Khảo sát nồng độ vitamin d 25(oh)d và một số chỉ số hóa sinh máu khác ở bệnh nhân mắc bệnh vảy nến

LÊ THỊ HUYỀN TRANGKHẢO SÁT NỒNG ĐỘ VITAMIN D [25OHD] VÀ MỘT SỐ CHỈ SỐ HÓA SINH MÁU KHÁC Ở BỆNH NHÂN MẮC BỆNH VẢY NẾN LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC HÀ NỘI - 2019... Nghiên cứu của tác giả Molin

LÊ THỊ HUYỀN TRANG

KHẢO SÁT NỒNG ĐỘ VITAMIN D [25(OH)D]

VÀ MỘT SỐ CHỈ SỐ HÓA SINH MÁU KHÁC

Ở BỆNH NHÂN MẮC BỆNH VẢY NẾN

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

HÀ NỘI - 2019

LÊ THỊ HUYỀN TRANG

KHẢO SÁT NỒNG ĐỘ VITAMIN D [25(OH)D]

VÀ MỘT SỐ CHỈ SỐ HÓA SINH MÁU KHÁC

Ở BỆNH NHÂN MẮC BỆNH VẢY NẾN

Chuyên ngành : Hóa sinh y học

Mã số : 60720106LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:

1 TS BS BÙI TUẤN ANH

2 PGS TS PHẠM THIỆN NGỌC

HÀ NỘI - 2019

- Ban Giám hiệu, phòng Sau đại học trường Đại học Y Hà Nội.

- Bộ môn Hóa sinh trường Đại học Y Hà Nội

- Bệnh viện Da liễu Trung ương

- Bệnh viện Bạch Mai

Đặc biệt, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới TS BS Bùi Tuấn Anh

và PGS TS Phạm Thiện Ngọc là những người Thầy đã tận tình hướng dẫn

và giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và hoàn thành bản luận văn này

Tôi xin được trân trọng cảm ơn Ban giám đốc Bệnh viện Da liễu Trungương, bệnh viện Bạch Mai, các cán bộ khoa xét nghiệm bệnh viện Da liễuTrung ương, khoa Hóa sinh bệnh viện Bạch Mai, đã tạo điều kiện trong quátrình tôi thu thập số liệu để hoàn thành luận văn

Tôi xin được trân trọng cảm ơn các thầy cô trong Bộ môn Hóa sinh –Trường Đại học Y Hà Nội đã giúp đỡ và truyền đạt những kiến thức quý báutrong thời gian tôi học tập tại trường

Tôi xin được trân trọng cảm ơn Hội đồng chấm luận văn đọc và chỉ ranhững thiếu sót để luận văn này được hoàn thiện hơn

Cuối cùng tôi xin được cảm ơn cơ quan, gia đình, bạn bè và đồngnghiệp đã động viên và tạo điều kiện tốt nhất cho tôi trong suốt thời gian họctập và nghiên cứu hoàn thành luận văn này

Hà Nội, ngày 28 tháng 7 năm 2019

Tác giả

Lê Thị Huyền Trang

1 Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của:

TS BS Bùi Tuấn Anh

DANH MỤC BẢNG

DANH MỤC HÌNH

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1: TỔNG QUAN 3

1.1 Bệnh vảy nến 3

1.1.1 Lịch sử và đặc điểm dịch tễ học 3

1.1.2 Cơ chế bệnh sinh 5

1.1.3 Triệu chứng lâm sàng 6

1.1.4 Hình ảnh mô bệnh học 6

1.1.5 Các thể lâm sàng 6

1.1.6 Chẩn đoán 8

1.1.7 Điều trị 9

1.1.8 Các yếu tố liên quan đến bệnh vảy nến 11

1.1.9 Rối loạn lipid máu trong bệnh vảy nến 13

1.2 Vitamin D 14

1.2.1 Lịch sử phát hiện vitamin D 14

1.2.2 Các dạng và cơ chế sinh tổng hợp vitamin D 15

1.2.2 Vai trò của vitamin D 18

1.2.3 Xét nghiệm vitamin D 21

1.3 Nghiên cứu về vitamin D và các chỉ số hóa sinh máu khác ở bệnh nhân vảy nến 23

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 27

2.1 Đối tượng nghiên cứu 27

2.5 Quản lý và phân tích số liệu 322.6 Đạo đức nghiên cứu 32Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 343.1 Nồng độ vitamin D [25(OH)D] và một số chỉ số hóa sinh máu khác

ở bệnh nhân mắc bệnh vảy nến 343.1.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 343.1.2 Nồng độ vitamin D [25(OH)D] và một số chỉ số hóa sinh máukhác ở bệnh nhân mắc bệnh vảy nến 383.2 Mối liên quan giữa nồng độ vitamin D [25(OH)D] huyết thanh vớimột số yếu tố khác 453.3 Tương quan giữa nồng độ 25(OH)D và một số chỉ số hóa sinh 47Chương 4: BÀN LUẬN 504.1 Về nồng độ vitamin D [25(OH)D] và một số chỉ số hóa sinh máukhác ở bệnh nhân mắc bệnh vảy nến 504.1.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 504.1.2 Nồng độ vitamin D [25(OH)D] và một số chỉ số hóa sinh máukhác ở bệnh nhân mắc bệnh vảy nến 554.2 Về mối liên quan giữa nồng độ vitamin D [25(OH)D] huyết thanhvới một số yếu tố khác 604.2.1 Liên quan giữa nồng độ vitamin D [25(OH)D] huyết thanh vớimột số yếu tố khác 604.2.2 Tương quan giữa nồng độ 25(OH)D huyết thanh với một số chỉ sốhóa sinh 64KẾT LUẬN 66

một số yếu tố khác 67KHUYẾN NGHỊ 68TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

MẪU PHIẾU PHỎNG VẤN

DANH SÁCH BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU

25(OH)D : 25- hydroxyvitamin D

ALT : Alanine transaminase

AST : Aspartate transaminase

CRP : C- reactive protein Protein phản ứng C

DPB : Vitamin D protein binding Protein gắn vitamin D

FGF : Fibroblast growth factor Yếu tố tăng trưởng nguyên

bào sợiHDL : High density lipoprotein Lipoprotein tỉ trọng cao

HLA : Human leukocyte antigen Kháng nguyên bạch cầu ngườiIFN- γ : Interferon gama

PTH : Parathyroid hormone Hormon tuyến cận giáp

RA : Rheumatoid arthritis Bệnh viêm khớp dạng thấp

TNF-α : Tumor necrosis factor

alpha

Yếu tố hoại tử khối u αVDR : Vitamin D receptor Thụ thể của vitamin D

Bảng 3.2 Phân bố đối tượng nghiên cứu theo trình độ học vấn 36

Bảng 3.3 Phân bố bệnh nhân theo tuổi khởi phát bệnh 36

Bảng 3.4 Phân bố bệnh nhân theo thời gian mắc bệnh 37

Bảng 3.5 Tiền sử gia đình có người mắc bệnh vảy nến 37

Bảng 3.6 Phân bố bệnh nhân theo chỉ số PASI 38

Bảng 3.7 Nồng độ 25(OH)D của đối tượng nghiên cứu 38

Bảng 3.8 Nồng độ hormon PTH của đối tượng nghiên cứu 39

Bảng 3.9 Nồng độ phospho của đối tượng nghiên cứu 39

Bảng 3.10 Nồng độ canxi toàn phần của đối tượng nghiên cứu 40

Bảng 3.11 Nồng độ canxi ion hóa của đối tượng nghiên cứu 40

Bảng 3.12 Nồng độ cholesterol toàn phần của đối tượng nghiên cứu 41

Bảng 3.13 Nồng độ triglycerid của đối tượng nghiên cứu 41

Bảng 3.14 Nồng độ creatinin của đối tượng nghiên cứu 42

Bảng 3.15 Nồng độ ure của đối tượng nghiên cứu 42

Bảng 3.16 Nồng độ protein toàn phần của đối tượng nghiên cứu 43

Bảng 3.17 Nồng độ albumin của đối tượng nghiên cứu 43

Bảng 3.18 Hoạt độ enzym AST của đối tượng nghiên cứu 44

Bảng 3.19 Hoạt độ enzym ALT của đối tượng nghiên cứu 44

Bảng 3.20 Mối liên quan giữa nồng độ 25(OH)D và tuổi 45

Bảng 3.21 Mối liên quan giữa nồng độ 25(OH)D và thời gian bị bệnh 46

Bảng 3.22 Mối liên quan giữa nồng độ 25(OH)D và chỉ số PASI 47

Biểu đồ 3.2 Phân bố đối tượng nghiên cứu theo dân tộc 35 Biểu đồ 3.3 Phân bố bệnh nhân theo thể bệnh 37 Biểu đồ 3.4 Mối liên quan giữa nồng độ 25(OH)D và giới 45 Biểu đồ 3.5 Mối liên quan giữa nồng độ 25(OH)D và biện pháp bảo vệ da khi tiếp xúc ánh nắng 46 Biểu đồ 3.6 Mối tương quan giữa nồng độ 25(OH)D và PTH 47 Biểu đồ 3.7 Mối tương quan giữa nồng độ 25(OH)D và phospho 48 Biểu đồ 3.8 Mối tương quan giữa nồng độ 25(OH)D và canxi toàn phần 48 Biểu đồ 3.9 Mối tương quan giữa nồng độ 25(OH)D và canxi ion hóa 49

ĐẶT VẤN ĐỀ

Bệnh vảy nến là một bệnh da mạn tính, xảy ra trên một cơ địa có tính ditruyền, bệnh sinh của vảy nến được nghiên cứu từ lâu song vẫn còn nhiềuđiểm chưa sáng tỏ Theo quan điểm hiện nay, vảy nến là bệnh liên quan đến

cơ địa di truyền, có cơ chế tự miễn, gen gây nên bệnh vảy nến nằm trên nhiễmsắc thể số 6 có liên quan HLA - B13, B17, B37, CW6 Dưới tác động củacác yếu tố gây bệnh (yếu tố khởi động, yếu tố môi trường) như stress, nhiễmkhuẩn, chấn thương cơ học, vật lý, rối loạn nội tiết, các thuốc gen này đượckhởi động dẫn đến tăng sản tế bào biểu bì sinh ra vảy nến Bệnh vảy nến làmột bệnh da thường gặp và hay tái phát Tỷ lệ bệnh vảy nến ước tính khoảng

2 - 3% dân số thế giới [1], [2], [3] Bệnh tồn tại suốt đời, hầu hết là lành tínhtrừ một vài thể nặng như vảy nến thể khớp, đỏ da toàn thân, vảy nến thể mủnhưng ảnh hưởng rất lớn đến thẩm mỹ và tâm lý của bệnh nhân Bệnh vảy nến

là một gánh nặng tâm lý cho bệnh nhân bị bệnh, giảm chất lượng cuộc sốngcủa bệnh nhân và gây cảm giác kỳ thị [4]

Vitamin D được tạo ra từ sự tiếp xúc của da với ánh nắng mặt trời.Vitamin D được hydroxyl hóa tại gan tạo ra 25 - hydroxyvitamin D, đây làhình thức lưu hành chính của vitamin D Các tổn thương bệnh trong bệnh vảynến được đặc trưng bởi sự tăng sinh quá mức thượng bì, tăng sinh mạch vàthâm nhiễm tế bào viêm ở cả lớp thượng bì và hạ bì dẫn đến giảm khả năngtổng hợp vitamin D của da [2] Một số nghiên cứu đã chứng minh mối quan

hệ giữa thiếu hụt vitamin D và bệnh vảy nến Nghiên cứu của tác giả Molina J cho thấy nồng độ vitamin D huyết thanh thấp hơn đáng kể ở bệnhnhân vảy nến so với nhóm chứng (OR= 2,89) [5] Nghiên cứu của BeataBergler-Czop và cộng sự cũng cho thấy sự thiếu hụt nghiêm trọng của vitamin

Orgaz-D trong huyết thanh của bệnh nhân vảy nến, nghiên cứu còn chỉ ra sự tương

quan nghịch giữa nồng độ vitamin D và thời gian mắc bệnh [6] Hiện nay, tạiViệt Nam đã có một số nghiên cứu về vai trò của vitamin D trong một số bệnh

tự miễn như lupus ban đỏ, viêm khớp dạng thấp… tuy nhiên chúng tôi chưatìm thấy các nghiên cứu đề cập về sự thay đổi nồng độ vitamin D huyết thanh

ở bệnh nhân vảy nến Vì những lý do trên chúng tôi thực hiện đề tài “Khảo sát nồng độ vitamin D [25(OH)D] và một số chỉ số hóa sinh máu khác ở bệnh nhân mắc bệnh vảy nến” với hai mục tiêu sau:

1 Khảo sát nồng độ vitamin D [25(OH)D] và một số chỉ số hóa sinh máu khác ở bệnh nhân mắc bệnh vảy nến.

2 Tìm hiểu mối liên quan giữa nồng độ vitamin D [25(OH)D] huyết thanh với một số yếu tố khác.

Chương 1 TỔNG QUAN

Năm 1809, Willan mô tả chi tiết đặc điểm của một bệnh và đặt tên là

“Psoriasis” Đến năm 1841, Hebra phân biệt rõ ràng đặc điểm của bệnh vảynến và bệnh phong

Tác giả Heinrich Auspitz đã lưu ý các điểm chảy máu khi cạo lớp vảy

da ở bệnh nhân vảy nến Bây giờ chúng ta gọi đó là dấu hiệu Auspitz Năm

1876, Koebner đã mô tả xu hướng của các tổn thương vảy nến phát sinh trongcác khu vực chấn thương trước đó Hai thập kỷ sau, vào năm 1898, Munro đã

mô tả các vi mạch của psoria hiện được gọi là áp xe Munro [7]

Ở Việt Nam, giáo sư Đặng Vũ Hỷ là người đầu tiên đặt tên là bệnhvảy nến [8]

1.1.1.2 Đặc điểm dịch tễ học

Bệnh vảy nến xảy ra trên toàn thế giới Nó ảnh hưởng đến nam giới và

nữ giới ở mọi lứa tuổi, bất kể dân tộc, trong tất cả các quốc gia [9] Dữ liệuđược công bố về tỷ lệ mắc bệnh vảy nến ở các quốc gia khác nhau từ 0,009%[10] đến 11,4% [11] Ở hầu hết các nước phát triển, tỷ lệ lưu hành dao độngtrong khoảng 1,5 - 5% [12]

Một nghiên cứu cho thấy tỷ lệ mắc bệnh vảy nến được điều chỉnh theogiới tính và độ tuổi nói chung ở Minesota ở Mỹ, trong khoảng thời gian từ1980-1983, ước tính là 60,4/100.000 người [13] Một nghiên cứu khác trên511.535 người Ý trong giai đoạn 2001 - 2005 đã báo cáo tỷ lệ mắc bệnh vảynến (người trưởng thành được chẩn đoán lần đầu tiên về bệnh vảy nến) là2,3/1.000 - 3,21/1.000 người [14] Năm 2012, một nghiên cứu sàng lọc bệnhvảy nến trong 2 tuần qua tư vấn y tế đã được thực hiện đồng thời ở ba quốcgia Algeria, Tunisia và Morocco, trong đó tỷ lệ mắc bệnh vảy nến ước tính lầnlượt là 10,26; 12,08 và 15,04/1.000 người [15] Bệnh vảy nến dường như xảy

ra phổ biến nhất ở Bắc Âu và ít nhất ở Đông Á [16]

Tỷ lệ nam nữ mắc bệnh vảy nến là như nhau [17] Tuy nhiên có nghiêncứu cho rằng bệnh vảy nến phổ biến hơn ở nam giới [16], [18]

Bệnh vảy nến có thể xảy ra ở mọi lứa tuổi Trong khi một số nghiêncứu chỉ ra tuổi khởi phát trung bình của bệnh vảy nến là 33 tuổi và 75%trường hợp xảy ra trước 46 tuổi [10] Những nghiên cứu khác lại cho rằng sựkhởi phát của bệnh vảy nến có hai đỉnh của bệnh, một là 16 tuổi ở nữ, 22 tuổi

ở nam và hai là 57 tuổi ở nam, 60 tuổi ở nữ [19] Một nghiên cứu cắt ngangtrên 111 bệnh nhân vảy nến nặng điều trị nội trú tại Bệnh viện Da liễu thànhphố Hồ Chí Minh cho thấy tuổi khởi phát bệnh trung bình ở cả 2 giới là 34,5

± 17,6, trong đó nhóm khởi phát sớm dưới 30 tuổi chiếm tỷ lệ 39,6% [20]

Bệnh vảy nến cũng xảy ra ở trẻ em Nhìn chung tỷ lệ mắc vảy nến trẻ

em ở châu Âu là 0,71%, và gần như không có ở châu Á [12] Tuy nhiên, có rất

ít nghiên cứu về tỷ lệ mắc bệnh vảy nến ở trẻ em Một nghiên cứu đã tiếnhành cho thấy không xuất hiện vảy nến trẻ em ở Đài Loan, Trung Quốc [21]

và tỉ lệ mắc 1,37% trong độ tuổi 0 - 17 ở Đức [22] Vào năm 2008 - 2009,

một nghiên cứu trên 2.194 trẻ em ở Ai Cập cho kết quả tỷ lệ mắc bệnh vảynến trẻ em ở đây là 0,05% [23]

1.1.2 Cơ chế bệnh sinh

Cơ chế bệnh sinh của vảy nến là đa yếu tố bao gồm môi trường, ditruyền và các yếu tố liên quan đến miễn dịch [4] Ở những bệnh nhân vảy nến

có sự kết hợp với kháng nguyên HLA lớp I là: HLA – B13, HLA - B17, HLA

- B37, HLA - CW4…trong đó liên quan chặt chẽ nhất là HLA - CW6 Nhữngngười có mang HLA - CW6 có nguy cơ bị vảy nến tăng 9 - 15 lần và bị bệnhthực sự tăng lên 20% Dựa vào sự có mặt của HLA - CW6, tuổi khởi phát,lịch sử gia đình để phân ra hai typ vảy nến (typ 1 và typ 2) [8]

Nhiều bằng chứng cho thấy vai trò chủ yếu trong sinh bệnh học củabệnh vảy nến là tế bào lympho T hoạt hóa (TCD4 và TCD8) xâm nhập vàobiểu bì Khi có các kháng nguyên xâm nhập, tế bào Langerhans ở da bắt giữ,

xử lý kháng nguyên và trở thành tế bào trình diện kháng nguyên mẫn cảm.Các tế bào này tiếp xúc với lympho T xâm nhập vào biểu bì ở vùng da tổnthương và tế bào lympho T trở thành tế bào lympho hoạt hóa Các tế bàolympho T sản xuất interleukin - 2 (IL - 2), interferon gama (IFN - γ) … đượcgọi là tế bào Th1 đảm nhiệm miễn dịch qua trung gian tế bào Các tế bàolympho T sản xuất IL - 4, IL - 8…được gọi là tế bào Th2, chịu trách nhiệmmiễn dịch dịch thể [8] Nhiều tác giả cho rằng bệnh vảy nến là một bệnh trunggian Th1, vì sự gia tăng tương đối của các tế bào T sản sinh IFN - γ và sự kíchhoạt của nhiều gen đáp ứng miễn dịch [24]

Lịch sử gia đình trong bệnh vảy nến đã được nhiều nhà khoa học quantâm và coi như là một yếu tố rủi ro Theo tác giả Fatani tiền sử gia đình bịbệnh vảy nến được ghi nhận ở 8,4% trường hợp bệnh nhân vảy nến [18].Dubertret năm 1991 cũng xác định bệnh vảy nến có bối cảnh của một bệnh ditruyền được chứng minh bằng những trường hợp cùng gia đình có sự lặp lạicủa HLA Đặng Văn Em năm 2000 nghiên cứu trên 153 bệnh nhân cho thấy

có 10,46% có tiền sử gia đình [8]

1.1.3 Triệu chứng lâm sàng

Tổn thương da: Điển hình là những dát đỏ, giới hạn rõ với da lành, trênphủ vảy da dễ bong Vị trí thường gặp ở chỗ tỳ đè, vùng hay bị cọ sát Thươngtổn có khuynh hướng đối xứng

Đặc điểm của dát: màu đỏ hoặc hồng, ấn kính mất màu; hình tròn hoặcbầu dục, hoặc hình nhiều vòng cung tạo lên những thể lâm sàng khác nhau;kích thước khác nhau; số lượng hay gặp nhiều thương tổn và lan tỏa; ranh giới

rõ với da lành; sờ mềm; không thâm nhiễm

Đặc điểm của vảy da: khô, gồm nhiều lớp xếp chồng lên nhau, độ dàykhông đều, dễ bong; màu trắng đục; phủ kín toàn bộ dát đỏ hoặc phủ mộtphần, thường để lại vùng ngoại vi [25]

1.1.4 Hình ảnh mô bệnh học

Hình ảnh mô bệnh học đặc trưng của bệnh vảy nến là:

Lớp sừng dày có hiện tượng á sừng Những tế bào sừng vẫn còn nhân

tụ tập lại thành lá mỏng, không đều nhau và nằm ngang

Lớp hạt biến mất

Lớp gai quá sản, độ dày tùy theo vị trí Ở vị trí trên nhú trung bì thìmỏng, chỉ có 1 - 2 lớp tế bào Ở giữa các nhú trung bì tăng gai mạnh làm màothượng bì kéo dài xuống, phần dưới phình to như dùi trống, đôi khi chianhánh và có thể được nối lại với nhau, làm mào liên nhú dài ra Có vi áp xeMunro trong lớp gai

Lớp đáy tăng sinh [25], [26], [27]

1.1.5 Các thể lâm sàng

Bệnh vảy nến hiện nay được chia làm 2 thể chính:

- Vảy nến thông thường gồm: thể mảng, đồng tiền, chấm giọt

- Vảy nến khác gồm: vảy nến mụn mủ, đỏ da toàn thân, vảy nến khớp

1.1.5.1 Thể thông thường

Bệnh vảy nến thông thường biểu hiện trên da là một sẩn đỏ có vảythường hình tròn và thường nổi lên khỏi mặt da so với xung quanh Lớp vảytrên bề mặt tổn thương màu trắng nhờ nhờ Những ban đỏ thường thấy rõ ởvùng xung quanh vảy Nó có ranh giới rõ rệt, nhẵn và khô

 Các dưới thể vảy nến thông thường:

Vảy nến thể chấm hoặc thể giọt, thương tổn có kích thước dưới 1cm.Vảy nến thể đồng tiền, thương tổn kích thước từ 1 - 3 cm

Vảy nến thể mảng hoặc thành đám từ 5 - 10 cm

 Phân loại dựa vào hình thái lâm sàng theo vị trí giải phẫu:

Vảy nến ở các nếp gấp hay vảy nến đảo ngược: tổn thương là mảngranh giới rõ, màu đỏ, nhẵn với bề mặt ướt

Vảy nến ở da đầu và ở mặt: đa số bệnh khởi phát vùng đầu, sau mộtthời gian xuất hiện nơi khác

Vảy nến ở lòng bàn tay, bàn chân: có những bệnh nhân khởi phát bệnh

ở lòng bàn tay, bàn chân Sau một thời gian mới xuất hiện nơi khác nhưng đa

số thường phối hợp với tổn thương nơi khác

Vảy nến của các móng: khởi đầu bằng tổn thương móng ít gặp, chủ yếu

là kết hợp với vảy nến thông thường, vảy nến đỏ da toàn thân sau một thờigian bị bệnh nhất định thường sau 6 tháng trở lên [8]

1.1.5.2 Vảy nến khác

Vảy nến mủ là một thể nặng của bệnh vảy nến Bệnh ít gặp và thườngkhởi đầu bằng vảy nến thông thường sau một thời gian điều trị bệnh chuyểnsang vảy nến mủ mà nguyên nhân đa số do sử dụng thuốc corticoid đườngtoàn thân

Vảy nến đỏ da toàn thân là thể nặng của bệnh vảy nến Thể này ít gặphơn vảy nến thông thường Nhưng tại Việt Nam, tỉ lệ bệnh này có xu hướng

tăng do lạm dụng corticoid trong điều trị vảy nến thông thường Bệnh biểuhiện toàn thân nhanh chóng đỏ da và róc vảy rất nhiều Nhiều bệnh nhân kèmtheo sốt, ớn lạnh, đau da, mệt nhiều và có khi ngứa nhiều.

Vảy nến khớp là một bệnh viêm khớp mạn tính của khớp ngoại vi vàcột sống Tổn thương khớp có thể song hành, đi sau tổn thương da Bệnh nhânkhởi phát bằng đau nhiều hoặc âm ỉ các khớp ngoại vi Khi bệnh hoạt động,các khớp tổn thương sưng đau, hạn chế vận động, dần dần các khớp bị biếndạng mà hay bị nhất là các khớp ngón tay, bàn tay [8]

1.1.6 Chẩn đoán

 Chẩn đoán xác định:

Chủ yếu dựa vào lâm sàng: dát đỏ, có vảy trắng, giới hạn rõ, hay gặp ởvùng tỳ đè (gối, khuỷu, xương cùng ), đối xứng hai bên Cạo vảy theophương pháp Broq dương tính Trường hợp lâm sàng không điển hình có thểdựa vào hình ảnh mô bệnh học [26], [28]

 Chẩn đoán mức độ bệnh dựa vào chỉ số PASI (Psoriasis Area andSeverity Index) [8]:

PASI là chỉ số được sử dụng phổ biến để đánh giá mức độ trầm trọngcủa bệnh vảy nến thông thường Trong đó:

- Chỉ số vùng: Cơ thể được chia thành 4 vùng: đầu (0,1), chi trên (0,2),thân (0,3), chi dưới (0,4).

- Chỉ số độ nặng gồm:

Ban đỏ: Erythema (E)

Tróc vảy: Desquamation (D)

Thâm nhiễm: Infitration (I)

Mỗi một chỉ tiêu độ nặng (E, D, I) phân ra 5 mức độ: 0 (không ảnhhưởng), 1 (nhẹ), 2 (vừa), 3 (nặng), 4 (rất nặng)

- Chỉ số diện tích gồm:

Đầu: Head (H)

Thân: Trunk (T)

Chi trên: Upper limds (U)

Chi dưới: Lower limds (L)

Mỗi vùng được chia ra 7 mức độ: 0 (0%), 1 (1 - 9%), 2 (10 - 29%),

Calcipotriol (dẫn chất của vitamin D3): Daivonex, Dovonex

Calcipotriol kết hợp corticoid: Daivobete, Xamiol

Kem, mỡ hoặc gel vitamin A acid

UVB - NB (311 Narrow Band): UVB dải hẹp rất có hiệu quả.

PUVA (Psoralene + Ultraviolet A): Meladinin 0,75 mg/kg uống trước 3giờ khi chiếu UVA

1.1.7.2 Toàn thân

Methotrexat: tác dụng chống chuyển hóa do ức chế quá trình khử acidfolic cần thiết cho tổng hợp acid nucleic và acid amin ở tế bào, điều trị đỏ datoàn thân do vảy nến, vảy nến thể mủ toàn thân, vảy nến thể mảng lan rộng.Liều mỗi tuần 7,5mg uống chia làm 3 lần cách nhau 12 giờ hoặc tiêm bắp thịt

1 lần 10mg/tuần Cần theo dõi chức năng gan khi dùng thuốc kéo dài

Acitretin, dẫn chất của vitamin A acid, tác dụng điều hòa quá trình sừnghóa, điều trị các thể vảy nến nặng Người lớn dùng liều khởi đầu 25 mg/ngày,sau 1 - 2 tuần, tùy theo kết quả và dung nạp thuốc sẽ điều chỉnh (tăng hoặcgiảm liều) cho phù hợp

Cyclosporin: tác dụng ức chế miễn dịch, điều trị những thể vảy nếnnặng, liều khởi đầu 2,5 - 5 mg/kg/ngày chia làm 2 lần, sau 1 tháng có thể tăngliều nhưng không quá 5mg/kg/ngày Sau 6 tuần dùng liều cao mà không thấyhiệu quả thì ngừng thuốc

Các thuốc trên có nhiều tác dụng phụ như gây quái thai, rối loạn chứcnăng gan, thận, giảm bạch cầu, Vì vậy, phải thận trọng khi chỉ định và phảitheo dõi nghiêm ngặt trong quá trình điều trị

- Corticoid: sử dụng khi thật sự cần thiết và phải cân nhắc lợi, hại.Không nên lạm dụng và dùng kéo dài vì sẽ gây nhiều biến chứng nguy hiểm,đặc biệt gây đỏ da toàn thân, vảy nến thể mủ

- Sinh học trị liệu điều trị bệnh vảy nến hiệu quả như: ustekinumab ứcchế IL - 12, IL - 23; secukinumab ức chế IL17 do Th17 tiết ra; etanercept;alefacept; infliximab

- Nâng cao thể trạng: các vitamin B12, C [27], [28]

1.1.8 Các yếu tố liên quan đến bệnh vảy nến

Bệnh vảy nến được khởi động bởi một số yếu tố: chấn thương tâm lý(stress), chấn thương da, nhiễm khuẩn khu trú, một số thuốc, chất kích thích,thức ăn, khí hậu thời tiết… Các yếu tố trên có thể là yếu tố khởi phát bệnh,làm tái phát hoặc làm bệnh trầm trọng hơn

1.1.8.1 Stress

Các stress bao gồm những căng thẳng do hoạt động trí óc, lao độngchân tay, những stress đột ngột (tai họa bất ngờ, người thân đột ngột qua đời)

… Hoặc có thể chính bệnh vảy nến là một nguyên nhân stress thường xuyên

do mặc cảm xấu xí, gánh nặng về tài chính, trải qua nhiều đợt điều trị [8]

Theo tác giả Rousset L có khoảng 31 - 88% trượng hợp bệnh nhân vảynến cho rằng stress là tác nhân gây ra bệnh vảy nến của họ [29] Một nghiêncứu tổng quan hệ thống dựa trên 39 nghiên cứu cho thấy tỉ lệ này là 46% [30]

Cơ chế tác động đến sự khởi phát và tái phát bệnh vảy nến là do stresslàm tăng tiết hormon hệ tuyến yên - thượng thận sẽ tác động lên da và dẫn tới

tế bào keratin bị rối loạn trật tự do bất thường các thụ thể ở tế bào keratin Khistress tế bào alpha giải phóng adrenalin làm ức chế enzym adenylcyclase Dovậy giảm dự trữ AMP vòng và cùng góp phần làm bệnh vảy nến xuất hiện [8]

1.1.8.2 Nhiễm khuẩn khu trú

Nguyên nhân của nhiễm khuẩn khu trú trong bệnh vảy nến chủ yếu làliên cầu khuẩn mà tiêu biểu là liên cầu tan huyết β nhóm A Nhiễm liên cầudai dẳng có thể gây ra các thể vảy nến mảng mạn tính Tính cảm nhiễm vớiliên cầu có thể do bệnh nhân có mang một số kháng nguyên HLA đặc biệt(HLA - B13) Sự nhiễm khuẩn khu trú có thể gây khởi phát vảy nến thể giọthoặc làm nặng thêm bệnh vảy nến có sẵn thường sau 1 - 5 tuần [8]

1.1.8.3 Vai trò của một số thuốc

Các thuốc như thuốc kháng virus, thuốc chống trầm cảm (lithium),thuốc hạ huyết áp (thuốc chẹn beta), INF và các liệu pháp anticytokine được

sử dụng trong điều trị bệnh vảy nến (kháng thể kháng TNF) đều có liên quanvới việc khởi phát, đợt cấp và tình trạng bệnh nặng hơn [31].

Corticoid toàn thân là một nguyên nhân hay gặp nhất khởi phát bệnhvảy nến mụn mủ do lạm dụng thuốc của bệnh nhân, hoặc bác sĩ trong điều trịvảy nến thông thường đã làm xuất hiện vảy nến mụn mủ sau đó Theo Bhutani

và cộng sự năm 2011 cho thấy, thuốc tác động rõ rệt nhất đến sự phát triểnbệnh vảy nến là corticoid đường toàn thân (tiêm, uống)

Thuốc chẹn beta là một loại thuốc rất phổ biến được sử dụng trong điềutrị tăng huyết áp, bệnh tim thiếu máu cục bộ, rối loạn nhịp tim, suy tim, cườnggiáp, tăng nhãn áp và rối loạn lo âu Theo tác giả Fry L năm 2007, thuốc chẹnbeta có liên quan đến bệnh sinh của bệnh vảy nến Cơ chế bao gồm phản ứngquá mẫn muộn và các cơ chế miễn dịch như chuyển hóa tế bào lympho bị suygiảm, mất cân bằng nuceotid vòng [32]

Lithium là một ion kim loại đã được sử dụng rộng rãi trong điều trị rốiloạn trầm cảm và hưng cảm kể từ những năm 1970 Ngoài ra, các nghiên cứu

đã chỉ ra rằng lithium làm tăng sản xuất IL 2, yếu tố hoại tử khối u (TNF α), và IFN - γ trong tế bào sừng keratin Sự rối loạn sản xuất các cytokin này

-có liên quan đến sự kích thích các tổn thương vảy nến [32]

Ngoài ra còn các loại thuốc khác cũng ảnh hưởng đến quá trình phátsinh hoặc làm tình trạng bệnh vảy nến nặng hơn như: thuốc chống sốt rét tổnghợp, thuốc kháng sinh, thuốc ức chế men chuyển, thuốc chống viêm khôngsteroid… Nói chung, hầu hết các loại thuốc có xu hướng làm trầm trọng thêmbệnh vảy nến nhiều hơn là kích thích sự hình thành bệnh [31]

1.1.8.4 Chấn thương thượng bì

Vào năm 1872 Heinrich Koebner đã mô tả chấn thương thực thể là yếu

tố khởi phát và làm trầm trọng hơn bệnh vảy nến Ông quan sát thấy sự pháttriển của các tổn thương vảy nến sau một vết thương trực tiếp ở da như xăm,bỏng, động vật cắn hoặc côn trùng cắn [33]

Phản ứng của hiện tượng Koebner có thể khởi động tiếp theo là sự phá

vỡ thượng bì, sự tạo thành các bọng nước do hút Các kích thích khác nhaunày có thể là nguồn gốc khởi động phản ứng viêm của da và chính phản ứngviêm này làm các tế bào thượng bì trong lòng tổn thương bị kích thích và tiết

ra các cytokine tiền viêm (IL - 6, IL - 8, TNF - α) cùng với các phân tử kếtdính đã hoạt hóa các tế bào monocyte Phản ứng tiếp theo là sự lan rộng cácchất hoạt hóa plasminogen và chất hoạt hóa tổ chức của plasminogen Cácenzym tiêu protein này có tác dụng trong liền sẹo, tân tạo tổ chức, sự sinhtrưởng và biệt hóa tế bào thượng bì Vì vậy, chúng có vai trò trong sinh bệnhhọc vảy nến [8]

1.1.8.5 Các yếu tố khác

Ảnh hưởng của rượu, cà phê, chế độ ăn

Ảnh hưởng của thời tiết

1.1.9 Rối loạn lipid máu trong bệnh vảy nến

Rối loạn lipid máu là tình trạng tăng cholesterol toàn phần và/hoặc tăngtriglyceride, hoặc giảm nồng độ High Density Lipoprotein (HDL), tăng nồng

độ Low Density Lipoprotein (LDL)

Nghiên cứu của Akhyani M và cộng sự năm 2007 được tiến hành trên

50 bệnh nhân ở nhóm bệnh nhân và nhóm chứng Nồng độ triglycerid huyếtthanh, cholesterol toàn phần, LD và HDL, được đánh giá ở cả hai nhóm Kếtquả: triglyceride huyết thanh, cholesterol toàn phần và LDL ở bệnh nhân vảynến cao hơn nhóm chứng (p < 0,05) nhưng HDL không có sự khác biệt giữahai nhóm (p = 0,29) [34]

Nghiên cứu của Eldina Malkic Salihbegovic và cộng sự năm 2015 chothấy tần suất rối loạn lipid máu ở những bệnh nhân vảy nến là 62,85% Chủyếu là tăng triglyceride máu (39%) và tăng triglyceride máu kèm theo HDL

giảm (36%) Tuổi trung bình của những người bị rối loạn lipid máu là 48,76 ±14,72 năm và thời gian trung bình của bệnh là 16,15 ± 12,63 năm [35].

Theo nghiên cứu của YC Nakhwa và cộng sự năm 2014: cholesteroltoàn phần huyết thanh ở nhóm bệnh nhân vảy nến tăng so với nhóm chứng Ởnhóm bệnh, nồng độ cholesterol huyết thanh trung bình là 4,89 ± 0,98

mmol/L; trong khi ở nhóm chứng là 4,41 ± 0,93 mmol/L (p = 0,001) Nồng độ

triglyceride huyết thanh trung bình ở nhóm bệnh là 2,51 ± 1,20 mmol/L caohơn đáng kể so với nhóm chứng Nồng độ HDL trung bình của nhóm bệnhcao hơn nhóm chứng Nồng độ LDL không có sự khác biệt ở hai nhóm [36]

1.2 Vitamin D

1.2.1 Lịch sử phát hiện vitamin D

Năm 1922, Elmer McCollum thử nghiệm biến đổi dầu gan cá tuyếtbằng cách oxy hóa vitamin A Dầu đã biến đổi này có thể chữa bệnh còixương ở chuột, do đó McCollum kết luận rằng yếu tố trong dầu gan cá tuyết

đã chữa khỏi bệnh còi xương với vai trò không giống như vitamin A Ông gọi

nó là vitamin D, bởi nó là vitamin thứ tư được đặt tên Từ ban đầu người takhông biết rằng vitamin D có thể được cơ thể người tổng hợp bằng cách cho

da tiếp xúc với ánh nắng mặt trời Năm 1931, vitamin D2 được tinh chế và đặttên bởi Reerink và Windaus Năm 1935 Windaus và Bock đã phân lập và xácđịnh được hợp chất 7- dehyrocholesterol từ da lợn, chuột và người Đến năm

1937 vitamin D3 được xác định [37]

Năm 1969, sau khi nghiên cứu các mảnh nhân của tế bào ruột, mộtprotein kết nối đặc hiệu cho vitamin được gọi là thụ thể của vitamin D3 đượcMark Haussler và Tony Norman xác định Mặc dù vitamin D3 được cho rằnghình thành thông qua việc chiếu xạ 7- dehyrocholesterol nhưng điều này chưađược chứng minh Đến năm 1978, Esvelt và cộng sự đã phân lập được và xácđịnh vitamin D3 bằng phương pháp quang phổ khối Trước đó, Holick đã

chứng minh vitamin D3 được hình thành trong da khi chiếu tia UV [38] Năm

1980 Holick xác định chính xác các bước trong quá trình hình thành vitamin

D3 [37]

1.2.2 Các dạng và cơ chế sinh tổng hợp vitamin D

Vitamin D là một nhóm tiền hormon tan trong dầu Có nhiều dạngvitamin D được phát hiện Trong đó 2 dạng chủ yếu của vitamin D là

ergocalciferol (vitamin D2) và cholecalciferol (vitamin D3) Vitamin D2 đượcsản xuất từ thực vật và có thể tìm thấy tự nhiên trong nấm được tiếp xúc vớiánh nắng mặt trời Vitamin D3 có thể được cung cấp từ chế độ ăn uống hoặc

từ các chất bổ sung Tuy nhiên, rất ít thực phẩm tự nhiên có hàm lượngvitamin D3 cao và nguồn vitamin D3 cung cấp cho cơ thể chủ yếu thông quaviệc tổng hợp của da

Vitamin D3 được hình thành khi da tiếp xúc với ánh sáng mặt trời, dehydrocholesterol trong da được chuyển thành tiền vitamin D3 [39] Cảvitamin D3 hình thành trong da và hấp thu từ đường tiêu hóa đi đến gan Sau

7-đó, chúng trải qua hai lần hydoxy hóa trong cơ thể Đầu tiên, vitamin D3 vàvitamin D2 được tổng hợp ở gan thành 25-hydroxyvitamin D [25(OH)D], nhờ

sự xúc tác của enzym hydroxylase Một số enzym có hoạt tính hydroxylase, nhưng CYP2R1 là quan trọng nhất 25(OH)D gắn với Vitamin DProtein Binding (DPB) là một protein vận chuyển đặc hiệu, 25(OH)D lưuhành trong máu và là chỉ số đáng tin cậy về tình trạng vitamin D [40]

25-Tại thận diễn ra quá trình hydroxyl hóa lần hai, 25(OH)D được chuyểnđổi bởi enzym 1-α-hydroxylase ty thể của ống lượn gần thành 1,25-dihydroxyvitamin D [1,25(OH)2D] hay calcitriol 1,25(OH)2D là dạng hoạt động, gắnvới thụ thể vitamin D (VDR) và kích hoạt biểu hiện gen [41] 1,25(OH)2Dtương tác với thụ thể VDR của nó ở ruột non và trên các nguyên bào xương

để điều chỉnh chuyển hóa canxi và phospho (hình 1.1) 1,25(OH)2D có khả

năng kích thích sự vận chuyển của Ca2+ ngược với gradient nồng độ ở màng tếbào ruột, do đó đảm bảo được nồng độ Ca2+ và phosphat cố định dưới dạngtinh thể hydroxy apatit trong sợi collagen của xương Vì vậy nếu thiếuvitamin D thì việc tạo xương mới sẽ bị chậm lại và việc tái tạo xương cũng bịảnh hưởng [42]

Ngoài ra, 1,25(OH)2D trong máu có thể giúp tăng sản xuất insulin,giảm sản xuất renin 1,25(OH)2D có thời gian bán hủy khoảng 4 - 6 giờ, trongkhi 25(OH)D có thời gian bán hủy khoảng 2-3 tuần Việc sản xuất1,25(OH)2D ở thận được kiểm soát chặt chẽ, được kích thích bởi hormontuyến cận giáp Para Thyroid Hormone (PTH) và bị ức chế bởi canxi, phosphat

và Fibroblast Growth Factor 23 (FGF-23) [43]

Hình 1 1 Sơ đồ chuyển hóa Vitamin D

(Nguồn từ: Journal of Hepatology 2012; 57:897-909 [44])

1.2.2 Vai trò của vitamin D

 Vai trò của vitamin D đối với chuyển hóa canxi, phosphat trong

cơ thể

1,25(OH)2D giúp duy trì nồng độ canxi và phosphat huyết thanh bởihoạt động của nó ở ruột, xương, thận và tuyến cận giáp Ở ruột non,1,25(OH)2D kích thích hấp thu canxi và phosphat [40] Nếu không có vitamin

D, chỉ 10% - 15% lượng canxi trong chế độ ăn uống và khoảng 60% phosphođược hấp thụ Sự tương tác của 1,25(OH)2D với thụ thể vitamin D làm tănghiệu quả hấp thụ canxi đường ruột từ 30 - 40% và hấp thu phospho lênkhoảng 80% [45]

Ở nồng độ cao 1,25(OH)2D tăng hủy xương bởi kích thích biệt hóa tếbào mầm ở tủy xương thành hủy cốt bào để sản xuất ra cytokine và những yếu

tố khác ảnh hưởng tới hoạt động của hủy cốt bào Với sự kích thích tạo cốtbào, nó cũng làm tăng nồng độ Alkaline Phosphatase (ALP) lưu hành trongmáu Ở thận, 1,25(OH)2D ức chế sự tổng hợp và kích thích sự chuyển hóa.1,25(OH)2D tác động trực tiếp lên tuyến cận giáp để ức chế tổng hợp và bàitiết hormon PTH 1,25(OH)2D hoạt động như vậy là nhờ có những receptorvitamin đặc hiệu ở nhân tế bào [40]

Thiếu vitamin D dẫn đến bất thường về chuyển hóa canxi, phosphat Cụthể, gây ra sự giảm hiệu quả hấp thu canxi, phosphat từ ruột và dẫn đến sự giatăng nồng độ hormon PTH Trong cường cận giáp thứ phát, canxi huyết thanhđược duy trì ở mức bình thường với việc huy động canxi từ xương và tăngđào thải phosphat ở thận Quá trình này gây ra sự giảm mật độ xương, kéo dài

có thể dẫn đến loãng xương [46]

Nồng độ vitamin D trong máu được duy trì trong giới hạn bình thườngbởi ba cơ chế Cơ chế đầu tiên, mà không cần PTH, là vai trò của vitamin Dtrong việc kích thích sự hấp thụ canxi đường ruột trong suốt toàn bộ chiều dài

của ruột, mặc dù hoạt động lớn nhất của nó là ở tá tràng Trong cơ chế thứ haicần PTH là vitamin D đóng vai trò thiết yếu trong việc huy động canxi từxương Nó gây ra sự hình thành và kích hoạt của các tế bào xương để hoạtđộng trong việc huy động canxi từ xương Trong cơ chế thứ ba, vitamin Dcùng với PTH kích thích sự tái hấp thu canxi ở ống lượn xa của thận, đảm bảoduy trì canxi bởi thận khi cơ thể cần canxi [47], [48]

Khi nồng độ canxi ion huyết tương giảm xuống dưới mức bình thường(< 1,1 mmol/L), tuyến cận giáp sẽ tăng tiết PTH PTH có tác dụng kích thích

sự vận chuyển canxi ion và phosphat từ xương vào máu, tăng hấp thu canxiion và bài tiết phosphat ở thận, kích thích sự tạo thành 1,25(OH)2D ở màngruột Các tác dụng trên nhằm đưa nồng độ canxi ion trở về mức bình thường[42]

Khi nồng độ canxi trong huyết thanh tăng, bài tiết PTH giảm xuống.Nếu nồng độ canxi trong huyết thanh trở nên quá cao, các tế bào C của tuyếngiáp tiết ra calcitonin, ngăn chặn sự tái hấp thu canxi từ xương và giúp giữmức canxi trong giới hạn bình thường Vitamin D, thông qua VDR, ức chếbiểu hiện gen cận giáp và tăng sinh tế bào tuyến cận giáp giúp tăng cường tácđộng trực tiếp của nồng độ canxi trong huyết thanh tăng Sự thiếu hụtphosphat kích thích enzym 1-α-hydroxylase để sản xuất thêm vitamin D, do

đó kích thích sự hấp thụ phosphate trong ruột non [47]

 Vai trò của vitamin D trong điều hòa đáp ứng miễn dịch

Tác dụng điều hòa miễn dịch của vitamin D được biết đến kể từ khiVDR lần đầu tiên được phát hiện trong các tế bào đơn nhân, tế bào đuôi gai

và tế bào T hoạt hóa Vitamin D có tác dụng điều hòa miễn dịch, ức chếtăng sinh và ức chế sản xuất globulin miễn dịch của tế bào đơn nhân Phầnlớn tác dụng của vitamin D là qua trung gian tế bào ức chế sản xuất IL - 2.1,25(OH)2D có tác dụng điều tiết các tín hiệu tế bào đơn nhân hoạt hóa

lympho T Do đó, 1,25(OH)2D gây giảm biểu lộ HLA lớp II, giảm trình diệnkháng nguyên của các monocyte đồng thời giảm tác dụng kích thích lymphoT.

VDR có mặt trên các đại thực bào và tế bào lympho T 1,25(OH)2D tácđộng như một chất điều biến hệ thống miễn dịch, dự phòng hiện tượng giảiphóng dư thừa các cytokin gây viêm và làm tăng “sự bùng nổ oxy hóa “củacác đại thực bào Điều quan trọng nhất là vitamin D kích hoạt các peptidkháng khuẩn (cathelicidin và beta-defensin 2) có mặt trong các bạch cầu đanhân trung tính, bạch cầu đơn nhân, tế bào diệt tự nhiên và trong các tế bàobiểu mô lát đường hô hấp, nơi mà các tế bào này đóng vai trò chính bảo vệ cơthể chống lại vi khuẩn, virus và nấm Thiếu vitamin D có tương quan với tỷ

lệ nhiễm trùng tăng lên Hiện nay đã có nhiều nghiên cứu về vấn đề cảithiện chức năng miễn dịch của vitamin D [41]

 Vai trò của vitamin D trong bệnh đái tháo đường

Sự phá hủy trực tiếp tế bào β của tụy bởi các cytokin và các tác nhângây viêm là bước quan trọng trong sinh bệnh học của bệnh đái tháo đường typ

1 1,25(OH)2D đóng vai trò ức chế các cytokin tác động lên tế bào β Hoạtđộng của 1,25(OH)2D thể hiện bằng việc kích hoạt các VDR ở tế bào β Do

đó, giảm insulin chủ yếu là do tác động trực tiếp của thiếu hụt vitamin D trên

tế bào β Việc bổ sung vitamin D trong những năm đầu đời làm giảm nguy cơđái tháo đường typ 1 và vitamin D có thể làm tăng mức insulin ở những ngườibệnh đái tháo đường typ 2 [49]

 Vai trò của vitamin D trong các bệnh tự miễn

Thiếu hụt vitamin D ảnh hưởng đến hệ thống miễn dịch, đặc biệt làmiễn dịch qua trung gian tế bào T Điều này đã dẫn đến các nghiên cứu sửdụng vitamin D để ngăn chặn một số rối loạn tự miễn Các rối loạn tự miễnđầu tiên được theo dõi là đa xơ cứng và viêm não tủy tự miễn thực nghiệm

Với lượng đầy đủ lượng vitamin D được dùng qua đường uống mỗi ngày,bệnh có thể thuyên giảm ở bất kỳ giai đoạn phát triển nào Tuy nhiên có hiệntượng tăng canxi máu trong các trường hợp đó Giải thích vai trò vitamin Dtrong các bệnh tự miễn là do có sự tương tác với các tế bào lympho Th làmngăn chặn phản ứng viêm của các tế bào lympho loại Th1 hoặc ức chế các tếbào đuôi gai [47].

 Vai trò của vitamin D trong bệnh lý tim mạch

Thiếu vitamin D có liên quan đến các yếu tố nguy cơ của bệnh timmạch như tăng huyết áp và đái tháo đường với dấu hiệu xơ vữa động mạch,nhồi máu cơ tim, đột quỵ, suy tim sung huyết Thiếu hụt vitamin D góp phầnvào sự phát triển của bệnh tim mạch thông qua sự kết hợp với các yếu tố nguy

cơ, chẳng hạn như bệnh tiểu đường và tăng huyết áp VDR có ở nhiều tế bàonhư tế bào cơ tim, tế bào cơ trơn mạch máu và các tế bào nội mô Các tế bàonày tạo ra 1α-hydroxylase, chuyển đổi 25(OH)D thành 1,25(OH)2D, dạnghoạt động của vitamin D 1,25(OH)2D đã được chứng minh là ức chế sự tăngsinh tế bào cơ trơn mạch máu, điều hòa hệ thống renin-angiotensin, giảmđông máu và biểu hiện các đặc tính kháng viêm [50]

1.2.3 Xét nghiệm vitamin D

1.2.3.1 Các phương pháp xét nghiệm 25(OH)D

Rất khó để xác định đầy đủ lượng vitamin D của cơ thể vì vitamin Dlưu hành có nguồn gốc từ cả nguồn thức ăn và ánh sáng mặt trời Tuy nhiên,25(OH)Dhuyết tương ổn định qua nhiều tuần do thời gian bán hủy dài và việcđịnh lượng 25(OH)D dễ dàng hơn định lượng vitamin D Do đó, 25(OH)Dđóng vai trò là một dấu ấn sinh học của sự cung cấp đầy đủ vitamin D [51],

[40]

Các phương pháp xét nghiệm 25(OH)D bao gồm: phương pháp miễndịch phóng xạ (RIA), miễn dịch hóa phát quang, sắc ký lỏng hiệu năng cao,sắc ký lỏng khối phổ [52].

1.2.3.2 Phân loại nồng độ 25(OH)D huyết tương [46]; [53]; [54]

Bình thường: > 20 ng/mL

1.2.3.3 Các yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ 25(OH)D

 Khẩu phần ăn uống

Nguồn vitamin D tự nhiên có trong các loại thực phẩm như cá hồi, cáthu và cá mòi, dầu gan cá tuyết, nội tạng (tuy nhiên, các thực phẩm này lại cóhàm lượng cholesterol cao) và lòng đỏ trứng (có lượng vitamin D thay đổi).Lưu ý rằng phương pháp được sử dụng để nấu thức ăn có thể có tác độngđáng kể đến hàm lượng vitamin D Ví dụ, cá chiên làm giảm hàm lượngvitamin D hoạt tính khoảng 50%, trong khi nướng không ảnh hưởng đến hàmlượng vitamin D của cá Do đó, tăng cường thực phẩm với vitamin D trở nênquan trọng nếu không tiếp xúc thường xuyên với ánh nắng mặt trời [55]

 Phơi nắng

Nhiều yếu tố có thể ảnh hưởng đến quá trình tổng hợp vitamin D trong

da, khiến cho việc ước lượng lượng vitamin D trung bình khó khăn Vai tròcủa ánh sáng mặt trời trong việc điều chỉnh tổng hợp vitamin D của da và cócác yếu tố liên quan đến tổng hợp vitamin D trong da bao gồm lão hóa, sắc tốmelanin, mùa trong năm, sử dụng kem chống nắng Tuy nhiên, phơi nhiễmvới UV - B làm tăng nồng độ 25(OH)D trong huyết thanh ở các bệnh nhânthiếu vitamin D [56]

 Ảnh hưởng của mùa lấy máu

Một số nghiên cứu đã đánh giá nồng độ 25(OH)D huyết thanh trongcác mùa khác nhau Nồng độ vitamin D trong huyết thanh luôn thay đổi, caohơn vào mùa hè và thấp hơn vào mùa đông [57]; [58] Sự thay đổi theo mùacủa nồng độ 25(OH)D huyết thanh giữa mùa đông và mùa hè dao độngkhoảng 25 nmol/L [56].

 Sử dụng kem chống nắng

Kem chống nắng hấp thụ tia UV - B và một số tia UV - A và ngănkhông cho nó tiếp cận và xâm nhập vào da Các nghiên cứu thực nghiệm chothấy kem chống nắng có thể làm giảm tổng hợp vitamin D ở da [55] Kemchống nắng có chỉ số chống nắng 30 làm giảm tổng hợp vitamin D 95% [54]

Một số yếu tố khác có thể cản trở tiếp xúc với ánh nắng mặt trời và do

đó ức chế tổng hợp vitamin D trong da Quần áo là một rào cản hiệu quả đểngăn sự tiếp xúc của da với ánh nắng mặt trời, nhưng hiệu quả của việc chenắng phụ thuộc vào độ dày hoặc chất liệu vải [60]

Diện tích da tiếp xúc với ánh nắng mặt trời là rất quan trọng Phơinhiễm toàn bộ cơ thể so với chỉ có mặt, tay và cánh tay có liên quan đến sựkhác biệt rõ rệt trong tổng hợp vitamin D Môi trường đô thị làm giảm hoặcchặn ánh sáng mặt trời, ô nhiễm không khí và che phủ mây làm giảm sự thâmnhập năng lượng mặt trời [55]

1.3 Nghiên cứu về vitamin D và các chỉ số hóa sinh máu khác ở bệnh nhân vảy nến.

Vitamin D ra đời trong những năm 1930, các chế phẩm vitamin D tinhkhiết đầu tiên được dùng trong nhiều loại bệnh ngoài da, trong đó có bệnh vảynến Tới năm 1980 người ta phát hiện 3 kết quả khác nhau của vitamin Dtrong điều trị bệnh vảy nến: loại thứ nhất được phát hiện tình cờ ở bệnh nhânxốp xương, uống mỗi ngày 0,7 µg 1-α-OH-vitaminD3 đã cải thiện rõ rệt mộtvảy nến thể nặng Thứ hai là vitamin D3 ở dạng hoạt tính sinh học có khả năng

ức chế tăng sinh và kích thích biệt hóa tế bào sừng Thứ ba là đã tạo ra đượccác chất tương tự vitamin D3 có tác dụng trên tế bào rất hiệu quả nhưng tácdụng trên canxi máu yếu hơn vitamin D3 tự nhiên [8]

Vitamin D là một yếu tố điều chỉnh hoạt động trong tế bào đuôi gai và

tế bào sừng, hoặc sự gia tăng trong tế bào T Tất cả các chất chuyển hóa củavitamin D hoạt động thông qua VDR ở tế bào, được biểu hiện trong nhiều mô,bao gồm cả da Bức xạ cực tím cho phép hình thành vitamin D3 trong lớp biểu

bì và sản phẩm này được chuyển đổi sang các chất chuyển hóa hoạt động25(OH)D và 1,25(OH)2D, có ảnh hưởng đến chức năng da Sự thiếu hụt25(OH)D có thể là một yếu tố nguy cơ cho sự phát triển của bệnh vảy nến dogây ra những ảnh hưởng trong hệ miễn dịch tế bào (lympho T) cũng như trongquá trình hình thành mạch Người ta cho rằng bệnh vảy nến có thể kích hoạt mộtvòng bệnh lý luẩn quẩn với sự suy giảm nghiêm trọng các chức năng da và giảmdần mức độ các sản phẩm dẫn xuất của vitamin D3 trong cơ thể người [6]

Một số nghiên cứu chỉ ra rằng Vitamin D ngăn chặn sự sản sinh IL - 2,

IL - 6 và IFN - γ, vốn là những chất trung gian gây viêm Khảo sát cũng đãxác minh sự tồn tại của tương tác giữa các tế bào Th và vitamin D ở bệnhnhân vảy nến Hơn nữa, vitamin D thúc đẩy hoạt động tế bào T ức chế và ứcchế sự hình thành tế bào diệt tự nhiên Sự kết hợp của các cơ chế tăng sinh tế

bào và điều hòa miễn dịch có thể giải thích tác dụng điều trị của vitamin D tạichỗ trên tổn thương vảy nến Tuy nhiên, điều trị bằng vitamin D không hiệuquả tuyệt đối với tất cả bệnh nhân vảy nến Do đó, cơ chế hoạt động chính xáccủa vitamin D trong bệnh vảy nến và nguyên nhân của bệnh cần được làm rõ[59].

Một nghiên cứu bệnh chứng của Jacinto Orgaz-Molina năm 2012 chokết thấy ở nhóm bệnh nhân vảy nến có nồng độ 25(OH)D huyết thanh thấphơn đáng kể so với nhóm chứng ngay cả khi hiệu chỉnh các yếu tố gây nhiễutrong phân tích đa biến (OR = 2,89, CI 95% 1,02 - 7,64, p < 0,03 đối với suygiảm vitamin D) [5]

Nghiên cứu của Beata Bergler-Czop và cộng sự năm 2016 trên 40 bệnhnhân vảy nến và 40 người nhóm chứng cũng cho thấy sự thiếu hụt nghiêmtrọng của vitamin D trong huyết thanh của bệnh nhân vảy nến, sự khác biệt có

ý nghĩa thống kê giữa nồng độ 25(OH)D huyết thanh của nhóm bệnh và nhómchứng (p = 0,048) Nghiên cứu còn chỉ ra sự tương quan nghịch giữa nồng độvitamin D với chỉ số PASI, với thời gian mắc bệnh [6]

Trong nghiên cứu của Gisondi và cộng sự năm 2012, những bệnh nhânvảy nến có nguy cơ thiếu hụt 25(OH)D so với những người không mắc bệnh2,5 lần [61]

Kết quả nghiên cứu của Ricceri cho thấy 68% bệnh nhân vảy nến cónồng độ 25(OH)D < 20 ng/mL và 97% bệnh nhân có nồng độ 25(OH)D < 30ng/mL Nồng độ 25(OH)D có mối tương quan với thang điểm PASI (p <0,001), biểu thị mối liên hệ giữa mức độ thiếu vitamin D và mức độ nghiêmtrọng của bệnh vảy nến Nghiên cứu đưa ra kết luận rằng các bệnh nhân vảynến cần được kiểm tra tình trạng thiếu hụt vitamin D để điều trị toàn diệnhơn Các nghiên cứu trong tương lai cần xem xét vai trò của việc bổ sungvitamin D bằng đường uống trong điều trị bệnh vảy nến [62]

Nghiên cứu của tác giả Latha Srirama năm 2016 trên 30 bệnh nhân vảynến và 30 người nhóm chứng đã chỉ ra: nồng độ 25(OH)D trung bình ở nhómbệnh là 18,24 ± 4,55 ng/mL, của nhóm chứng là 24,23 ± 10,64 ng/mL, sựkhác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,0001 Tỷ lệ bệnh nhân thiếu vitamin Dchiếm 76%, tỷ lệ này ở nhóm chứng là 27% với p < 0,01 [63]

Al-Mutairi và cộng sự đã nghiên cứu trên 100 bệnh nhân vảy nến với

100 người nhóm chứng và đưa ra kết quả: nồng độ 25(OH)D ở nhóm bệnhthấp hơn nhóm chứng Nồng độ 25(OH)D trung bình ở nhóm bệnh là 29,53 ±9,38 ng/mL, nhóm chứng là 53,5 ± 19,6 ng/mL với p < 0,0001 [1]

Ở Việt Nam, các tác giả tập trung nghiên cứu về chỉ số lipid máu ởbệnh nhân vảy nến Tác giả Nguyễn Trọng Hào nghiên cứu trên 128 bệnhnhân vảy nến và 128 người nhóm chứng, kết quả ở nhóm bệnh nhân vảy nến

có rối loạn lipid máu nói chung chiếm 53,9%, tỷ lệ tăng cholesterol toàn phần25%, tăng triglycerid 25%, và giảm HDL-C 21,9% Tỷ lệ này ở nhóm chứnglần lượt là 21,9%, 10,9%, 8,6% và 3,9% So sánh giữa hai nhóm cho thấy tỷ

lệ rối loạn lipid máu ở nhóm bệnh cao hơn nhóm chứng Sự khác biệt có ýnghĩa thống kê với p < 0,05 [64]

Nghiên cứu của tác giả Lê Minh Phúc và Nguyễn Tất Thắng năm 2012trên 50 bệnh nhân vảy nến và 50 người bình thường Kết quả cho thấy nồng

độ trigycerid ở bệnh nhân vảy nến cao hơn người bình thường (p = 0,02).Nồng độ HDL-C ở bệnh nhân vảy nến thấp hơn người bình thường (p =0,001) Không có sự khác biệt về nồng độ cholesterol toàn phần, LDL-C.Không có mối tương quan giữa nồng độ lipid máu của bệnh nhân vảy nến vàcác yếu tố nguy cơ, thời gian bị bệnh Nồng độ LDL-C có liên quan đến mức

độ nặng của bệnh vảy nến (p = 0,02) [65]

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu.

Gồm những bệnh nhân được chẩn đoán xác định mắc bệnh vảy nếnđiều trị ngoại trú và nội trú tại bệnh viện Da liễu Trung ương

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn

 Tiêu chuẩn lựa chọn nhóm bệnh:

- Bệnh nhân được chẩn đoán xác định mắc bệnh vảy nến

- Độ tuổi: 16 - 60 tuổi

- Bệnh nhân đồng ý tham gia nghiên cứu

 Tiêu chuẩn lựa chọn nhóm chứng:

- Người khỏe mạnh: những người đi khám sức khỏe định kỳ có các chỉ

số xét nghiệm hóa sinh cơ bản trong giới hạn cho phép

- Cùng giới và cùng độ tuổi (± 5 tuổi) với nhóm bệnh

- Đối tượng đồng ý tham gia nghiên cứu

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

 Đối với cả hai nhóm:

- Đối tượng đang sử dụng các thuốc ảnh hưởng đến chuyển hóa vitaminD: thuốc chống trầm cảm, chống động kinh, vitamin D, canxi, thuốc điều trịlao (rifampicin),

- Đối tượng không đồng ý tham gia nghiên cứu

2.2 Địa điểm và thời gian nghiên cứu

Nghiên cứu được tiến hành tại bệnh viện Da liễu Trung ương và khoaHóa sinh bệnh viện Bạch Mai trong khoảng thời gian từ tháng 06 năm 2018đến tháng 06 năm 2019

2.3 Phương pháp nghiên cứu

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu bệnh chứng

2.3.2 Cỡ mẫu nghiên cứu

Cỡ mẫu nghiên cứu được tính theo công thức tính cỡ mẫu cho nghiên cứu bệnh chứng:

Trong đó: : Hệ số giới hạn tin cậy, chọn α=0,05; = 1,962

p1: tỷ lệ thiếu vitamin D ở nhóm bệnh

p2: tỷ lệ thiếu vitamin D ở nhóm chứng

Chọn p1 = 0,578 và p2 = 0,297 (Dựa theo nghiên cứu của Gisondi P và cộng sự [61])

ɛ: sai lệch tương đối Chọn ɛ = 0,5

Thay vào công thức tính cỡ mẫu, xác định được cỡ mẫu cần nghiên cứu

ở mỗi nhóm là 72

2.3.3 Biến số nghiên cứu

2.3.3.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu

- Mức độ bệnh dựa vào chỉ số PASI

2.3.3.3 Các chỉ số xét nghiệm hóa sinh máu

- Vitamin D: 25(OH)D - Creatinin

- Cholesterol toàn phần - ALT (GPT)

- Chỉ số độ nặng của bệnh vảy nến (PASI)

- Biện pháp bảo vệ da khi tiếp xúc với ánh nắng mặt trời: dùng kemchống nắng, mặc áo chống nắng, … (nếu có thì có dùng thường xuyênkhông)

2.3.3.5 Tiêu chuẩn đánh giá một số biến số nghiên cứu chính

 Tiêu chuẩn chẩn đoán xác định bệnh vảy nến

- Chẩn đoán xác định: Dựa vào chẩn đoán lâm sang của bác sĩ chuyênkhoa Da liễu bệnh viện Da liễu Trung ương và kết quả mô bệnh học

 Chẩn đoán mức độ bệnh theo PASI (Psoriasis Area and Severity Index):thể thông thường đánh giá mức độ trầm trọng của bệnh dựa vào chỉ sốPASI