở trẻ dưới 5 tuổi[14] Có mối liên quan mật thiết giữa cơ địa dị ứng và bệnh hen, khoảng 60%trẻ học đường mắc bệnh hen có dị ứng với mạt nhà, lông các vật nuôi trongnhà Các dị nguyên trong nhà là nguyên nhân chính gây khởi phát cơn hen

nặng [15] Trẻ có cơ địa dị ứng biểu hiện trước 5 tuổi tăng nguy cơ hen daidẳng ở lứa tuổi thanh thiếu niên [16].

Tại Việt Nam, khảo sát tỷ lệ mắc hen trên cả nước thấy độ lưu hànhHPQ là 3,9%; trẻ em là 3,2%; người lớn là 4,3% Tỷ lệ nam/nữ ở trẻ em là1,63/1 và ở người lớn là 1,24/1 Độ lưu hành hen cao nhất ở Nghệ An (6,9%)

và thấp nhất ở Bình Dương (1,5%) Tỉ lệ mắc HPQ đã tăng gấp đôi trong hơn

20 năm qua, từ 2,5% năm 1981 đến 5% vào năm 2011 [17]

1.3 Các yếu tố nguy cơ gây hen phế quản

Có rất nhiều yếu tố nguy cơ ảnh hưởng đến tiến triển bệnh hen ở trẻ em

Sự tương tác giữa kiểu gen và môi trường tác động lên quá trình đáp ứngmiễn dịch trong những năm đầu đời đóng vai trò then chốt trong sự phát triểncủa hen ở trẻ em

+ Giới: Cagney và cộng sự nghiên cứu trên 2020 trẻ trong độ tuổi 5-14

tuổi ở miền Tây Sydney- Australia thấy rằng HPQ gặp nhiều ở nam hơn nữ,với tỷ lệ nam/nữ là 1,5/1 [18] Soto-Quiros và cộng sự nghiên cứu trẻ độ tuổi6-7 tuổi, trẻ có tiền sử khò khè, trẻ đang khò khè và trẻ được chẩn đoán henphế quản đều gặp tỷ lệ nam nhiều hơn nữ nhưng trẻ nữ thường có các triệuchứng của đường hô hấp nặng hơn so với trẻ nam [19]

+ Chủng tộc: Một số chủng tộc có khả năng mắc hen nhiều hơn các

chủng tộc khác Simon nghiên cứu tần suất mắc hen ở trẻ nhỏ tại Los Angeles

từ năm 1999-2000 cho thấy tỷ lệ mắc hen cao nhất ở trẻ da đen (15,8%), trẻ

em da trắng (7,3%), trẻ có nguồn gốc Châu Á (6%), trẻ có nguồn gốc Châu

Mỹ La Tinh (3,9%) với p<0,001 [20]

+ Cơ địa dị ứng: Cơ địa dị ứng là yếu tố tiên đoán cho sự tiến triển của

bệnh hen Trẻ có nguy cơ mắc hen thường có tiền sử bản thân hoặc gia đìnhmắc các bệnh dị ứng như chàm, viêm mũi dị ứng, tăng nồng độ IgE đặc hiệu với các tác nhân gây dị ứng [21]

1.4 Cơ chế sinh bệnh học của hen phế quản

Với sự phát triển của ngành sinh học phân tử, ngày nay các nhà khoa học

đã giải thích được cơ chế sinh bệnh học phức tạp của HPQ Hen là bệnh đượcđặc trưng bởi tình trạng viêm và thay đổi cấu trúc đường thở, tăng phản ứngđường thở gây hậu quả hạn chế và tắc nghẽn sự lưu thông khí

1.4.1 Viêm đường thở

Viêm đường thở biểu hiện ở cả hen dị ứng và không dị ứng, cũng như ởtất cả các mức độ của hen [22] Câu hỏi được đặt ra là những cá thể hen ở cácmức độ nặng khác nhau có tình trạng viêm giống nhau không?

Ở người hen phế quản, viêm đường thở được mô tả bởi sự tập trung bấtthường của bạch cầu ái toan, bạch cầu đa nhân, lympho bào, tế bào mast, bạchcầu ưa kiềm, đại thực bào, các tế bào đuôi gai, nguyên bào sợi cơ ở thành phếquản Các kiểu hình viêm khác nhau được đặc trưng bởi sự có mặt của một sốloại tế bào viêm khác nhau, đặc biệt là bạch cầu ái toan và bạch cầu đa nhântrung tính

Các nghiên cứu về mô bệnh học đã chia ra có ít nhất hai loại viêm đườngthở trong hen phế quản là viêm có tăng bạch cầu ái toan tại đường thở (hentăng bạch cầu ái toan) và viêm không tăng bạch cầu ái toan tại đường thở (henkhông tăng bạch cầu ái toan) [23]

1.4.2 Hen tăng bạch cầu ái toan (EA- Eosinophil asthma)

Bạch cầu ái toan là tế bào viêm đặc trưng trong viêm đường thở củaHPQ Bạch cầu ái toan có khả năng tiết ra các cytokin tiền viêm khác nhau vàcác chất trung gian có vai trò quan trọng trong tiến triển của quá trình viêm

Đó là các protein hạt cơ bản hoạt động với tính chất giống enzyme, cácchemokine, fibrogen, leucotrienes, yếu tố tăng trưởng, các chất trung gianlipid [cystein, LTC(4)/D(4)/E(4)] đóng vai trò chính trong cơ chế sinh bệnhhọc của hen và các tình trạng viêm dị ứng [24]

Các nghiên cứu thực nghiệm đã chứng minh bạch cầu ái toan kích thích sựgiải phóng các chất trung gian gây viêm làm co thắt cơ trơn đường thở, tăngphản ứng phế quản, phá hủy biểu mô phế quản, tắc nghẽn sự lưu thông khí.

Các nghiên cứu đã tìm thấy bằng chứng sự có mặt của bạch cầu ái toantrong máu ngoại vi, đờm, dịch rửa phế quản, mô đường thở ở bệnh nhân HPQ.Bạch cầu ái toan tăng trong đờm ở bệnh nhân hen dai dẳng và trong đợt cấpcủa trẻ HPQ so với trẻ khỏe mạnh, quá trình tăng này duy trì trong suốt thờigian của đợt hen cấp và giảm đi sau hai tuần khi trẻ đã ổn định Số lượng bạchcầu ái toan trong dịch rửa phế quản có ý nghĩa trong việc đánh giá tình trạnghen dị ứng ở trẻ em [23]

Bạch cầu ái toan đường thở đóng vai trò quan trọng trong bệnh học củahen Xác định số lượng bạch cầu ái toan trong đờm có ý nghĩa trong chẩnđoán hen, đánh giá mức độ nặng của hen và tình trạng kiểm soát hen

1.4.3 Hen không tăng bạch cầu ái toan (NEA – Non-eosinophil asthma)

Hen không tăng bạch cầu ái toan đặc trưng bởi triệu chứng lâm sàng vàtăng phản ứng đường thở xảy ra khi không xuất hiện bạch cầu ái toan tạiđường thở Theo Douwes và cộng sự, có khoảng 50% các trường hợp hen cótình trạng viêm đường thở không tăng bạch cầu ái toan NEA có thể gặp trongtất cả các mức độ của hen [25]

Gibson và cộng sự nghiên cứu viêm đường thở trên 56 người lớn hen daidẳng nhận thấy có 59% các trường hợp viêm đường thở không tăng bạch cầu

ái toan Hơn nữa quan sát cũng nhận thấy tăng số lượng bạch cầu trung tính

và IL-8 trong đờm ở bệnh nhân hen không tăng bạch cầu ái toan [26]

Turner và cộng sự thấy rằng trong suốt đợt hen nặng, khoảng hơn mộtnửa bệnh nhân không tăng số lượng bạch cầu ái toan trong đờm Ở người lớn,NEA thường phối hợp với tăng bạch cầu trung tính và phản ứng viêm cấp liênquan với số lượng các cytokine như IL-8, TNF-α đóng vai trò quan trọng

trong sự thâm nhiễm và hoạt hóa bạch cầu trung tính tại đường thở Bệnhnhân hen nặng thường có tăng cao bạch cầu trung tính trong đờm và trongmẫu sinh thiết phế quản Sự tập trung của bạch cầu trung tính trong dịch rửaphế quản ở bệnh nhân hen nặng cao hơn so với bệnh nhân hen mức độ nhẹhoặc trung bình [27].

Khoảng một phần ba trẻ em mắc hen và hơn một nửa trẻ em dưới 12tháng khò khè có tỷ lệ bạch cầu trung tính cao trên 10% trong dịch rửa phếquản, là dấu hiệu phản ánh tình trạng nặng Những trẻ lớn hen mức độ nặng,đáp ứng kém với điều trị bằng corticosteroid có liên quan với tình trạng NEA,không thấy xuất hiện bạch cầu ái toan trong đờm

Ngày nay, cơ chế của hen không tăng bạch cầu ái toan vẫn chưa đượchiểu biết đầy đủ Các nghiên cứu gợi ý rằng có sự thâm nhiễm của các tế bàomast trong cơ trơn đường thở hay cơ chế thần kinh có thể giải thích phần nào

cơ chế của tăng phản ứng đường thở trong hen không tăng bạch cầu ái toan

1.4.4 Tăng phản ứng đường thở (AHR-Airway hyperresponsiveness)

Tăng phản ứng đường thở được chấp nhận là một đặc tính của hen phếquản AHR là một tiêu chuẩn trong chẩn đoán hen nhưng không phải tất cảbệnh nhân có AHR đều mắc hen Nghiên cứu trên 2363 trẻ em lứa tuổi họcđường từ 8-11 tuổi ở Australia làm test khí dung với histamin, có 6,7% trẻ cóAHR mà không có triệu chứng hoặc được chẩn đoán hen trước đó AHR cóthể biểu hiện ở các bệnh khác như viêm mũi dị ứng, béo phì Có khoảng 5,6%trẻ em được chẩn đoán hen không có biểu hiện tăng phản ứng đường thở [28]

Các nghiên cứu thấy rằng có nhiều yếu tố có thể góp phần làm tiến triểnAHR ở trẻ em Cơ địa dị ứng là yếu tố chính gây AHR ở trẻ có hoặc không cótiền sử khò khè hay hen phế quản Sears đã chỉ ra mối liên quan giữa cơ địa dịứng và AHR, đặc biệt ở những trẻ nhậy cảm với mạt nhà [29]

Cơ chế của tăng phản ứng đường thở chưa rõ ràng, AHR thoáng qua cóthể khác biệt với AHR dai dẳng, AHR có thể làm giảm khẩu kính đường thở,dầy thành các phế quản, phế nang, tăng tính thấm đường thở.

Viêm đường thở và AHR là các đặc tính quan trọng của hen phế quản, cácnghiên cứu gợi ý rằng viêm đường thở có thể kích thích sự tiến triển của AHR,điều trị giúp cải thiện viêm đường thở thì cũng làm cải thiện AHR, viêm đườngthở có thể tham gia vào cơ chế của AHR ở bệnh nhân hen phế quản

1.4.5 Thay đổi cơ trơn phế quản (ASM- Airway smooth muscle).

Cơ trơn đường thở có vai trò quan trọng trong việc đáp ứng với cáckích thích thông qua những con đường khác nhau Sự thay đổi về cấu trúchoặc chức năng của cơ trơn đường thở gây tác động đến sự đáp ứng củađường thở Ở bệnh nhân hen khi có các kích thích nhậy cảm sẽ làm co thắt cơtrơn đường thở quá mức, có thể do phì đại (tăng kích thước tế bào cơ) hoặc dotăng sản (tăng số lượng tế bào) là nguyên nhân gây AHR Một số yếu tố gợi ýkhác có thể làm thay đổi cơ trơn đường thở như các chất trung gian gây viêm,các yếu tố tăng trưởng, cytokine, protein cơ bản ngoài tế bào, yếu tố gen [30]

1.4.6 Tắc nghẽn đường thở

Viêm đường thở, rối loạn thông khí tắc nghẽn và tăng tính phản ứngphế quản là các yếu tố chính của hen phế quản Trên lâm sàng, sự tắc nghẽnlưu thông khí có thể hồi phục hoặc không hồi phục hoàn toàn Ở trẻ nhỏ henthường hồi phục hoàn toàn, một số trẻ lớn hoặc người lớn mắc hen, sự tắcnghẽn lưu thông khí có thể không hồi phục hoặc chỉ hồi phục một phần

1.4.7 Tái tạo lại cấu trúc đường thở

Các thay đổi về tế bào học và mô học trong cấu trúc đường thở có thểgiải thích tình trạng giảm chức năng phổi theo thời gian ở bệnh nhân hen Sựtái tạo lại bao gồm tăng sản các tế bào goblet, xơ hóa lớp nội mô, tăng sốlượng và kích thước của các vi mạch dưới lớp chất nhầy, tăng sản và phì đạilớp cơ trơn, phì đại các tuyến dưới lớp chất nhầy [31]

Sự tái tạo lại cấu trúc đường thở có thể xảy ra ở tất cả các mức độ củahen Tăng sản các tế bào goblet và lắng đọng collagen nội mô cũng có thể xảy

ra ở cả các bệnh nhân hen nhẹ Sự tăng số lượng và kích thước cơ trơn đườngthở và thể tích tuyến thường xảy ra ở bệnh nhân hen nặng Mặc dù độ dầy củathành đường thở thay đổi ở từng cá thể, nhưng ở bệnh nhân hen thường tănghơn so với nhóm chứng khỏe mạnh

Trong hen phế quản, người ta tìm thấy bằng chứng của sự thay đổi cấutrúc đường thở trong các mảnh sinh thiết (sự lắng đọng collagen trên lớpmàng cơ bản), hậu quả của nó bao gồm sự hẹp đường thở hồi phục khônghoàn toàn, AHR, phù nề đường thở, tăng bài tiết chất nhầy gây ra các triệuchứng lâm sàng như khó thở, khò khè, khạc đờm Sự thay đổi này có thể gópphần làm tăng nguy cơ gây tử vong do tắc nghẽn đường thở, hậu quả của cothắt cơ trơn phế quản, phù nề, tăng tiết đờm Sự tái tạo lại cấu trúc đường thởđược xem là nguyên nhân dẫn đến tắc nghẽn lưu thông khí không hồi phục,tăng AHR và cơn hen nặng [32] Khí dung corticosteroid liều cao có thể làmgiảm số lượng các tế bào viêm và một số thành phần tham gia vào sự thay đổicấu trúc đường thở như sự dày lên của lớp màng cơ bản, các mạch máu ởthành đường thở, khí dung corticosteroid liều thấp chỉ tác động lên sự thâmnhiễm tế bào đường thở

Hình 1.1: Cơ chế sinh bệnh học của hen phế quản [33]

1.5 Sinh tổng hợp Oxide nitric

NO là một phân tử khí có ở tất cả các mô của cơ thể Phân tử NO nộisinh có nguồn gốc từ phản ứng giữa Oxy và Nitơ của acid amin L-Arginindưới tác dụng của enzym NO synthase (NOS) Sau khi được sản xuất ra trong

tế bào, NO hòa tan khuếch tán qua lớp mô, đi vào lòng phế quản hoặc phếnang dưới dạng khí, lượng NO này sẽ hòa nhập vào luồng khí thở ra và có thể

đo được với những lưu lượng khác nhau [34]

Hình 1.2: Ba dạng đồng phân của NO [35]

Có ba loại enzym NOS trong phế quản phổi tham gia quá trình tổng hợp

NO là: NOS-1, NOS-2, NOS-3, các enzyme này khác nhau về chức năng, vịtrí tế bào và các đặc điểm sinh hóa [36] Trong đó NOS-1 và NOS-3 luôn tồntại và sản xuất ra NO liên tục với số lượng ít được gọi là enzym NOS cơ bản.Loại NOS-2 được gọi là NOS cảm ứng hay iNOS, có trong tế bào biểu môđường hô hấp và một số tế bào viêm, NOS-2 xuất hiện khi được kích thích bởicác tín hiệu của phản ứng viêm như trong bệnh lý sốc nhiễm khuẩn hoặc bệnh

lý viêm mạn tính, trong đó có hen NOS-2 sản xuất ra NO với tốc độ chậmhơn nhưng có số lượng lớn Sự hoạt động của NOS-2 làm nồng độ NO nộisinh tăng nhiều lần so với mức cơ bản Vì vậy NO được xem là một chất chỉđiểm hiện tượng viêm của đường hô hấp Tuy nhiên, hoạt động của NOS-

2 bị ức chế bởi các chất chống viêm như corticosteroid, thuốc khángleucotriene và các kháng thể đơn dòng IgE Sự tổng hợp NO được hình thànhbởi các loại tế bào đa dạng như đại thực bào, bạch cầu đa nhân trung tính, cácnguyên bào sợi, tế bào nội mô mạch máu, cơ trơn phế quản và mạch máu, tếbào biểu mô đường hô hấp và các tận cùng của thần kinh Loại NOS cơ bảntập trung chủ yếu ở nội mô mạch máu phổi và các đầu tận cùng thần kinhphân bố đến các khí phế quản Loại NOS cảm ứng chủ yếu được tạo ra từ các

tế bào biểu mô phế quản, do đó khả năng tổng hợp NO của NOS cảm ứng rấtquan trọng khi có tình trạng viêm của phế quản mặc dù tình trạng này làthoáng qua (như nhiễm virus) hay mạn tính (như HPQ) [37], [38]

1.5.1 Nguồn gốc của NO tại phế quản

NO trong khí thở có nguồn gốc chủ yếu từ biểu mô khí, phế quản

NOS-2 là enzyme chủ yếu tham gia tổng hợp NO tại đường hô hấp Khi có viêmđường thở, NOS-2 được kích hoạt bởi các tế bào biểu mô đường thở và các tếbào viêm như bạch cầu ái toan, đại thực bào, bạch cầu đa nhân… làm tăngnồng độ NO nội sinh Trong điều kiện sinh lý bình thường, biểu mô phế quảnsản xuất khoảng 0,05 pico lít/giây (pl/s) NO trên diện tích 1 cm2 Khi có phảnứng viêm, biểu mô đường thở sản sinh khoảng 7,4 pico lít/giây trên diện tích

1 cm2 Hiện tượng tăng sinh NO có thể kéo dài từ 7-10 ngày

Hình 1.3: Nguồn gốc của NO tại phế quản [35]

1.5.2 Nguồn gốc của NO tại phế nang

Phế nang là nơi chiếm diện tích lớn nhất toàn bộ cấu trúc của phổi NOphế nang là kết quả cuối cùng của sự cân bằng giữa ba nguồn: NO sinh ra từbiểu mô phế nang, NO khuếch tán ngược từ phế quản xuống phế nang, NOkhuếch tán qua hệ tuần hoàn phổi Tăng nồng độ NO phế nang có thể do tăngsinh tổng hợp NO tại biểu mô phế nang, giảm khuếch tán NO vào mạch máu,khuếch tán ngược của NO từ mao mạch phổi vào trong phế nang

Hình 1.4: Nguồn gốc của NO tại phế nang [39] 1.5.3 Mô hình khí động học của NO trong khí thở

1.5.3.1 Sự đối lưu và khuếch tán

Tại một vị trí bất kỳ trong đường dẫn khí tại một thời điểm xác định,lưu lượng khí NO tự do được xác định bởi hiệu ứng kết hợp giữa hai yếu tố:khuếch tán và đối lưu.

VNO = DNO.S.dCNO

DzD: là hệ số khuếch tán của khí NO tự do trong luồng khí thở

S: là tiết diện bên trong lòng đường dẫn khí ở ví trí tương

ứng dCNO/Dz: là gradient nồng độ của khí NO tự do

VNO: thể tích khí NO tự do tại một vị trí trong đường dẫn khí tại mộtthời điểm.

Đi từ trong lòng phế nang ra ngoài đường dẫn khí lớn, cho tới khí quản

và miệng, NO tự do lưu thông theo luồng khí thở ra, NO ở vị trí bên trong vềphía phế nang (z -) luôn cao hơn NO ở vị trí bên ngoài đường dẫn khí lớn vềphía khoang miệng (z+), do ở cùng một thời điểm một phần NO ở vị trí z+ đã

bị lấy đi qua hơi thở trong khi một phần khác mới vừa được sinh tổng hợpthêm tại vị trí z-

1.5.3.2 Mô hình hai ngăn của Tsoukias và Georges.

Năm 1998, Georges và Tsoukias đưa ra mô hình khí động học NO tự dotrong đường thở, mô hình này giúp phân biệt được NO phế quản và NO phếnang Nồng độ NO đo được ở miệng (vị trí cuối) là tổng của hai thành phần:

NO đến từ phế nang (vị trí đầu tiên) là CANO và sự gia nhập tích tụ NO từbiểu mô phế quản vào luồng khí thở suốt chiều dài đường dẫn giữa hai vị tríđầu - cuối [40], [41]

Quá trình tích tụ NO trên đường đi được quy định bởi hai yếu tố: Nồng

độ NO sinh ra bên trong lớp biểu mô (NO nội bào, hòa tan: CawNO) và tốc

độ (khả năng) khuếch tán của lượng NO thành thể tích khí tự do (DawNO).Phương trình của mô hình hai ngăn:

DawNOFeNO = CawNO ( 1- e ‾ DawNO/VE)) + CANO e(– VE) (1)CANO: nồng độ NO tự do tại vị trí khởi đầu

Hệ số e lũy thừa – DawNO/VE mô tả hiện tượng tích lũy do hiện tượngkhuếch tán – đối lưu, sự khuếch tán đối lưu tỷ lệ nghịch với lưu lượng VE(VE = dV/dt), VE càng thấp thì thời gian càng kéo dài, NO tích tụ càng nhiều,

VE càng cao thì thời gian càng ngắn, không đủ thời gian cho NO tích tụ

Ở vị trí cuối cùng là miệng, lượng NO bằng tích số giữa nồng độ thể tích

NO (FeNO- lượng khí NO chứa trong 1 thể tích khí thở ra) và lưu lượng khíthở ra:

VNO total = FeNO total *VE = FeNO* dV/dt (2)Kết hợp phương trình 1 và 2 ta có:

DawNOVNO = VE* (CawNO (1- e ‾ DawNO/VE) ) + CANO e(–VE )) (3)

Khi biết được nồng độ NO trong phế nang (CANO), nồng độ NO nộisinh biểu mô (CawNO), hệ số khuếch tán NO từ thể hòa tan sang thể khí tự do(DawNO), ta có thể giải được phương trình số 3 Để có được các giá trị trênchúng ta cần:

 Đo FeNO ở nhiều mức lưu lượng (VE) khác nhau, tối thiểu là 3 mức VE

 Ba mức VE phải từ 50 ml/s để hàm số mũ được ước tính gần bằng hàm

số tuyến tính

e(–DawNOVE ) =1–( DawNOVE )Khi đó phương trình 3 được biểu diễn như sau:

VNO = (CANO*VE) + (CawNO –CANO)*DawNO

Vậy: VNO= FeNO*VE = CANO*VE+ J’awNO

Đây là phương trình hàm số bậc 1 tuyến tính y=ax+b, với x là

VE, b = J’awNO, a = CANO

Như vậy có thể tính được nồng độ NO tại phế nang là CANO và đoJ’awNO bằng cách đo nồng độ NO đa lưu lượng Các loại máy đo nồng độ NOđều ứng dụng nguyên lý này trong kỹ thuật đo NO tại phế quản và phế nang

Hình 1.5: Sự tạo thành NO theo mô hình hai ngăn [39].

Hình 1.6: Đo nồng độ NO khí thở ra với lưu lượng 50ml/s

[40] 1.5.4 Tác dụng sinh lý của Oxide nitric

Một lượng nhỏ nồng độ NO được tạo ra trong cơ thể góp phần duy trì sựhằng định của nội môi Tăng sản xuất NO là hậu quả của tăng phản ứng viêm

và tổn thương mô, đẩy mạnh quá trình tổn thương và chết tế bào Rối loạnchức năng các vi tuần hoàn là kết quả của sự mất cân bằng giữa nồng độ NO

và các gốc oxy phản ứng, đóng vai trò quan trọng trong cơ chế sinh lý bệnhhọc của bệnh [42]

NO được xem là chất hóa học trung gian của chu trình guanyl và củaphân tử guanosine3’,5’-cyclic monophosphate (cGMP) cGMP ức chế sự pháttriển của các tế bào cơ trơn mạch máu, giảm ngưng tập tiểu cầu, giảm bámdính các bạch cầu trung tính, NO do tế bào nội mạc sản xuất [43] NO cũng cóvai trò thông qua con đường không phụ thuộc cGMP NO gắn với các proteinchứa haem như oxyhaemoglobin và protein chứa sắt sunfur của enzyme vòngacid tricarboxylic, NO cũng có thể gắn với gốc thiol nhóm (-SH) của phân tửglyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase (GADPH), làm giảm hoạt độngcủa glycotytic, tác động lên cơ tim, gây độc tế bào thần kinh, tổn thương hồiphục sau thiếu máu cục bộ và ức chế chuỗi hô hấp tế bào

- Gây giãn mạch: NO gây giãn cơ trơn thành mạch, ứng dụng trong gây giãn động mạch vành bằng Trinitrine [38].

- Dẫn truyền thần kinh: NO có thể lan truyền dễ dàng giữa các tế bào thần kinh, có vai trò trong lưu giữ trí nhớ dài hạn

- Diệt khuẩn: Các đại thực bào sản xuất NO có tác dụng diệt khuẩn.Trong một số trường hợp như nhiễm khuẩn huyết, sự sản xuất quá mức NOgóp phần tăng nặng tình trạng giãn mạch, gây tụt huyết áp trong sốc

- Gây giãn cơ trơn phế quản trực tiếp qua cGMP hoặc gián tiếp qua ức chế giải phóng achetylcholin ở đầu tận cùng thần kinh hệ cholinergic

- Gây giãn cơ trơn đường tiêu hóa, tăng khả năng chứa đựng thức ăn dạng lỏng ở dạ dày

- Tác dụng apoptosis (chết tế bào theo chương trình): NO điều hòa quátrình apoptosis thông qua vai trò của peroxynitrite Trong điều trị, NO được

sử dụng gây giãn mạch đường thở (gây giãn mạch chọn lọc trên các maomạch ở vùng phổi có thông khí tốt, làm giảm sự tăng áp lực động mạch phổiliên quan đến co mạch do thiếu máu và làm tăng oxy máu)

- Trong hệ hô hấp, NO được sản xuất đều đặn, thường xuyên, có tácdụng điều hòa tuần hoàn khí phế quản, giảm tiết dịch đường thở và kích thíchhoạt động của lông mao phế quản, làm giảm các trung gian gây độc từ các gốcoxy hóa như H2O2, alkylhydroperoxide, superoxide Khi NOS cảm ứng

(iNOS) tăng sẽ làm tăng sản xuất NO lên nhiều lần, tạo thành môi trường độcđối với virus, vi khuẩn, nấm, ký sinh trùng Vai trò này của iNOS tại biểu môđường thở rất quan trọng đối với cơ thể Bản thân NO không có tác dụng gâyđộc nhưng sự tạo thành peroxynitrite là một chất oxy hóa mạnh có tác dụng

ức chế hoạt động của enzym, gây biến đổi ADN, tăng tính nhạy cảm của tếbào với phóng xạ và là tác nhân alkyl hóa Vì vậy NO được sử dụng để ức chế

sự phát triển của các tế bào ung thư [42]

1.5.5 Phương pháp đo nồng độ Oxide nitric khí thở ra

Nguyên lý đo NO khí thở ra

 Khí thở ra trực tiếp thường tạo ra áp lực chống lại kháng lực vùngmiệng (5 – 15 cmH2O) Khí NO được sản xuất từ vùng mũi họng sẽkhông lẫn vào NO có nguồn gốc từ đường thở dưới nhờ sự đóng củakhẩu cái mềm trong thì thở ra

 Đảm bảo lưu lượng khí thở ra hằng định: Theo khuyến cáo của hộilồng ngực Hoa kỳ, đo nồng độ NO ở lưu lượng 50 mL/giây [44],[45] Hội nghị đồng thuận mới nhất đã khuyến cáo lưu lượng thở ra

là khoảng 50 ± 5 mL/giây [46], tuy nhiên có thể áp dụng đo nồng độ

NO ở các vận tốc lưu lượng khác nhau tùy thuộc vào loại thông tincần tìm kiếm (ví dụ: khi đánh giá viêm ở đường thở xa nên đượcđánh giá với các vận tốc lưu lượng thở ra cao hơn)

 Thời gian thở ra: phải ít nhất là 6 giây đối với người lớn và 4 giâyđối với trẻ < 12 tuổi Phân suất NO đo được là giá trị trung bìnhtrong giai đoạn bình nguyên kéo dài ít nhất 3 giây, và sự chênh lệchgiữa giá trị cao nhất với giá trị thấp nhất của giai đoạn bình nguyênnày là không quá 10%

Hình 1.7 Sơ đồ biểu diễn kỹ thuật đo hóa huỳnh quang [35]

1.5.6 Các yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ Oxide nitric khí thở ra

1.5.6.1 Các yếu tố về nhân trắc học

-Giới tính: Nhiều nghiên cứu khác nhau trên số lượng lớn bệnh nhân củacùng một chủng tộc cho thấy không có mối liên quan giữa nồng độ FeNO vàgiới [47].Tuy nhiên, một số nghiên cứu khác cho rằng nữ có nồng độ FeNOthấp hơn nam có thể do chiều cao nữ thấp hơn nam nên thể tích phổi nhỏ hơn

- Chiều cao: FeNO có mối liên quan chặt chẽ với chiều cao, ở trẻ nhỏchiều cao là biến số độc lập có mối liên quan chặt chẽ với FeNO Sự thay đổichiều cao từ 120 cm đến 180 cm có thể làm tăng gấp đôi nồng độ FeNO từ 7ppb đến 14 ppb Mối liên quan này có thể do sự tăng khẩu kính và tiết diệncủa niêm mạc đường dẫn khí làm tăng mức độ hình thành và khuếch tán NO ởngười có chiều cao lớn [48]

- Cân nặng: Mối liên quan giữa cân nặng hoặc chỉ số khối cơ thể vàFeNO vẫn chưa thống nhất Một số nghiên cứu trên quần thể nhỏ cho thấymối liên quan tuyến tính thuận Trong một số trường hợp khi giảm cân ởngười béo phì cũng ghi nhận sự giảm nồng độ FeNO [49]

- Tuổi: ở trẻ em nồng độ FeNO có mối tương quan tỷ lệ thuận với tuổi,

do sự thay đổi kích thước đường dẫn khí theo tuổi thông qua sự tăng chiềucao và diện tích bề mặt cơ thể [50] Các nghiên cứu ở người trưởng thànhkhông thấy mối liên quan giữa tuổi và nồng độ FeNO [51]

1.5.6.2 Ảnh hưởng của các yếu tố nội tại và ngoại lai

- Thuốc lá: Người đang hút thuốc lá có thể làm giảm nồng độ FeNO từ40-60% Có mối liên quan giữa mức độ giảm FeNO và thời gian hút thuốc lá.[52] Theo nghiên cứu của Velasco, nhóm trẻ hen mức độ nhẹ và trung bìnhphơi nhiễm khói thuốc lá có nồng độ FeNO thấp hơn so với nhóm không phơinhiễm khói thuốc lá [53]

- Cơ địa dị ứng: Cơ địa dị ứng thông qua IgE có liên quan đến nguyênnhân làm tăng FeNO từ 15-60% Có sự khác biệt lớn về mức độ gia tăng

FeNO ở người có cơ địa dị ứng Người dị ứng với nhiều loại dị nguyên có nồng độ FeNO cao hơn người dị ứng với ít loại dị nguyên [54].

- Khẩu kính đường dẫn khí: Những nghiên cứu cắt ngang không thấy cómối liên quan hoặc liên quan rất yếu giữa nồng độ FeNO với FEV1 Nghiệmpháp gây co thắt phế quản trong chẩn đoán xác định tình trạng tăng phản ứngphế quản cũng có thể làm giảm FeNO ở người bình thường và người bị hen.Điều này gợi ý có mối liên quan giữa FeNO và khẩu kính phế quản, có thể dogiảm diện tích bề mặt niêm mạc đường dẫn khí và giảm mức độ khuếch tán

NO Việc dùng các thuốc giãn phế quản tác dụng chậm kéo dài có thể làmtăng nồng độ FeNO đồng thời với cải thiện FEV1, vì vậy cần ghi nhận thờiđiểm dùng thuốc giãn phế quản trước đó ở người đo FeNO và có thể đo đồng thời với chức năng hô hấp để có giá trị tham khảo [55]

- Các thủ thuật đo chức năng hô hấp: Đo chức năng hô hấp trước khi đoFeNO có thể làm giảm nồng độ FeNO Tuy nhiên một số nghiên cứu gần đâycho thấy không có sự ảnh hưởng của đo chức năng hô hấp trước khi đo FeNO

ở người khỏe mạnh, một số nghiên cứu khác thấy có sự giảm FeNO khoảng 10% trong 5-10 phút sau khi đo chức năng hô hấp ở trẻ hen phế quản [56]

- Gắng sức: Ảnh hưởng của gắng sức đến kết quả đo FeNO chưa đạtđược sự đồng thuận tuyệt đối Một số nghiên cứu nhận thấy giảm 10% nồng

độ FeNO đo được ngay sau khi gắng sức ở người khỏe mạnh và ở bệnh nhânhen Nồng độ FeNO trở về mức bình thường trong vòng vài phút sau gắng sức

ở bệnh nhân hen, còn ở người bình thường FeNO đạt mức cao hơn khoảng 5ppb (20%) so với ban đầu ở thời điểm 5 phút sau khi gắng sức và trở về bìnhthường sau 30 phút Theo khuyến cáo, chỉ nên đo FeNO sau khi ngưng gắngsức 1 giờ [56]

- Chế độ ăn: Đồ ăn thức uống giàu nitrat sẽ làm tăng FeNO một cách có

ý nghĩa FeNO có thể tăng gấp 1,5 lần sau khi ăn 200 gram cải bó xôi và kéodài khoảng 15 giờ, rau xà lách làm tăng FeNO cao nhất 2 giờ sau khi ăn và

kéo dài nhiều giờ sau đó Người bệnh không sử dụng thức ăn, đồ uống giàunitrat một ngày trước khi đo NO Nếu đã sử dụng thức ăn giàu nitrat nên xúcmiệng bằng chlohexidine để hạn chế ảnh hưởng của nitrat Nên đo FeNO saukhi ăn một giờ [57].

- Nhịp sinh học: Một số nghiên cứu không thấy có sự thay đổi FeNOtrong ngày ở người khỏe mạnh và ở bệnh nhân hen Một số nghiên cứu kháctrên người bình thường thấy tăng FeNO khoảng 15% vào buổi chiều so vớibuổi sáng Vì vậy khi thực hiện nghiên cứu hoặc theo dõi bệnh nhân nên đoFeNO vào một thời điểm nhất định trong ngày [58]

- Nhiễm trùng: Nhiễm virus đường hô hấp trên hoặc dưới đều làm tăngnồng độ FeNO ở bệnh nhân hen, chỉ nên đo FeNO khi tình trạng nhiễm virushồi phục hoàn toàn [59]

1.6 Chẩn đoán hen ở trẻ em trên 5 tuổi và người lớn

1.6.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán hen theo GINA 2015 [60]:

Tiền sử có các triệu chứng của đường hô hấp.

Triệu chứng điển hình là ho, khò khè, thở nhanh và nặng ngực

- Bệnh nhân hen thường có nhiều hơn một trong số các triệu chứng trên

-Các triệu chứng thường thay đổi theo thời gian và khác nhau về cường độ

-Các triệu chứng thường xảy ra và nặng lên vào ban đêm hoặc khi tỉnh giấc.

- Các yếu tố gây khởi phát cơn hen cấp là gắng sức, cười to, tiếp xúc với

dị ứng, không khí lạnh

- Triệu chứng của bệnh thường xảy ra và nặng hơn khi bị nhiễm virus

Bằng chứng của sự giới hạn luồng khí thở ra

- Có ít nhất một lần trong suốt quá trình chẩn đoán bệnh có FEV1 thấp, chỉ số FEV1/FVC giảm

- Có bằng chứng của thay đổi chức năng phổi so với người khỏe mạnh:+ FEV1 tăng trên 12% so với giá trị ban đầu sau dùng thuốc giãn phế quản + Thay đổi PEF ban ngày trung bình > 13%

+ FEV1 tăng > 12% so với giá trị ban đầu sau 4 tuần điều trị thuốc kháng viêm (không có nhiễm khuẩn đường hô hấp).

- Test kiểm tra có thể nhắc lại khi có triệu chứng vào buổi sáng hoặc sau khi dùng thuốc giãn phế quản

Tiền sử bản thân và gia đình

Tiền sử trẻ có các triệu chứng của đường hô hấp tái đi tái lại, trẻ có thể bịviêm mũi dị ứng hoặc eczema

Tiền sử gia đình có người bị hen, cơ địa dị ứng làm tăng khả năng trẻmắc hen phế quản Tuy nhiên các dấu hiệu này không đặc hiệu cho hen vàkhông phải gặp ở tất cả các kiểu hình hen

Khám lâm sàng

Khám lâm sàng bệnh nhân hen thường không phát hiện triệu chứng gì trừkhi bệnh nhân đang trong cơn hen cấp Khò khè có thể không nghe thấy ở cơnhen nặng do lưu thông khí bị giảm nặng (phổi câm) nhưng sẽ thấy các dấuhiệu thực thể của suy hô hấp Nếu trẻ bị hen kéo dài, lồng ngực có thể bị biếndạng

Bảng 1.1 Phân loại mức độ hen theo GINA 2015 [60]

Mức độ hen Tần suất xuất hiện Chức năng phổi

triệu chứng (% giá trị dự đoán)

1.6.2 Khuyến cáo chẩn đoán hen theo nồng độ FeNO

1.6.2.1 Khuyến cáo của Hiệp hội hô hấp Hoa kỳ (ATS) về giá trị của nồng độ

NO khí thở ra trong chẩn đoán hen

Đo FeNO là phương pháp không xâm nhập, dễ thực hiện, có thể lặp lạinhiều lần Năm 2011, ATS đã đưa ra khuyến cáo về việc sử dụng NO trongviệc chẩn đoán và kiểm soát hen [5]:

 Khuyến cáo sử dụng FeNO trong chẩn đoán viêm đường thở tăng bạchcầu ái toan (khuyến cáo mức độ mạnh, bằng chứng mức trung bình)

 Khuyến cáo sử dụng FeNO xác định đáp ứng với corticosteroid ởnhững cá thể có triệu chứng viêm đường thở mạn tính (khuyến cáo mức độmạnh, bằng chứng mức thấp)

 Có thể sử dụng FeNO hỗ trợ chẩn đoán hen ở những bệnh nhân chưa

rõ chẩn đoán (khuyến cáo mức độ yếu, bằng chứng mức trung bình)

 Có thể sử dụng giá trị điểm cắt làm giá trị tham khảo đối với nồng độFeNO để chẩn đoán xác định HPQ (khuyến cáo mức độ yếu, bằng chứng mứcthấp)

 Khuyến cáo nồng độ FeNO <25 ppb (<20 ppb ở trẻ em) được sử dụngtrong chẩn đoán viêm không tăng bạch cầu ái toan và ít đáp ứng vớicorticosteroid (khuyến cáo mức độ mạnh, bằng chứng mức trung bình)

 Khuyến cáo nồng độ FeNO >25 ppb (>35 ppb ở trẻ em) được sử dụngtrong viêm tăng bạch cầu ái toan và đáp ứng với corticosteroid (khuyến cáomức độ mạnh, bằng chứng mức trung bình)

 Khuyến cáo nồng độ FeNO từ 25-50 ppb (20-35 ppb ở trẻ em) nên xácđịnh nguyên nhân và đánh giá các biểu hiện lâm sàng (khuyến cáo mức độmạnh, bằng chứng mức thấp)

 Khuyến cáo các trường hợp có phơi nhiễm với tác nhân dị ứng kéodài/cao có tăng nồng độ FeNO (khuyến cáo mức độ mạnh, bằng chứng mức

độ trung bình)

 Khuyến cáo sử dụng FeNO trong kiểm soát viêm đường thở ở bệnh nhân hen (khuyến cáo mức độ mạnh, bằng chứng mức thấp).

 Khuyến cáo các trường hợp đo FeNO có tăng trên giới hạn bìnhthường: tăng trên 20% giá trị tiên đoán hoặc trên 50 ppb hoặc tăng trên 10 ppbvới những trường hợp đo dưới 50 ppb cần được khám và đo lại (khuyến cáomức độ yếu, bằng chứng mức thấp)

 Khuyến cáo khi nồng độ FeNO giảm sau điều trị chống viêm ít nhất20% so với giá trị ban đầu hoặc giảm trên 10 ppb (chỉ số ban đầu dưới 50ppb) so với điểm cắt xác định được cho là có đáp ứng với liệu pháp điều trịchống viêm (khuyến cáo mức độ yếu, bằng chứng mức thấp)

Trong trường hợp nghi ngờ HPQ, chưa có chẩn đoán xác định:

Các triệu chứng không điển hình hoặc mô tả bệnh không rõ ràng (có hoặc không có cơ địa dị ứng, có hoặc không có tăng đáp ứng phế quản), thì:

 FeNO cao (*) giúp làm mạnh hơn chẩn đoán hen

 FeNO thấp (*) không cho phép loại trừ hen

 FeNO cao làm tăng khả năng hen dị ứng

 FeNO bình thường hoặc thấp làm giảm khả năng hen có mẫn cảm với

dị nguyên đang tồn tại trong môi trường sống xung quanh bệnh nhân

1.6.2.2 Khuyến cáo của GINA 2018 về FeNO trong chẩn đoán hen

FeNO được sử dụng phổ biến ở một số nước để chẩn đoán HPQ FeNO

có mối tương quan với số lượng bạch cầu ái toan trong đờm và trong máu.FeNO cao thể hiện kiểu hình viêm đường thở theo hướng tế bào Th2 (Type 2)

và một số bệnh lý khác như cơ địa dị ứng, viêm da cơ địa, viêm mũi dị ứng

FeNO không có ý nghĩa trong xác định kiểu hình hen tăng bạch cầu trung tính

FeNO thấp hơn ở người hút thuốc và giảm khi co thắt phế quản; tăng khi có nhiễm virus đường hô hấp

Vai trò của Oxide nitric khí thở ra trong chẩn đoán hen phế quản ở trẻ em

Phương pháp đo FeNO giúp đánh giá trực tiếp tình trạng viêm đườngdẫn khí liên quan đến bạch cầu ái toan Đo nồng độ NO trong khí thở ra có thểgiúp chẩn đoán hen khi các triệu chứng lâm sàng không điển hình và đo chứcnăng hô hấp bình thường

Các giá trị của hô hấp ký chỉ đánh giá được khả năng thông khí của phổi,các chỉ số này thay đổi muộn khi đã có sự thay đổi cấu trúc đường thở Sựthay đổi nồng độ FeNO biểu hiện sớm trong 1-2 tuần so với sự thay đổi FEV1sau nhiều tháng [7] Giá trị dự đoán của FeNO trong chẩn đoán hen là tươngđương với các test kích thích phế quản [61]

Năm 2003, Smith và cộng sự nghiên cứu trên 47 bệnh nhân hen từ 8-76tuổi tại New Zealand, tiến hành đo hô hấp ký, FeNO, số lượng bạch cầu áitoan trong đờm để chẩn đoán hen Kết quả nghiên cứu cho thấy độ nhậy củacác giá trị hô hấp ký dao động từ 0-47% thấp hơn so với FeNO là 88%, sốlượng bạch cầu ái toan trong đờm là 86% [7]

Hình 1.8: So sánh độ nhậy và độ đặc hiệu của FeNO với hô hấp ký và

số lượng bạch cầu ái toan trong đờm.

Như vậy đo FeNO được xem là một công cụ có giá trị đối với chẩn đoán xác định bệnh hen phế quản.

Nghiên cứu cũng cho kết quả về độ nhậy, độ đặc hiệu, giá trị dự đoán âmtính, dương tính của các test chẩn đoán hen như sau:

Bảng 1.2: Độ nhậy, độ đặc hiệu, giá trị dự đoán dương tính, âm tính của

mỗi test chẩn đoán hen

Như vậy, giá trị chẩn đoán hen của FeNO với độ nhậy là 88% và độ đặchiệu là 79% Kết quả này phù hợp với nghiên cứu của Dupont tiến hành trên 160bệnh nhân HPQ cho kết quả độ đặc hiệu của FeNO trong chẩn đoán hen là trên90%, giá trị dự đoán dương tính là trên 90% với nồng độ FeNO là 16 ppb [62].

Vai trò của FeNO trong phân loại kiểu hình hen

Hen phế quản là bệnh lý không đồng nhất có cơ chế bệnh sinh phức tạp

và kiểu hình đa dạng Ngày nay bác sỹ không chỉ dựa vào kiểu hình lâm sàng

để quyết định lựa chọn thuốc điều trị hen nhằm đạt hiệu quả tối đa, giảm bớttác dụng phụ của thuốc mà còn dựa vào kiểu hình sinh lý bệnh học của hen đểlựa chọn thuốc điều trị Để phân loại kiểu hình hen cần dựa vào một nhóm cácdấu hiệu như tuổi khởi phát hen, cơ địa dị ứng, số đợt kịch phát hen, đáp ứngđiều trị, giá trị FEV1 và một số chất chỉ điểm viêm đường thở như số lượngbạch cầu ái toan trong đờm, periostin trong đờm, nồng độ NO khí thở ra

1.7 Kiểm soát hen

Mục đích của điều trị hen

- Đạt và duy trì kiểm soát được các triệu chứng (hạn chế thấp nhất hoặc không còn xuất hiện triệu chứng ban ngày cũng như ban đêm của bệnh hen)

- Bảo đảm duy trì hoạt động sinh hoạt bình thường của trẻ

- Duy trì chức năng phổi càng gần bình thường càng tốt

- Phòng ngừa, ngăn chặn được cơn hen kịch phát

- Tránh tác dụng phụ do dùng nhiều thuốc điều trị hen

- Ngăn ngừa tử vong do hen (hạn chế đến mức thấp nhất)

Nguyên tắc điều trị và kiểm soát hen:

Điều trị và dự phòng hen ở trẻ em cần tuân theo một qui trình chặt chẽ

và nghiêm túc bao gồm:

- Đánh giá mức độ kiểm soát hen của mỗi người bệnh

- Điều trị để kiểm soát hen tốt

- Theo dõi thường xuyên để duy trì mức kiểm soát tốt