Phân tích dược động học quần thể của ceftazidim trên bệnh nhân mắc đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính tại trung tâm hô hấp bệnh viện bạch mai

Phân tích dược động học quần thể và mô phỏng PKPD của kháng sinh carbapenem ở bệnh nhân nặng điều trị tại khoa hồi sức tích cực, bệnh viện bạch mai. là luận văn được các giáo sự, tiến sĩ nghiên cứu khoa học với mục tiêu thực hành có hiệu quả tại bệnh viện bạch mai.

L I C Mă N

Tr c tiên, tôi xin bày t lòng kính tr ng và bi t n sâu s c đ n nh ng ng i

th y đư h ng d n tôi hoàn thành khóa lu n này: PGS.TS Nguy năHoƠngăAnhă ậ

Gi ng viên b môn D c l c, Giám đ c Trung tâm DI & ADR Qu c gia và TS.ăV ă ìnhăHòaăậ Gi ng viên b môn D c lâm sàng, Phó Giám đ c Trung tâm DI & ADR

Qu c gia là ng i đư t n tình h ng d n v c ki n th c và ph ng pháp lu n, luôn sát sao, đ ng viên tôi trong su t quá trình th c hi n và hoàn thành khóa lu n t t nghi p này

Tôi c ng xin bày t lòng kính tr ng và l i cám n t i ThS.NCS Nguy n Thu

Minh - Phó Tr ng khoa D c, B nh vi n B ch Mai, ng i h ng d n đư tr c ti p tham gia và góp r t nhi u công s c trong nghiên c u này c a tôi

Tôi xin g i l i cám n đ n GS.TS.ăNgôăQuỦăChơuă- Giám đ c Trung tâm Hô

h p, Phó Giám đ c B nh vi n B ch Mai và các th y cô trong Ban giám đ c Trung tâm

Hô h p cùng t p th các bác s , đi u d ng c a Trung tâm Hô h p, Khoa Vi sinh, Khoa D c, B nh vi n B ch Mai đư t o đi u ki n t t nh t cho tôi trong quá trình l y

m u và thu th p s li u cho đ tài

Tôi xin trân tr ng c m n B môn Hóa Phân tích & c ch t, tr ng i h c

D c Hà N i, đ c bi t là TS.ăLêă ìnhăChi và ThS.ăV ăNgơnăBình,ăcùng các b n

Ph m Lan H ng, Ph m Th Nh t Anh đư luôn h tr cho tôi trong công tác b o qu n

và đ nh l ng m u nghiên c u

Tôi c ng xin g i l i cám n đ n các th y cô tr ng i h c D c Hà N i, DS

AnhăQuơn cùng nh ng ng i b n c a tôi i h c D c Hà N i, là nh ng ng i s n

sàng giúp đ , chia s ki n th c, c ng nh đ ng viên tinh th n tôi v t qua nh ng khó

kh n trong quá trình h c t p và th c hi n khóa lu n này

Cu i cùng, tôi xin g i cám n chân thành đ n b m cùng c gia đình, nh ng

ng i b n thân thi t c a tôi đư luôn yêu th ng, ng h tôi trong su t quá trình h c t p

M C L C DANH M CăKệăHI UăVĨăCH VI T T T

DANH M C B NG

DANH M CăHỊNHăV VĨă TH

T V Nă 1

CH NGă1.ăT NG QUAN 3

1.1.ă căđi m b nh ph i t c ngh n m nătính 3

1.1.1 nh ngh a 3

1.1.2 D ch t h c 3

1.1.3 t c p BPTNMT 4

1.2.ă căđi măd călỦăc a ceftazidim 9

1.2.1 C u trúc hóa h c và c ch tác d ng 9

1.2.2 c đi m d c đ ng h c c a ceftazidim 10

1.2.3 c đi m d c l c h c c a ceftazidim 10

1.2.4 c đi m d c đ ng h c/ d c l c h c (PK/PD) c a ceftazidim 11

1.3 Bi năthiênăd căđ ng h căkhángăsinhăceftazidimătrênăb nhănhơnăđ t c p BPTNMT 11

1.3.1 nh h ng c a đ c đi m b nh nhân đ n d c đ ng h c c a ceftazidim 12

1.3.2 T ng quan các nghiên c u mô hình d c đ ng h c qu n th c a ceftazidim 14

CH NGă2.ă IăT NGăVĨăPH NGăPHÁPăNGHIểNăC U 17

2.1.ă iăt ngănghiênăc u 17

2.1.1 Tiêu chu n l a ch n 17

2.1.2 Tiêu chu n lo i tr 17

2.2.ăPh ngăphápănghiênăc u 17

2.2.1 Thi t k nghiên c u 17

2.2.2 Cách th c thu th p s li u 18

2.2.3 Ch tiêu nghiên c u 20

2.2.4 Quy trình phân tích s li u và xây d ng mô hình d c đ ng h c qu n th 21 2.2.5 Mô ph ng m c tiêu đ t đích PK/PD 26

2.3 V năđ đ oăđ cătrongănghiênăc u 27

CH NGă3.ăK T QU NGHIểNăC U 28

3.1 căđi m b nhănhơnătrongăm uănghiênăc u 28

3.1.1 Thông tin thu m u d c đ ng h c 28

3.1.2 c đi m b nh nhân trong m u nghiên c u 29

3.1.3 c đi m s d ng kháng sinh t i th i đi m l y m u d c đ ng h c 30

3.2.ăXơyăd ngămôăhìnhăd căđ ng h căceftazidimătrênăb nhănhơnăm căđ t c p b nh ph i t c ngh n m nătínhăt iăTrungătơmăHôăh p, B nh vi n B ch Mai 31

3.2.1 c đi m n ng đ thu c trong m u nghiên c u 31

3.2.2 Xây d ng mô hình d c đ ng h c c u trúc 32

3.2.3 Kh p mô hình th ng kê mô t sai s d đoán 32

3.2.4 Mô hình d c đ ng h c c b n 33

3.2.5 Xây d ng mô hình có y u t d đoán 34

3.3 K t qu môăph ng kh n ngăđ tăđíchăPK/PD 39

3.3.1 Mô ph ng đ t m c tiêu %fT>MIC v i các ch đ li u khác nhau 39

3.3.2 Mô ph ng đ t m c tiêu %fT>MIC v i các th i gian truy n khác nhau 41

CH NGă4.ăBĨNăLU N 44

4.1.ăBƠnălu n v đ căđi m b nhănhơnătrongăm uănghiênăc u 44

4.1.1 c đi m chung b nh nhân trong m u nghiên c u 44

4.1.2 c đi m s d ng ceftazidim t i th i đi m l y m u d c đ ng h c 45

4.2.ăBƠnălu n v ph ngăphápănghiênăc u 45

4.3.ăBƠnălu n v môăhìnhăd căđ ng h căc ăb n 47

4.3.1 S ng n mô hình 47

4.3.3 Mô hình sai s d đoán 47

4.4.ăBƠnălu n v cácăy u t kh oăsátăđ đ aăvƠoămôăhình 48

4.5.ăBƠnălu n v môăhìnhăd căđ ng h c cu i cùng 48

4.5.1 K t qu v th tích phân b c a ceftazidim 48

4.5.2 K t qu v đ thanh th i c a ceftazidim 49

4.5.3 Các y u t d đoán cho mô hình cu i 49

4.5.4 Bàn lu n v tính tin c y và d đoán c a mô hình 50

4.6.ăBƠnălu n v k t qu môăph ng kh n ngăđ tăđíchăPK/PD 51

4.6.1 K t qu mô ph ng v i các ch đ li u khác nhau 51

4.6.2 K t qu mô ph ng v i các th i gian truy n khác nhau 52

4.7 M t s uăđi măvƠăh n ch c aănghiênăc u 54

K T LU NăVĨăKI N NGH 56

TĨIăLI U THAM KH O

PH L C

DANH M CăKụăHI UăVĨăCH VI T T T BPTNMT B nh ph i t c ngh n m n tính

GOLD Chi n l c toàn c u cho b nh ph i t c ngh n m n tính

(Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease)

ATS/ERS H i L ng ng c Hoa k và H i ph i châu Âu

(American Thoracic Society/ European Respiratory Society)

EUCAST y ban v th nghi m đ nh y c m c a châu Âu

(The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing)

CLSI Vi n Tiêu chu n Lâm sàng và Xét nghi m Hoa K

(Clinical & Laboratory Standards Institute)

MIC N ng đ c ch t i thi u (Minimal Inhibitory Concentration)

%fT>MIC T l th i gian duy trì n ng đ thu c trên n ng đ c ch t i thi u so v i

PK/PD Thông s d c đ ng h c/ d c l c h c (Pharmacokinetic/Pharmacodynamic)

FFM Cân n ng tr m (Fat free mass)

TBW Cân n ng th c (Total body weight)

IBW Cân n ng lỦ t ng (Ideal body weight)

ABW Cân n ng hi u ch nh (Adjusted body weight)

Scr N ng đ creatinin huy t thanh

CL cr thanh th i creatinin

CL cr -CG Thanh th i creatinin c tính theo công th c Cockcroft-Gault

CL cr -MDRD Thanh th i creatinin c tính theo công th c Modified Diet Renal Disease

SE Sai s chu n (Standard error)

RSE Sai s chu n t ng đ i (Relative standard error)

TDM Giám sát n ng đ thu c trong máu (Therapeutic drug monitoring)

Cindpred N ng đ c đoán b i thông s cá th

Cpoppred N ng đ c đoán b i thông s cá th

Cobs N ng đ quan sát

LRT Likeghood ratio test

LL Loglikelihood

BICc i m corrected Bayesian Information Criteria

IWRES Sai s d đoán b i thông s cá th có tr ng s

(Individual weighted residual error)

PWRES Sai s d đoán b i thông s qu n th có tr ng s

DANH M C B NG

B ng 1.1 K t qu nuôi c y đ m t các th nghi m lâm sàng 6

B ng 1.2 i m gưy nh y c m c a ceftazidim theo d li u c a EUCAST và CLSI 11

B ng 1.3 Tóm t t các nghiên c u v d c đ ng h c c a ceftazidim 15

B ng 3.1 c đi m b nh nhân trong m u nghiên c u 29

B ng 3.2 c đi m s d ng ceftazidim t i th i đi m l y m u d c đ ng h c 30

B ng 3.3 K t qu kh p mô hình d c đ ng h c c u trúc 32

B ng 3.4 K t qu đánh giá các mô hình mô t sai s d đoán 33

B ng 3.5 K t qu thông s mô hình c b n 34

B ng 3.6 K t qu đánh giá các ch s ph n ánh ch c n ng th n 34

B ng 3.7 K t qu ki m tra tính c ng tuy n c a các c p y u t liên t c b ng h s t ng quan R 35

B ng 3.8 K t qu ki m tra tính c ng tuy n c a các y u t liên t c – phân h ng b ng tr s p 35

B ng 3.9 K t qu thông s mô hình cu i cùng 36

DANH M CăHỊNHăV VĨă TH

Hình 1.1 Phác đ kháng sinh cho đ t c p BPTNMT nh p vi n m c đ trung bình và

n ng 8

Hình 1.2 C u trúc hóa h c c a ceftazidim 9

Hình 2.1 S đ thi t k nghiên c u 17

Hình 2.2 S đ thi t k l y m u 19

Hình 3.1 K t qu thu nh n b nh nhân và l y m u d c đ ng h c 28

Hình 3.2 c đi m n ng đ thu c ceftazidim 31

Hình 3.3 Kh p n ng đ d đoán c a thông s qu n th (bên trái) và thông s cá th (bên ph i) – n ng đ quan sát c a mô hình cu i 37

Hình 3.4 Bi u đ Visual Predictive check (VPC) 37

Hình 3.5 Bi u đ theo th i gian, theo n ng đ d đoán và bi u đ phân b c a PWRES, IWRES, NPDE 38

Hình 3.6 T ng quan đ thanh th i creatinin và đ thanh th i ceftatzidim 39

Hình 3.7 Kh n ng đ t 60% fT>MIC v i các m c li u khác nhau 39

Hình 3.8 Kh n ng đ t 100%fT>MIC v i các m c li u khác nhau 40

Hình 3.9 Kh n ng đ t 60% fT>MIC v i các th i gian truy n khác nhau 41

Hình 3.10 Kh n ng đ t 100%fT>MIC v i các th i gian truy n khác nhau 42

Trên th gi i, BPTNMT hi n nay là nguyên nhân gây t vong hàng th 4 và

đ c d báo s đ ng th 3 vào n m 2020 [60] T l m c BPTNMT Vi t Nam là cao

nh t trong khu v c Châu Á Thái Bình D ng (kho ng 6,7%) và m t s nghiên c u

cho th y t l này ti p t c có chi u h ng t ng theo xu h ng chung c a th gi i [46]

BPTNMT là m t b nh m n tính, xen k gi a nh ng giai đo n n đ nh là đ t c p có th gây đe d a tính m ng ng i b nh t c p BPTNMT gây nh h ng l n đ n ch t

l ng s ng b nh nhân và là gánh n ng b nh t t cho xư h i do b nh nhân b gi m kh

n ng t sinh ho t và c n có ng i ch m sóc [86] T i Vi t Nam, Trung tâm Hô h p –

B nh vi n B ch Mai là m t trong nh ng c s đi u tr các b nh lỦ hô h p hàng đ u c

n c Trong giai đo n 1996 – 2000, t l b nh nhân đ c ch n đoán đ t c p BPTNMT

chi m 25,1% trong t ng s 3606 b nh nhân đi u tr t i Trung tâm (đ ng hàng đ u trong các b nh lỦ v ph i) [3]

Trong đ t c p BPTNMT, s t ng ti t đ m m th ng do b i nhi m vi khu n

(50-70%) do đó đi u tr kháng sinh s giúp c i thi n tri u ch ng và b o t n ch c n ng

ph i, phòng ng a bi n ch ng nhi m khu n toàn thân [85] Trong s các kháng sinh

đ c khuy n cáo đ đi u tr đ t c p BPTNMT, ceftazidim là kháng sinh đ c ch đ nh cho các b nh nhân có nghi ng nhi m khu n và có nguy c nhi m Pseudomonas

thu c Bên c nh vi c làm t ng nguy c xu t hi n đ c tính c a thu c, các thay đ i này còn có th gây ra tình tr ng không đ t n ng đ thu c trong máu, d n đ n th t b i đi u

tr ho c t ng nguy c vi khu n đ kháng kháng sinh [59] Vì v y, theo dõi d c đ ng

h c c a thu c trên b nh nhân là v n đ c n thi t đ t i u hóa hi u qu đi u tr v i ceftazidim trên b nh nhân BPTNMT

Theo ghi nh n c a chúng tôi, hi n trên th gi i ch a có nhi u nghiên c u v thay

đ i d c đ ng h c c a ceftazidim trên b nh nhân m c đ t c p BPTNMT và nh

h ng lên kh n ng đ t đích n ng đ đi u tr c a thu c H ng ti p c n phù h p hi n

nay là áp d ng phân tích d c đ ng h c qu n th nh m xác đ nh các thông s d c

đ ng h c qu n th c a thu c trên b nh nhân m c đ t c p BPTNMT, đ ng th i xác

đ nh các y u t giúp d đoán bi n thiên thông s d c đ ng h c gi a các cá th D a trên các k t qu này, có th th c hi n mô ph ng v i các ch đ li u và th i gian truy n khác nhau đ t i u hóa vi c s d ng thu c [36] [77]

Trên c s đó, chúng tôi ti n hành th c hi n đ tài “Phân tích d c đ ng h c

qu n th c a ceftazidim trên b nh nhân m c đ t c p b nh ph i t c ngh n m n tính

t i Trung tâm ảô h p – B nh vi n B ch Mai” v i 2 m c tiêu:

1 Phân tích d c đ ng h c qu n th c a ceftazidim trên b nh nhân đ t c p

BPTNMT t i Trung tâm Hô h p, B nh vi n B ch Mai

2 Mô ph ng PK/PD c a ceftazidim trên b nh nhân đ t c p BPTNMT t i Trung tâm Hô h p, B nh vi n B ch Mai

V i k t qu nghiên c u này, chúng tôi hy v ng góp ph n vào vi c nâng cao hi u

qu s d ng kháng sinh trong th c hành, đ ng th i là ti n đ cho nh ng can thi p xây

d ng và tri n khai các phác đ kháng sinh trong đ t c p BPTNMT sau này

CH NGă1 T NG QUAN 1.1 căđi m b nh ph i t c ngh n m n tính

1.1.1 nh ngh a

B nh ph i t c ngh n m n tính (BPTNMT) là b nh lỦ hô h p m n tính có th d phòng và đi u tr đ c B nh đ c đ c tr ng b i s t c ngh n lu ng khí th ra không

có kh n ng h i ph c hoàn toàn, tình tr ng này th ng ti n tri n t t và liên quan đ n

ph n ng viêm b t th ng c a ph i do các h t b i ho c khí đ c h i mà trong đó khói

thu c lá, thu c lào là các tác nhân hàng đ u [1] Các tri u ch ng hô h p th ng g p

nh t bao g m khó th , ho và t ng ti t đ m [86]

1.1.2 D ch t h c

Trên th gi i, BPTNMT là nguyên nhân gây t vong hàng th 4 và đ c d báo

s tr thành nguyên nhân hàng th 3 vào n m 2020 [60] ư có h n 3 tri u ng i t

vong do BPTNMT vào n m 2012, chi m 6% s ca t vong trên th gi i M c dù có t

l m c cao các n c phát tri n nh ng 90% b nh nhân t vong do BPTNMT là các

n c thu nh p trung bình và th p [60]

T i khu v c châu Á Thái Bình D ng, m t s nghiên c u v d ch t h c

BPTNMT cho th y t l m c BPTNMT cao nh t t i Vi t Nam (kho ng 6,7 %) và th p

nh t H ng Kông, Singapore (kho ng 3,5%) [46] M t nghiên c u d ch t v

BPTNMT toàn qu c đư đ c Nguy n Th Xuyên và c ng s th c hi n n m 2007 trên

25.000 b nh nhân t 15 tu i tr lên t i 70 đi m thu c 48 t nh thành ph t i Vi t Nam

K t qu cho th y t l m c BPTNMT chung trên c n c t t c các đ tu i nghiên

c u là 2,2%, trong đó t l m c BPTNMT nam là 3,4% và n là 1,1% [12] Nghiên

c u d ch t h c c a Ngô QuỦ Châu và c ng s trên BPTNMT trong c ng đ ng dân c

t i thành ph Hà N i có đ tu i t 40 tu i tr lên c ng ghi nh n t l m c b nh chung

là 2%, trong đó nam gi i là 3,4% và n gi i là 0,7% [4]

BPTNMT là m t b nh m n tính, xen k gi a nh ng giai đo n n đ nh là đ t c p

có th gây đe d a tính m ng ng i b nh Nghiên c u c a Hurst và c ng s theo dõi

1679 b nh nhân m c BPTNMT trong vòng 3 n m đư ghi nh n t l b nh nhân m c đ t

c p BPTNMT t ng theo m c đ n ng c a b nh và theo s n m m c b nh Trong n m

đ u tiên ti n hành nghiên c u, t l b nh nhân BPTNMT m c đ trung bình và n ng

có t 2 đ t c p tr lên l n l t là 22% và 47% Bên c nh đó, 84% b nh nhân xu t hi n

đ t c p trong n m đ u tiên s có đ t c p trong n m ti p theo [48] T i Trung tâm Hô

h p - B nh vi n B ch Mai, trong s 3606 b nh nhân vào đi u tr t n m 1996 đ n n m

2000, t l b nh nhân đ c ch n đoán đ t c p BPTNMT t i th i đi m nh p vi n là 25,1%, đ ng đ u trong nhóm các b nh lỦ v ph i [3]

T th c t trên, vi c nghiên c u v BPTNMT đư tr thành v n đ th i s trên toàn

c n s thay đ i trong đi u tr so v i đi u tr hàng ngày trên b nh nhân

ánhăgiáăm căđ n ng c a b nh

Nhi u nghiên c u đư kh ng đ nh t m quan tr ng c a vi c đánh giá m c đ n ng trên b nh nhân đ t c p BPTNMT đ xác đ nh phác đ và u tiên đi u tr Các thang

đi m khác nhau c ng đ c s d ng đ phân lo i m c đ n ng trong BPTNMT, trong

đó có hai thang đi m đ c s d ng nhi u nh t là thang đi m Anthonisen và khuy n cáo c a H i L ng ng c Hoa k và H i ph i châu Âu (ATS/ERS) s a đ i [1]

Phân lo i m c đ n ng theo tiêu chu n Anthonisen:

- M c đ n ng: khó th t ng, s l ng đ m t ng và đ m chuy n thành đ m m

- M c đ trung bình: Có 2 trong s 3 tri u ch ng c a m c đ n ng

- M c đ nh : Có 1 trong s tri u ch ng c a m c đ n ng và có các tri u ch ng khác:

ho, ti ng rít, s t đư lo i tr nguyên nhân khác, có nhi m khu n đ ng hô h p trên 5 ngày tr c, nh p th , nh p tim t ng > 20% so v i ban đ u

Phân lo i m c đ n ng c a đ t c p theo ATS/ERS s a đ i:

- M c đ nh : Có th ki m soát b ng vi c t ng li u các thu c đi u tr hàng ngày

- M c đ trung bình: C n đi u tr corticosteroid toàn thân ho c kháng sinh

interleukin-8 (IL-8) đ u đóng vai trò quan tr ng và đ c tìm th y trong đ m, d ch r a

ph qu n ph nang, trong m nh sinh thi t ph qu n c a b nh nhân S l ng các t bào này c ng t ng lên rõ r t trong các đ t c p BPTNMT [23]

t c p c a BPTNMT làm tr m tr ng thêm tình tr ng viêm đ ng th Quá trình viêm cùng v i s gia t ng các ch t trung gian hóa h c ti n viêm, t p trung b ch c u,

gi i phóng các cytokine d n đ n phá h y mô, t đó gây viêm, t ng bài ti t ch t nh y

đ ng hô h p, co th t ph qu n và phù n niêm m c ph qu n S x u đi c a tình tr ng viêm nhi m trong đ t c p BPTNMT đ c coi là nguyên nhân gây di n bi n x u v

ch c n ng hô h p c ng nh các tri u ch ng lâm sàng trên b nh nhân [23]

1.1.3.3 Nguyên nhân gây đ t c p BPTNMT

Nguyên nhân ch y u đ c xác đ nh trong các đ t c p BPTNMT là nhi m virus,

nhi m trùng do vi khu n và các ch t gây ô nhi m không khí (ch y u là b i) nh ng có

đ n m t ph n ba đ t k ch phát n ng không xác đ nh đ c nguyên nhân [6] [73] [86]

Nhi m vi khu n là nguyên nhân chính và có vai trò quan tr ng nh t trong các đ t

c p c a b nh Các nghiên c u cho th y có kho ng 50-70% nguyên nhân đ t c p BPTNMT là do nhi m vi khu n, các tác nhân th ng g p nh t (chi m t 85-95% s

tr ng h p) bao g m Pseudomonas aeruginosa, Streptococcus pneumoniae, Moraxella

catarrhalis, Haemophilus influenzae, Acinetobacter baumanii [25] [45] [70] Trong đó,

Pseudomonas aeruginosa là vi khu n đư đ c nhi u nghiên c u khác trên th gi i ghi

T i trung tâm Hô h p - B nh vi n B ch Mai, k t qu nghiên c u c a Nguy n

H ng Giang n m 2012 cho th y t l g p Pseudomonas aeruginosa chi m 18,2% s

tr ng h p có k t qu c y đ m d ng tính c a b nh nhân BPTNMT c p [5] K t qu này c ng t ng đ ng v i k t qu c a Nguy n M nh Th ng n m 2017 nghiên c u trên cùng đ i t ng b nh nhân t i trung tâm Hô h p [10] Tuy nhiên, t l d ng tính v i

P.aeruginosa đư t ng lên đáng k , chi m 40% trong s l ng m u đ m nuôi c y

d ng tính Nh v y, P.aeruginosa là c n nguy n nhi m khu n quan tr ng trong đ t

c p BPTNMT t i trung tâm Hô h p - B nh vi n B ch Mai

kháng sinh nh m làm gi m nhi m trùng đ ng hô h p, gi m bi n ch ng nhi m trùng toàn thân

Theo khuy n cáo phác đ đi u tr đ t c p BPTNMT c a GOLD 2019 c ng nh

c a B Y t , các phác đ kháng sinh đ c ch đ nh khi b nh nhân có ch n đoán đ t

c p Anthonisen m c đ trung bình ho c n ng (có d u hi u đ m m ) [1] [86] Phác đ kháng sinh cho đ t c p BPTNMT theo h ng d n c a B y t đ c trình bày t i Hình

1.1 [1]

Theo đó, ceftazidim đ c ch đ nh khi b nh nhân đ c ch n đoán đ t c p

BPTNMT m c đ trung bình ho c n ng kèm có 1 trong các y u t nguy c sau tr lên:

(1) Tu i > 65, (2) FEV1 <50%; (3) ≥ 2 đ t c p trong vòng 12 tháng tr c; (4) có b nh

tim m ch Tuy nhiên, ceftazidim đ c u tiên ch đ nh trên b nh nhân có y u t nguy

c nhi m Pseudomonas aeruginosa, bao g m [1]:

ceftazidim TM, HO C piperacillin-tazobactam TM,

HO C carbapenem nhóm 2

HO C ph i h p kháng sinh nhóm betalactam v i nhóm

quinolone, ho c aminoglycosid

Levofloxacin 750mg,

u ng ho c TM, HO C moxifloxacin u ng ho c

Cóăy u t nguyăc ănhi m P.aeruginosa

Tình tr ng lâm sàng x u đi ho c đáp ng không t t sau 72 gi

1.2 ă căđi măd călỦăc a ceftazidim

1.2.1 C u trúc hóa h c và c ch tác d ng

1.2.1.1 C u trúc hóa h c

Ceftazidim là m t kháng sinh bán t ng h p thu c nhóm cephalosporin th h th

ba, đ c đ a vào th c hành lâm sàng t n m 1980 [2] [40] Danh pháp hóa h c c a ceftazidim là (6R, 7R, Z) -7- (2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (2-carboxypropan-2-

yloxyimino) acetamido) -8-oxo-3- (pyrindium -1-ylmethyl) -5-thia-1-aza-bicyclo (4.2.0) oct-2-ene-2-carboxylate v i c u trúc hóa h c đ c bi u di n t i Hình 1.2

Ceftazidim có c u trúc hóa h c chung c a nhóm cephalosporin Nhóm aminothiazole c i thi n ái l c g n k t v i protein g n v i penicillin (PBP) -3 c a các

2-vi khu n gram âm gi ng nh các thu c khác cùng nhóm (cefotaxim, cefmenoxim và

ceftriaxon) [66] [97] Bên c nh đó, trong phân t ceftazidim, nhóm iminomethoxy đư

đ c thay th b ng m t nhóm propylcarboxy ng th i, kháng sinh này có nhóm pyridinium tích đi n làm t ng kh n ng hòa tan trong n c, t ng t nh cephaloridin

c bi t, nhóm aminothiazolyl t ng c ng ái l c c a thu c đ i v i các protein g n

penicillin c a các ch ng liên c u và gram âm, trong khi chu i bên propylcarboxy làm

PBP làm cho vách t bào vi khu n tr nên y u đi, cu i cùng t bào b v do áp l c

th m th u

1.2.2 c đi m d c đ ng h c c a ceftazidim

- H p thu: Ceftazidim đ c s d ng đ ng tiêm t nh m ch ho c tiêm b p Sau

khi truy n t nh m ch li u 500mg, 1g ho c 2g trong 20-30 phút trên ng i kh e m nh

có ch c n ng th n bình th ng, n ng đ đ nh c a thu c trong máu l n l t đ t 42 µg/ml, 69 µg/ml và 170 µg/ml Trong tr ng h p truy n t nh m ch li u 1g trong 5 phút; n ng đ thu c trong máu đ t đ c sau 10 phút, 6 gi , 8 gi và 12 gi theo th

l n l t là 107; 4,4; 2,1 và 0,5 µg/ml T ng t v i li u 2g truy n t nh m ch trong 5 phút, n ng đ trung bình trong máu đ t l n l t 181; 6,6; 3,8 và 1,1 µg/ml [43]

- Phân b : ceftazidim th m t t vào các d ch và t ch c c th Thu c qua đ c

nhau thai và d ch nưo t y t t h n khi có tình tr ng viêm Th tích phân b c a thu c là kho ng 0,36 L/kg trên ng i tình nguy n kh e m nh T l liên k t c a ceftazidim v i

n ng th n, ng i cao tu i Ch có kho ng 1% li u dùng ceftazidim bài ti t qua m t Do

thu c đ c th i tr ch y u qua th n, nhà s n xu t khuy n cáo thu c c n hi u ch nh

li u khi s d ng trên b nh nhân suy gi m ch c n ng th n [99]

1.2.3 c đi m d c l c h c c a ceftazidim

Ceftazidim có tác d ng trên nhi u vi khu n gram âm đư kháng aminoglycosid và các vi khu n gram d ng đư kháng ampicilin và các cephalosporin khác, bao g m các

vi khu n gram âm nh P.aeruginosa, E.coli, Citrobacter, Moraxella catarrhalis,

Haemophilus influenzae, Neisseria Meningitidis, Pasteurella multocida, Proteus mirabilis và Providencia spp Ngoài ra, thu c c ng có ho t tính trên m t s ch ng gram d ng nh : Streptococcus pyogenes và Streptococcus agalactiae

i m đ c bi t c a ceftazidim so v i các kháng sinh cùng nhóm cephalosporin th

h 3 khác là thu c có ho t tính trên P.aeruginosa m nh nh t, k các ch ng kháng moxalactam, piperacillin và gentamicin

i m gưy nh y c m c a ceftazidim v i 1 s ch ng vi khu n theo d li u c a y

ban v th nghi m đ nh y c m c a châu Âu 2019 (EUCAST) [39] [99] và Vi n Tiêu

chu n Lâm sàng và Xét nghi m Hoa K 2019 (CLSI) [49] và đ c trình bày trong

b ng 1.2

B ng 1.2 i măgưyănh y c m c a ceftazidim theo d li u c a EUCAST vƠăCLSI

Ch ng vi khu n i măgưyăc aăceftazidimă(µg/mL)

T ng t các -lactam khác, ceftazidim nói riêng và các cephalosporin nói chung

đ u là các kháng sinh có tác d ng ph thu c th i gian Thông s PK/PD quan tr ng có

m i t ng quan v i hi u qu đi u tr c a thu c là ph n tr m th i gian n ng đ thu c trong máu d ng t do (f) duy trì l n h n n ng đ c ch t i thi u so v i kho ng đ a

li u (fT>MIC) V i ceftazidim, m c tiêu fT>MIC c n đ t là duy trì trên 40% v i tác

d ng kìm khu n và trên 70% đ đ t tác d ng di t khu n [43] Thông th ng, kháng sinh -lactam ph i duy trì fT>MIC ≥ 60-70% đ đ m b o hi u qu đi u tr [26] [43]

[76]

i v i nh ng b nh nhân n ng hay có suy gi m mi n d ch, m c tiêu PK/PD c n

đ t c a ceftazidim là 100% fT>MIC th m chí 100% fT>4-5 l n MIC [61] [76]

1.3 Bi nă thiênă d că đ ng h că khángă sinhă ceftazidimă trênă b nhă nhơnă đ t c p BPTNMT

Trên th gi i, các nghiên c u d c đ ng h c qu n th c a ceftazidim trên đ i

t ng b nh nhân đ t c p BPTNMT ch a ph bi n d n đ n d li u v thay đ i thông

s d c đ ng h c trên nhóm b nh nhân này khá h n ch Vì v y, chúng tôi ti n hành tìm ki m nghiên c u th c hi n trên các nhóm đ i t ng có nh ng đ c đi m nhân kh u

h c t ng đ ng v i b nh nhân đ t c p BPTNMT nh b nh nhân cao tu i, b nh nhân

có b nh lỦ v ph i nh viêm ph i, b nh nhân có đ t c p v ph i trên n n x nang

1.3.1 nh h ng c a đ c đi m b nh nhân đ n d c đ ng h c c a ceftazidim

1.3.1.1 Tu i

Theo quy c c a Liên h p qu c, b nh nhân t 60 tu i tr lên đ c xem là ng i

cao tu i Khi đ tu i t ng, m t s thay đ i v m t sinh lỦ c ng nh b nh lỦ có th gây

nh h ng đ n các quá trình d c đ ng h c bao g m quá trình lưo hóa c a các c

quan trong c th , t l các thành ph n trong c th thay đ i (t l n c gi m, t l

kh i c gi m, t l m t ng, albumin huy t t ng gi m) [8] [87]

• H p thu: ng i cao tu i, kh i l ng c c ng nh t i máu đ n c gi m d n

đ n m c đ h p thu thu c theo đ ng tiêm b p gi m và không n đ nh

• Phân b :

(1) nh h ng lên th tích phân b : ng i cao tu i có l ng n c toàn b c th

gi m, t l m t ng nên v m t lỦ thuy t th tích phân b c a các thu c thân n c s

gi m Tuy nhiên, quá trình lưo hóa ng i cao tu i di n ra không đ ng đ u và tuy n tính [8] Bên c nh đó, m t s nghiên c u v các thu c kháng sinh thân n c bao g m

c ceftazidim ti n hành trên ng i cao tu i kh e m nh đ u cho th y th tích phân b

t ng lên [55] [75]

(2) nh h ng lên t l thu c d ng t do: L ng protein huy t t ng b nh nhân cao tu i gi m làm t ng l ng thu c d ng t do, t đó làm t ng tác d ng d c lỦ

và đ c tính c a thu c Tuy nhiên y u t này ch quan tr ng v i các thu c có t l liên

k t v i protein huy t t ng cao và nên không có Ủ ngh a nhi u v i n ng đ ceftazidim

trong huy t thanh do ch có <10 % thu c liên k t v i protein huy t t ng [87]

• Th i tr : M c đ l c c a c u th n ng i cao tu i gi m trung bình 35% so v i

ng i tr tu i cùng v i tình trang gi m sút l u l ng máu qua th n là nguyên nhân gây

gi m thanh th i nhi u thu c, đ c bi t là ceftazidim do 80-90% thu c đ c bài xu t

d ng nguyên v n qua th n [8] Nhi u nghiên c u đư ch ng minh m c thanh th i th n

gi m s làm kéo dài th i gian bán th i, t ng di n tích d i đ ng cong, góp ph n gây tích l y thu c trong c th làm t ng nguy c xu t hi n đ c tính c a thu c [43] [55]

Theo lỦ thuy t, cân n ng có nh h ng đ n th tích phân b c a thu c V i đ c

đi m là kháng sinh thân n c, th tích phân b c a ceftazidim th hi n m i t ng quan

v i ch s cân n ng tr m (FFM) t t h n là v i cân n ng th c (TBW) do FFM tính toán đ n t l thành ph n c th còn TBW thì không Ch s FFM bao g m c , x ng

và d ch ngo i bào và đư đ c ch ng minh có liên quan đ n các thông s d c đ ng

h c, bao g m c th tích phân b và đ thanh th i c a ceftazidim [22]

• Công th c tính FFM [50]:

FFM (đ i v i nam) =

FFM (đ i v i n ) =

Trong đó: TBW (total bodyweight): cân n ng th c, đ n v kg

BMI (body mass index): t s kh i c th , đ n v kg/m2

1.3.1.3 Gi i tính

nh h ng c a gi i tính lên d c đ ng h c c a ceftazidim đư đ c đánh giá trên

ng i tình nguy n kh e m nh m t s nghiên c u Theo đó th tích phân b nam

thanh th i creatinin (CLcr) và thanh th i ceftazidim đư đ c ch ng minh có m i t ng

quan tuy n tính v i nhau Trong m t nghiên c u trên các nhóm b nh nhân có CLcr

trong các kho ng 113; 75; 37; 6 ml/phút, đ thanh th i ceftazidim gi m d n, l n l t

b ng 154, 85, 58 và 17 ml/phút, n ng đ đ nh trong huy t thanh c ng gi m l n l t còn 251, 211, 185 và 135 mg/L trong khi th i gi n bán th i t ng (l n l t là 1,2; 1,5; 3,8 và 11,9 gi ) Do đó, nhi u khuy n cáo đư đ ng thu n nên cân nh c gi m li u ceftazidim trên b nh nhân suy th n [43]

Nh m đánh giá ch c n ng th i tr thu c c a th n, các công th c đánh giá m c

Trong đó: BSA: di n tích b m t c th ( m2) đ c tính theo công th c sau

BSA = 0,007184× chi u cao (cm)0,725× cân n ng (kg)0,425

Cân n ng c a b nh nhân dùng đ tính toán c n cân nh c thêm cân n ng lỦ t ng

(IBW) N u b nh nhân có cân n ng th c th p h n IBW thì nên s d ng tr ng l ng

th c t Tuy nhiên, trên b nh nhân có cân n ng th c cao h n 30% so v i IBW thì nên

s d ng cân n ng hi u ch nh trong ph ng trình Cockcroft-Gault [96]

Công th c tính cân n ng lỦ t ng (IBW):

IBW (kg) = 50 + 0,9 × (chi u cao – 152) v i nam

IBW (kg) = 45,5 + 0,9 × (chi u cao -152) v i n Cân n ng c th hi u ch nh (ABW):

ABW (kg) = IBW + 0,4 × (TBW – IBW)

bi n dùng đ đánh giá tình tr ng n ng c a đ t c p BPTNMT [1]

1.3.1.6 Tình tr ng th máy

Trong nhi u nghiên c u, tình tr ng th máy là m t trong nh ng y u t nh h ng

đ n d c đ ng h c c a thu c [42] Nh ng b nh nhân ph i th máy có xu h ng t ng

th tích phân b c a thu c [42]

1.3.2 T ng quan các nghiên c u mô hình d c đ ng h c qu n th c a ceftazidim

Ph ng pháp xây d ng mô hình d c đ ng h c c a ceftazidim khá th ng nh t

gi a các nghiên c u Tuy nhiên các k t qu v mô hình c u trúc, giá tr c tính các thông s d c đ ng h c c ng nh y u t d đoán có nhi u khác bi t trên m i qu n th

b nh nhân khác nhau B ng 1.3 t ng h p m t s đ c đi m và k t qu chính c a các nghiên c u d c đ ng h c qu n th c a ceftazidim trên các qu n th b nh nhân có đ c

B ng 1.3 Tómăt tăcácănghiênăc u v d căđ ng h c c a ceftazidim

K12: h ng s t c đ v n chuy n thu c t ng n trung tâm t i ng n ngo i vi; K21: h ng s t c đ

v n chuy n thu c t ng n ngo i vi t i ng n trung tâm

K t qu kh o sát cho th y, c m u các nghiên c u trung bình ch t 6-18 b nh nhân, trong đó có 2 nghiên c u l n đ c ti n hành trên 49 và 89 b nh nhân C m u các nghiên c u t ng đ i nh có th do nghiên c u đ c thi t k đ ti n hành so sánh

d c đ ng h c gi a qu n th b nh nhân v i đ i t ng kh e m nh, d n đ n c m u trên đ i t ng m c b nh s có xu h ng th p h n so v i các nghiên c u phân tích m t

qu n th b nh nhân đ ng nh t

V s ng n trong mô hình d c đ ng h c c a ceftazidim, mô hình 2 ng n th ng

đ c u tiên l a ch n (4/5 mô hình) nh ng giá tr c tính các thông s d c đ ng

h c c a ceftazidim t ng đ i khác nhau gi a các nghiên c u V i mô hình 2 ng n, th tích ng n trung tâm th ng dao đ ng t 10,86 - 11,244 L nh ng c ng có th lên t i

23,1 L K t qu c tính th tích ng n ngo i v dao đ ng t 6,77-32,16 L và đ thanh

th i c a ceftazidim dao đ ng t 3,84 – 6,47 L/h V i mô hình 1 ng n: th tích phân b

đ c ghi nh n là 18,7 L và đ thanh th i là 7,73 L/h

K t qu l a ch n các y u t nh h ng đ n các thông s d c đ ng h c t ng

đ i đ ng thu n gi a các nghiên c u, trong đó y u t tu i, cân n ng th ng đ c l a

ch n đ d đoán cho th tích phân b ; đ thanh th i creatinin th ng đ c l a ch n đ

d đoán cho thanh th i ceftazidim Ngoài ra, m t nghiên c u trên b nh nhân n ng ghi

nh n y u t th máy và lỦ do nh p vi n l n l t là y u t d đoán cho th tích phân b

ng n trung tâm và ng n ngo i vi

CH NGă2 IăT NGăVĨăPH NGăPHÁPăNGHIểNăC U

2.1.ă iăt ngănghiênăc u

- B nh nhân đ c ch n đoán m c đ t c p BPTNMT nh p vi n và đi u tr t i trung tâm Hô h p b nh vi n B ch Mai t 08/08/2018 đ n 31/03/2019

- B nh nhân không đ ng Ủ tham gia nghiên c u

- B nh nhân có ch n đoán ra vi n không ph i là đ t c p BPTNMT (Mư ICD10 khác J44)

2.2.ăPh ngăphápănghiênăc u

2.2.1 Thi t k nghiên c u

Ph ng pháp nghiên c u: Nghiên c u ti n c u, quan sát Toàn b b nh nhân th a mưn tiêu chu n l a ch n và tiêu chu n lo i tr đ c đ a vào nghiên c u S đ thi t

k nghiên c u đ c trình bày trong Hình 2.1

Hìnhă2.1 S ăđ thi t k nghiênăc u

Phân tích d li u và xây d ng mô hình d c đ ng h c qu n th

Mô ph ng v i các ch đ li u khác nhau và th i gian truy n khác nhau

tiêu chu n lo i tr đ c đ a vào nghiên c u

Thu th p thông tin

2.2.2 Cách th c thu th p s li u

2.2.2.1.Thu th p thông tin c a b nh nhân trong quá trình đi u tr

Thông tin b nh nhân t ngày nh p vi n và trong quá trình đi u tr đ c ghi nh n

theo Phi u thu th p thông tin (Ph l c 3)

NgƠyăth 1: B nh nhân nh p vi n

- Thu th p danh sách b nh nhân theo tiêu chu n l a ch n

- Thu th p thông tin chung c a b nh nhân: Mư b nh án, tên, tu i, gi i tính, kháng

sinh s d ng, ch đ li u

- Xin xác nh n đ ng Ủ tham gia nghiên c u: Cung c p các thông tin v nghiên

c u và xin xác nh n v đ ng thu n tham gia nghiên c u đ i v i b nh nhân hay ng i nhà b nh nhân

CácăngƠyăti p theo: Theo dõi và thu th p thông tin v đ c đi m b nh nhân bao

g m:

- c đi m chung: cân n ng, chi u cao, th i gian đi u tr t i Trung tâm Hô h p,

k t qu sau khi s d ng ceftazidim

- Tình tr ng b nh nhân t i th i đi m b t đ u s d ng ceftazidim:

• M c đ n ng c a b nh theo thang đi m Anthonisen

• Tình tr ng suy hô h p

- Thông tin t i th i đi m l y m u d c đ ng h c:

• Ch c n ng th n c a b nh nhân: creatinin máu, đ thanh th i theo công th c

Cockcroft-Gault, đ thanh th i theo công th c MDRD

• Tình tr ng th máy, s d ng thu c l i ti u

2.2.2.2.Quy trình l y m u, x lý và phân tích m u d c đ ng h c

- Quy trình l y m u: Hình 2.2 bi u di n s đ các th i đi m l y máu b nh nhân

t li u th 3 tr đi đ đ nh l ng n ng đ thu c trong máu t i các th i đi m thu c đ t

n ng đ n đ nh trong máu và n ng đ đáy T

x: th i đi m k t thúc truy n

T1, T2: th i đi m l y m u l n 1 (0,5 gi sau khi k t thúc truy n li u th 3 ho c th 4 ceftazidim

v i truy n t nh m ch ng t quãng) và l n 2 (1 gi tr c khi truy n li u k ti p v i kho ng cách li u là 6

+ Chuy n m u đ c b o qu n và chuy n v khoa Vi sinh – B nh vi n B ch

Mai, th c hi n ly tâm t c đ 3000 vòng/phút trong 3 phút, tách l y kho ng 1ml huy t

chu n hóa b i b môn Hóa phân tích và c ch t, tr ng i h c D c Hà N i có s a

đ i b sung [7]

+ Tóm t t ph ng pháp đ nh l ng: M u huy t t ng đ c thêm ch t chu n n i

cefadroxil, t a protein b ng acetonitril, l c xoáy, ly tâm Hút l y l p n c phía trên đem tiêm s c kỦ Tách ceftazidim và chu n n i b ng c t C18 v i pha đ ng bao g m

acetonitril và dung d ch đ m phosphat 50 mmol pH 3.4, ch y theo ch ng trình gradient Các pic đ c phát hi n v i detector UV-VIS b c sóng 260 nm

+ c đi m c a ph ng pháp đ nh l ng: Ph ng pháp có kho ng tuy n tính

r ng 2,0-100,0 µg/ml, gi i h n đ nh l ng d i là 2,0 µg/ml Ph ng pháp có đ đúng, đ chính xác, đ l p l i đ t yêu c u đ nh l ng n ng đ ceftazidim trong huy t

Phân tích d c đ ng h c qu n th c a ceftazidim b nh nhân đ t c p BPTNMT:

• c đi m v m u d c đ ng h c và n ng đ m u trong huy t t ng

C n c mô hình d c đ ng h c qu n th đư xây d ng, ti n hành mô ph ng b ng

ph ng pháp Monte Carlo v i 1000 b nh nhân, dùng các ch đ li u khác nhau và tính toán kh n ng đ t % fT>MIC (60% fT>MIC và 100% fT>MIC ) đ i v i m t s MIC

gi đ nh t ng ng (0,125; 0,25; 0,5; 1; 2; 4; 6; 8; 16; 32) Ng ng PTA (kh n ng đ t đích) đ t 90% đ c coi là t i u [22], [51]

2.2.4 Quy trình phân tích s li u và xây d ng mô hình d c đ ng h c qu n th

2.2.4.1 Ph ng pháp phân tích d li u và xây d ng mô hình d c đ ng h c qu n th

S li u đ c x lỦ b ng ph ng pháp th ng kê y sinh h c, trên ph n m m Excel

2016 và Rstudio 3.6.0 Các bi n liên t c mô t d i d ng trung bình ± đ l ch chu n (trung bình ± SD) n u có phân ph i chu n, trung v (t phân v ) v i các bi n có phân

ph i không chu n Các bi n phân h ng đ c trình bày giá tr tuy t đ i và t l ph n

tr m Các bi n liên t c có phân ph i chu n đ c so sánh b ng ki m đ nh th ng kê

t-test cho 2 m u đ c l p Các bi n liên t c có phân ph i không chu n đ c so sánh b ng

ki m đ nh phi tham s Mann-Whitney U

Tr c khi ti n hành kh p mô hình, d li u c n đ c chu n hóa theo m u và đ nh

d ng c a ph n m m MONOLIX Trong đó bao g m các tr ng thông tin: ID: mư b nh nhân; AMOUNT: li u thu c (mg); STEADY STATE: đánh d u tr ng thái n đ nh đư

đ t đ c c a thu c; INTERDOSE INTERVAL: kho ng đ a li u; INFUSION

DURATION: th i gian truy n thu c (gi ); TIME: th i đi m b t đ u dùng thu c, th i

đi m l y m u; OBSERVATION: n ng đ thu c đo đ c t i th i đi m l y m u;

CONTINUOUS COVARIATE: bi n d đoán liên t c (nh : tu i, đ thanh th i th n, cân n ng, FFM); CATEGORICAL COVARIATE: bi n d đoán phân h ng (nh : gi i tính, tình tr ng th máy, đi m Anthonisen, suy hô h p, s d ng thu c l i ti u)

B c 2:ăXơyăd ngămôăhìnhăd căđ ng h căc ăb n

• c tính phân b c a bi u th c mô t thông s gi a các cá th : chu n/ log

chu n/ logistic chu n

• Bi u th c mô t sai s d đoán: sai s c ng/ sai s t l / sai s c ng k t h p v i

t l 1/ sai s c ng k t h p v i t l 2

Tiêu chu n l a ch n: - 2LL, AIC, BIC, BICc là các ch s chính đ c s d ng trong so sánh l a ch n mô hình Trong đó, thu t ng “likelihood” (LL) ch kh

n ng/xác su t mà mà các n ng đ quan sát đ c mô t chính xác b i mô hình đ c

kh p Tuy nhiên, trên th c t giá tr -LL thông th ng b c tính quá m c và gi m khi mô hình tr nên ph c t p và nhi u thông s h n nên -2LL dùng đ quy c so sánh gi a các mô hình AIC, BIC, BICc là d n xu t c a -2LL nh ng trong đó đ a thêm vào bi n s l ng thông s mô hình và s l ng quan sát, nên c tính tính xác

h n AIC, BIC, BICc đ c c tính nh sau [33]:

Công th c: AIC= -2LL +2*

BIC= -2LL + *log(N)

BICc= -2LL + dim( R)*log(N) + dim( F)*log(n)

Trong đó: N: c m u; n: s m u d c đ ng h c; : s thông s t mô hình; ; R:

thông s qu n th t mô hình tham s cá th ng u nhiên; F: thông s qu n th t mô hình tham s cá th không ng u nhiên và tham s sai s

Tuy nhiên không ph i lúc nào AIC, BIC, BICc c ng giúp đ a ra cùng m t k t

lu n v l a ch n mô hình V i các mô hình có c m u nh và ch ng trình l y m u

h n ch (l y m u ít đi m nh trong ch ng trình c a chúng tôi) thì BICc s giúp đ a

ra ph ng án l a ch n mô hình chính xác h n

B c 2.2 Các b c l a ch n mô hình c b n

• L a ch n s ng n mô hình, đ c tính phân b : ch n mô hình có tr s BICc th p

h n; trong đó ∆BICc > 10 b ng ch ng m nh m ; ∆BICc trong kho ng 6 – 10:

b ng ch ng m nh; ∆BICc trong kho ng 2 – 6: b ng ch ng ng h ; và ∆BICc

trong kho ng 0 – 2: b ng ch ng y u

• L a ch n bi u th c mô t sai s d đoán: l a ch n mô hình có tr s AIC, BIC,

BICc th p h n

• c tính các thông s qu n th c a mô hình d c đ ng h c c b n v a xây

d ng bao g m các thông s , sai s chu n và sai s chu n t ng đ i khi c tính

các thông s , m c dao đ ng gi a các cá th , sai s chu n và sai s chu n t ng

đ i khi c tính m c dao đ ng, sai s d đoán c a mô hình)

B că3:ăXơyăd ngămôăhìnhăd căđ ngăh căcóăcácăy uăt ăd ăđoán

Áp d ng ch c n ng t đ ng xây d ng mô hình có y u t d đoán m i đ c c p

nh t trong MONOLIX2019R1: ph ng pháp COSSAC

Nguyên t c: COSSAC (S d ng l y m u có đi u ki n cho ph ng pháp ti p c n

t ng b c d a trên các test ki m tra s t ng quan) s d ng thông tin có trong mô hình c s đ ch n th nghi m y u t d đoán nào tr c

Ph ng pháp này đánh giá m i t ng quan gi a các tham s cá th (ho c hi u

ng ng u nhiên) và g i Ủ các y u t d đoán các m i quan h y u t d đoán - tham

s có th có liên quan N u s d ng các EBEs ( c tính Bayes theo kinh nghi m), hi u

ng co rút có th làm sai l ch k t qu Thay vào đó, COSSAC s d ng các m u t phân ph i có đi u ki n tr c đó (có s n d i d ng nhi m v “phân ph i có đi u ki n”

trong MONOLIX) đ tính toán m i t ng quan gi a các hi u ng ng u nhiên và y u

t d đoán Giá tr p có th đ c l y b ng cách s d ng phép th t ng quan Pearson

đ i v i y u t d đoán liên t c và ANOVA cho y u t d đoán phân h ng Các giá tr

p đ c s d ng đ s p x p t t c các m i quan h đ ng bi n - y u t d đoán, cho dù chúng có đ c đ a vào mô hình hay không

Các l n l p c a COSSAC xen k gi a l a ch n thêm vào và l a ch n lo i b y u

t d đoán, tùy thu c vào k t qu c a các th nghi m t ng quan

B c 3.1: Th m dò y u t d đoán

Có 10 y u t d đoán đ c đ a vào phân tích bao g m:

• c đi m b nh nhân: tu i, gi i tính, cân n ng th c (TBW), cân n ng tr m

(FFM), đi m Anthonisen, tình tr ng suy hô h p, tình tr ng th máy

• Ch s c n lâm sàng: đ thanh th i creatinin theo công th c Cockcroft-Gault,

đ thanh th i creatinin theo công th c MDRD

• c đi m dùng thu c: thu c dùng kèm (thu c l i ti u)

Các y u t d đoán d ng liên t c đ c chuy n đ i d li u thông qua các hàm: log hóa hi u ch nh v các tr s trung bình ho c trung v

Th m dò t ng quan gi a các y u t d đoán và các thông s thông qua bi u đ

boxplot (v i y u t d đoán là bi n phân h ng) và bi u đ scatter (v i y u t d đoán

là bi n liên t c) B c này đ c th c hi n t đ ng trong MONOLIX, ki m tra t i m c

“Individual parameters vs covariates ”

S d ng Test Likelihood Ratio đ th m dò ch s ph n ánh ch c n ng th n có th

nh h ng nhi u nh t t i mô hình trong s các ch s nêu trên Ch s ph n ánh ch c

B c 3.2: Xây d ng mô hình có y u t d đoán

a các y u t d đoán đ đi u ki n b c 3.1 mô hình đ l a ch n trong m c

“Cài đ t” Không đ a vào mô hình y u t d đoán có c ng tuy n v i y u t d đoán

đư có s n trong mô hình m c đ công tuy n trung bình – l n (có R t 0,3 – 1,0 v i hai y u t liên t c) và p < 0,05 (v i c p y u t d đoán liên t c – phân h ng)

Xây d ng mô hình có y u t d đoán: các b c sau đây đ c th c hi n t đ ng

trong MONOLIX m c “Automatic covariate model building”

a y u t d đoán vào mô hình (Forward selection)

• a l n l t t y u t d đoán Ủ ngh a nh t (giá tr p nh nh t) vào mô hình

cho t i y u t d đoán có p cao nh t (ng ng p cao nh t b ng 0,05)

• Ch y mô hình có cùng giá tr các thông s c đoán ban đ u v i mô hình d c

đ ng h c c ban ( c tính ban đ u cho các tham s beta m i b ng 0)

• Ch p nh n hay lo i b m i quan h gi a y u t d đoán – tham s d a trên tiêu chí -2LL ho c BICc: mô hình không đ c gi l i n u tiêu chí không đ c c i thi n (v i ng ng cho -2LL là p<0,01)

• Tính toán giá tr p c a t t c các m i quan h y u t d đoán - tham s

Lo i y u t d đoán ra kh i mô hình (Backward selection)

• Lo i l n l t y u t d đoán có giá tr p cao nh t kh i mô hình cho đ n y u t

d đoán có p th p nh t (ng ng p th p nh t b ng 0,01)

• Ch y mô hình có cùng giá tr các thông s c đoán ban đ u v i mô hình d c

đ ng h c c ban ( c tính ban đ u cho các tham s beta m i b ng 0)

• Ch p nh n hay lo i b lo i b m i quan h gi a y u t d đoán – tham s d a trên tiêu chí -2LL ho c BICc: mô hình không đ c gi l i n u tiêu chí không

c i thi n (v i ng ng cho -2LL là p<0,001)

• Tính toán giá tr p c a t t c các m i quan h y u t d đoán - tham s

Thu t toán ti p t c cho đ n khi không th l a ch n thêm vào ho c lo i b y u t

d đoán, ho c sau khi th nghi m 10 m i quan h m i trên cùng m t mô hình

B c 4: Th măđ nh l iămôăhìnhăd căđ ng h c qu n th cu iăcùng

Th m đ nh mô hình đ c ti n hành sau khi xây d ng mô hình c b n và sau khi xây d ng xong mô hình có y u t d đoán Ti n hành đánh giá tính kh p mô hình v i

d li u d a thông qua:

• Bi u đ kh p cá th (individual fits) trong đó th hi n tính kh p c a các n ng

đ quan sát v i đ ng cong n ng đ - th i gian đ c d ng lên d a trên thông

s mô hình

• Bi u đ n ng đ quan sát – n ng đ d đoán bi u di n m i t ng quan gi a

n ng đ quan sát th c và n ng đ d đoán b i thông s qu n th và thông s các th

• Bi u đ theo th i gian, theo n ng đ d đoán và bi u đ phân b c a PWRES

(sai s d đoán có tr ng s c tính t thông s qu n th ), IWRES (sai s d đoán có tr ng s c tính t thông s cá th ), NPDE (phân b sai s d đoán có

hi u ch nh) PWRES, IWRES, NPDE n m trong kho ng -2SD và 2SD c a sai

s đ doán và ít các đi m ngo i lai n m ngoài kho ng này th hi n mô hình

kh p t t

• VPC (visual predictive checks): Th m đ nh n i thông qua bi u đ VPC (visual

predictive checks) gi a d li u n ng đ mô ph ng cho 1000 b d li u và n ng

đ quan sát Ít các đi m ngo i lai n m ngoài kho ng mô ph ng cho th y tính

kh p t t c a mô hình

B c 5:ăPhiênăgi i k t qu

Tóm t t l i mô hình d c đ ng h c cu i cùng v : v các thông s qu n th (bao

g m các thông s , sai s chu n và sai s chu n t ng đ i khi c tính các thông s ,

m c dao đ ng gi a các cá th , sai s chu n và sai s chu n t ng đ i khi c tính m c

dao đ ng, sai s d đoán c a mô hình) và các tr s th ng kê t ng ng

2.2.5 Mô ph ng m c tiêu đ t đích PK/PD

Ph ng pháp ti n hành: S d ng ph ng pháp mô ph ng Monte Carlo đ xác

đ nh ch đ li u đ t %fT>MIC m c tiêu

Nguyên lỦ: Mô ph ng Monte Carlo là m t ng d ng c a phép phân tích nhân qu

s d ng c mô hình b ng tính và mô ph ng đ phân tích tác đ ng c a các đ i l ng

bi n đ i đ u vào lên các đ i l ng đ u ra c a mô hình h th ng Ph ng pháp này

t o ra các giá tr ng u nhiên cho các y u t (bi n) dùng đ mô ph ng m t mô hình Mô

ph ng Monte Carlo có th th c hi n vi c l y m u ng u nhiên t qu n th d a trên các thông s qu n th mô hình cu i cùng v i đ l p l i 1000 l n nh m m c đích c tính

s phân ph i c a m t bi n k t qu mà bi n này l i ph thu c vào m t s bi n bi n đ i

(0,125; 0,25; 0,5; 1; 2; 4; 6; 8; 16; 32) [43] [82] Mô ph ng t i các ng ng

fT>MIC 60% và 100% Ng ng fT>MIC đ t 90% đ c coi là t i u [22],

[51]

Các b c th c hi n:

• a file d li u v i mô hình có y u t d đoán cu i cùng

• Tách các thông s qua l nh monolix2simulx thành các file: model, thông s

cá th , thông s qu n th , ch đ li u

• a vào ph n mô ph ng d li u v thông s qu n th và thông s cá th các

b nh nhân có m c l c c u th n bình th ng (CLcr-CG trong kho ng 50-130

mL/phút)

• Thi t l p ch đ mô phòng qua l nh simulx: l a ch n mô ph ng n ng đ

theo tr c th i gian (t); c m i 0,1 gi c đoán 1 đi m n ng đ theo tr c th i

gian t li u đ u đ li u th 5 Mô ph ng v i c m u 1000

• T file mô ph ng, tính th i gian n ng đ thu c trên MIC t i li u th 5

2.3 V năđ đ oăđ cătrongănghiênăc u

tài đư đ c thông qua b i H i đ ng khoa h c, H i đ ng o đ c nghiên c u

y sinh và H i đ ng xét duy t đ c ng nghiên c u khoa h c c a B nh vi n B ch Mai

trong ph m vi đ tài c p c s T t c b nh nhân ho c ng i nhà (ng i đ i di n h p pháp) c a b nh nhân đư đ c cung c p thông tin liên quan đ n nghiên c u và đ ng Ủ tham gia nghiên c u

CH NGă3 K T QU NGHIểNăC U 3.1.ă căđi m b nhănhơnătrongăm uănghiênăc u

3.1.1 Thông tin thu m u d c đ ng h c

Trong kho ng th i gian t tháng 8 n m 2018 đ n tháng 3 n m 2019, có 157 b nh nhân đ c ch đ nh ceftazidim trong t ng s 706 b nh nhân nh p Trung tâm Hô h p –

B nh vi n B ch Mai v i ch n đoán ban đ u là đ t c p BPTNMT (đ c bi t t ngày

18/1/2019 đ n ngày 31/3/2019 có 126 b nh nhân đ c ch đ nh s d ng ceftazidim trên t ng s 312 b nh nhân) Tuy v y, ch có 50 b nh nhân đ t tiêu chu n đ a vào nghiên c u Trong đó 47 b nh nhân đ c l y m u d c đ ng h c 2 l n (t ng ng 94

b m u), 3 b nh nhân ch đ c l y m u d c đ ng h c 1 l n (t ng ng 3 b m u) Thông tin thu m u d c đ ng h c đ c ti n hành song song v i theo dõi ch c n ng

3.1.2 c đi m b nh nhân trong m u nghiên c u

B ng 3.1 tóm t t đ c đi m c a 50 b nh nhân trong nghiên c u c a chúng tôi

B ng 3.1 căđi m b nhănhơnătrongăm uănghiênăc u

Tu i, trung bình ± đ l ch chu n 69,52 ± 9,15

Cân n ng (kg), trung bình ± đ l ch chu n 51,74 ± 8,84

Chi u cao (cm), trung bình ± đ l ch chu n 162,68 ± 5,65

BMI (kg/m2), trung bình ± đ l ch chu n 19,53 ± 3,08

Nh n xét: B nh nhân trong m u nghiên c u đa s là b nh nhân cao tu i v i đ

tu i trung bình là 69,52 B nh nhân ch y u là nam gi i, chi m 94% Trong 50 b nh nhân, s b nh nhân có thang đi m Anthonisen m c đ trung bình chi m cao nh t v i

54% (27 b nh nhân) T ng huy t áp là b nh lỦ m c kèm ph bi n nh t trong m u nghiên c u v i 12 b nh nhân (chi m t l 24%), ti p theo là viêm ph i v i 9 b nh nhân (18%) cùng v i đái tháo đ ng và suy tim v i 8 b nh nhân (16%) T l b nh nhân đ c ch n đoán suy hô h p và ph i th máy chi m t l khá l n (l n l t là 34%

và 14%) Thu c l i ti u đ c s d ng trên 9 b nh nhân (18%) N ng đ creatinin

huy t thanh trung bình là 72,88 µmol/L v i trung v đ thanh th i creatinin tính theo công th c Cockcroft-Gault (CLcr-CG) là 70,79 ml/phút/1,73m2 và theo công th c

MDRD (CLcr-MDRD) là 101,85 ml/phút/1,73m2 Th i gian s d ng ceftazidim dao

đ ng t 7 - 10 ngày v i trung v là 8 ngày

3.1.3 c đi m s d ng kháng sinh t i th i đi m l y m u d c đ ng h c

c đi m v s d ng ceftazidim t i các th i đi m l y m u d c đ ng h c đ c tóm t t trong B ng 3.2

B ng 3.2 căđi m s d ng ceftazidim t i th iăđi m l y m uăd căđ ng h c

Th i gian truy n (gi ), trung v (t phân v ) 0,85 (0,67 – 1,05)

Nh n xét: Li u dùng ceftazidim c a b nh nhân trong m u nghiên c u ch y u là

1g m i 8 gi (chi m 78%) Ngoài ra c ng có 6 b nh nhân s d ng li u 2g m i 8 gi

(chi m 12%), s b nh nhân dùng các ch đ li u khác ch chi m t l nh T t c đ u

s d ng dung môi hoàn nguyên là natri clorid 0,9% v i th tích pha ch y u là 100 ml

(37 b nh nhân, chi m 74%) Th i gian truy n thu c có trung v là 0,85 gi , kho ng t phân v là 0,67 – 1,05 gi

3.2.ăXơyăd ngămôăhìnhăd căđ ng h căceftazidimătrênăb nhănhơnăm căđ t c p

b nh ph i t c ngh n m nătínhăt iăTrungătơmăHôăh p, B nh vi n B ch Mai

3.2.1 c đi m n ng đ thu c trong m u nghiên c u

V i m i m u d c đ ng h c, k t qu n ng đ C1 ng v i th i đi m l y m u T1

(30 phút sau truy n thu c) và n ng đ thu c C2t ng ng v i th i đi m T2 (1 gi

tr c khi truy n li u k ti p v i kho ng cách đ a li u là 6 gi ho c 2 gi v i kho ng

cách đ a li u là 8 gi ) K t qu v n ng đ thu c trong huy t t ng c a ceftazidim

đ c th hi n trong hình 3.2

Hìnhă3.2 căđi m n ngăđ thu c ceftazidim

Trong các n ng đ thu c ceftazidim thu th p, n ng đ thu c C1 nh nh t là 17,55

mg/L, cao nh t là 66,18 mg/L N ng đ C2 nh nh t là 2,64 mg/L, cao nh t là 29,80

mg/L Th i đi m l y m u C1 dao đ ng t kho ng 50 phút cho đ n 2 gi sau khi b t

đ u truy n và th i đi m l y m u C2 dao đ ng t 4 gi đ n 7 gi d c c a đ ng