Đánh giá kết quả hóa trị vinorelbine kết hợp trastuzumab trong ung thư vú di căn có HER2 dương tính tại bệnh viện k

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘIVŨ THỊ TRANG ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ HÓA TRỊ VINORELBIN KẾT HỢP TRASTUZUMAB TRONG UNG THƯ VÚ DI CĂN CÓ HER2 DƯƠNG TÍNH TẠI BỆNH VIỆN K ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC HÀ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

VŨ THỊ TRANG

ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ HÓA TRỊ VINORELBIN KẾT HỢP TRASTUZUMAB TRONG UNG THƯ VÚ DI CĂN

CÓ HER2 DƯƠNG TÍNH TẠI BỆNH VIỆN K

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

HÀ NỘI - 20198

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

VŨ THỊ TRANG

ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ HÓA TRỊ VINORELBIN KẾT HỢP TRASTUZUMAB TRONG UNG THƯ VÚ DI CĂN

CÓ HER2 DƯƠNG TÍNH TẠI BỆNH VIỆN K

Chuyên ngành : Ung thư

Mã số : 60720149

Người hướng dẫn khoa học:

TS Lê Thanh Đức

HÀ NỘI - 20198

Em xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu nhà trường, phòng đào tạo sauđại học, Trường Đại học Y Hà Nội, Ban giám đốc Bệnh viện K, các khoaphòng Bệnh viện K đã tạo điều kiện và giúp đỡ em tất nhiều trong quá trìnhhọc tập.

Em xin bày tỏ lòng biết ơn tới Bộ môn Ung thư trường Đại học Y HàNội, khoa Nội 5, khoa Nội Quán Sứ Bệnh viện K, đã tạo điều kiện thuận lợigiúp em trong suốt quá trình học tập và thực hiện đề tài

Em xin trân trọng bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới TS LêThanh Đức, Chủ nhiệm Khoa nội 5 Bệnh viện K Người thầy đã hết lòng giúp

đỡ, dìu dắt và tận tình hướng dẫn em trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu

và hoàn thành luận văn

Xin bày tỏ lòng biết ơn tới các thầy cô trong Bộ môn đã giúp đỡ, độngviên, đóng góp ý kiến quý báu trong quá trình em hoàn thành luận văn

Em xin bày tỏ lòng biết ơn đến Ban giám đốc, các phòng ban Bệnh việnQuân y 103, Chỉ huy, lãnh đạo và tập thể nhân viên Bộ môn – Trung tâm Ungbướu Bệnh viện Quân y 103 đã tạo điều kiện để cho em hoàn thành tốt nhiệm

vụ học tập tại trường Đại học Y Hà Nội

Em xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn tới cha mẹ, người đã sinhthành, dưỡng dục, yêu thương để em có được ngày hôm nay Xin cảm ơn tớitoàn thể gia đình, bạn bè, những người luôn động viên, giúp đỡ, tạo điều kiệncho em trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu

Hà Nội, ngày 20 tháng 8 năm 2019

Học viên

Vũ Thị Trang

Tôi là Vũ Thị Trang, học viên cao học khóa 26, chuyên ngành: Ung thư,Trường Đại học Y Hà Nội, xin cam đoan:

1 Đây là luây là urư là do bà lTrư học Y Hà Nội, xin cam đoan: a mẹ,người đã sinhTS Lê Thanh Đ Đ.luS Lê Thanh Đ Đ.ư học Y Hà Nội,xin cam đoan: a mẹ, người đã sinh thành, dưỡn

2 Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đãđược công bố tại Việt Nam

3 Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác,trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sởnơi nghiên cứu

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này

Hà Nội, ngày 05 tháng 08 năm 2019

Hà Nội, ưg Nội, ngày 05 t ưN Nội, ngày 05 t

Vũ Thi Trang , ngày

AIs Aromatase Inhibitors-Các thuốcchất ức chế men AromataseAJCC American Joint Comminee on Cancer-Uỷ ban liên hợp ung thư

EGFR Epidermal Growth Factor-Thụ thể yếu tố phát triển biểu mô

ER Estrogen Receptor-Thụ thể Estrogen

ESMO European Society for Medical Oncology-Hiệp hội nội khoa ung

thư Châu ÂuFISH Fluorescence in situ Hybridization-Lai tại chỗ gắn huỳnh quangGnRH Gonadotropin-releasing Hormone-Hóc môn Gonadotropin

HER2 Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Thụ thể yếu tố phát

triển biểu bì người số 2

IHC Immunohistochemistry-Hóa mô miễn dịch

OR Overall response-Đáp ứng toàn bộ

PD Progressive disease-Bệnh tiến triển

PR Progesterone Receptor-Thụ thể Progesterone

PR Partial response-Đáp ứng một phần

SD Stable disease-Bệnh ổn định

TPDC Tái phát di căn

TTNT Thụ thể nội tiết

UTBM Ung thư biểu mô

UVT Ung thư vú

WHO World Health Organization-Tổ chức Y tế thế giới

ĐẶT VẦN ĐỀ .11

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU .33

1.1 Dịch tễ học .33

1.2 Sinh bệnh học ung thư vú .55

1.3 Chẩn đoán ung thư vú .55

1.3.1 Chẩn đoán xác định .55

1.3.2 Chẩn đoán giai đoạn .66

1.3.3 Chẩn đoán mô bệnh học, độ mô học, hóa mô miễn dịch 66

1.4 Quan điểm hiện đại về phân nhóm của UTV .77

1.4.1 Hệ thống phân nhóm mới của UTV .77

1.4.2 Ứng dụng phân loại mới trong điều trị hệ thống .99

1.5 Chẩn đoán UTV giai đoạn muộn, TPDC .99

1.5.1 Đặc điểm lâm sàng 99

1.5.2 Đặc điểm cận lâm sàng 99

1.5.3 Các vị trí tái phát thường gặp trong UTV .1111

1.6 Điều trị UTV .1212

1.6.1 Điều trị phẫu thuật .1313

1.6.2 Điều trị tia xạ .1313

1.6.3 Điều trị hệ thống .1313

1.7 Điều trị hệ thống ung thư vú, giai đoạn muộn, tái phát di căn .1313

1.7.1 Bệnh nhân có thụ thể nội tiết dương tính .1414

1.7.2 Bệnh nhân triple negative .1515

1.7.3 Bệnh nhân có HER2 dương tính .1515

1.9 Đặc điểm thuốc dùng trong nghiên cứu .2222

1.9.1 Vinorelbine 2222

1.9.2 Trastuzumab 2424

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .2727

2.1 Đối tượng nghiên cứu .2727

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân .2727

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ .2828

2.2 Phương pháp nghiên cứu .2828

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu .2828

2.2.2 Địa điểm nghiên cứu .2828

2.2.3 Thời gian nghiên cứu .2828

2.2.4 Cách chọn mẫu .2929

2.2.5 Phương pháp thu thập số liệu .2929

2.3 Các bước tiến hành .2929

2.3.1 Bước 1 .2929

2.3.2 Bước 2 .3030

2.3.3 Bước 3 .3131

2.3.4 Bước 4 .3232

2.4 Phân tích và xử lý số liệu .3333

2.5 Khống chế sai số .3333

2.6 Đạo đức trong nghiên cứu .3333

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .3535

3.1 Một số đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu .3535

3.1.1 Đặc điểm về tuổi .3535

3.1.2 Giai đoạn bệnh ban đầu .3636

3.2 Đánh giá kết quả điều trị .4141

3.2.1 Đánh giá đáp ứng .4141

3.2.2 Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển .4545

3.2.3 Một số tác dụng không mong muốn của phác đồ nghiên cứu 5050

Chương 4: BÀN LUẬN .5454

4.1 Đặc điểm của đối tượng nghiên cứu .5454

4.2 Đánh giá kết quả điều trị của phác đồ 6262

4.2.1 Đánh giá đáp ứng .6262

4.2.2 Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển .6767

4.2.3 Đánh giá độc tính của phác đồ .7071

KẾT LUẬN .7575

KIẾN NGHỊ .7777

TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC , di căn ĐẶT VẦN ĐỀ .31

CHƯƠNG 1 .3

TỔNG QUAN TÀI LIỆU .3

1.1 Dịch tễ học .3

1.2 Sinh bệnh học ung thư vú .34

1.3 Chẩn đoán ung thư vú .34

1.3.1 Chẩn đoán xác định .34

1.3.2 Chẩn đoán giai đoạn: theo hội liên hiệp ung thư Hoa Kỳ AJCC năm 2010 .35

1.3.3 Chẩn đoán mô bệnh học, độ mô học, hóa mô miễn dịch 35

1.4 Quan điểm hiện đại về phân nhóm của UTV .36

1.4.1 Hệ thống phân nhóm mới của UTV .36

1.5 Chẩn đoán UTV giai đoạn muộn, TPDC .37

1.5.1 Đặc điểm lâm sàng .37

1.5.2 Đặc điểm cận lâm sàng .38

1.5.3 Các vị trí tái phát thường gặp trong UTV .39

1.6 Điều trị UTV .311

1.6.1 Điều trị phẫu thuật .311

1.6.2 Điều trị tia xạ .311

1.6.3 Điều trị hệ thống .311

1.7 Điều trị hệ thống ung thư vú, giai đoạn muôn, tái phát di căn 312

1.7.1 Bệnh nhân có thụ thể nội tiết dương tính: .312

1.7.2 Bệnh nhân triple negative (ER, PR, Her-2/neu âm tính): .313

1.7.3 Bệnh nhân có Her-2/neu dương tính: .314

1.8 Các nghiên cứu trong và ngoài nước 318

1.9 Đặc điểm thuốc dùng trong nghiên cứu .320

1.9.1 Vinorelbine [2] 320

1.9.2 Trastuzumab [39] 322

CHƯƠNG 2 : ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .325

2.1 Đối tượng nghiên cứu .325

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân .325

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ .326

2.2 Phương pháp nghiên cứu .326

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu .326

2.2.2 Địa điểm nghiên cứu .326

2.2.3 Thời gian nghiên cứu .327

2.2.4 Cách chọn mẫu .327

2.2.5 Phương pháp thu thập số liệu .327

2.3.1 Bước 1: .327

2.3.2 Bước 2: Các xét nghin trạng theo ECO+ Xét nghiệm công thức máu, chức năng gan thận sau mỗi chu kỳ điều trị .329

2.3.3 Bước 3: Tiến hành điều trị .329

2.3.4 Bước 4: Đánh giá hiệu quả điều trị và độc tính .330

2.4 Phân tích và xử lý số liệu .331

2.5 Khống chế sai số .331

2.6 Đạo đức trong nghiên cứu .332

Chương 3 : KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .334

3.1 Một số đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu 334

3.1.1 Đặc điểm về tuổi .334

3.1.2 Giai đoạn bệnh ban đầu .334

3.1.3 Thời gian, vị trí xuất hiện tái phát, di căn 335

3.2 Đánh giá kết quả của phác đồ điều trị .339

3.2.1 Số chu kỳ điều trị .39

3.2.12 Tỷ lệ đáp ứng sau điều trị .40

3.2.31.42.2 Đánh giá đáp ứng điều trị và một số yếu tố liên quan .41

3.3 Thời gian sống bệnh không tiến triển .43

3.3.1 Một số yếu tố liên quan đến thời gian sống thêm bệnh không tiến triển Error! Bookmark not defined.44 3.4 Một số tác dụng không mong muốn của phác đồ nghiên cứu .347

3.4.1 Tác dụng không mong muốn trên hệ tạo huyết 347

3.4.2 Tác dụng không mong muốn ngoài hệ tạo huyết .350

Chương 4: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Error! Bookmark not defined.52 4.1 Đặc điểm của đối tượng nghiên cứu .352

4.2 Đánh giá kết quả điều trị của phác đồ 360

4.2.1 Đáp ứng điều trị và một số yếu tố liên quan .364

4.3 Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển .366

4.4 Đánh giá độc tính của phác đồ .369

4.4.1 Độc tính trên hệ tạo huyết .369

4.4.2 Độc tính ngoài hệ tạo huyết .371

4.4.3 Độc tính trên tim .372

KẾT LUẬN .374

KIẾN NGHỊ .377

TÀI LIỆU THAM KHẢO .378

PHỤ LỤC .383

ĐẶT VẦN ĐỀ .1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU .3

1.1 Dịch tễ học .3

1.2 Sinh bệnh học ung thư vú .4

1.3 Chẩn đoán ung thư vú .4

1.3.1 Chẩn đoán xác định .4

1.3.2 Chẩn đoán giai đoạn: theo hội liên hiệp ung thư Hoa Kỳ AJCC năm 2010. .4

1.3.3 Chẩn đoán mô bệnh học, độ mô học, hóa mô miễn dịch. .5

1.4 Quan điểm hiện đại về phân nhóm của UTV .6

1.4.1 Hệ thống phân nhóm mới của UTV .6

1.4.2 Ứng dụng phân loại mới trong điều trị hệ thống .7

1.5 Chẩn đoán UTV giai đoạn muộn, TPDC .7

1.5.1 Đặc điểm lâm sàng .7

1.5.2 Đặc điểm cận lâm sàng .7

1.5.3 Các vị trí tái phát thường gặp trong UTV .9

1.6 Điều trị UTV .10

1.6.2 Điều trị tia xạ .11

1.6.3 Điều trị hệ thống .11

1.7 Điều trị hệ thống ung thư vú, giai đoạn muôn, tái phát di căn. .11

1.7.1 Bệnh nhân có thụ thể nội tiết dương tính .12

1.7.2 Bệnh nhân triple negative .13

1.7.3 Bệnh nhân có Her-2/neu dương tính: .13

1.8 Các nghiên cứu trong và ngoài nước. .17

1.9 Đặc điểm thuốc dùng trong nghiên cứu .19

1.9.1 Vinorelbine .19

1.9.2 Trastuzumab .21

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .24

2.1 Đối tượng nghiên cứu .24

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân .24

2.1.2 Tiêu chuẩn về thuốc nghiên cứu. .25

2.1.3 Tiêu chuẩn loại trừ .25

2.2 Phương pháp nghiên cứu .25

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu .25

2.2.2 Địa điểm nghiên cứu .25

2.2.3 Thời gian nghiên cứu .25

2.2.4 Cách chọn mẫu .26

2.2.5 Phương pháp thu thập số liệu .26

2.3 Các bước tiến hành .26

2.3.1 Các thông tin chung ban đầu .26

2.3.2 Các thông tin giúp phát hiện, đánh giá TPDC. .27

2.3.3 Các bước điều trị .28

2.3.4 Đánh giá hiệu quả điều trị và độc tính .28

2.5 Khống chế sai số .30

2.6 Đạo đức trong nghiên cứu .30

Chương 3: DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .32

3.1 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng UTV TPDC .32

3.1.1 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng .32

3.1.2 Một số yếu tố liên quan đến tái phát di căn .36

3.2 Đánh giá kết quả của phác đồ điều trị .38

3.2.1 Tỷ lệ đáp ứng sau điều trị .38

3.2.2 Đánh giá đáp ứng điều trị và một số yếu tố liên quan .39

3.3 Đánh giá độc tính của phác đồ hóa chất .41

Chương 4: BÀN LUẬNDỰ KIẾN KẾT LUẬN .43

4.1 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng .43

4.2 Đánh giá kết quả điều trị .43

4.3 Tác dụng không mong muốn của phác đồ điều trị .43

DỰ KIẾN BÀN LUẬN .43

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Bảng 1.1 Các bệnh ung thư thường gặp ở cả hai giới năm 2018 tại Việt Nam 44

Bảng 1.2: Phân nhóm UTV theo St Gallen năm 2013 .88

Bảng 1.3: Một số đơn chất và phác đồ phối hợp trong điều trị UTV TPDC 1818 Bảng 3.1: Đặc điểm mô bệnh học và di căn hạch nách .3838

Bảng 3.2 Tình trạng TTNT và HER2 .3939

Bảng 3.3 Phác đồ hóa chất được lựa chọn trong điều trị bổ trợ trước đó 4040 Bảng 3.4 Số chu kỳ điều trị .4141

Bảng 3.5 Đánh giá đáp ứng trên lâm sàng sau 3 đợt, 6 đợt .4242

Bảng 3.6: Liên quan giữa tỷ lệ đáp ứng điều trị với TTNT và HER2 4343

Bảng 3.7: Liên quan giữa tỷ lệ đáp ứng với độ mô học .4444

Bảng 3.8 Liên quan giữa tỷ lệ đáp ứng với số lượng vị trí di căn 4444

Bảng 3.9 Liên quan giữa tỷ lệ đáp ứng với mô bệnh học .4545

Bảng 3.10 Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển .4545

Bảng 3.11 Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển liên quan với tuổi 4646

Bảng 3.12 Thời gian sống bệnh không tiến triển liên quan với giai đoạn bệnh ban đầu .4646

Bảng 3.13 Thời gian sống bệnh không tiến triển liên quan với tình trạng hạch nách .4747

Bảng 3.14 Thời gian sống bệnh không tiến triển liên quan với mô bệnh học và độ mô học 4747

Bảng 3.15 Thời gian sống bệnh không tiến triển liên quan với tình trạng thụ thể nội tiết và HER2 .4848

Bảng 3.16 Liên quan giữa thời gian sống thêm bệnh không tiến triển với số cơ quan tái phát di căn .4949

Bảng 3.17 Mức độ độc tính trên gan, thận .5252

Bảng 3.18 Tỷ lệ bệnh nhân độc tính trên tim mạch .5353

Bảng 3.19 Mức độ độc tính trên một số cơ quan khác .5353

Bảng 1.1: Phân nhóm UTV theo St Gallen năm 2013 .36

Bảng 3.2 : Xếp loại giai đoạn bệnh ban đầu .334

Bảng 3.3: Thời gian xuất hiện tái phát di căn (TPDC) .335

Bảng 3.4: Vị trí xuất hiện tái phát di căn .335

Bảng 3.5: Số cơ quan di căn .336

Bảng 3.6: Đặc điểm mô bệnh học và di căn hạch nách .336

Bảng 3.7 Tình trạng TTNT và HER2 .337

Bảng 3.8 Nồng độ CA 15.3 khi xuất hiện tái phát di căn .337

Bảng 3.9 Phác đồ hóa chất được lựa chọn trong điều trị bổ trợ trước đó .338

cac phuong phap dieu tri truoc do .Error! Bookmark not defined.38 Bảng 3.10 Triệu chứng cơ năng xuất hiện khi tái phát di căn .339

Bảng 3.11 Số chu kỳ điều trị .339

Bảng 3.12 Đánh giá đáp ứng trên lâm sàng sau 3 đợt, 6 đợt, đến khi kết thúc điều trị .340

Bảng 3.13 Đánh giá đáp ứng chung sau điều trị .341

Bảng 3.14: Liên quan giữa tỷ lệ đáp ứng điều trị với TTNT và HER2 .341

Bảng 3.15: Liên quan giữa tỷ lệ đáp ứng với độ mô học .342

Bảng 3.16 Liên quan giữa tỷ lệ đáp ứng với số lượng vị trí di căn .342

Bảng 3.17 Liên quan giữa tỷ lệ đáp ứng với mô bệnh học .343

Bảng 3.18 Thời gian sống đến khi bệnh tiến triển .343

Bảng 3.19 Thời gian sống bệnh không tiến triển liên quan với tuổi .344

Bảng 3.20 Thời gian sống bệnh không tiến triển liên quan với giai đoạn bệnh ban đầu .344

Bảng 3.21 Thời gian sống bệnh không tiến triển liên quan với tình trạng hạch nách .345

Bảng 3.22 Thời gian sống bệnh không tiến triển liên quan với mô bệnh học và độ mô học 345

Bảng 3.23 Thời gian sống bệnh không tiến triển liên quan với tình trạng thụ thể nội tiết và HER2 .346

Bảng 3.25 Tỷ lệ hạ bạch cầu .347

Bảng 3.26 Tỷ lệ giảm bạch cầu hạt .348

Bảng 3.27 Tỷ lệ bệnh nhân giảm huyết sắc tố .349

Bảng 3.28 Tỷ lệ bệnh nhân giảm tiểu cầu .349

Bảng 3.29 Mức độ độc tính trên gan , thận .350

Bảng 3.30 Tỷ lệ bệnh nhân độc tính trên tim mạch .351

Bảng 3.31 Mức độ độc tính trên một số cơ quan khác .351

Bảng 1.1: Phân nhóm UTV theo St Gallen năm 2013 6

Bảng 1.2: Một số đơn chất và phác đồ phối hợp trong điều trị UTV TPDC

16

Bảng 3.1 Đặc điểm về tuổi bệnh nhân 32

Bảng 3.2 Đánh giá ban đầu theo TNM 32

Bảng 3.3: Xếp loại giai đoạn bệnh ban đầu 33

Bảng 3.4: Thời gian, vị trí xuất hiện tái phát di căn 33

Bảng 3.5: Đặc điểm di căn xương 34

Bảng 3.6: Đặc điểm di căn phổi 34

Bảng 3.7: Đặc điểm di căn gan 35

Bảng 3.8: Đặc điểm mô bệnh học và di căn hạch nách 35

Bảng 3.9 Tình trạng TTNT và HER2 36

Bảng 3.10: Nồng độ CA 15.3 khi xuất hiện tái phát di căn 36

Bảng 3.11: Liên quan giữa vị trí u với tái phát di căn 36

Bảng 3.12: Liên quan giữa kích thước, tính chất u và tình trạng hạch nách với thời gian tái phát di căn 37

Bảng 3.13: Liên quan giữa thể MBH và ĐMH với thời gian TPDC 37

Bảng 3.14: Liên quan giữa tình trạng TTNT và HER2 với thời gian TPDC 37 Bảng 3.15: Các phác đồ hóa chất được lựa chọn trong điều trị bổ trợ trước đó 38

Bảng 3.16: Đánh giá đáp ứng cơ năng trên lâm sàng sau 3 đợt, 6 đợt, đến khi bệnh tiến triển hoặc tử vong 38

Bảng 3.19: Thay đổi nồng độ CA 15.3 trước và sau điều trị 39

Bảng 3.20: Liên quan giữa đáp ứng điều trị với TTNT và HER2 39

Bảng 3.21: Liên quan giữa tỷ lệ đáp ứng với độ mô học 40

Bảng 3.22: Liên quan giữa tỷ lệ đáp ứng với số lượng vị trí di căn 40

Bảng 3.23: Độc tính trên hệ tạo huyết 41

Bảng 3.24: Tỷ lệ độc tính trên gan, thận 42

Bảng 3.25: Tỷ lệ độc tính trên một số cơ quan khác 42

Bảng 3.26: Tỷ lệ độc tính trên tim mạch 42

Biểu đồ 1.1 Số ca mới mắc ung thư ở nữ giới năm 2018 tại Việt Nam 44

Biểu đồ 3.1 Đặc điểm về tuổi bệnh nhân .3535

Biểu đồ 3.2: Xếp loại giai đoạn bệnh ban đầu .3636

Biểu đồ 3.3: Thời gian xuất hiện tái phát di căn .3636

Biểu đồ 3.4: Vị trí xuất hiện tái phát di căn .3737

Biểu đồ 3.5: Số cơ quan di căn .3838

Biểu đồ 3.6 Nồng độ CA 15.3 khi xuất hiện tái phát di căn .4040

Biểu đồ 3.7 Triệu chứng cơ năng xuất hiện khi tái phát di căn .4141

Biểu đồ 3.8 Đánh giá đáp ứng chung sau điều trị .4343

Biểu đồ 3.9 Tỷ lệ hạ bạch cầu .5050

Biểu đồ 3.10 Tỷ lệ giảm bạch cầu hạt .5050

Biểu đồ 3.11 Tỷ lệ bệnh nhân giảm huyết sắc tố .5151

Biểu đồ 3.12 Tỷ lệ bệnh nhân giảm tiểu cầu .5151

Hình 1.1 Phân bố tỷ lệ mắc ung thư vú trên thế giới .33

Hình 1.2 Phân bố tỷ lệ tử vong do ung thư vú trên thế giới .33

Hình 1.1 Phân bố tỷ lệ mắc ung thư vú trên thế giới .3

Hình 1.2 Phân bố tỷ lệ tử vong do ung thư vú trên thế giới .343

Các chỉ tiêu, tiêu chuẩn dùng trong nghiên cứu

1 Đánh giá toàn trạng theothang điểm ECOG

2 Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng theo RECIST 1.1

3 Phân độ độc tính của thuốc theo tiêu chuẩn của WHO

4 Tiêu chuẩn phân loại TNM và giai đoạn (theo AJCC 2010)

5 Tiêu chuẩn đánh giá mức độ suy tim theo NYHA (New York HeartAssociation)

6 Thang điểm đánh giá đau

ĐẶT VẦN ĐỀ

Ung thư vú (UTV) là loại ung thư (UT) phổ biến nhất ở phụ nữ nhiều nước trên thế giới và là một trong những nguyên nhân gây tử vong do ung thư nhiều nhất ở phụ nữ Theo GLOBOCAN 20182, trên toàn thế giới có khoảng 2.088.8491,67 triệu ca mới mắc, và 626.679hơn 521 nghìn ca tử vong vì UTV (chiếm 11,625% tổng số bệnh nhân bị UT xếp thứ 2 ở cả haigiới sau ung thư phổi và đứng thứ 5 trong số các nguyên nhân tử vong do

UT sau phổi, đại trực tràng, dạ dầy và gan), tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi là39/100.000 phụ nữ [1], [2].

Tại Việt Nam, theo số liệu thống kê năm 2018 có 15.2291.067 phụ nữmới người mắc UTVvà Trong đó có 6.103 người tử vong do UTV [1].4.671người tử vong do UTV trong năm 2012, theo thống kê giai đoạn 2001-2004,

tỷ lệ mắc UTV ở các tỉnh phía Bắc là 19,6/100.000 dân, đứng đầu trong cácloại UT ở nữ và ở các tỉnh phía Nam là 16,3/100.000 dân đứng thứ hai sauung thư cổ tử cung [4]

Thụ thể yếu tố phát triển biểu mô ở người HER2Her-2/neu là một thụ thểtyrosine kinase, khuyếch đại gen ERBB2 (gen mã hóa proteinHER2Her-2/neu), xuất hiện trong khoảng 15-20% bệnh nhân UTV [2] Khigen ERBB2 bị khuyếch đại, thụ thể HER2er-2/neu bộc lộ quá mức dẫn đếnthúc đẩy quá trình phát triển tế bào, ức chế quá trình chết theo chương trình

và tăng cường quá trình sinh mạch của khối u [3] Như vậy HER2er-2 dươngtính liên quan đến bệnh có tiên lượng xấu và là yếu tố quyết định đến điều trịđích với các thuốc kháng thụ thể yếu tố phát triển biểu mô này [4], [5], [6].Trastuzumab là kháng thể đơn dòng tái tổ hợp ở người gắn trực tiếp với vùngngoại bào của protein HER2er-2/neu Sự gắn kết này tạo nên phức hợp khángnguyên-kháng thể hoạt hóa quá trình gây độc qua trung gian tế bào phụ thuộckháng thể qua đó tiêu diệt tế bào ung thư [7]

Trastuzumab đã được FDA chứng nhận trong điều trị bổ trợ, tân bổ trợcũng như trong điều trị UTV giai đoạn muộn, tái phát di căn Việc sử dụngtrastuzumab trong điều trị UTV tái phát di căn (TPDC)TPDC có

HER2er-2/neu dương tính đạt được kết quả đáng khích lệ Các nghiên cứuđều khẳng định vai trò của trastuzumab trong việc làm tăng thời gian sốngthêm bệnh không tiến triển là 7,4 tháng cao hơn có ý nghĩa so với nhómkhông được điều trị bằng trastuzumab là 4,6 tháng (p<0,001) Thời gian sốngtoàn bộ ở 2 nhóm tương ứng là 25,1 tháng và 20,3 tháng (với p=0,046) Nhưvậy trastuzumab không chỉ cải thiện thời gian sống không tiến triển mà còncải thiện cả thời gian sống toàn bộ ở bệnh nhân UTV TPDC có HER2er-2/neudương tính [41]

Trastuzumab phối hợp với taxan được coi là phác đồ chuẩn khi dùng hóachất kết hợp với trastuzumabtrong việc sử dụng đa hóa chất có thuốc đích vớiđối tượng trong UTV TPDC Nghiên cứu HERNATA so sánh giữa 2 phác đồphối hợp trastuzumab với docetaxel và trastuzumab với vinorelbine cho thấythời gian đến khi bệnh tiến triển và thời gian sống thêm toàn bộ không có sựkhác biệt ở 2 nhóm Trong khi đó tỷ lệ bệnh nhân bị gián đoạn do độc tính ở 2nhóm lần lượt là 20,1% và 6,5% với p<0,001 Các độc tính như: hạ bạch cầu

độ 3,4,; sốt hạ bạch cầu,; nhiễm trùng,; bệnh thần kinh,; rối loạn móng và phù

nề gặp nhiều hơn ở nhóm phối hợp với docetaxel Như vậy có thể xem xétphối hợp vinorelbine với trastuzumab như một điều trị cho UTV TPDC thaythế tiềm năng tốt [55]

Trastuzumab đã được đưa vào Việt Nam từ năm 2006, nhưng trên thực

tế số lượng bệnh nhân được điều trị với trastuzumab còn không nhiều do giáthành thuốc cao, liên quan đến độc tính tim mạch Phác đồ phối hợpvinorelbine với trastuzumab đã được đưa vào trong điều trị UTV TPDCnhưng chưa có nhiều nghiên cứu về kết quả cũng như độc tính của phác đồnày Vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “ Đánh giá kết quả hóa trị

vV inorelbine kết hợp tT rastuzumab trong ung thư vú di căn có H ER2er2

dương tính tại Bệnh viện K" “ với các mục tiêu sau:

Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của ung thư vú tái phát di căn sau điều trị.

Đánh giá đáp ứng, thời gian sống thêm bệnh không tiến triểncho đến khi bệnh tiến triển và tác dụng không mong muốn của phác đồ hóa trị vVinorelbine kết hợp với tTrastuzumab trên bệnh nhân ung thư vú tái phát di căn.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Dịch tễ học

Theo GLOBOCAN năm 2018, UTV là loại ung thư có tỷ lệ mắc caonhấtcó tỷ lệ mắc cao thứ 2 sau ung thư phổi và là nguyên nhân gây tử vongthứ hai5 sau ung thư phổi, đại trực tràng, dạ dầy, gan Tỷ lệ mắc bệnh thay đổitheo vùng miền khác nhau trên thế giới với tỷ lệ mắc cao ở các nước pháttriển nhưnhất ở: Bắc Mỹ (262.347 ca), Bắc Âu (119.577 ca), Tây Âu (169.640ca), Đông Á (476.509 ca)Australia (trên 80/100.000 dân), trong khi đó Châu

Á, Africa có tỷ lệ mắc thấp nhất (dưới 40/100.000 dân)tỷ lệ này lại thấp hơn ởcác nước chậm và đang phát triển như: Nam Phi (14.820 ca), Tây Phi (40.310ca) [1]

Hình 1.1 Phân bố tỷ lệ mắc ung thư vú trên thế giới [1]

Hình 1.2 Phân bố tỷ lệ tử vong do ung thư vú trên thế giới [1]

Tại Việt Nam, Bùi Diệu (2011) báo cáo ghi nhận UTV ở Hà Nội giaiđoạn 2005-2008 với tỷ lệ mắc UTV chuẩn theo tuổi là 40,3/100.000 dân,đứng đầu trong các loại ung thư ở nữ [6].Tại Việt Nam, theo số liệu thống kênăm 2018 có 15.229 phụ nữ mới mắc ung thư vú đứng hàng thứ tư ở cả haigiới sau UT gan, phổi và dạ dầy (chiếm 9,2% tổng số bệnh nhân bị ung thư ở

cả hai giới) và đứng hàng đầu về số ca mới mắc ung thư ở nữ giới (chiếm20,6%) Trong đó có 6.103 người tử vong do UTV, đứng hàng thứ 4 về

nguyên nhân gây tử vong sau ung thư gan, phổi, dạ dầy ở cả 2 giới và lànguyên nhân hàng đầu chết do UT ở nữ giới [1] Tại Việt Nam,

Biểu đồ 1.1 Số ca mới mắc ung thư ở nữ giới năm 2018 tại Việt Nam [1]

Bảng 1.1 Các bệnh ung thư thường gặp ở cả hai giới năm 2018 tại Việt

Nam [1]

(The Global Cancer Observatory - All Rights Reserved - May, 2019.)

Bùi Diệu (2011) báo cáo ghi nhận UTV ở Hà Nội giai đoạn 2005-2008với tỷ lệ mắc UTV chuẩn theo tuổi là 40,3/100.000 dân, đứng đầu trong cácloại ung thư ở nữ [6]

1.2 Sinh bệnh học ung thư vú

Tế bào ung thư nguyên phát từ tiểu thùy tiếp tục phát triển lan sang mô lâncận, phá vỡ tổ chức tuyến vú bình thường Khi tế bào ung thư theo mạch bạchhuyết nông sẽ di căn đến các chặng hạch, theo đường máu sẽ di căn đến các cơquan khác nhau như: gan, não, phổi đây là cơ sở của việc điều trị toàn thân [7].Những tiến bộ về sinh học phân tử trong những năm gần đây đã chỉ rõđược một số yếu tố ảnh hưởng đến sự phát triển ung thư vú như: thụ thể nộitiết Estrogen (ER) và Progesterone (PR), thụ thể yếu tố phát triển biểu mô

HER2er2/neu, chỉ số tăng sinh mạch Ki67, gen ung thư (BRCA1, BRCA2) vànhiều yếu tố khác [8],[9]

Khoảng 15-20% BN có khuyếch đại thụ thể yếu tố phát triển biểu mô

HER2er-2/neu, những bệnh nhân này có tiên lượng xấu nếu không được điềutrị thuốc kháng thể đơn dòng (KTDD) và hóa chất toàn thân, đặc biệt trênnhóm có TTNT âm tính [8]

1.3 Chẩn đoán ung thư vú

1.3.1 Chẩn đoán xác định

Chẩn đoán UTV dựa trên ba phương pháp kinh điển bao gồm: thăm khámlâm sàng, kết quả xét nghiệm tế bào và chụp X quang tuyến vú Nếu cả 3 phươngpháp này cùng cho kết quả ung thư thì đủ bằng chứng để chẩn đoán xác địnhUTV Nếu một trong 3 phương pháp trên nghi ngờ phải sinh thiết tức thì để chẩnđoán xác định hoặc sinh thiết 48 giờ (sinh thiết kim, sinh thiết mở) [410],[410].Sinh thiết u vú làm giải phẫu bệnh là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán xácđịnh ung thư vú, đánh giá tình trạng TTNT (ER, PR) và HER2er-2/neu, Ki67,

P53 nhằm lập kế hoạch điều trị và tiên lượng [7].

1.3.2 Chẩn đoán giai đoạn: theo hội liên hiệp ung thư Hoa Kỳ AJCC năm

2010 [5811]

Đánh giá giai đoạn bệnh giúp cho việc lựa chọn phương pháp điều trịphù hợp, hiệu quả đối vớiơi từng bệnh nhân, so sánh được kết quả trước vàsau điều trị cũng như cung cấp thông tin để tiên lượng bệnh

1.3.3 Chẩn đoán mô bệnh học, độ mô học, hóa mô miễn dịch.

1.3.3.1 Mô bệnh học: Theo phân loại của tổ chức y tế thế giới 1982 [8].

- Ung thư biểu mô không xâm nhập

- Ung thư biểu mô xâm nhập:

Trong đó thể MBH hay gặp nhất là UTBM xâm nhập chiếm >80% vàchủ yếu là UTBM thể ống xâm nhập [78],[78]

1.3.3.2 Độ mô học Phân loại theo Elston Ellis [12].

G1: Biệt hóa cao

G2: Biệt hóa vừa

G3: Kém biệt hóa

Gx: Không rõ độ biệt hóa

1.3.3.3 Hóa mô miễn dịch

Bên cạnh việc đánh giá tình trạng thụ thể nội tiết ER, PR, còn đánh giácác yếu tố có giá trị khác như HER2er-2/neu, P53, Ki67 bằng nhuộm HMMD

để có một phác đồ điều trị cũng như tiên lượng bệnh chuẩn [13]

Hiện nay trên thế giới có 2 phương pháp đánh giá mức độ bộc lộ của

HER2er-2/neu một cách rộng rãi đó là: phương pháp nhuộm hóa mô niễn

dịch (IHC) đánh giá mức độ biểu hiện protein, là phương pháp bán định lượngđánh giá mức độ bộc lộ yếu tố phát triển HER2er-2/neu qua thang điểm (0,1+, 2+, 3+) và phương pháp lai huỳnh quang tại chỗ FISH là phương phápđịnh lượng, đo được số lượng bản sao chép gen HER2er-2/neu trên mỗi ối tếbào ung thư Một số phương pháp có thể thay thế là nhuộm huỳnh quang tạichỗ chất nhiễm sắc (CISH) và phương pháp xác định thời gian thực phản ứngchuỗi polymerase (RT-PCR).

Theo hướng dẫn của ASCO, tình trạng HER2er-2/neu cần phải đượckhẳng định rõ ràng là dương tính, nghi ngờ hay âm tính dựa vào các dấu hiệusau:

- HER2er-2/neu dương tính : IHC 3+; kết quả FISH >6,0 bản sao gen

HER2er-2/neu trên một nhân hoặc FISH ratio >2,2

- HER2er-2/neu âm tính : IHC 0, 1+ ; kết quả FISH<4,0 bản sao gen

HER2 er-2/neu trên 1 nhân hoặc FISH ratio <1,8

- HER2er-2/neu nghi ngờ: IHC 3+ hoặc 2++ ; 4,0 bản sao gen HER2 2/neu< kết quả FISH <6,0 bản sao gen HER2 trêner-2/neu trên 1 nhân hoặc1,8< FISH ratio <2,2

er-1.4 Quan điểm hiện đại về phân nhóm của UTV

1.4.1 Hệ thống phân nhóm mới của UTV

Các phân nhóm của UTV và ứng dụng trong thực hành lâm sàng cụ thểnhư sau:

Bảng 1 12 : Phân nhóm UTV theo St Gallen năm 2013

Nhóm Luminal A

Đáp ứng tất cả các tiêu chuẩn sau:

ER (+) và PR (+) ≥20%

HER2 (-)Ki67 ≤ 20%

Yếu tố nguy cơ thấp dựa trên xét nghiệm bộc lộgen (nếu làm được)

Nhóm

Luminal B

HER2 (-)

ER (+)HER2 (-)

Và có ít nhất 1 trong các tiêu chuẩn sau:

1.4.2 Ứng dụng phân loại mới trong điều trị hệ thống

Nhóm Luminal A: điều trị nội tiết đơn thuần được chỉ định cho hầu hết

tất cả các bệnh nhân thuộc nhóm này Tuy nhiên, hóa chất bổ trợ cũng có thểđược chỉ định trong các trường hợp xuất hiện yếu tố nguy cơ cao, độ mô học

khối u cao (độ III), các trường hợp hạch nách dương tính, kích thước u > 2cm,bệnh nhân dưới 35 tuổi [14],, [15].

Nhóm Luminal B – HER2 (-): Chỉ định điều trị hệ thống cho nhóm này

là nội tiết kết hợp hóa chất [16], [15], [17], [18], [19]

Nhóm Luminal B – HER2 (+): Chỉ định điều trị hệ thống cho nhóm này là

hóa chất kết hợp với kháng thể đơn dòng và nội tiết [16], [15], [17], [18],[19]

Nhóm HER2 (+) không thuộc Luminal: hóa chất kết hợp thuốc kháng

HER2, nhóm này có tiên lượng xấu [16], [15], [17],[18], [19]

Nhóm Basal-like (Triple negative): chỉ định điều trị hệ thống là hóa

chất Nhóm này có tiên lượng xấu [16], [15], [17], [18], [19]

1.5 Chẩn đoán UTV giai đoạn muộn, TPDC

1.5.1 Đặc điểm lâm sàng [10], [7], [20].

- Triệu chứng lâm sàng của UTV TPDC rất đa dạng, một số bệnh nhân

có triệu chứng mơ hồ, không rõ ràng dễ nhầm với các bệnh lành tính hoặckhông có triệu chứng, cũng có thể là các triệu chứng biểu hiện ở cơ quan hayvùng di căn tới [10],[7],[20]

1.5.2 Đặc điểm cận lâm sàng [10], [21], [7].

- Chẩn đoán tế bào học được làm từ những tổn thương tại chỗ, tại vùng

có thể khám thấy trên lâm sàng hay nhờ sự trợ giúp của chẩn đoán hình ảnhvới các tổn thương không sờ thấy trên lâm sàng [7],[10],[21].g

- Các xét nghiệm đánh giá toàn thân:

+ Chụp phổi: phát hiện tổn thương di căn ở phổi Hình ảnh di căn phổi

trên X quang phổi bao gồm: di căn thể thả bóng, di căn dạng hạt kê, di căn thểnốt, di căn thể lưới ít gặp hơn X quang phổi có thể cho hình ảnh về tràn dịchmàng phổi thể tự do hay khu trú

+ Siêu âm ổ bụng: là phương pháp tốt, ít xâm nhập, quan sát tạng trong ổ

bụng, đặc biệt là khảo sát tạng đặc, hạch ổ bụng Tuy nhiên, siêu âm bị hạn

chế khi bệnh nhân có chứa nhiều hơi trong các quai ruột, đồng thời phươngpháp này phụ thuộc nhiều vào kinh nghiệm của người đọc.

+ Chụp cắt lớp vi tính (CLVT): Cho phép đánh giá chính xác hơn các tổn

thương nguyên phát, thứ phát và theo dõi đáp ứng điều trị Hình ảnh di cănphổi, màng phổi biểu hiện ở các nốt tổn thương hai phổi, mức độ tràn dịchmàng phổi, hạch trung thất nếu có

+ Chụp cộng hưởng từ (MRI): Chụp MRI có thể có độ nhạy cao hơn

chụp CLVT trong chẩn đoán di căn gan Các khối di căn biểu hiện bằng khối

u giảm tín hiệu trên T1 và tăng tín hiệu trên T2

+ Xạ hình xương: Sau khi tiêm Tc-99m-diphosphonaste vào cơ thể 2-6

giờ thì 50% liều sẽ hấp thu ở xương, sau đó sẽ thải trừ qua thận, thời gian bánhủy ngắn 6 giờ Tỷ số hấp thu chất đánh dấu của mô xương mềm sẽ tăng theothời gian, do đó người ta chọn thời điểm 2-3 giờ sau tiêm để khảo sát xạ hìnhxương Xạ hình xương có độ nhạy cao, tuy nhiên độ đặc hiệu thấp nên cầnphối hợp với lâm sàng, X quang, CLVT và MRI để có kết quả chính xác hơn

+ PET/CT: là phương pháp mới có độ nhạy cao, cho phép đánh giá ung

thư nguyên phát và ung thư thứ phát trên tất cả các cơ quan Do đó, PET/CTcho phép đánh giá chính xác giai đoạn bệnh, các vị trí di căn Tuy nhiênphương pháp này chưa được áp dụng rộng rãi do giá thành cao

+ Chất chỉ điểm khối u CA15-3: chỉ điểm u không đặc hiệu, nên không

có giá trị cao trong UTV giai đoạn sớm, tuy nhiên có vai trò gợi ý bệnh táiphát, tiến triển hoặc theo dõi điều trị UTV giai đoạn muộn

+ Các xét nghiệm khác : để đánh giá toàn trạng bệnh nhân, chức năng

các cơ quan và khả năng tiếp nhận phương pháp điều trị

1.5.3 Các vị trí tái phát thường gặp trong UTV

Di căn xương

Di căn xương là một trong những vị trí di căn hay gặp nhất của vị trí di căn

do UTV, có khoảng 80% bệnh nhân UTV di căn có nguy cơ di căn xương [30].Bệnh cảnh lâm sàng của di căn xương do UTV thường khá chậm, đặtngười bệnh vào tình trạng đau kéo dài và tàn tật [31].

Di căn phổi

Phổi là vị trí di căn thường gặp của UTV giai đoạn muộn Di căn phổi cóthể gặp ở 6% bệnh nhân UTV lúc chẩn đoán và lên tới 60% lúc mổ tử thiứcthì Tổn thương di căn phổi thường là những khối u đặc nhỏ ở vùng ngoại vicủa phổi Các tổn thương di căn thể đặc ở phổi thường không kèm theo xẹpphổi hoặc hạch rốn phổi Còn các tổn thương mới có vẻ giống như viêm phổi.Chụp CT lồng ngực giúp chẩn đoán xác định và phân biệt với các tổnthương lành tính, có thể xác định các tổn thương phổi ở vùng ngoại vi từ 2-3mm Chẩn đoán tế bào học qua soi phế quản, dịch rửa phế quản hoặc chọchút xuyên thành ngực [32] Tùy theo tình trạng bệnh, thể trạng bệnh nhân đểcân nhắc lựa chọn các phương pháp điều trị Phẫu thuật cũng có thể được chỉđịnh khi tổn thương di căn ổ đơn độc và ở vị trí có thể cắt bỏ được

Di căn gan

Hơn 50% bệnh nhân UTV có di căn cuối cùng cũng có di căn gan Suygan thứ phát do di căn gan là nguyên nhân chính gây tử vong ở 20% bệnhnhân UTV [3], [5] Nhìn chung di căn gan là một trong những chỉ điểm chothấy bệnh lan rộng Điều trị hệ thống là phương pháp chính, tuy nhiên cácbệnh nhân có tổn thương gan còn khu trú có thể phẫu thuật cắt gan và còn hivọng kéo dài thời gian sống thêmem [33]

Di căn não

Di căn não là một trong những tổn thương thường gặp của UTV di căn.UTV di căn não chiếm 14-20%, đứng hàng thứ hai sau di căn não do ung thưphổi Didi căn não thường gặp ở phụ nữ tiền mãn kinh giai đoạn lan tràn,

dường như không có sự liên quan giữa kích thước, vị trí u hoặc số lượng hạch

di căn với di căn não Tuy nhiên, các trường hợp bệnh nhân có TTNT âm tínhthường có di căn não nhiều hơn các bệnh nhân có TTNT dương tính Cácbệnh nhân được điều trị bổ trợ bằng hóa chất hoặc nội tiết thì sự phát triển củacác ổ di căn thường chậm lại nhưng tỷ lệ sống thêm nói chung không cải thiệnnhiều [34]

Các vị trí di căn khác

Các vị trí di căn khác ít gặp hơn như di căn vú đối bên, hạch nách, hạchthượng đòn cùng bên hay đối bên, tràn dịch màng bụng, màng phổi, màngtim Tùy thuộc vào vị trí và mức độ mà phương pháp xử trí là khác nhau

Các trường hợp tái phát tại chỗ, tại vùng

Nếu chỉ tái phát tại chỗ, tại vùng đơn thuần thì có thể phẫu thuật cắt bỏổhoàn toàn tổn thương tái phát có thể phối hợp với tia xạ hoặc không Các bệnhnhân trước đó được phẫu thuật bảo tồn có thể tiến hành cắt tuyến vú toàn bộ.Các phương pháp điều trị hệ thống sau khi điều trị tại chỗ được cân nhắc theotừng trường hợp

1.6 Điều trị UTV

Việc lập kế hoạch điều trị phải dựa vào mục đích điều trị, giai đoạnbệnh Nhờ những tiến bộ trong lĩnh vực sinh học phân tử mà trong nhưng nămgần đây đã có nhiều thay đổi trong điều trị UTV Hiện nay có các phươngpháp điều trị UTV là: phẫu thuật, tia xạ, hóa chất, nội tiết và liệu pháp sinhhọc Có thể nói UTV là loại ung thư mà có sự phối hợp điển hình giữa cácphương pháp điều trị [4]

Khoảng <1% bệnh nhân UTV là nam giới, nhìn chung, UTV ở nam đượcđiều trị giống như điều trị UTV ở phụ nữ đã mãn kinh [25]

1.6.1 Điều trị phẫu thuật

Phẫu thuật trong UTV cơ bản vẫn là cắt tuyến vú triệt căn cải biên, véthạch nách liền khối với thuyến vú Đối với các trường hợp ở giai đoạn sớm,nếu đáp ứng đầy đủ yêu cầu về chỉ định thì có thể tiến hành phẫu thuật bảotồn tuyến vú và vét hạch nách Từ năm 2003 đến nay, việc không vét hạchnách khi sinh thiết hạch cửa âm tính cho UTV giai đoạn sớm đã chính thứcđược coi là một tiêu chuẩn trong điều trị.

1.6.2 Điều trị tia xạ

Xạ trị trong UTV là một phương pháp điều trị tại chỗ, tại vùng nhằmkiểm soát tái phát Xạ trị được coi là bắt buộc đối với những bệnh nhân phẫuthuật bảo tồn vú, kích thước u vú lớn, hạch nách di căn

1.6.3 Điều trị hệ thống

Các biện pháp điều trị hệ thống trong UTV phát triển mạnh mẽ trongthời gian gần đây gồm: điều trị hóa chất với nhiều phác đồ hóa chất mới phùhợp cho từng giai đoạn của bệnh, điều trị nội tiết với những bệnh nhân cóTTNT dương tính, liệu pháp nhắm trúng đích cũng mang lại hiệu quả cao vớinhững bệnh nhân có bộc lộ quá mức yếu tố phát triển biểu mô tuyến vú Hiện

tạiai, UTV được chia thành nhiều phân nhóm dựa theo đặc tính sinh học củakhối u Với việc áp dụng các kỹ thuật HMMD và sinh học phân tử, chỉ địnhđiều trị hệ thống cũng được chi tiết hơn cho từng phân nhóm [26],[27]

1.7 Điều trị hệ thống ung thư vú, giai đoạn m uộnuôn , tái phát di căn.

Bệnh nhân tái phát tại chỗ nếu phẫu thuật được thì nên phẫu thuật lấykhối u tái phát Nếu bệnh nhân chưa được xạ trị trước đó thì có thể bổ sungbằng tia xạ., trường hợp không thể áp dụng các phương pháp điều trị tại chỗtại vùng thì chỉ định điều trị toàn thân

Đối với UTV TPDC, điều trị hệ thống bằng hóa trịhóa chất, nội tiết, sinh

học đóng vai trò chủ đạo Mục đích của điều trị trong giai đoạn này là kéo dàithời gian sống và cải thiện triệu chứng, nâng cao chất lượng cuộc sống Cânnhắc phác đồ điều trị dựa trên tình trạng bệnh, thụ thể nội tiết, HER2er-2/neu,bệnh phối hợp và cả mong muốn của người bệnh Do đó việc xác định tìnhtrạng ER/PR và HER2er-2/neu qua sinh thiết tổn thương tái phát di căn giúpquyết định đến thái độ điều trị [5] Căn cứ vào tình trạng ER/PR và HER2 er-2/neu để lựa chọn phương pháp điều trị toàn thân trên các phân nhóm bệnhnhân UTV TPDC như sau:

1.7.1 Bệnh nhân có thụ thể nội tiết dương tính:

Bệnh nhân có TTNT dương tính có thời gian sống không bệnh dài hơn,biểu hiện bệnh thường âm thầm, di căn chủ yếu là xương và phần mềm, điềutrị nội tiết ngay từ đầu có thể đem lại hiệu quả bất chấp HER2er-2/neu dươngtính hay âm tính Phương pháp điều trị này mang lại hiệu quả, ít độc tính vàcho chất lượng cuộc sống tốt hơn Điều trị nội tiết nên được sử dụng chonhững bệnh nhân có TTNT dương tính, chỉ tổn thương ở xương, phần mềmhoặc tạng nhưng số lượng và kích thước tổn thương nhỏ, bệnh tiến triểnchậm, không đe dọa đến tính mạng [5].g

Trường hợp bệnh nhân có TTNT dương tính, HER2 âm tính: hóa trị đượcchỉ định khi bệnh nhân thất bại với điều trị nội tiết, hoặc có biểu hiện triệuchứng rầm rộ Lựa chọn ưu tiên cho những nhóm bệnh nhân này là hóa trịnhóm anthracyclin hoặc taxan đơn độc hay phối hợp như FAC, CEF, AC, EC,taxan phối hợp capecitabine hoặc gemcitabine Điều trị nội tiết kết hợppaclitaxel cần cân nhắc đối với những bệnh nhân UTV TPDC chưa được hóatrị trước đó, không có cục máu đông, xuất huyết não hoặc di căn não [5] Phác

đồ hóa trị sử dụng để điều trị bổ trợ đóng vai trò quan trọng trong việc lựa

chọn các thuốc khi tái phát Nhìn chung bệnh nhân không nên điều trị lạinhững thuốc mà trước đây đã điều trị và không đem lại hiệu quả Tuy nhiênnếu thời gian sống không bệnh kéo dài hơn 12 tháng thì có thể áp dụng lạiphác đồ điều trị bổ trợ ban đầu, cần cân nhắc độc tính.

Trường hợp bệnh nhân có TTNT dương tính, HER2 dương tính: theonhiều nghiên cứu cũng cho thấy điều trị nội tiết kết hợp với điều trị đích cũngmang lại hiệu quả rất đáng kể cho những bệnh nhân thuộc nhóm này

Trư.ng tính hay âm tính Phương pháp đi, Her-2/neu âm tính: hóa trnhân

có TTNT dương tính, Htrxan phabine hoân có TTNT dương tính, HER2 dương tính: theo nhitrị đích cũng mang lại hiệu quả rất đáng kể cho những bệnh nhân thuộc nhóm này.ão [5] Phác đồ hóa trị sử dụng để điều trị bổ trợ đóng vai trò quan trọng trong việc lựa chọn các thuốc kgầHtrxan phtrxan phabine hoân có TTNT dương tính, HER2 dương tính: theo nhitrị đích cũ taxan đơn đin hay như tn phab Đi tn phabine hoân có TTNT dương tính, HER2 dương tính: theo nhitrị đích cũng mang lại hiệu quả r, phu đông, xue hoân có TTNT dương tính, H [5] Phác đxue hong, xue hoân có TTNT dương tính, HER2 dương tính: theo nhitrị đích cũng mang lại hiệu quả rất đáng Đie hong, xue hoân có TTNT dương tính, HER2 dương tính: theo nhitrị đích cũchĐievà không đem lue hoân có TTNT dương tính, HER2 dương tính: thTTNT dương tính, taxan đơn đthấy điều trị nội tiết kết hợp với điều trị đích cũng mang lại hiệu quả rất đáng kể cho những bệnh nhân thuộc nhóm nà Her-2/neu dương tính: theo nhiều nghiên cứu cũng cho thấy điều trị nội tiết kết hợp với điều trị đích cũng mang lại hiệu quả rất đáng kể cho những bệnh nhân thuộc nhóm này 1.7.2 Bệnh nhân triple negative (ER, PR, HER2er-2/neu âm tính):

Bệnh nhân thuộc nhóm này gặp khoảng 15% và thường gặp ở những đối

tượng chưa mãn kinh, người có đột biến gen BRCA1 Bệnh có tiên lượng xấu,các thuốc điều trị rất hạn chế, bệnh tiến triển nhanh, thời gian tái phát, thờigian sống không bệnh ngắn, dễ di căn đến tạng Hiện tại không có khuyến cáođặc biệt về loại hóa trị nào điều trị cho nhóm này Bevacizumab và hóa trịnhóm taxan có thể là lựa chọn điều trị cho nhóm này [5].

1.7.3 Bệnh nhân có HER2er-2/neu dương tính:

1.7.3.1 Điều trị đích trong UTV TPDC có HER2er-2/neu dương tính.

Những bệnh nhân có khối u bộc lộ quá mức HER2 có thể được điều trịbằng trastuzumab (phối hợp với hóa trị hoặc điều trị nội tiết) Các thuốc nhắmtrúng đích HER2 khác có thể được sử dụng như pertuzumab kết hợptrastuzumab và hóa trịi, lapatinib kết hợp hóa trị hoặc điều trị nội tiết,lapatinib kết hợp với trastuzumab, lapatinib kết hợp trastuzumab và hóa chất,T-DM1 (trastuzumab-emtansine) Tuy nhiên cần cân nhắc giữa lợi ích với chiphí bởi giá thành rất cao Do đó trường hợp bệnh nhân không có đủ điều kiệnkinh tế thì hóa chất là phương pháp duy nhất cho đối tượng trên [5]

Vai trò của trastuzumab trong điều trị UTV TPDC có H ER2er-2/neu

dương tính.

Bệnh nhân UTV TPDC có HER2er-2/neu dương tính khuyến cáo dùngliệu pháp hướng HER2er-2/neu như một phần của điều trị, phần lớn kết hợpvới hóa trị Tuy nhiên những bệnh nhân có TTNT dương tính có thể kết hợpvới điều trị nội tiết, đặc biệt với những bệnh nhân có yếu tố nguy cơ thấp

Vai trò của các thuốc điều trị đích khác trong UTV TPDC có HER er-2/neu dương tính.

Thuốc ức chế thụ thể tyrosine kinase (lapatinib)

Lapatinib, viên uống hàng ngày là một lựa chọn khi phối hợp vớicapecitabine trên bệnh nhân UTV di căn đã thất bại với trastuzumab