Đánh giá kết quả điều trị vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh bằng liệu pháp ánh sáng tại bệnh viện sản nhi bắc giang

Phần lớn các trường hợp vàng da sơ sinh là sinh lý, tuy nhiên, khi nồng độ bilirubin trong máu cao quá mức sẽ trở thành bệnh lý, có thể gây tổn thương hệ thần kinh dẫn đến tử vong trong

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC

NGUYỄN THỊ LỆ

ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ VÀNG DA TĂNG BILIRUBIN GIÁN TIẾP Ở TRẺ SƠ SINH BẰNG LIỆU PHÁP ÁNH SÁNG TẠI BỆNH VIỆN

SẢN NHI BẮC GIANG

LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II

THÁI NGUYÊN – NĂM 2018

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC

NGUYỄN THỊ LỆ

ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ VÀNG DA TĂNG BILIRUBIN GIÁN TIẾP Ở TRẺ SƠ SINH BẰNG LIỆU PHÁP ÁNH SÁNG TẠI BỆNH VIỆN

SẢN NHI BẮC GIANG

Chuyên ngành: Nhi khoa

Mã số: 62 72 07 50

LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II

Hướng dẫn khoa học: PGS.TS Phạm Trung Kiên

THÁI NGUYÊN – NĂM 2018

LỜI CAM ĐOAN

Tôi là: Nguyễn Thị Lệ, học viên chuyên khoa II - Khóa 10 - Trường Đại học Y Dược Thái Nguyên, chuyên ngành Nhi khoa, xin cam đoan:

1 Đây là đề tài do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của thầy: PGS.TS Phạm Trung Kiên

2 Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam

3 Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm về những cam kết này

Thái Nguyên, ngày tháng năm 2018

Tác giả

Nguyễn Thị Lệ

LỜI CẢM ƠN

Trong quá trình thực hiện và hoàn thành đề tài, tôi đã nhận được rất

nhiều sự quan tâm, giúp đỡ quý báu từ phía thầy cô, các anh chị, đồng nghiệp

và những người thân yêu trong gia đình

Lời đầu tiên tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới PGS.TS Phạm

Trung Kiên – người trực tiếp hướng dẫn tôi, luôn tâm huyết tận tình, động

viên khích lệ, dành nhiều thời gian trao đổi và định hướng cho tôi trong suốt

quá trình thực hiện đề tài

Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám đốc Bệnh viện Sản Nhi Bắc

Giang, các khoa phòng, đặc biệt là Đơn nguyên sơ sinh đã nhiệt tình giúp đỡ

và luôn tạo điều kiện tốt nhất cho tôi trong quá trình thu thập số liệu

Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám hiệu, các phòng ban và bộ môn

trường Đại học Y Dược Thái Nguyên đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong

quá trình học tập hoàn thành khóa học

Cuối cùng tôi gửi lời cảm ơn chân thành tới gia đình, đồng nghiệp,

những người bạn thân thiết đã luôn giúp đỡ, động viên, khích lệ, chia sẻ khó

khăn trong thời gian tôi học tập để hoàn thành khóa học

Xin trân trọng cảm ơn!

Thái Nguyên, ngày tháng năm 2018

Học viên

Nguyễn Thị Lệ

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

Viện hàn lâm Nhi khoa Hoa Kỳ

Số lượng bạch cầu

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 3

1.1 Vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh 3

1.1.1 Định nghĩa 3

1.1.2 Cơ chế bệnh sinh vàng da tăng bilirubin gián tiếp 4

1.1.3 Nguyên nhân vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh 9

1.1.5 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng vàng da tăng bilirubin gián tiếp 14

1.1.6 Điều trị vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh 17

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 23

2.1 Đối tượng nghiên cứu, địa điểm và thời gian nghiên cứu 23

2.2 Phương pháp nghiên cứu 23

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 23

2.2.2 Mẫu nghiên cứu 23

2.2.3 Biến số nghiên cứu 26

2.2.4 Chỉ số nghiên cứu 28

2.2.5 Phương pháp thu thập thông tin 28

2.3 Nội dung nghiên cứu 28

2.4 Xử lý và phân tích số liệu 30

2.5 Đạo đức nghiên cứu 30

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 31

3.1 Đặc điểm trẻ sơ sinh vàng da tăng bilirubin gián tiếp 31

3.2 Kết quả điều trị 38

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 45

4.1 Đặc điểm trẻ sơ sinh vàng da tăng bilirubin gián tiếp 45

4.1.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 45

4.1.2 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng 48

4.2 Kết quả điều trị 51

KẾT LUẬN 56

1 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng 56

2 Kết quả điều trị vàng da tăng bilirubin gián tiếp bằng liệu pháp ánh sáng 56 KIẾN NGHỊ 58

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH SÁCH BỆNH NHÂN

DANH MỤC BẢNG

Bảng 3.1 Giới và tuổi thai của bệnh nhi 31

Bẩng 3.2 Lý do vào viện theo tuổi thai 31

Bảng 3.3 Tiền sử sản khoa và gia đình 32

Bảng 3.4 Ngày tuổi nhập viện theo tuổi thai 32

Bảng 3.5 Ngày tuổi vào viện trung bình theo nồng độ bilirubin 33

Bảng 3.6 Nồng độ bilirubin GT theo bất đồng nhóm ABO mẹ con 33

Bảng 3.7 Ngày tuổi xuất hiện vàng da trung bình 34

Bảng 3.8 Triệu chứng lâm sàng theo nồng độ bilirubin GT máu 35

Bảng 3.9 Nồng độ bilirubin GT máu theo bất đồng nhóm máu mẹ con, tuổi thai và cân nặng của trẻ 35

Bảng 3.10 Nồng độ albumin máu theo bất đồng nhóm máu mẹ con, tuổi thai và cân nặng của trẻ 36

Bảng 3.11 Tỷ lệ Bilirubin/Albumin theo bất đồng nhóm máu mẹ con, tuổi thai và cân nặng của trẻ 36

Bảng 3.12 Nồng độ huyết sắc tố trung bình theo bất đồng nhóm máu mẹ con, tuổi thai và cân nặng của trẻ 37

Bảng 3.13 Thời gian chiếu đèn trung bình 42

Bảng 3.14 Thời gian chiếu đèn trung bình theo cân nặng 42

Bảng 3.15 Thời gian chiếu đèn trung bình theo nồng độ bilirubin máu 43

Bảng 3.16 Kết quả điều trị theo tuổi thai 43

Bảng 3.17 Kết quả điều trị theo cân nặng 44

Bảng 3.18 Tác dụng phụ của chiếu đèn 44

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1 Vùng vàng da theo bất đồng nhóm máu 34 Biều đồ 3.2 Sự thay đổi nồng độ bilirubin theo sự bất đồng nhóm máu 38 Biểu đồ 3.3 Sự thay đổi nồng độ bilirubin theo tuổi thai 39 Biểu đồ 3.4 Sự thay đổi nồng độ bilirubin ở nhóm vàng da đơn thuần

nhóm có bệnh kèm theo 40 Biểu đồ 3.5 Sự thay đổi nồng độ bilirubin theo cân nặng 41

ĐẶT VẤN ĐỀ

Vàng da là triệu chứng thường gặp ở trẻ sơ sinh, nhất là ở trẻ sơ sinh non tháng Phần lớn các trường hợp vàng da sơ sinh là sinh lý, tuy nhiên, khi nồng độ bilirubin trong máu cao quá mức sẽ trở thành bệnh lý, có thể gây tổn thương hệ thần kinh dẫn đến tử vong trong giai đoạn cấp hoặc để lại di chứng nặng nề sau này [1] Chỉ có một tỉ lệ nhỏ vàng da ở trẻ sơ sinh tăng bilirubin trực tiếp (TT) do viêm gan hoặc tắc mật, còn vàng da ở trẻ sơ sinh chủ yếu là

do tăng bilirubin gián tiếp (GT)

Tại các nước Âu – Mỹ, tỷlệ vàng da tăng bilirubin GT bệnh lý chiếm 5% tổng số trẻ sơ sinh, ở châu Á khoảng 14-16% [20] Hằng năm ở Mỹ ước tính có khoảng 50% trẻ sơ sinh đủ tháng và 80% trẻ sơ sinh non tháng có triệu chứng vàng da Năm 2003, ở Mỹ có 4,3% trong tổng số 47.801 trẻ sơ sinh có chỉ định điều trị vàng da tăng bilirubin GT bằng chiếu đèn [2] Nghiên cứu của Wong năm 2013 ở Malaysia, tỷ lệ vàng da sơ sinh bệnh lý chiếm 16,4% [54] Ở Việt Nam, tại Bệnh viện Nhi Trung ương năm 2002 có 17,9% trẻ sơ sinh vào viện vì vàng da tăng bilirubin GT trong đó có 28,2% trẻ phải điều trị thay máu và 62,5 % trẻ trước thay máu đã có các dấu hiệu thần kinh nghi do bệnh não cấp do tăng bilirubin [1] Biến chứng nguy hiểm nhất của vàng da tăng bilirubin GT là bệnh não do tăng bilirubin Tại Bệnh viện Nhi đồng 1 Thành phố Hồ Chí Minh năm 2005 gặp 147 trường hợp mắc bệnh não do tăng bilirubin nhưng đến năm 2007 là 238 trường hợp [8]

4-Có nhiều phương pháp điều trị vàng da tăng bilirubin GT nhưng liệu pháp ánh sáng là phương pháp đơn giản, an toàn, hiệu quả, dễ áp dụng và đã cứu sống được nhiều bệnh nhân vàng da tăng bilirubin GT cũng như tránh phải thay máu [21] Nhiều công trình nghiên cứu trong nước và quốc tế đều chỉ ra rằng việc chiếu đèn sớm ngay khi phát hiện vàng da tăng bilirubin GT bệnh lý có kết quả cao và giảm được tỷ lệ thay máu [7],[21],[42] Năm 2006,

Ngô Minh Xuân đã nghiên cứu hiệu quả của hệ thống đèn tự tạo tại Bệnh viện

Từ Dũ mang lại hiệu quả rõ rệt [13] Năm 2009, Đào Minh Tuyết đánh giá

hiệu quả của phương pháp chiếu đèn cho tỉ lệ thành công lên đến 87,8% [12]

Tuy nhiện, tỷ lệ thành công trong nghiên cứu của các tác giả cũng cũng có

những điểm khác biệt, có thể do việc chọn bệnh nhân khác nhau, sử dụng loại

đèn khác nhau Vậy tại Bệnh viện Sản Nhi Bắc Giang, nơi hàng năm nhận

điều trị hàng ngàn trẻ sơ sinh, trong đó có số lượng lớn trẻ vàng da tăng

bilirubin GT Đặc điểm bệnh nhân ở đây ra sao, kết quả điều trị như thế nào?

Để tìm câu trả lời cho câu hỏi này, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài:

“Đánh giá kết quả điều trị vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh

bằng liệu pháp ánh sáng tại Bệnh viện Sản Nhi Bắc Giang” nhằm hai

mục tiêu:

1 Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của vàng da tăng bilirubin

gián tiếp ở trẻ sơ sinh tại Đơn nguyên Sơ sinh – Bệnh viện Sản Nhi Bắc Giang

năm 2017

2 Đánh giá kết quả điều trị vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ

sinh bằng liệu pháp ánh sáng

Ở trẻ sơ sinh, vàng da là triệu chứng thường gặp do nhiều nguyên nhân khác nhau Có thể tăng bilirubin GT – dạng tự do không tan trong nước, khi nồng độ cao có thể gây nhiễm độc thần kinh; hoặc tăng bilirubin TT – dạng kết hợp tan trong nước, có thể đào thải ra ngoài qua nước tiểu và qua phân

Vàng da do tăng bilirubin ở trẻ sơ sinh là hiện tượng sinh lý bình thường, sẽ mất dần trong tuần đầu sau sinh Tuy nhiên, do nhiều nguyên nhân khác nhau, trẻ có thể bị vàng da quá mức và trở thành vàng da bệnh lý Do đó, khi tiếp cận với trẻ sơ sinh có triệu chứng vàng da cần xác định rõ là vàng da sinh lý hay vàng da bệnh lý

Vàng da tăng bilirubin GT sinh lý xuất hiện từ ngày thứ 3 đến ngày thứ

5 sau sinh và tự khỏi sau 1 tuần do hồng cầu vỡ nhiều hơn so với lứa tuổi khác, tuổi thọ hồng cầu ngắn, chuyển từ hemoglobin bào thai (HbF) sang hemoglobin người trưởng thành (HbA) và các enzym của gan còn thiếu và hoạt tính yếu Theo toán đồ của Maisel và Gifford (1994) khi nồng độ bilirubin máu từ 10 - 14,8 mg% ngày thứ 3 - 5 sau đẻ ở trẻ đủ tháng và dưới

10 mg% ở trẻ đẻ non tháng được gọi là vàng da sinh lý [33]

Vàng da tăng bilirubin GT bệnh lý thường do tăng tan vỡ hồng cầu, thiếu hoặc rối loạn chức năng các enzym kết hợp hoặc do các nguyên nhân

khác Vàng da tăng bilirubin bệnh lý thường xuất hiện sớm và gặp ở những trẻ có yếu tố nguy cơ cao như: đẻ non, đẻ ra bị ngạt, mẹ tiền sử đẻ con vàng

da [4],[54] Theo toán đồ của Maisel và Gifford (1994) thấy triệu chứng lâm sàng thường xuất hiện sớm (trước 24 giờ), vàng da tăng nhanh, có thể vàng toàn thân, da vàng sáng hoặc vàng đậm Vàng da kéo dài trên 1 tuần ở trẻ đủ tháng hoặc trên 2 tuần ở trẻ đẻ non Xét nghiệm nồng độ bilirubin trong máu tăng > 14,8 mg% (250 µmol/l) ở trẻ đủ tháng và > 10mg% (170µmol/l) ở trẻ

đẻ non tháng hay (tăng trên 0,5 mg/dl máu/giờ hoặc 8 µmol/l máu/giờ) Từ đó

có lựa chọn quy trình cấp cứu thích hợp theo tuyến và điều kiện trang thiết bị của cơ sở y tế

1.1.2 Cơ chế bệnh sinh vàng da tăng bilirubin gián tiếp

1.1.2.1 Sự hình thành bilirubin

Bilirubin là sản phẩm cuối cùng của huyết sắc tố Dưới xúc tác của enzym hem oxygenase, quá trình phân tách Fe-protoporphyrin (phát sinh từ HEM) ở hệ liên võng nội mô sẽ tạo nên phân tử carbon monoxide (CO) và biliverdin (cân bằng nhau về số lượng) Sau phân tách, Fe được giữ lại trong

cơ thể liên kết với ferritin để tái sử dụng Khi được tiết vào mật, dưới sự xúc tác của enzym biliverdin reductase, tạo thành bilirubin Ixα Sự tạo thành bilirubin đơn thuần liên quan đến enzym hem oxygenase là một quá trình phổ biến Hệ thống lưới nội mô, đặc biệt là lách, cơ quan tiêu hủy hồng cầu già đóng góp lớn cho việc sản xuất bilirubin, 80% HEM có nguồn gốc từ nguồn này, phần còn lại từ quá trình tạo máu không hiệu quả và

từ hemoprotein, nonhemoglobin

Sơ đồ chuyển hóa bilirubin

1.1.2.2 Các dạng tồn tại của bilirubin trong huyết tương

 Bilirubin gián tiếp (bilirubin tự do, dạng anion hay dianion)

Bilirubin ở dạng GT trong máu có công thức dạng 4Z-15Z bilirubin IXα, đó là dạng đồng phân liên kết hydro nội nguyên tử và có điện tích âm, giải thích được bản chất ưa lipid, khi lưu hành trong máu bilirubin được gắn với albumin Do có điện tích và ưa lipid nên dễ dàng vượt qua màng phospholipid, xâm nhập qua màng tế bào, màng nhau thai, hàng rào máu não, nếu như không được gắn với albumin máu [44] Theo Wang, bilirubin GT là chất độc tiềm năng, khi vào máu hầu hết được gắn với albumin một cách

Hệ liên võng nội mô:

Hồng cầu phân hủy thành Hemoglobin

Máu: Bilirubin GT + Albumin

Gan: Glucuronyl transferase (Ligandin, Protein Y-Z)

chuyển bilirubin GT -> Bilirubin TT

nhanh chóng rồi được chuyển đến gan, liên kết với ligandin và emzym uridine diphosphate glucuronyl transferase (UDPGT) để tạo thành bilirubin TT, phần bilirubin GT còn lại rất ít, không đủ gây hại cho cơ thể [51] Bilirubin GT lưu thông trong máu, liên kết thuận nghịch với albumin, tỷ lệ bilirubin/albumin (B/A) < 0,8 (khoảng 7 mg bilirubin gắn với 1 gram albumin) [25],[27] Sự có mặt của các yếu tố cạnh tranh nội sinh và ngoại sinh, chẳng hạn như một số loại thuốc và một số protein khác như alpha fetoprotein, lipoprotein…có thể ảnh hưởng đến sự liên kết của bilirubin GT với albumin, dẫn đến nồng độ bilirubin GT tăng cao, từ đó có thể vượt qua màng có chứa lipid, bao gồm cả hàng rào máu - não, gây nhiễm độc thần kinh [23],[26],[51],[53]

 Bilirubin trực tiếp (kết hợp)

Bilirubin GT vào hệ thống tuần hoàn, được gắn với albumin để lưu hành trong máu và vận chuyển tới gan, bilirubin sẽ kết hợp với acid glucuronic dưới tác dụng của enzym uridine diphosphate glucuronyl transferase tạo thành bilirubin TT

1.1.2.2 Chuyển hóa bilirubin

Bilirubin được dẫn xuất từ Hem bằng sự tách ra từ cầu nối α methyl Cấu tạo hình thể trên cầu nối C-5 và C-15 là quan trọng nhất đối với cơ chế tác dụng của quang trị liệu Dạng Z-Z là dạng đặc trưng chính của bilirubin

GT, vì nó tạo ra các mối liên kết bằng các cầu nối hydrogen nội tế bào Chính

vì lý do này mà phần lớn bilirubin không tan trong nước, mà lại có ái lực với phospholipid, nó có thể lắng đọng trên màng tế bào và gây tổn thương tế bào nhất là các tế bào thần kinh [6],[29]

 Chuyển hóa bình thường của bilirubin: gồm 4 giai đoạn [24]

+ Giai đoạn 1: Chuyển hoá bilirubin xảy ra trong hệ liên võng nội mô Hemoglobin được tách thành globine và hem Hem được chuyển thành biliverdine và sau đó thành bilirubin GT vào máu (1gam hemoglobin cho 64

mol bilirubin = 3,5 mg bilirubin) Bilirubin GT dễ thấm qua các màng và dễ hoà tan trong mỡ nếu bị ứ đọng trong máu sẽ thấm vào các tạng có nhiều chất phospholipid như da, niêm mạc, não [47]

+ Giai đoạn 2: Xảy ra ở máu, bilirubin GT được vận chuyển chủ yếu trong máu dưới dạng liên kết với albumin (1 mol albumin gắn kết được với 1 mol bilirubin), còn một phần tự do không kết hợp [47]

+ Giai đoạn 3: Xảy ra ở tế bào gan Bilirubin GT được gắn vào gan nhờ

2 protein: protein Y (hay còn gọi là ligandin) và protein Z Ở đây nhờ enzym glucuronyl transferase, nó được chuyển thành bilirubin trực tiếp, tan trong nước rồi tách khỏi tế bào gan qua đường mật tới ruột Sau khi bilirubin GT đến gan, nó kết hợp với uridine diphosphateglucuronyl transferase (UGT1A1) UGT1A1 ở gan tăng đáng kể trong vài tuần đầu tiên sau khi sinh

Ở tuổi thai 30 – 40 tuần, UGT1A1 giá trị chỉ khoảng 1% so với người lớn, đạt nồng độ của người lớn khi được 14 tuần tuổi, bilirubin GT được bài tiết vào ruột qua túi mật và ống mật [47]

+ Giai đoạn 4: Xảy ra trong ống tiêu hoá Một phần bilirubin trực tiếp

bị tác động của men beta glucuronidase trở lại dạng bilirubin GT về gan trong chu trình gan ruột, còn phần lớn thải qua phân và nước tiểu [24],[47]

 Trong bào thai

Sự chuyển hóa bilirubin trong máu thai nhi do mẹ đảm nhiệm, chỉ có một phần rất nhỏ bilirubin được biến đổi tại gan thai nhi, lượng bilirubin này được đưa xuống ruột, có trong phân su Bilirubin xuất hiện trong dịch ối từ tuần thứ 12, sẽ biến mất vào tuần thứ 36 - 37, thường gặp 2 dạng là bilirubin

GT và bilirubin axit Sự vận chuyển bilirubin ở thai nhi chủ yếu nhờ vào liên kết với α fetoprotein rồi bài tiết bằng cách thẩm thấu vào vòng tuần hoàn mẹ qua nhau thai, từ tuần thứ 20 - 30 mới thấy có dạng IX β glucuronide ở gan Tăng bilirubin GT trong nước ối, có thể được dùng để tiên lượng mức độ nghiêm trọng của bệnh tan máu do bất đồng nhóm máu mẹ - con [14],[43]

Nồng độ bilirubin trong máu từ bào thai tới nhau thai gấp 2 lần từ nhau thai trở về bào thai

 Trẻ sơ sinh

Sau khi sinh, xuất hiện hiện tượng tăng tan máu do đời sống hồng cầu

của trẻ sơ sinh ngắn (do thành phần hemoglobin là hemoglobin bào thai được chuyển dần thành hemoglobin người trưởng thành) Gần 75% bilirubin được tạo ra từ hemoglobin, khoảng 25% được tạo thành từ các nguồn khác Nếu tính theo cân nặng, nồng độ heme oxygenase trong gan của trẻ sơ sinh cao gấp 6 lần so với người lớn Bilirubin được sản xuất do tan máu của trẻ sơ sinh

là 14,5 µmol/ngày (gấp đôi người lớn) Sau khi rời hệ liên võng nội mô, bilirubin không kết hợp được giải phóng vào hệ tuần hoàn, nhanh chóng gắn với albumin để lưu hành trong máu và tới gan Tại màng huyết tương của tế bào gan, bilirubin tách ra khỏi albumin và thấm qua màng tế bào ở trẻ sơ sinh các bilirubin này có thể vận hành qua màng tế bào theo 2 chiều, trong khi ở người lớn chúng chỉ có thể đi vào tế bào gan mà không thể đi ngược lại

Ở trẻ sơ sinh khả năng gắn bilirubin gián tiếp với huyết tương thấp hơn

vì hàm lượng albumin thấp nên khả năng gắn phân tử bị giảm so với trẻ lớn

và người trưởng thành

Tại gan bilirubin tách khỏi albumin và thấm qua màng tế bào gan, ở trẻ

sơ sinh bilirubin có thể vận hành qua màng theo cả hai chiều, trong khi người lớn bilirubin chỉ có thể đi vào gan mà không thể quay ngược lại Sự chuyển hóa bilirubin ở gan trẻ sơ sinh kém hơn người lớn do số lượng các protein Y

và Z ít hơn, lượng protein thấp, enzym glucuronyl transferase ít và hoạt tính yếu Sự giáng hóa bilirubin ở ruột kém hoặc không có do thiếu các chủng vi khuẩn ở ruột, pH kiềm tại ruột non và sự có mặt của  glucuronidase đã duy trì chu trình ruột gan làm tăng tái hấp thu bilirubin Trẻ sơ sinh do có những đặc điểm riêng ở lứa tuổi này, nên vàng da sinh lý có thể có nồng độ bilirubin cao hơn các lứa tuổi khác [40]

1.1.2.3 Sinh lý vàng da sơ sinh

Ở trẻ đủ tháng, bilirubin GT trong huyết thanh tăng dần dần đến đỉnh trung bình 5 – 6 mg/dl (85,5 - 102,6 mol/l) vào khoảng ngày thứ ba của cuộc sống ở cả hai trẻ da trắng và trẻ da đen và đạt đỉnh 10 mg/dl (171 mol/l) vào ngày 3 - 4 ở các trẻ châu Á

Trẻ đẻ non do chức năng gan chưa trưởng thành nên vàng da thường xảy ra hơn Nồng độ đạt cao nhất 10 - 12 mg/dl (171 - 205,2 mol/l) thường vào ngày thứ 5 của cuộc sống [22] Trẻ đẻ non tháng thể tích dạ dày nhỏ, nằm ngang, các loại men tiêu hóa còn thiếu hụt, lượng glucogen dự trữ trong gan giảm nên dễ bị hạ đường huyết Hệ thống miễn dịch tế bào của trẻ đẻ non còn rất yếu, khả năng thực bào diệt khuẩn đều chưa hoàn thiện, mặt khác lượng globulin miễn dịch dịch thể (IgG) từ mẹ qua thai còn rất ít nếu là non tháng Hậu quả trẻ đẻ non dễ bị nhiễm trùng nặng Trẻ đẻ non lượng albumin máu giảm ảnh hưởng đến khả năng gắn bilirubin của albumin Vì thế trẻ đẻ non tháng dễ bị vàng da nặng và kéo dài

1.1.3 Nguyên nhân vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh

1.1.3.1 Vàng da do tăng tan vỡ hồng cầu

 Tan máu do bệnh của hồng cầu

- Thiếu G6PD: bệnh di truyền lặn trên NST X Các bệnh nhân có triệu chứng biểu hiện dưới dạng vàng da sơ sinh và thiếu máu tan huyết cấp Vàng

da sơ sinh: Vàng da thường xuất hiện trong vòng từ 1 - 4 ngày cùng thời gian hoặc sớm hơn vàng da sinh lý

- Thiếu pyruvat kinase: Vàng da với thiếu máu, lách to, thường thiếu máu nặng, thường gặp ở người da vàng, với thức ăn chủ yếu là ngô

 Tan máu do nguyên nhân ngoài hồng cầu

- Bất đồng nhóm máu mẹ - con: chủ yếu hệ ABO, hệ Rh: Là hiện tượng

tiêu huyết do miễn dịch đồng loại, đặc thù ở lứa tuổi sơ sinh và là nguyên nhân chính gây vàng da tăng bilirubin GT trầm trọng, có khả năng đe dọa tính

mạng trẻ Bất đồng nhóm máu mẹ - con gây tan huyết chủ yếu là bất đồng nhóm máu ABO và Rhesus (Rh)

+ Bất đồng nhóm máu ABO:

Cơ chế: Bất đồng nhóm máu ABO thường gặp ở trẻ có nhóm máu A hay B với bà mẹ có nhóm máu O Đây là tình trạng tan máu đồng miễn dịch gây nên khi có bất đồng nhóm máu ABO giữa bà mẹ và trẻ sơ sinh Quá trình tan máu bắt đầu từ trong tử cung và là kết quả của quá trình vận chuyển chủ động đồng kháng thể của mẹ qua nhau thai Ở bà mẹ có nhóm máu O, đồng kháng thể chiếm ưu thế là 7S-IgG và có khả năng xuyên qua màng nhau thai

Vì kích thước lớn nên đồng kháng thể 19S-IgM gặp ở bà mẹ có nhóm máu A hay B không thể băng qua nhau thai [43]

+ Bất thường nhóm máu Rh

Hệ Rhesus được Landsteiner tìm thấy vào năm 1940, có các tính chất khác biệt so với hệ ABO Thứ nhất, có 6 gen chính quy định nhóm máu rhesus tạo thành 3 cặp alen nằm trên mỗi nhánh của một cặp nhiễm sắc thể 3 gen C, D, E là 3 gen trội và c, d, và e là các gen lặn Tuy nhiên, chỉ có 1 gen quan trọng nhất quyết định sự bất tương hợp nhóm máu rhesus là gen trội D

và nó chịu trách nhiệm đến 95% các trường hợp bất tương hợp nhóm máu Nếu có yếu tố D (hay còn được gọi là yếu tố rhesus, theo tên đặt của Landsteiner) thì nhóm máu là Rhesus dương, nếu không có yếu tố D thì nhóm máu tương ứng là Rhesus âm Thứ hai, kháng thể kháng Rhesus là loại kháng thể miễn dịch, nghĩa là cơ thể của người Rhesus âm chỉ sản xuất kháng thể khi tiếp xúc với hồng cầu của người khác có Rhesus dương Do vậy, trong lần tiếp xúc đầu tiên với nhóm máu bất tương hợp, nếu bất tương hợp nhóm máu ABO thì phản ứng tán huyết sẽ xảy ra ngay lập tức, còn nếu bất tương hợp hệ Rhesus, phản ứng này sẽ chưa xảy ra do nồng độ kháng thể mới được sản xuất còn thấp, chưa đủ mạnh để tạo phản ứng miễn dịch Phải đến lần tiếp xúc thứ

2, lượng kháng thể được tạo ra mới đủ để gây phản ứng miễn dịch, dẫn đến

hiện tượng tan huyết Tan máu chỉ xảy ra khi mẹ có hồng cầu Rh (-) và con có hồng cầu Rh (+) Số người có hồng cầu Rh (-) ở Việt Nam rất ít Trong quá trình mang thai, khi bánh rau bị tổn thương, hồng cầu con Rh (+) có kháng nguyên D qua rau thai vào tuần hoàn máu mẹ, mẹ sẽ sản xuất ra kháng thể kháng D là IgG qua rau thai trở lại tuần hoàn con gây tan huyết, mức độ sản xuất kháng thể phụ thuộc vào số lượng hồng cầu con vào tuần hoàn mẹ, càng những lần mang thai sau kháng thể kháng D càng tăng nhanh và mạnh có thể gây thai chết lưu hoặc đẻ non

- Sự thoát mạch của máu: u máu dưới da đầu sau sinh, xuất huyết nội sọ,

xuất huyết phổi, xuất huyết dưới bao gan, ban hoặc chấm xuất huyết dưới da, xuất huyết tiêu hóa ẩn và u mạch máu lớn (hội chứng Kasabach Merritt)

- Các nguyên nhân khác:

+ Trẻ đẻ non, trẻ ngạt

+ Nhiễm khuẩn chu sinh như nhiễm khuẩn huyết

+ Dùng vitamin K tổng hợp liều cao kéo dài

- Dùng một số loại thuốc như naphtalein thiazid

- Nhiễm trùng bẩm sinh: Toxoplasmosis, Rubella, Cytomegalovirus,

Herpes Simplex, giang mai,…

1.1.3.2 Thiếu hoặc rối loạn chức năng các enzym kết hợp

 Thiếu enzym glucuronyl transferase ở gan:

- Hội chứng Crigler Najjar, hội chứng Gilbert, thiếu enzym G6PD

- Các bệnh thứ phát: dùng thuốc novobiocin; hội chứng Lucey Driscoll;

vàng da do sữa mẹ; trẻ đẻ non thấp cân do gan chưa trưởng thành; tổn thương gan do ngạt nặng, nhiễm khuẩn, nhiễm độc gây ức chế sản xuất các enzym của gan; các loại thuốc làm ảnh hưởng đến chức năng tế bào gan [35]

+ Vàng da do sữa mẹ (khởi phát muộn): Do sự kéo dài của tái tuần hoàn ruột gan của bilirubin bởi một yếu tố trong sữa mẹ thúc đẩy sự hấp thu của ruột Đặc trưng bởi nồng độ bilirubin đạt đỉnh cao hơn (10 - 30 mg/dl, đạt

đỉnh lúc trẻ 10 - 15 ngày tuổi) và giảm nồng độ bilirubin huyết thanh chậm hơn, có thể kéo dài trong nhiều tuần Vàng da do sữa mẹ hiếm khi xuất hiện vào cuối tuần thứ nhất của trẻ sơ sinh Ngừng sữa mẹ trong 24 - 48 giờ lúc bilirubin quá cao có thể giảm vàng da nhanh chóng Tiếp tục dùng sữa mẹ làm tăng nồng độ bilirubin nhẹ nhưng thường thấp hơn mức bilirubin trước đó Vàng da do sữa mẹ có thể xảy ra 70% trong những lần mang thai tiếp theo Các nguyên nhân của bệnh vàng da sữa mẹ chưa được biết, nhưng các yếu tố sau đây đã được đề xuất có vai trò quan trọng: Một chất chuyển hóa của progesterone (pregnane - 3- alpha 20 beta-diol) bất thường, có trong sữa mẹ

ức chế uridine diphosphoglucuronic acid (UDPGA), men glucuronyl transferase, tăng nồng độ axit béo tự do nonesterified ức chế men glucuronyl transferase tại gan, tăng cường tái hấp thu của bilirubin do tăng hoạt động của glucuronidase beta trong sữa mẹ và thành lập chậm vi sinh vật đường ruột ở trẻ sơ sinh bú sữa mẹ, Cytokine viêm trong sữa mẹ, đặc biệt là interleukin (IL) - 1 beta và IL- 6 tăng lên trong vàng da sữa mẹ và dẫn đến là ứ mật và giảm sự hấp thu, chuyển hóa và bài tiết bilirubin [10]

+ Đẻ non, đẻ thấp cân do gan chưa trưởng thành, vàng da dễ gây vàng

da nhân não, nhất là trên trẻ có cân nặng thấp, giảm albumin máu, hạ thân nhiệt, hạ đường máu, suy hô hấp, toan máu [9],[11]

+ Tổn thương gan do ngạt nặng, nhiễm khuẩn, nhiễm độc gây ức chế sản xuất các enzym của gan

 Do thiếu protein Y – Z: do đẻ non, ngạt, chẩn đoán xác định nhờ sinh thiết gan

 Do tái tuần hoàn gan – ruột: Tăng tái tuần hoàn ruột gan của bilirubin không kết hợp do một số tình trạng bệnh lý như cystic fibrosis, tắc nghẽn đường tiêu hoá (hẹp môn vị, teo tá tràng, tụy vòng) và liệt ruột (ileus) có thể làm vàng da tăng lên Nuốt máu trong lúc sinh và giảm nhu cầu calo cũng có thể là những yếu tố góp phần làm vàng da Do

thiếu các chủng vi khuẩn, đường tiêu hóa bị cản trở làm bilirubin khi qua ruột bị enzym β glucuronidase phân hóa trở lại thành bilirubin gián tiếp tái hấp thu vào máu qua tuần hoàn ruột gan Gặp trong xơ nang tụy, tắc nghẽn đường tiêu hóa (hẹp môn vị, teo tá tràng, tụy vòng), liệt ruột Bệnh cũng gặp trong trường hợp thiếu các chủng vi khuẩn, đường tiêu hóa

1.1.3.3 Một số nguyên nhân khác

- Các rối loạn chuyển hóa: galactosemia huyết bẩm sinh, thiểu năng giáp

bẩm sinh, suy tuyến yên, mẹ bị đái tháo đường

- Vàng da tăng bilirubin GT liên quan đến đột biến gen

- Dùng thuốc: Aspirin, Sulfonamide, Penicillin, Gentamycin… [40]

- Các rối loạn chuyển hóa: Galactosemia huyết bẩm sinh, thiểu năng tuyến giáp bẩm sinh và mẹ bị đái tháo đường [40]

Vàng da tăng bilirubin không rõ nguyên nhân

1.1.4 Các yếu tố gây vàng da tăng bilirubin gián tiếp

Bảng 1.1 Các yếu tố nguy cơ vàng da tăng bilirubin gián tiếp [41],[54]

tháo đường thai kỳ

- Sang chấn trong cuộc đẻ: tụ máu, bầm tím trên da, đỡ

đẻ bằng dụng cụ

- Dùng thuốc: sulfisoxazole acetyl có chứa erythromycin ethylsuccinate (Pediazole), chloramphenicol

- Giảm cân quá nhiều sau sinh

- Nhiễm trùng bẩm sinh: Toxoplasmosis, Rubella, Cytomegalovirus, Herpes Simplex

- Chế độ ăn không đều đặn

- Giới tính nam

- Đa hồng cầu

- Đẻ non

- Có anh/chị trước đó bị vàng da

Nhiều nghiên cứu cho thấy trên 56% trẻ sơ sinh vàng da bệnh lý không tìm thấy nguyên nhân Mặt khác người ta cũng chứng minh được rằng có nhiều yếu tố liên quan đến tăng bilirubin máu theo bảng sau

1.1.5 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng vàng da tăng bilirubin gián tiếp

1.1.5.1 Lâm sàng

 Vàng da

Da có màu vàng, thường là vàng sáng, khi có màu vàng đậm là dấu hiệu nặng, khám dưới ánh sáng tự nhiên, có thể nhìn thấy trực tiếp hoặc dùng ngón tay miết trên da trẻ để phát hiện Vàng da thường xuất hiện ở vùng đầu mặt cổ, sau lan xuống ngực bụng, rồi đến lòng bàn tay, bàn chân Để đánh giá mức độ vàng da trên lâm sàng có thể áp dụng bảng phân loại vàng da theo vùng cơ thể của Kramer (1996) Vàng da bệnh lý thường khi da vàng đã lan quá vùng 3 Phân vùng vàng da của Kramer với nồng độ bilirubin máu (1996) [30]

2 ½ thân trên rốn + Vùng 1 150 μmol/l

3 ½ thân dưới rốn + Vùng 1, 2 200 μmol/l

4 Cánh tay, chân (trên mắt cá) + Vùng 1, 2, 3 250 μmol/l

5 Bàn tay, bàn chân + Các vùng trên > 270 μmol/l

- Vàng da tăng bilirubin gián tiếp (vàng da tăng bilirubin bệnh lý)

Trên lâm sàng nhìn thấy da trẻ có màu vàng Theo toán đồ của Maisels

và Giffod [34]

Vàng da tăng bilirubin có thể xuất hiện trong vòng 24 giờ sau đẻ, vàng

da tăng nhanh Ở vàng da tăng bilirubin gián tiếp thì nồng độ bilirubin máu

>14,8mg% (>253 μmol/L) ở trẻ sơ sinh đủ tháng và > 10mg% (>170μmol/L)

ở trẻ đẻ non

Vàng da tăng bilirubin gián tiếp nếu không được điều trị kịp thời sẽ dẫn đến vàng da nhân não, trên lâm sàng biểu hiện trẻ li bì, bỏ bú, phản xạ moro, phản xạ gân xương và các phản xạ bẩm sinh đều giảm hoặc ngược lại trẻ luôn trong trạng thái kích thích ưỡn cong người đầu ngửa ra sau, tăng trương lực

cơ toàn thân, thỉnh thoảng có vận động bất thường, xoắn vặn chi, co giật, khóc thét, mắt động nhãn cầu và có dấu hiệu “mặt trời lặn” dần dần sẽ dẫn tới ức chế hô hấp, trẻ thở chậm, ngừng thở kéo dài, hôn mê, co giật và tử vong, nếu không tử vong cũng để lại những di chứng nặng nề về tinh thần và vận động với hội chứng bại não, đôi khi còn nói ngọng, câm điếc, lác mắt hoặc mù, liệt chi

 Triệu chứng thần kinh

Khám trẻ sơ sinh vàng da tăng bilirubin GT cần chú ý đến các triệu chứng bất thường về thần kinh nhằm phát hiện kịp thời biến chứng bệnh não cấp do tăng bilirubin Theo Hội Nhi khoa Hoa Kỳ, tổn thương não cấp do bilirubin có thể chia làm 3 giai đoạn [15]

- Giai đoạn sớm: Trẻ vàng da vùng 5 theo phân vùng Kramer, li bì, bú

kém, giảm trương lực cơ Thường xảy ra trong những ngày đầu sau sinh

- Giai đoạn trung gian: Trẻ li bì, dễ bị kích thích, tăng trương lực cơ

người ưỡn cong xoắn vặn từng cơn, có thể có sốt, khóc thét, hoặc lơ mơ và giảm trương lực cơ, có thể rối loạn nhịp thở Thay máu trong giai đoạn này, một số trường hợp có thể cải thiện được

- Giai đoạn nặng: Trẻ li bì, bỏ bú, có thể hôn mê, rối loạn nhịp thở, người

ưỡn cong xoắn vặn tăng trương lực cơ thường xuyên, có thể co giật, ngừng thở và tử vong Thay máu ở giai đoạn này thường không hồi phục

 Triệu chứng khác

Trẻ có thể có thiếu máu và gan lách to: thường gặp nguyên nhân do bất đồng nhóm máu mẹ con hệ ABO, Rh, hoặc bệnh hemoglobin và yếu tố kháng nguyên gây tan máu mạnh [19]

Phân luôn có màu vàng (sau giai đoạn phân su), nước tiểu vàng, phân

biệt với vàng da tăng bilirubin TT như tắc mật thì phân bạc màu Các trường

hợp chậm đào thải phân su, do nhiễm khuẩn hoặc do dị tật bẩm sinh như

phình đại tràng, có triệu chứng tiêu hóa như nôn trớ, chậm đi ngoài, bụng chướng

Có thể có các triệu chứng gợi ý nguyên nhân hay yếu tố nguy cơ làm

tăng bilirubin GT: Ngạt, đẻ non thấp cân, mất nước, tụ máu và bầm tím

dưới da, sốt, nhiễm khuẩn, gan lách to, bụng chướng…

Tiền sử: Bệnh của mẹ như đái tháo đường, tiền sử thai nghén mẹ dùng

các thuốc như Sulfonamid, Nitrofurantoin, thuốc chống sốt rét, hoặc chậm

kẹp dây rốn, đẻ ngạt, kẹp lấy thai hoặc hút chân không, trẻ sinh đôi, trẻ dùng

một số thuốc gây tan máu Tiền sử sinh những đứa con trước có vàng da

1.1.5.2 Cận lâm sàng

Xét nghiệm nồng độ bilirubin máu TP ≥ 220 μmol/l ở trẻ đủ tháng khỏe

mạnh Đối với trẻ có yếu tố nguy cơ kèm theo: trẻ đẻ non, cân nặng thấp, trẻ

có bệnh kèm theo tùy từng trường hợp, thì với nồng độ bilirubin thấp hơn đã

được coi là bệnh lý và cần can thiệp điều trị ngay [16]

Các xét nghiệm tìm nguyên nhân hoặc các yếu tố nguy cơ:

- Công thức máu, hồng cầu lưới, hình dáng hồng cầu

- Test Coombs, nhóm máu mẹ-con hệ ABO và Rh, enzym như G6PD,

PK, các hormon tuyến giáp [52]

- Albumin máu, điện giải đồ [44]

- Các thăm dò khác như: Siêu âm sọ não nghi ngờ xuất huyết não, chụp

khung đại tràng trong phình đại tràng bẩm sinh,…

- Các xét nghiệm khác như sinh hóa máu, đo khí máu, chụp X-quang tim

phổi… tùy từng trường hợp

1.1.6 Điều trị vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh

Ba phương pháp điều trị thường được sử dụng để làm giảm nồng độ bilirubin gián tiếp: chiếu đèn, thay máu và điều trị bằng thuốc Tuy nhiên, vẫn còn tranh luận về mức độ nào của bilirubin huyết thanh cần phải điều trị, đặc biệt ở những trẻ đẻ đủ tháng khỏe mạnh [18]

1.1.6.1 Liệu pháp ánh sáng (chiếu đèn)

Chiếu đèn là phương pháp được áp dụng với 2 mục đích: dự phòng và điều trị, nhằm ngăn chặn sự gia tăng nồng độ bilirubin tránh biến chứng bệnh não do tăng bilirubin [55]

Chiếu đèn là phương pháp sử dụng nguồn ánh sáng với bước sóng đặc biệt (420 - 470 nm), chiếu trực tiếp vào da của trẻ sơ sinh vàng da tăng bilirubin gián tiếp, làm chuyển hóa phân tử bilirubin thành các đồng phân khác nhau, các đồng phân này không phải qua giai đoạn liên hợp ở gan, được bài tiết không đòi hỏi phải qua giai đoạn chuyển hóa, tan được trong nước và đào thải qua phân và nước tiểu [55]

Chiếu đèn là phương pháp điều trị được áp dụng phổ biến nhất, bao gồm tất cả các trường hợp vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh có chỉ định điều trị hoặc dự phòng, kể cả các trường hợp nguy cơ cao trong khi chuẩn bị thay máu, chiếu đèn hiệu quả cao, dễ thực hiện và ít tác dụng phụ

và đồng phân cấu hình

- Trên 80% lượng bilirubin sẽ chuyển thành đồng phân cấu hình là (4Z –

15E) – bilirubin, nhưng dạng này có thể chuyển ngược lại thành sản phẩm ban

đầu Trạng thái vững bền của số đồng phân (4Z – 15E) – bilirubin tuỳ thuộc vào bước sóng, cường độ ánh sáng sử dụng [30]

- Đồng phân cấu trúc chính của bilirubin là Z – limirubin, tiết vào mật

không cần đến sự kết hợp tại gan và thải qua nước tiểu Tuy chỉ chiếm 20% nhưng sự thải trừ khỏi huyết thanh của Z – limirubin nhanh hơn đồng phân cấu hình và không có phản ứng đảo ngược

- Bên cạnh đó còn có phản ứng quang oxy hoá cho ra các đoạn phân tử

nhỏ tan trong nước

 Chỉ định chiếu đèn [15],[16]

Đối với trẻ sơ sinh ≥ 35 tuần: Nồng độ bilirubin TP theo tiêu chuẩn ngưỡng điều trị chiếu đèn của AAP năm 2004

Chỉ định chiếu đèn, thay máu (TM) ở trẻ vàng da đủ tháng

Theo dõi Chiếu đèn Thay máu nếu

Chỉ định chiếu đèn vàng da tăng Bilirubin ở trẻ non tháng Cân nặng

Trường hợp đặc biệt như trẻ có phù bào thai hoặc giảm albumin rất nặng, cân nặng của trẻ sẽ không tương xứng với tuổi thai: chỉ định chiếu đèn dựa vào định lượng bilirubin TP theo tiêu chuẩn của Viện quốc gia về sức khỏe trẻ em và phát triển con người [17]

- Chống chỉ định chiếu đèn [31],[32]

+ Chống chỉ định tuyệt đối trong bệnh Porphyrin niệu bẩm sinh

+ Vàng da do tăng Bilirubin trực tiếp

+ Suy tế bào gan hay có tổn thương nhu mô gan

 Kỹ thuật chiếu đèn

Hiệu quả chiếu đèn phụ thuộc vào các yếu tố: Bước sóng, cường độ ánh sáng, khoảng cách từ nguồn sáng đến da trẻ, diện tích bề mặt da được bộc lộ [13],[55]

Nguồn sáng: sử dụng các nguồn sáng trong khoảng quang phổ tốt nhất

để làm vỡ và đào thải bilirubin, mà ít có tác dụng phụ nhất đồng thời tập trung được lượng tia sáng ngay tại vị trí tác dụng Bilirubin hấp thụ hiệu quả là ánh sáng xanh có bước sóng từ 400 nm - 500 nm

Bước sóng: Bilirubin hấp thụ hiệu quả với ánh sáng có dải bước sóng

từ 400 – 520 nm, với bước sóng đạt đỉnh 460±10 nm Trong đó ánh sáng xanh được khuyến nghị mang lại hiệu quả cao nhất [37]

Cường độ: tối ưu là 30 µW/cm2/nm có thể giảm nồng độ bilirubin máu được 2 – 3 mg/dl/h

Khoảng cách: nguồn sáng nên đặt càng gần bệnh nhân càng tốt nhưng không quá gần để tránh tác dụng phụ, tối ưu nhất là 12 – 16 inches (30,5 – 40,6 cm)

Diện tích bề mặt: diện tích bề mặt da tiếp xúc nguồn sáng càng lớn, hiệu quả của chiếu đèn càng lớn Ở trẻ non tháng, loại chiếu đèn đôi (đèn overload cộng với biliblanket) hiệu quả gần như gấp đôi so với chiếu một đèn

Diện tích da được tiếp xúc với ánh sáng càng nhiều thì khả năng hấp thụ ánh sáng của bilirubin càng cao

Tiến hành: Trẻ được bộc lộ da tối đa, nằm trong lồng ấp, che hai mắt

bằng vải sẫm để tránh tổn thương võng mạc, đóng bỉm che bộ phận sinh dục Thêm nguồn ánh sáng phụ trợ như sợi cáp quang bên hoặc dưới nôi, nếu trẻ nằm trên lồng ấp tia sáng phải vuông góc với bề mặt lồng ấp Thay đổi tư thế cho trẻ 2 giờ một lần tăng diện tích da được chiếu đèn Trong quá trình chiếu đèn theo dõi nhiệt độ chặt chẽ (nhiệt độ lồng ấp, nhiệt độ trẻ) và tăng cung cấp nước lên 10% Chiếu đèn liên tục hay ngắt quãng tùy vào diễn biến và mức độ vàng da của trẻ Bên cạnh chiếu đèn cần điều trị và chăm sóc kết hợp

 Một số nguồn sáng đang được áp dụng điều trị:

- Đèn chiếu vàng da KSE LED:

Là loại đèn có khả năng phát ra ánh sáng hay tia hồng ngoại, tử ngoại Tùy theo mức năng lượng giải phóng cao hay thấp mà bước sóng ánh sáng phát ra khác nhau (tức màu sắc của LED sẽ khác nhau) Mức năng lượng (màu sắc của LED) hoàn toàn phụ thuộc vào cấu trúc năng lượng của các nguyên tử chất bán dẫn Dàn đèn gồm 1008 bóng đèn LED Có bước sóng

400 - 500 nm trong dải quang phổ 425 - 475nm Ưu điểm: gọn nhẹ, bền, tiết kiệm năng lượng

- Đèn huỳnh quang: Đèn ánh sáng trắng hoặc ánh sáng xanh, gồm có: + Bóng đèn Rạng Đông ánh sáng xanh, trắng (sản xuất tại Việt Nam): Dàn đèn gồm 4 - 6 bóng (60cm/bóng) công xuất bóng từ 20 - 40 watt Có bước sóng 450 nm trong dải quang phổ 425 - 475 nm Đặc điểm đèn: ánh sáng phổ rộng, sử dụng rộng rãi, không có tia cực tím, không bức xạ

+ Bóng đèn Philips (sản xuất tại Mỹ): Đặc điểm không bức xạ nhiệt, không có tia cực tím Dàn đèn gồm 4 bóng, dài 40 inches, công suất bóng 20 watt Có bước sóng 450 nm trong dải quang phổ 425 - 475 nm

- Đèn Incandescent (Đèn halogens): điển hình là bóng đèn halogen 150 watt, được sử dụng với khoảng cách xa bệnh nhân 50cm để bảo vệ trẻ khỏi sức nóng của nhiệt độ đèn chiếu và tia cực tím (cần bộ lọc tia cực tím)

- Đèn sợi quang

 Tiêu chuẩn ngừng chiếu đèn [15-17]

Ngừng chiếu đèn khi ngưỡng bilirubin không gây bệnh não và các yếu

tố nguy cơ, thúc đẩy đã ổn định Cơ thể trẻ có đủ khả năng chuyển hóa hết lượng bilirubin tạo ra

- Trẻ < 35 tuần: nồng độ bilirubin TP dưới ngưỡng chiếu đèn ≥ 2 mg/dl

- Trẻ ≥ 35 tuần: nồng độ bilirubin TP 13-14 mg/dl.

 Một số tác dụng phụ

Người ta đã quan sát, đánh giá trong quá trình điều trị chiếu đèn từ hơn 1/4 thế kỷ qua cho thấy không có tác dụng phụ nào thực sự tai hại Tác dụng phụ của chiếu đèn thường liên quan tới ba cơ chế sau:

- Độc tính trực tiếp của ánh sáng đối tới mô, chủ yếu là da

- Độc tính gián tiếp lên các mô nhạy cảm ánh sáng như ở giác mạc

- Độc tính từ những chất thoái biến của bilirubin

Các tác dụng phụ trong quá trình điều trị chiếu đèn đã được ghi nhận là:

- Sốt và mất nước có thể xảy ra nhưng dễ khắc phục bằng các kiểm soát thân nhiệt và bù 10-20% nhu cầu nước hàng ngày cho các trẻ đang chiếu đèn

- Tổn thương giác mạc do không che mắt cho trẻ

- Hội chứng da đồng (Bronze baby syndrome) hiếm gặp Nguyên nhân

do tăng bilirubin TT, chiếu đèn gây phân hủy porphyrin đồng, làm da và nước tiểu có màu đồng

- Thiếu máu: thường gặp trong tình huống chiếu đèn liên tục, tích cực với liều cao do tan máu mạnh

- Hồng ban, mẩn đỏ da: gặp khoảng 10% trường hợp, xảy ra sau khoảng

30 phút chiếu đèn

- Tiêu chảy có tính chất tạm thời do tăng mật trong đường ruột [36]

1.1.6.2 Điều trị thuốc

 Tăng khả năng tiếp hợp bilirubin tại gan

Phenobarbital: ảnh hưởng đến chuyển hóa bilirubin bằng cách tăng

nồng độ ligandin trong các tế bào gan, tăng sản xuất glucuronyl và làm tăng

bài tiết bilirubin Cần 3 – 7 ngày mới có hiệu quả Chỉ định khi bắt đầu vàng

da hoặc chỉ định cho mẹ lúc mang thai trước khi sinh ≥ 2 tuần

 Thuốc ức chế sản xuất bilirubin thông qua ức chế quá trình oxy hoá HEM

Metalloprotoporphyrin là chất tổng hợp tương tự như Hem, có tác dụng

ức chế hem oxygenase, làm giảm sản xuất bilirubin Mesoporphyrin

(Tinmesoporphyrin: SnMP) là chất ức chế hem oxygenase hiệu quả đã được

nghiên cứu rộng rãi Thường được dùng trong trường hợp: huyết tán, bất đồng

ABO, hội chứng Crigler- Najjar, đẻ non, thiếu enzym G6PD Trên lâm sàng

cho thấy thuốc này có tác dụng nhanh làm giảm bilirubin máu ở trẻ đẻ non

hơn là chiếu đèn.

 Thuốc ức chế miễn dịch: Immuglobulin tĩnh mạch (IVIG) liều cao

trong trường hợp vàng da bất đồng Rh, ABO Liều dùng: 0,5- 1g/kg/ngày,

dùng trong vòng hai ngày [49],[50]

 Truyền albumin: có thể có ích khi nồng độ bilirubin >20 mg/dl và nồng

độ albumin huyết thanh < 30 g/dl Truyền 1g albumin 1 giờ trước khi

thay máu có thể cải thiện sự đào thải bilirubin Phải xem xét cẩn thận

thể tích dịch và tình trạng tim mạch trước khi cho albumin [44]

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu, địa điểm và thời gian nghiên cứu

- Đối tượng nghiên cứu: Trẻ sơ sinh được chẩn đoán xác định là vàng

da tăng bilirubin GT có chỉ định điều trị bằng liệu pháp ánh sáng trong thời

gian từ tháng 10 năm 2017 đến tháng 6 năm 2018

- Địa điểm nghiên cứu: Đơn nguyên Sơ sinh, Bệnh viện Sản Nhi Bắc Giang

- Thời gian nghiên cứu: từ 01/10/2017 đến 31/12/2018

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu mô tả

2.2.2 Mẫu nghiên cứu

- Cỡ mẫu: Áp dụng công thức tính cỡ mẫu:

n =

Trong đó:

n: cỡ mẫu nghiên cứu tối thiểu

α: mức ý nghĩa thống kê, chọn α = 0,05 (tương ứng độ tin cậy 95%)

Z1 – α/2 = 1,96 (tra giá trị bảng tương ứng khi α = 0,05)

p: tỷ lệ vàng da tăng bilirubin GT, p = 0,21 [2]

: độ chênh lệch mong muốn, chọn = 0,05

Thay vào công thức tính được cỡ mẫu tối thiểu là 130 Nghiên cứu của

chúng tôi thu thập được 138 bệnh nhân

- Chọn mẫu: chọn tất cả bệnh nhân đáp ứng tiêu chuẩn chẩn đoán vào

nghiên cứu

+ Tiêu chuẩn lựa chọn: trẻ vàng da tăng bilirubin GT có chỉ định điều trị bằng liệu pháp ánh sáng theo tiêu chuẩn ngưỡng điều trị chiếu đèn của AAP (2004) (phụ lục 2)

+ Tiêu chuẩn loại trừ:

 Trẻ vàng da do tăng bilirubin trực tiếp

 Trẻ có chỉ định thay máu ngay hoặc có biến chứng bệnh não do

tăng bilirubin ngay sau khi vào viện

 Trẻ vàng da tăng bilirubin đã chiếu đèn trước đó

 Trẻ có diễn biến nặng trước khi chiếu đèn do các bệnh kèm theo

khác không thể thực hiện chiếu đèn ngay

Chỉ định chiếu đèn, thay máu (TM) ở trẻ vàng da đủ tháng:

Chỉ định chiều đèn, thay máu ở trẻ đủ tháng, khỏe mạnh (tuổi thai > 37 tuần, p > 2500 gr)

Thay máu + chiếu đèn tích cực 24-48

Sơ đồ nghiên cứu

Bệnh nhân không đủ tiêu chuẩn

Bệnh nhân đủ tiêu chuẩn nghiên cứu

Đánh giá kết quả điều trị thời điểm:

bắt đầu chiếu đèn, sau khi chiếu đèn 24h, 48h, 72 giờ, kết thúc

2.2.3 Biến số nghiên cứu

2.2.3.1 Các thông tin chung

- Tuổi khi vào viện: tính theo ngày tuổi Chia 3 nhóm: 1 – 3 ngày, 4 – 6

+ Đẻ non nếu 37 tuần

- Cân nặng sau khi sinh (gram):

+ Mổ đẻ hoặc can thiệp

- Có tình trạng ngạt sau sinh: có hay không

- Bệnh của mẹ khi mang thai

- Có anh/chị mắc vàng da tăng bilirubin GT trước đóL có hay không

- Suy hô hấp

- Xuất huyết não

- Bệnh kèm theo khác

- Nhóm máu mẹ con: hệ ABO, hệ Rh

- Ngày tuổi mà trẻ bắt đầu được chiếu đèn

- Thời gian chiếu đèn (ngày): tính theo ngày từ khi đưa trẻ vào chiếu đèn

cho đến khi kết thúc quá trình chiếu đèn

- Nồng độ bilirubin máu (TP, TT) (µmol/l) tại các thời điểm: bắt đầu, sau

24 giờ, 48 giờ, 72 giờ, kết thúc

+ Khỏi: khi trẻ đỡ vàng da, bilirubin về mức dưới thay máu

Tiêu chuẩn ngừng chiếu đèn

Trẻ < 35 tuần: nồng độ bilirubin TP dưới ngưỡng chiếu đèn ≥ 2 mg/dl.Trẻ ≥ 35 tuần: nồng độ bilirubin TP 13-14 mg/dl

+ Chuyển viện: nếu bệnh nhân có nguy cơ phải thay máu hoặc vì các bệnh lý khác

+ Tử vong, xin về

2.2.4 Chỉ số nghiên cứu

- Tỷlệ bệnh nhi theo giới tính

- Tỷlệ bệnh nhi theo tuổi thai

- Tỷlệ trẻ sinh mổ, can thiệp khi sinh

- Tỷ lệ trẻ có tiền sử gia đình

- Tỷ lệ vàng da theo vùng vàng da

- Tỷlệ trẻ có các dấu hiệu li bì, hôn mê

- Lượng bilirubin GT máu

- Lượng albumin máu

- Tỷ lệ bilirubin/albumin máu

- Giá trị trung bình của bilirubin GT tại các thời điểm nghiên cứu

- Thời gian chiếu đèn trung bình

- Tỷ lệ trẻ điều trị thành công

- Tỷ lệ trẻ có các biến chứng

2.2.5 Phương pháp thu thập thông tin

- Các thông tin chung: thu thập theo mẫu bệnh án nghiên cứu thống nhất

(phụ lục)

- Chiếu đèn cho trẻ do học viên và điều dưỡng chuyên khoa thực hiện

- Khám và đánh giá các dấu hiệu lâm sàng do học viên trực tiếp thực

hiện

- Cận lâm sàng: các xét nghiệm Sinh hóa, Huyết học bằng máy tự động

tại Khoa Xét nghiệm của Bệnh viện Sản Nhi Bắc Giang

2.3 Nội dung nghiên cứu

Những bệnh nhân vào điều trị tại Đơn nguyên Sơ sinh - Bệnh viện Sản Nhi Bắc Giang phù hợp tiêu chuẩn chọn đối tượng nghiên cứu sẽ được khám lâm sàng, làm các xét nghiệm cận lâm sàng, thu thập đầy đủ thông tin bằng

cách phỏng vấn trực tiếp mẹ bệnh nhân hoặc người nhà bằng bộ câu hỏi đã được thiết kế sẵn

Chỉ định điều trị chiếu đèn: dựa vào nồng độ bilirubin máu theo tiêu chuẩn ngưỡng điều trị chiếu đèn của AAP (2004) (Phụ lục 3)

Tiến hành: trẻ sơ sinh được bộc lộ da tối đa, nằm trong lồng ấp, che hai mắt bằng vải sẫm màu, đóng bỉm che bộ phận sinh dục Nguồn sáng cách trẻ khoảng 40 cm Cường độ ánh sáng là 9 µW/cm2/nm Thay đổi tư thế trẻ 2 giờ một lần để tăng diện tích da được chiếu đèn

Điều trị hỗ trợ: Truyền dịch số lượng 30 - 50 ml/kg/24 giờ Truyền tĩnh mạch Albumin 20% khi tỷ lệ Albumin trong máu thấp <30 g/l Liều 5 ml/kg/lần pha với dung dịch Glucose 5% Dùng kháng sinh cho bệnh nhân khi

có nhiễm khuẩn kèm theo

Ngừng chiếu đèn: theo tiêu chuẩn ngưỡng điều trị chiếu đèn của AAP (Hội Nhi khoa Hoa Kỳ) năm 2004 (Phụ lục 3)

- Xác định ngày tuổi mà trẻ bắt đầu được chiếu đèn, tổng thời gian thực

hiện liệu pháp chiếu đèn

- Đánh giá triệu chứng lâm sàng:

 Mức độ vàng da trước và trong quá trình chiếu đèn theo phân vùng vàng da của Kramer (1996) (Phụ lục 1)

 Quan sát toàn trạng, chú ý các biểu hiện của bệnh não cấp do tăng bilirubin: li bì, bỏ bú hoặc bú kém, tăng trương lực cơ, cơn xoắn vặn, tình trạng thóp và khớp sọ của trẻ

 Khám, đánh giá các bệnh lý khác kèm theo: nhiễm trùng, viêm phổi, suy hô hấp, xuất huyết não, viêm màng não, viêm ruột, bệnh kèm theo khác

- Làm các xét nghiệm cận lâm sàng:

 Nhóm máu mẹ con: hệ ABO, hệ Rh

 Nồng độ bilirubin máu (TP, GT) ở các thời điểm: bắt đầu, 24 giờ, 48 giờ, 72 giờ sau chiếu đèn và thời điểm kết thúc chiếu đèn Mục đích: đánh giá hiệu quả và chỉ định ngừng chiếu đèn

 Công thức máu: HGB, RBC, WBC; Albumin máu

- Khám phát hiện tác dụng phụ trong quá trình chiếu đèn

Tiêu chuẩn thành công: Nồng độ bilirubin dưới ngưỡng chiếu đèn theo AAP (2004) (phụ lục 3) Trẻ không phải thay máu, không có biến chứng bệnh não do tăng bilirubin

Thất bại khi trẻ có biến chứng bệnh não cấp do tăng bilirubin, trẻ phải thay máu

2.4 Xử lý và phân tích số liệu

- Nhập và xử lý số liệu bằng phần mềm SPSS 22.0, bộ nhập được thiết

kế sẵn từ mẫu bệnh án nghiên cứu

- Các phân tích được thực hiện bao gồm:

 Thống kê mô tả: số lượng; tỉ lệ phần trăm; mean; độ lệch chuẩn

 Test kiểm định Fisher’s Exact Test

2.5 Đạo đức nghiên cứu

Nghiên cứu được sự thông qua Hội đồng Đạo đức Trường Đại học Y Dược Thái Nguyên