Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị hội chứng thận hư tiên phát ở trẻ em tại bệnh viện sản nhi bắc giang

Hội chứng thận hư kết hợp Về lâm sàng và xét nghiệm cơ bản giống như HCTH tiên phát đơn thuần nhưng có một số khác biệt sau: về lâm sàng thường kèm theo các dấu hiệu của hội chứng viêm

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y - DƯỢC

-

NGUYỄN VĂN SANG

ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG

VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ HỘI CHỨNG THẬN HƯ

TIÊN PHÁT Ở TRẺ EM TẠI BỆNH VIỆN

SẢN NHI BẮC GIANG

LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II

Thái Nguyên, năm 2018

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y - DƯỢC

-

NGUYỄN VĂN SANG

ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG

VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ HỘI CHỨNG THẬN HƯ

TIÊN PHÁT Ở TRẺ EM TẠI BỆNH VIỆN

SẢN NHI BẮC GIANG

CHUYÊN NGÀNH: NHI KHOA

MÃ SỐ: CK 62 72 07 50

LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II

NGƯỜI HƯỚNG DẪN: TS NGUYỄN BÍCH HOÀNG

Thái Nguyên, năm 2018

Tôi là: Nguyễn Văn Sang, học viên chuyên khoa II, chuyên ngành nhi khoa, Trường Đại học Y Dược Thái Nguyên, xin cam đoan:

1 Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện, dưới sự hướng dẫn của TS.BS Nguyễn Bích Hoàng

2 Nghiên cứu này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam

3 Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này

Thái Nguyên, ngày tháng năm 2018

NGƯỜI CAM ĐOAN

Nguyễn Văn Sang

Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin chân thành cảm ơn tới:

- Ban Giám Hiệu, Phòng đào tạo sau đại học, đặc biệt là Bộ môn nhi - Trường Đại học Y Dược Thái Nguyên, đã tạo điều kiện cho tôi trong

thời gian học tập và hoàn thành luận văn

- GS TS Nguyễn Văn Sơn - Hiệu trưởng Trường Đại học Y Dược

Thái Nguyên Thầy luôn chỉ bảo và định hướng cho chúng em phương pháp học tập và nghiên cứu khoa học

- TS Nguyễn Bích Hoàng - Giám đốc Trung tâm Nhi Khoa, Bệnh viện

Trung Ương Thái Nguyên Thầy đã tận tình chỉ bảo chúng em trong suốt thời gian học tập, và trực tiếp hướng dẫn cho em phương pháp, lý luận khoa học để

em hoàn thành luận văn này

- Cùng các thầy cô trong bộ môn Nhi Khoa Trường Đại học Y Dược Thái Nguyên Các thầy, cô đã dành nhiều thời gian và công sức để chỉ

bảo, góp ý cho em trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu khoa học

- Tôi xin gửi lời cảm ơn tới Ban Giám Đốc Bệnh viện Sản Nhi Bắc Giang, tập thể khoa nhi tổng hợp, khoa cấp cứu, điều trị hồi sức tích cực, chống độc và sơ sinh, khoa xét nghiệm, khoa chẩn đoán hình ảnh và các phòng chức năng Bệnh viện Sản Nhi Bắc Giang, đã tạo điều kiện và giúp đỡ tôi trong thời gian học tập và nghiên cứu khoa học

- Xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến với Bố mẹ, toàn thể gia đình, bạn

bè, đồng nghiệp đã luôn động viên, giúp đỡ về mọi mặt trong suốt quá trình học tập và thực hiện luận văn này

Thái Nguyên, ngày… tháng… năm 2018

Học viên Nguyễn Văn Sang

ADN Axit deoxyribonucleic (phân tử mang thông tin mã hóa di truyền) CRP (C - reactive protein) protein phản ứng C

FSGS Focal segmental glomerular sclerosis (xơ cứng cầu thận phân

đoạn đầu mối) HCTH Hội chứng thận hư

HCTHTP Hội chứng thận hư tiên phát

HDL-C High Density Lipoprotein - Cholesterol (Cholesterol tỷ trọng cao) ISKDC International Study of Kidney Diseas in Children (Nghiên cứu

quốc tế về bệnh thận ở trẻ em) LDC-C Low Density Lipoprotein - Cholesterol (Cholesterol tỷ trọng thấp) MCNS Minimal change nephrotic syndrome (hội chứng thận hư thay đổi

tối thiểu) MLCT Mức lọc cầu thận

THA Tăng huyết áp

VLDC-C Very Low Density Lipoprotein - Cholesterol (Cholesterol tỷ

trọng rất thấp) WHO World Health Organization (Tổ chức Y tế Thế giới)

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1 TỔNG QUAN 3

1.1 Khái niệm về hội chứng thận hư tiên phát 3

1.2 Cơ chế bệnh sinh 4

1.2.1 Khiếm khuyết cầu thận nguyên phát 4

1.2.2 Các yếu tố lưu hành 5

1.2.3 Bất thường miễn dịch (Immunological Abnormalities) 5

1.3 Sinh lý bệnh hội chứng thận hư tiên phát 6

1.3.1 Phù 7

1.3.2 Giảm protein và albumin máu 8

1.3.3 Tăng lipid và cholesterol máu 8

1.3.4 Protein niệu 8

1.4 Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng 9

1.4.1 Hội chứng thận hư tiên phát đơn thuần 9

1.4.2 Hội chứng thận hư kết hợp 10

1.5 Chẩn đoán 10

1.5.1 Chẩn đoán hội chứng thận hư 10

1.5.2 Chẩn đoán biến chứng 11

1.6 Điều trị 11

1.6.1 Điều trị đặc hiệu 13

1.6.2 Điều trị triệu chứng 20

1.7 Biến chứng của hội chứng thận hư tiên phát 21

1.7.1 Nhiễm khuẩn 21

1.7.2 Sốc giảm thể tích 21

1.7.3 Chậm lớn và thiếu dinh dưỡng 21

1.7.4 Rối loạn nước - Điện giải 21

1.7.7 Biến chứng ở thận 22

1.8 Tình hình nghiên cứu về hội chứng thận hư 22

1.8.1 Trên thế giới 22

1.8.2 Ở Việt Nam 25

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 29

2.1 Đối tượng nghiên cứu 29

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân 29

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 29

2.2 Địa điểm và thời gian nghiên cứu 29

2.3 Phương pháp nghiên cứu 29

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu 29

2.3.2 Cỡ mẫu nghiên cứu 30

2.4 Sơ đồ nghiên cứu 31

2.5 Chỉ số nghiên cứu 31

2.6 Định nghĩa biến số, chỉ số nghiên cứu 34

2.7 Công cụ thu thập thông tin 39

2.8 Xử lý số liệu 40

2.9 Đạo đức trong nghiên cứu 40

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 41

3.1 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhi HCTHTP 41

3.1.1 Đặc điểm chung 41

3.1.2 Triệu chứng lâm sàng 42

3.1.3 Triệu chứng cận lâm sàng 45

3.2 Đánh giá kết quả điều trị HCTHTP 47

Chương 4 BÀN LUẬN 53

4.1 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhi HCTHTP 53

4.2 Đánh giá kết quả điều trị HCTHTP 62

KẾT LUẬN 69

KHUYẾN NGHỊ 70

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH SÁCH BỆNH NHÂN

Bảng 1.1 Phác đồ điều trị HCTHTP tiên phát kháng Corticosteroid 15

Bảng 2.1 Trị số huyết áp 90%, 95%, 99% của trẻ em 36

Bảng 2.2 MLCT bình thường ở trẻ em và hệ số K 38

Bảng 3.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 41

Bảng 3.2 Phân bố thể lâm sàng của HCTHTP 42

Bảng 3.3 Mức độ phù của bệnh nhi theo thể lâm sàng 42

Bảng 3.4 Đánh giá nước tiểu khi vào viện theo thể lâm sàng 43

Bảng 3.5 Nhiễm khuẩn kèm theo theo thể lâm sàng 44

Bảng 3.6 Đặc điểm huyết áp theo thể lâm sàng 44

Bảng 3.7 Kết quả xét nghiệm nước tiểu lúc vào viện 45

Bảng 3.8 Kết quả xét nghiệm công thức máu 45

Bảng 3.9 Kết quả xét nghiệm sinh hóa máu 46

Bảng 3.10 Số ngày điều trị tại bệnh viện theo thể lâm sàng 47

Bảng 3.11 Thay đổi số lượng nước tiểu sau điều trị 47

Bảng 3.12 Thay đổi cân nặng sau điều trị theo thể lâm sàng 47

Bảng 3.13 Thời gian hết phù trung bình theo thể lâm sàng 48

Bảng 3.14 Thay đổi tình trạng phù sau điều trị 48

Bảng 3.15 Thay đổi protein niệu sau điều trị theo thể lâm sàng 48

Bảng 3.16 Thay đổi protein máu sau điều trị theo thể lâm sàng 49

Bảng 3.17 Thay đổi albumin máu sau điều trị theo thể lâm sàng 49

Bảng 3.18 Thay đổi cholesterol sau điều trị theo thể lâm sàng 50

Bảng 3.19 Đánh giá kết quả điều trị của bệnh nhi theo thể lâm sàng 50

Bảng 3.20 Tình trạng tái phát sau 3 tháng theo thể lâm sàng 51

Bảng 3.21 Tình trạng phù sau điều trị 3 tháng 51

Bảng 3.22 Thay đổi protein niệu sau điều trị 3 tháng 52

Bảng 3.23 Kết quả sinh hóa máu sau điều trị 3 tháng 52

Sơ đồ 1.1 Cơ chế bệnh sinh của hội chứng thận hư 6

Sơ đồ 1.2 Cơ chế xuất hiện phù 7

Sơ đồ 1.3 Phác đồ điều trị đặc hiệu HCTH ở trẻ em 12

Sơ đồ 3.1 Sơ đồ nghiên cứu của đề tài 31

Biểu đồ 3.1 Đặc điểm tràn dịch đa màng 43

Biểu đồ 3.2 Đặc điểm công thức máu theo thể lâm sàng 46

Hội chứng thận hư tiên phát (HCTHTP) là bệnh cầu thận mãn tính hay gặp ở trẻ em, chiếm khoảng 90% bệnh nhân mắc HCTH [1],[33] Tại Bệnh viện Nhi Trung Ương, số bệnh nhân bị HCTH chiếm gần 4% tổng số bệnh nhân nhập viện và chiếm trên 40% tổng số bệnh nhân điều trị tại khoa Thận

- Tiết niệu Theo một số nghiên cứu tại Việt Nam, tỷ lệ mắc HCTH ở trẻ em tại các bệnh viện trẻ em và bệnh viện đa khoa chiếm khoảng 0,5 - 1% tổng

số bệnh nhân và chiếm từ 10 - 30% trong tổng số trẻ em bị bệnh thận

Trước khi có corticosteroid, phần lớn bệnh nhân bị HCTH sẽ chết trong

5 năm đầu do các biến chứng nhiễm khuẩn, suy thận, tắc mạch [25], [40] Từ năm 1955, corticosteroid được bắt đầu sử dụng ngày càng rộng rãi, tiếp theo

là các thuốc ức chế miễn dịch như cyclosporin, cyclophos-phamide, chlorambucin diễn biến của bệnh đã thay đổi rất nhiều và tiên lượng tốt hơn với tỷ lệ chữa khỏi tới 90% và tỷ lệ tử vong trẻ bị HCTH còn 3% Tuy nhiên, vẫn có một số trường hợp đáp ứng kém với điều trị và kháng lại corticosteroid

Theo Patrick Niaudet có khoảng 10% trẻ mắc HCTHTP kháng corticosteroid [46] Tuy nhiên, trong điều trị HCTHTP gặp rất nhiều tác dụng phụ của thuốc điều trị Theo Trần Đình Long tỷ lệ tác dụng phụ của corticosteroid ở trẻ mắc HCTH là 24% Do vậy, việc điều trị HCTH vẫn là một thách thức với các bác sĩ Nhi khoa

Tại Bệnh viện Sản Nhi Bắc Giang luôn có một tỷ lệ nhất định trẻ em mắc HCTH đến khám và điều trị với các biểu hiện lâm sàng khác nhau, nhiều trường hợp đã dùng thuốc lá cây hoặc tự điều trị theo nhiều phương pháp khác nhau, đôi khi bệnh nặng mới đến bệnh viện, nên việc chẩn đoán điều trị

sẽ khó khăn hơn Do vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài này, mong muốn làm rõ thêm các biểu hiện ở trẻ em mắc Hội chứng thận hư tiên phát và khẳng định kết quả điều trị bệnh này tại Bệnh viện Sản-Nhi Bắc Giang

Với tên đề tài: “Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị hội chứng thận hư tiên phát ở trẻ em tại Bệnh viện Sản Nhi Bắc Giang” Đề tài

được tiến hành nhằm hai mục tiêu sau:

1 Mô tả đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhi mắc hội chứng thận hư tiên phát điều trị tại Bệnh viện Sản Nhi Bắc Giang năm 2017-2018

2 Đánh giá kết quả điều trị hội chứng thận hư tiên phát ở nhóm bệnh nhi trên

Chương 1 TỔNG QUAN 1.1 Khái niệm về hội chứng thận hư tiên phát

Hội chứng thận hư tiên phát là hội chứng thận hư mà nguyên nhân không

rõ ràng, biểu hiện bằng 3 triệu chứng bắt buộc là: albumin máu <25 g/l, protein máu <56 g/l và protein niệu ≥ 50 mg/kg/24h, ngoài ra có thể kèm theo phù, tăng lipid và cholesterol máu với 3 hình thái bệnh lý tổn thương cầu thận: tổn thương tối thiểu, tăng sinh gian mạch lan tỏa, cầu thận xơ hóa, hoặc thoái hóa trong một phần hoặc toàn bộ [13], [25]

* Phân loại hội chứng thận hư

- HCTH tiên phát:

Chiếm 90% hội chứng thận hư trẻ em Bao gồm rất nhiều bệnh cảnh lâm sàng và các sang thương giải phẫu bệnh khác nhau Thường thấy là sang thương tối thiểu, xơ hóa cầu thận từng phần khu trú, tăng sinh trung mô lan tỏa [11]

Hội chứng thận hư tiên phát là bệnh phổ biến nhất trong các chẩn đoán các bệnh về thận ở trẻ em và có thể tiến triển thành suy thận hoặc bệnh thận giai đoạn cuối [44], [49]

- HCTH thứ phát:

Hội chứng thận hư thứ phát ở trẻ em chỉ chiếm 10% còn lại Liên quan đến các bệnh cầu thận như: bệnh cầu thận màng, viêm cầu thận tăng sinh màng Hội chứng thận hư nằm trong bệnh cảnh của một bệnh nền khác:

+ Bệnh hệ thống: lupus ban đỏ hệ thống, Henochnschonlein

+ Bệnh nhiễm trùng: sốt rét; viêm gan B, C; HIV; Toxoplasis; giang mai + Do thuốc: penniccilamin, lithium, thuốc kháng viêm không steroid + Ung thư: Hodgkin, lymphoma

+ Bệnh di truyền và chuyển hóa: đái tháo đường, hội chứng Alport (nhiễm amyloid)

+ Các bệnh khác; ong đốt [10]

1 (WT1) Mặc dù cơ sở phân tử đang nghiên cứu nhưng bằng chứng trong y văn cho rằng HCTH có thể do hậu quả của khiếm khuyết cầu thận nguyên phát, yếu tố lưu hành và bất thường hệ miễn dịch [8]

1.2.1 Khiếm khuyết cầu thận nguyên phát

Một trong những chức năng quan trọng nhất của thận là lọc máu của cầu thận, cho phép bài xuất các dịch và sản phẩm thải, giữ lại các protein chủ yếu của máu và tất cả các tế bào máu trong lòng mạch Quá trình lọc này do hàng rào lọc cầu thận gồm các tế bào nội mô, màng đáy cầu thận và các tế bào biểu

mô cầu thận, các tế bào biểu mô có chân gắn phía ngoài màng đáy Bên cạnh các tế bào biểu mô có chân được gắn với nhau bởi mạng lưới các kết nối tế bào - tế bào đặc biệt gọi là slit diaphragms Hơn nữa, màng đáy có nhiều

heparin sulfate proteo-glycan tích điện âm làm cho các phân tử mang điện tích âm khó qua hơn các phân tử mang điện tích dương cùng một kích thước Trong HCTH có sự mất điện tích âm của màng đáy cầu thận Các thay đổi hình thái của tế bào có chân gồm phù nề, co rút và xóa mở của phía ngoài

tế bào có chân, hình thành các hốc nhỏ, diễn ra ở các liên kết bịt, thay thế slit diaphragms, và tách rời các podocytes khỏi màng đáy cầu thận

Tầm quan trọng của podocyte và cấu trúc slit diaphragms trong cơ chế bệnh sinh của HCTH càng được củng cố bởi những quan sát gần đây trên người và động vật thực nghiệm rằng sự đột biến các gen mã hóa một vài protein slit diaphragm hoặc các yếu tố sao chép có thể gây xơ cứng cầu thận phân đoạn đầu mối (focal segmental glomerular sclerosis - FSGS)

1.2.2 Các yếu tố lưu hành

Có nhiều thực nghiệm ủng hộ sự tồn tại của các yếu tố trung gian hòa tan

có thể thay đổi tính thấm thành mao mạch trong HCTH Bằng chứng là:

Có HCTH ở trẻ sơ sinh từ mẹ bị HCTH truyền yếu tố hòa tan cho thai nhi trong buồng tử cung

Giảm đáng kể protein niệu sau khi điều trị bằng protein A adsorption ở nhiều dạng HCTH nguyên phát

immuno-Gây tăng tính thấm cầu thận ở động vật thực nghiệm bằng cách tiêm huyết thanh bệnh nhân FSGS tái phát ở các thận ghép

1.2.3 Bất thường miễn dịch (Immunological Abnormalities)

Thuyết rối loạn điều hòa hệ thống miễn dịch trong HCTH đã tồn tại hơn

30 năm Có nhiều báo cáo về bất thường của cả đáp ứng miễn dịch tế bào lẫn miễn dịch dịch thể trong tái phát của HCTH Tuy nhiên, khái niệm hội chứng thận hư do rối loạn điều hòa chức năng lympho T được Shalhoub và cộng sự

đề xuất đầu tiên Bằng chứng là:

Sự đáp ứng hầu hết các dạng HCTH nguyên phát corticosteroids alkylating agents, ức chế calcineurin, và mycophenolate mofetil, được coi là các chất ức chế chức năng của lympho T

Làm lui bệnh HCTH sau nhiễm trùng như sởi và sốt rét, các bệnh này làm suy giảm miễn dịch trung gian tế bào

Nhận biết HCTH thay đổi tối thiểu (minimal change nephrotic syndrome - MCNS) trong bệnh lý Hodgkin ác tính và các bệnh lý bạch huyết ác tính khác

* Các báo cáo khác cũng đưa ra vai trò của hệ thống miễn dịch trung gian tế bào trong HCTH như suy giảm miễn dịch tế bào trong MCNS tái phát

ở tế bào T, và tăng hoạt tính bề mặt tế bào của thụ thể IL-2 trên các tế bào T, phản ánh sự hoạt hóa của tế bào T Ngoài ra, nhiều cytokyne, giải phóng 1 phần bởi lympho T, đã được đề cập là bị thay đổi Tuy nhiên, vẫn chưa chứng minh được các cytokine này có mặt trong các trường hợp MCNS và có thể gây protein niệu đáng kể trên động vật thực nghiệm

1.3 Sinh lý bệnh hội chứng thận hư tiên phát

Sơ đồ 1.1 Cơ chế bệnh sinh của hội chứng thận hư [24]

Cơ chế xuất hiện phù:

Sơ đồ 1.2 Cơ chế xuất hiện phù [17]

1.3.2 Giảm protein và albumin máu

Cơ chế chủ yếu của hiện tượng này là do mất protein qua nước tiểu Ngoài ra, nhiều công trình nghiên cứu thấy có sự tăng giáng hóa albumin ở ống thận [11]

+ Do giảm protein máu nên khả năng tổng hợp protein nhất là albumin ở gan tăng lên tuy nhiên sự tăng tổng hợp này không bù đắp được lượng protein mất qua nước tiểu

+ Một số nghiên cứu cũng chỉ ra rằng, sự giảm protein máu và albumin máu có mối liên quan tới lượng protein niệu Lượng protein niệu càng cao thì protein và albumin máu càng giảm

1.3.3 Tăng lipid và cholesterol máu

- Tăng tổng hợp lipoprotein ở gan do giảm protein và albumin huyết tương.,

- Do tăng apolipoprotein B100, làm tăng protein vận chuyển cholesterol

- Do giảm giáng hóa lipid, vì hoạt tính men lipoproteinlypase và cholesterol acyltranferase giảm do mất qua nước tiểu [39], [54], [55], [60]

+ Lớp tế bào biểu mô của bao Bowman

- Trong HCTH các phân tử protein đặc biệt là albumin qua được màng lọc là do 2 cơ chế:

+ Biến đổi cấu trúc của màng lọc, mở rộng lỗ lọc

+ Do mất điện tích âm ở màng đáy cuộn mạch cầu thận hoặc ở protein

mà cơ chế hiện nay chưa sáng tỏ [28]

1.4 Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng

1.4.1 Hội chứng thận hư tiên phát đơn thuần

Phù là dấu hiệu chủ yếu, gặp trong hầu hết đợt phát bệnh đầu tiên, với các đặc điểm: phù trắng, mềm, ấn lõm; thường xuất hiện tự nhiên hay sau một bệnh nhiễm khuẩn đường hô hấp trên; tiến triển nhanh, thường bắt đầu từ mặt đến chân; phù toàn thân, thường kèm theo cổ trướng tự do Đôi khi có cả dịch

ở màng phổi, hạ nang (trẻ trai) Cân nặng tăng nhanh, có thể lên 10-30% cân nặng ban đầu Phù hay tái phát, thường mất khi được điều trị bằng corticosteroid Kèm theo phù, số lượng nước tiểu giảm, nhưng ít khi vô niệu hoàn toàn Không có dấu hiệu của hội chứng viêm thận như tăng huyết áp, đái máu đại thể Các dấu hiệu toàn thân khác như da trẻ xanh xao, kém ăn, đôi khi còn đau bụng, có thể sờ thấy gan to

Triệu chứng cận lâm sàng gồm xét nghiệm nước tiểu với protein niệu nhiều, đa số ≥ 100 mg/kg/24 giờ, có thể gặp trụ dạng lipid Protein niệu có tính chọn lọc: tuyệt đại đa số là albumin (> 80% lượng protein niệu), tỷ số độ thanh thải IgG và transferin ≤ 0,1 Thường không có hồng cầu niệu Xét nghiệm máu với protein toàn phần giảm, thường < 56 g/l, albumin giảm < 25 g/l Điện di protein máu thấy albumin giảm, α2 tăng, β globubin tăng, γ globulin thường giảm, lipid và cholesterol tăng và trong thành phần cholesterol thì LDL-C và VLDL-C tăng nhiều nhất, còn HDL-C ít thay đổi hoặc giảm Điện giải đồ máu có thể gặp natri máu giảm do hoặc hiện tượng pha loãng và tăng lipid máu, hoặc do ăn nhạt và dùng thuốc lợi niệu kéo dài, kali máu cũng thường giảm tuy nhiên có thể tăng khi có suy thận, can xi máu giảm Các yếu tố V, VII, VIII và X tăng, trong khi antithrombin III, heparin cofactor, yếu tố XI và XII giảm Sự thay đổi các yếu tố này góp phần vào tình trạng tăng đông ở bệnh nhân HCTH Các globulin miễn dịch: IgM tăng cao, IgG giảm, IgA giảm nhẹ Tốc độ lắng máu tăng cao Công thức máu: thường thấy huyết sắc tố giảm nhẹ, bạch cầu tăng, tiểu cầu tăng Chức năng

thận: urê, creatinin trong giới hạn bình thường, nhưng có thể tăng khi bị suy thận [28]

1.4.2 Hội chứng thận hư kết hợp

Về lâm sàng và xét nghiệm cơ bản giống như HCTH tiên phát đơn thuần nhưng có một số khác biệt sau: về lâm sàng thường kèm theo các dấu hiệu của hội chứng viêm cầu thận tăng huyết áp, đái máu đại thể hoặc vi thể Về xét nghiệm nước tiểu Xét nghiệm máu: gammaglobulin không giảm, mà thường trong điện di protein máu, có thể có tăng ure và creatinin máu Bệnh nhân bị HCTH kết hợp, cần sinh thiết thận và thường gặp hình ảnh tăng sinh gian mạch lan tỏa hoặc xơ cứng cục bộ hoặc một phần cầu thận

1.5 Chẩn đoán

1.5.1 Chẩn đoán hội chứng thận hư

Hội chứng thận hư: phù, protein/creatine niệu > 0,2g/mmol, hoặc

>40mg/m2/h hoặc 50 mg/kg/24 giờ, albumin máu giảm < 25 g/l, protein máu

< 56 g/l, cholesterol máu tăng > 5,2 mmol/l [2]

Thuyên giảm: hết phù, protein/creatinine <0,02g/mmol, hoặc <4mg/m2/h hoặc 10 mg/kg/24 giờ, hoặc que thử nước tiểu âm tính hoặc vết trong 3 ngày liên tiếp

Đáp ứng với corticoid: đạt được sự thuyên giảm với liệu trình corticoid đơn thuần

Tái phát: protein/creatinine > 0,2 g/l hoặc que thử nước tiểu lúc sáng sớm ≥ 2+ trong 3 ngày liên tiếp (tái phát phần sinh hóa) và hoặc có giảm albumin máu (tái phát đầy đủ)

Tái phát không thường xuyên: tái phát sau liệu trình đầu tiên, nhưng < 2 lần trong 6 tháng hoặc < 4 lần trong 1 năm

Tái phát thường xuyên: tái phát sau lần đầu tiên, với ≥ 2 lần trong 6 tháng hoặc ≥ 4 lần trong 1 năm

Phụ thuộc corticoid: tái phát thường xuyên với 2 lần liên tiếp trong liệu trình corticoid hoặc trong 2 tuần sau khi ngừng thuốc

Kháng corticoid: không đạt được sự thuyên giảm sau 6 tuần dùng liệu pháp prednisolon liều cao hàng ngày (60 mg/m2/ngày) hoặc sau 4 tuần liều cao cộng 3 mũi Solu-medrol 30 mg/kg/48 giờ hoặc 4 tuần liều cao và 4 tuần liều 1,5 mg/kg/48 giờ [2]

+ Suy giáp: do thoát protein mang Iod

+ suy dinh dưỡng do thiếu đạm [2]

1.6 Điều trị

Trước đây khi chưa có corticosteroid, một tỷ lệ lớn bệnh nhân bị HCTH

đã bị chết hoặc tiến triển đến bệnh thận giai đoạn cuối một cách nhanh chóng

Từ năm 1950, corticosteroid đã được sử dụng điều trị HCTH làm cho tỷ lệ tử vong trẻ em bị HCTH còn 30% (ISKDC - 1984) Với những trẻ bị HCTH giai đoạn đầu, 95% trẻ đáp ứng với liệu pháp corticosteroid (Kosskimies - 1982) Càng ngày càng có nhiều công trình nghiên cứu thông báo về sự kháng thuốc corticosteroid của các bệnh nhân bị HCTH, tỷ lệ kháng corticosteroid ở trẻ bị HCTH theo thống kê của nhiều tác giả dao động từ 10 - 20% [6] Vì thế bên cạnh những cố gắng để tìm hiểu cơ chế bệnh sinh của hiện tượng kháng thuốc, người ta đã thay đổi và phối hợp nhiều biện pháp khác nhau để điều trị

Tuy nhiên, chưa có biện pháp nào tỏ ra hoàn toàn hữu hiệu và cơ thể kháng thuốc cũng chưa rõ

Theo Quyết định số 3312/QĐ-BYT của Bộ Y tế ban hành năm 2015 hướng dẫn điều trị đặc hiệu hội chứng thận hư ở trẻ em:

Sơ đồ 1.3 Phác đồ điều trị đặc hiệu HCTH ở trẻ em [2]

1.6.1 Điều trị đặc hiệu

Prednisolon

Hiện nay, người ta thường dùng prednison hoặc prednisolon để điều trị HCTH Prednisolon là dạng chuyển hóa hoạt đông của prednison Thuốc này thường được dùng trong suy gan do gan không chuyển hóa được prednison Thuốc này hoạt động trội ở hoạt động glucocorticoid và hoạt động mineralo-corticoid kém Corticosteroid ức chế đáp ứng viêm do nó gắn với các receptor glucocorticoid α và β có mặt ở hầu hết các tế bào và phức hợp này tương tác với ADN tế bào và thay đổi gen dẫn truyền gây nên hiện tượng tổng hợp một

số protein này ức chế tổng hợp một số protein khác Thuốc này gây ức chế gen dẫn truyền COX-2, cytokin và phân tử dính tế bào; chẹn vitamin D ở khâu trung gian, thay đổi gen dẫn truyền collagen, tăng tổng hợp ennaxin-1 gây feedback âm tính ở vùng dưới đồi và thùy trước truyến yên Vì các cơ chế trên nên thuốc này ức chế phù, lắng đọng fibrin, giãn mao mạch, di cư bạch cầu, tăng sinh mao mạch, tăng sinh xơ, tăng lắng đọng collagen và tạo sẹo do viêm

Ở Việt Nam hiện nay dùng Prednisolon tấn công với liều 60mg/m2/ngày hoặc 2mg/kg/ngày nhưng không vuợt quá 60mg/ngày, uống một ngày 1 lần vào buổi sáng sau khi ăn hoặc chia 2 lần tùy từng bệnh nhân Thời gian điều trị tùy theo tác giả, có thể là 4, 6 hoặc 8 tuần nhưng ít nhất là 4 tuần liền [18], [19] Thời gian điều trị kéo dài thì tỷ lệ tái phát ít nhưng tác dụng phụ sẽ nhiều [27] Sau đó sẽ tùy vào đáp ứng của từng bệnh nhân mà chọn thuốc và phác đồ thích hợp

Điều trị HCTH thể cảm thụ corticosteroid: Sau liều tấn công thì tiếp

tục dùng liều duy trì (4-8 tuần) nếu sau đợt tấn công bệnh nhân thuyên giảm hoàn toàn (hết phù, protein niệu < 4 mg/m2/giờ trong 3 ngày liên tiếp) thì chuyển sang đợt điều trị duy trì với liều prednisolon 60/m2/ngày, uống cách nhật, tối đa 60mg/ngày Liều củng cố (2-5 tháng) 40 mg/m2/ngày cách nhật hoặc 1,5 mg/kg/ngày cách nhật x 4 tuần, giảm liều 5 mg/ mỗi tuần cho đến liều

tối thiểu 0,3 mg/kg/ ngày; 4 ngày một tuần Theo ISKDC, 90% đáp ứng và hồi phục trong 4 tuần, trong khi < 10% đi vào hồi phục muộn hơn trong 6 - 8

Tác dụng phụ của corticosteroid: Tác dụng chủ yếu của corticosteroid

là chống viêm, làm giảm đáp ứng miễn dịch [13] Các tác dụng phụ của thuốc

có thể gặp là: Tăng trọng lượng cơ thể do giữ nước, tăng huyết áp, hạ kali máu, đái đường, hội chứng Cushing, mệt mỏi, teo cơ do tăng dị hóa protein, gây loãng xương, chậm liền sẹo vết thương, tăng đông, do đó có thể gây nghẽn mạch, tăng tiết HCL và pepsin trong dịch vị, do đó có thể gây loét dạ dày tá tràng, rối loạn thần kinh, mất ngủ, thao cuồng, lú lẫn, dễ gây nhiễm khuẩn thứ phát, giảm chức năng thượng thận, ức chế miễn dịch làm giảm sức

đề kháng của cơ thể

Để đề phòng các tai biến cần phải theo dõi bệnh nhân; đo huyết áp, kiểm tra kalimáu, glucoza máu, glucoza niệu uống thuốc vào buổi sáng sau ăn no, giảm muối trong khẩu phần ăn, tăng đạm, giảm đường và tình bột

Điều trị HCTH thể phụ thuộc Corticosteroid:

Thuốc nhóm alkyl và cơ chế tác dụng

Điều trị tấn công như đợt đầu tiên cho đến khi hết protein niệu Sau đó dùng liều duy trì kéo dài và giảm liều dần Thời gian điều trị có thể kéo dài đến 1 năm Nếu bênh nhân có biểu hiện nhiễm độc Corticosteroid thì thay bằng số alkyl, chọn một trong các thuốc sau:

Hoặc Cyclophosphamid (Endoxan) 2,5 mg/24 giờ (uống hằng ngày) Tổng liều không quá 150 mg/kg cho đợt điều trị Hoặc Chlorambucin 0,2 mg/kg/24 giờ, uống hằng ngày

Tổng liều không quá 8 mg/kg cho một đợt điều trị

Các thuốc nhóm alkyl có thể dùng đơn độc hoặc phối hợp Tuy nhiên, thuốc có tác dụng xấu đến tủy xương, cơ quan sinh dục và bàng quang, do đó hàng tuần cho kiểm tra công thức máu ngoại biên, nếu bạch cầu < 4000/mm3

thì phải ngừng thuốc

Trước đây có thể cho thêm levamidol 2,5 mg/kg, uống 2-3 lần trong một tuần, kéo dài 6-9 tháng

Nếu đã dùng các thuốc trên không hiệu quả, thì dùng cyclosporin A 5mg/kg/24 giờ trong 3-6 tháng Nếu tiếp tục tái phát và biểu hiện nhiễm độc thì ngừng cyclosporin A và dùng lại liệu trình alkyl

Điều trị HCTH thể kháng Corticosteroid: Xuất hiện nhiều định nghĩa

khác nhau về HCTH kháng thuốc như bệnh nhi HCTH mà sau khi điều trị 4 tuần prednisolon 2 mg/kg/ngày và sau 3 lần truyền methyl prednisolon 1000 mg/1,73m2/48 giờ mà không thuyên giảm hoặc một sau 6 tuần dùng prednisolon với liều 2 mg/kg/ ngày hoặc sau 4 tuần liều tấn công prednisolon

2 mg/kg/ngày và sau 4 tuần liều 2 mg/kg/48 giờ mà protein niệu vẫn trên 50 mg/kg/ngày Việc điều trị sau đó tùy thuộc vào tổn thương giải phẫu bệnh và xét nghiệm gen học [23]

Cho đến nay chưa có một phác đồ nào chung cho thể này Ngoài việc kéo dài thời gian điều trị prednisolon liều tấn công khoảng 8-12 tuần, một số trường hợp có thể trở nên đáp ứng hoặc có thể dùng methyl prednison liều cao tiêm tĩnh mạch theo phác đồ sau:

Bảng 1.1 Phác đồ điều trị HCTHTP tiên phát kháng Corticosteroid

(Điều trị HCTHTP có tổn thương xơ cứng cầu thận ổ, từng phần bằng methyl prednison liều cao tiêm tĩch mạch)

Tuần Methyl prednison Số lần Uống prednison

1-2 30mg /kg /lần x 3 lần / tuần 6 Không

3-10 30mg /kg /lần x 1 lần / tuần 8 2 mg/kg/2 ngày 11-18 30mg /kg /lần x 1 lần / 2 tuần 4 Giảm dần

19-50 30mg /kg /lần x 1 lần / 4 tuần 8 Giảm dần

51-82 30mg /kg /lần x 1 lần / 8 tuần 4 Giảm dần

Liều methyl prednison tối đa 1000mg

(B M Tune và S A Mendozza, J Am Nephrol 8.824.32, 1997)

Theo báo cáo của Mendozza và Tune khi theo dõi 32 trẻ bị HCTH kháng Corticosteroid trong khoảng thời gian trung bình là 6,3 năm thì thấy 65,6% bênh nhân thuyên giảm hoàn toàn, 15,7% thuyên giảm một phần và 18,8% là không thuyên giảm Trong số 11 bệnh nhân thuyên giảm một phần và không thuyên giảm thì có 5 bệnh nhân (chiếm 45,4%) bị suy thận, 3 bệnh nhân bị suy thận nặng đòi hỏi phải ghép thận Ngoài ra các tác dụng phụ của việc sự dụng Corticosteroid liều cao kéo dài cũng được báo cáo như đục thủy tinh thể (22%) chậm lớn (17%), tăng huyết áp (17%), giảm bạch cầu (19%) và đa số các trường hợp đều bị viêm loét dạ dày, tá tràng

Nếu không có đáp ứng hoặc có nhiều tác dụng phụ của Corticosteroid thì ngừng dùng thuốc và thử điều trị bằng các thuốc ức chế miễn dịch Các thuốc này có thể được sử dụng đơn độc hoặc phối hợp với Corticosteroid trong điều trị HCTH kháng Corticosteroid Các thuốc ức chế miễn dịch gồm:

Nhóm có tác nhân alkyl hóa:

Cyclophosphamide (biệt dược Endosan): là một tác nhân alkyl kìm tế bào, thuộc nhóm ozaxaphosphorin, một hợp chất tưong tự như khí mù tạp nitơ Bản thân Cyclophosphamide không có hoạt tính vì vậy không có tác dụng trên da Tuy nhiên trong gan Cyclophosphamide biến đổi sinh học thành các sản phẩm chuyển hóa ion aziridinium có hoạt tính alkyl hóa Chúng phản ứng và liên kết đồng hóa trị với những gốc guanin trên ADN tạo thành liên kết chéo giữa hai dải ADN Nhờ sự alkyl hóa ADN, thuốc có tác dụng ngăn chặn sự sao chép và giải mã ADN Tác dụng mạnh nhất của Cyclophos-phamide là tác dụng ức chế chu kỳ tế bào trong các gia đoạn G2 và S Cyclophosphamide ức chế chung sự phân chia của tất cả tế bào đang tăng sinh, vì vậy nhiều tác dụng không mong muốn trên nhiều cơ quan và mô Cyclophosphamide ức chế miễn dịch dịch thể và miễn dịch qua trung gian tế bào Cyclophosphamide được đưa vào trong điều trị HCTH từ năm

1967 Nó được coi là thuốc ức chế miễn dịch đầu tiên được đưa vào sử dụng

nhằm làm giảm liều Corticosteroid ở những bệnh nhân này Thuốc có tác dụng nhằm tốt đối với thể kháng một phần đặc biệt là những thể tổn thương tối thiểu Liều dùng 2 - 2,5 mg/kg/ ngày trong 2 - 3 tháng Tổng liều không quá 150 mg/kg cho cả đợt điều trị Thuốc dùng được cả đường uống và tiêm tĩnh mạch với hiệu lực tương đương Tác dụng phụ của Cyclophosphamide bao gồm suy tủy xuơng, xuất huyết ở bàng quang, các rối loạn về dạ dày - ruột, rụng tóc và nhiễm trùng trong đó xuất huyết ở bàng quang có thể xuất hiện ngay ở liều điều trị thông thường Hậu quả khi điều trị thuốc kéo dài phải

kể đến là nguy cơ bị ung thư hóa, xơ hóa phổi, xơ hóa buồng trứng và vô sinh trong đó tỷ lệ nam vô sinh thì cao hơn so với nữ

Chlorambucin được sử dụng ít hơn so với Cyclophosphamide Tác dụng phụ của Chlorambucin thì ít hơn so với Cyclophosphamide Giảm bạch cầu và giảm tiểu cầu có thể xuất hiện và nó sẽ hết sau 1 - 3 tuần dùng thuốc Nguy cơ khi dùng thuốc kéo dài đó là sự xuất hiện của các khối u ác tính và vô sinh

Nhóm ức chế calcineurin

Cyclosporin hiện tại đang được khuyến cáo dùng như một ưu tiên đầu

tiên trong HCTH và Corticosteroid Cyclosporin là một thuốc ức chế miễn dịch, gây giảm hoạt động của hệ miễn dịch do giảm hoạt động của tế bào lympho T và đáp ứng miễn dịch của những tế bào này Nó được chiết xuất từ nấm có tên Tolypocladium inflatum lần đầu tiên năm vào năm 1969 bởi các nhà khoa học Na-Uy, nhưng hiệu quả trên giảm miễn dịch mãi tới năm 1972 mới được phát hiện nhờ xét nghiệm sàng lọc các dấu hiệu ức chế miễn dịch bởi Hartmann F Sta’helin Đa số peptid được tổng hợp bởi ribosomes, nhưng cyclosporin là một loại peptid không ribosom vòng của 11 aminoacids và chứa đựng D-amino acid đơn hiếm gặp trong thiên nhiên Kể từ đó Cyclosporin được sử dụng rộng rãi trong ghép tạng, bảo vệ não trong chấn thương não, phì đại cơ tim

Cyclosporin ức chế calcineurin làm tăng hoạt động của interleukin 2 Trong tế bào lympho T, hoạt động của receptor tế bào lympho T bình thường làm tăng caxi trong tế bào thông qua calmodulin để hoạt hóa calcineurin Sau

đó calcineurin dephosphorylate các yếu tố sao chép nhân trong hoạt động của

tế bào lympho T (NFATc) làm tăng mã hóa cho IL-2 và các cytokines Cyclosporin cản trở dephosphorlyl hóa NF-Atc Nó cũng ức chế sản xuất lymphokine và giải phóng interleukin dẫn tới giảm chức năng của tế bào lympho T Cyclosporin được chỉ định cho bệnh nhân bị HCTH trong các trường hợp HCTH phụ thuộc Corticosteroid Hiệu quả của Cyclosporin phụ thuộc rất nhiều vào liều lượng thuốc Thường nồng độ của Cyclosporin ở thời điểm 12 giờ sau dùng thuốc tốt nhất cho điều trị HCTH trong giai đoạn đầu là 70-100 ng/ml

Điều trị HCTH kháng Corticoid bằng Cyclosporin với liều 5 mg/kg/ngày hoặc 150 mg/m2/ngày chia 2 lần Khoảng 1 tháng không hiệu quả thì tăng liều

từ từ tới khi có hiệu quả (protein niệu âm tính) hoặc tới khi tăng creatinin máu nhẹ Cứ 2 - 3 tháng cần định lượng nồng độ của Cyclosporin một lần Thời gian dùng có thể kéo dài 12 - 18 tháng Trong HCTH kháng Corticosteroid, Cyclosporin được sử dụng phối hợp với Corticoid với liều 1 mg/kg/cách nhật, khi hiệu quả thì giảm liều từ từ với thời gian cũng có thể kéo dài 12 - 18 tháng Tuy nhiên những bệnh nhân đáp ứng với Cyclosporin có thể bị tái phát khi giảm liều hoặc ngừng điều trị

Tác dụng phụ khác của thuốc thường được nhắc đến là tăng huyết áp, tăng kali máu, rậm lông, phì đại lợi và hạ magie máu

Tacrolimus có tác dụng ức chế các cytokin mạnh hơn và ít gây độc cho

thận hơn so với Cyclosporin Tuy nhiên do đây là một thuốc tương đối mới nên có rất ít các báo cáo về hiệu quả điều trị của Tacrolimus Hầu hết các báo cáo được công bố đều dựa trên một số lượng nhỏ bệnh nhân nghiên cứu

Nhóm ức chế chuyển hóa

Mycophenolate mofetil bên cạnh Cyclosporin thì một số thử nghiệm dùng Mycophenolate mofetil, một loại thuốc ức chế chuyển hóa tế bào cũng được áp dụng trong điều trị HCTH kháng Corticoid Mycophenolate mofetil

có tên hóa học là ester 2-morpholinoéthylique de l’acide mycophenolique (MPA) MPA là một ức chế chọn lọc men ionosine monophosphate dehydrogenase (IMPDH), do đó ức chế sự tổng hợp nhân nucleotide của guanosine mà không cần thâm nhập vào ADN Do sự tổng hợp nhân purin rất cần thiết cho tạo các tế bào lympho B và T, trong khi các loại tế bào khác thì

có thể tận dụng cơ chế tái sử dụng nhân purine, MPA có hiệu lực kìm tế bào trên các tế bào lympho hơn hẳn trên các tế bào khác

Mycophenolate mofetil được chỉ định điều trị bệnh nhân bị HCTH kháng Corticosteroid Mycophenolate mofetil dùng với liều 1200 mg/1,73 m2/ngày, uống ngày chia 2 lần, dùng trong 3 - 6 tháng nếu có hiệu quả (protein niệu âm tính) thì duy trì trong 6 - 12 tháng Mycophenolate mofetil được điều trị phối hợp với Corticosteroid với liều 1 mg/kg/cách nhật, khi hiệu quả thì giảm liều

từ từ với thời gian cũng có thể kéo dài 6 - 12 tháng

Tác dụng phụ trên đường tiêu hóa gây đau bụng, nôn, ỉa lỏng, ảnh hưởng

hệ máu gây giảm bạch cầu và thiếu máu

Phương pháp tách huyết tương do xuất phát từ quan niệm bệnh sinh về rối loạn miễn dịch trong HCTH Tách huyết tương là thủ thuật lấy máu toàn phần của người bệnh và tách riêng thành phần của máu, truyền trả lại khối hồng cầu cho người bệnh Có 2 phương pháp tách hay loại bỏ huyết tương (plasmapheresis) và đổi huyết tương (plasma exchange)

Tách huyết tương là phương pháp lấy đi một lượng huyết tương và truyền trả lại hồng cầu cho người bệnh

Đổ huyết tương là phương pháp tách huyết tương nhưng số lượng huyết tương loại bỏ được bổ sung bằng dung dịch protein hoặc huyết tương tươi tương ứng

* Tắc mạch: Khuyến khích bệnh nhân vận động, tránh cô đặc máu và điều trị sớm nhiễm khuẩn và giảm khối lượng tuần hoàn Điều trị dự phòng Lovenox với liều 1 mg/kg/ngày (tiêm dưới da hoặc tiêm tĩnh mạch) nếu bệnh nhân có các dấu hiệu sau: Albumin máu < 20 g/l; Fibrinogen > 6 g/l hoặc tăng 20% so với bình thường; Antithrombin III < 70% so với bình thường; D-Dimer > 1000 ng/ml Khi có tắc mạch thì dùng Heparin với liều 200 - 300 UI/kg/ngày chia làm 2 lần

* Nhiễm khuẩn: Dự phòng nhiễm khuẩn do phế cầu với Penicillin uống thường được chỉ định cho trẻ em trong điều trị Corticosteroid giai đoạn đầu Trong trường hợp viêm phúc mạc, kháng sinh điều trị phế cầu và vi khuẩn Gram âm được bắt đầu sau khi nuôi cấy dịch màng bụng Nên tiêm phòng vaccin phế cầu, cúm, thủy đậu cho các bệnh nhân bị HCTH Không dùng vaccin sống giảm động lực khi đang dùng thuốc giảm miễn dịch

* Tăng huyết áp: Có thể dùng các thuốc hạ áp sau: nhóm chẹn beta hoặc nhóm ức chế men chuyển: Catopril 1 mg/kg/ngày, chia 2 lần, Catopril còn có tác dụng giảm Protein niệu hoặc nhóm chẹn kênh caxi: Adalat 0,25 mg/kg/lần, ngậm dưới lưỡi x 2 - 3 lần/ngày

* Điều trị khác: Bổ sung các yếu tố vi lượng (sắt, kẽm ), vitamin D và Canxi

1.7 Biến chứng của hội chứng thận hư tiên phát

Biến chứng của HCTH có thể do bản thân quá trình bệnh lý ở thận hoặc

do tác dụng phụ của các thuốc điều trị [34]

1.7.1 Nhiễm khuẩn

Bệnh nhân bị HCTH dễ bị nhiễm khuẩn vì giảm miễn dịch dịch thể, giảm IgG huyết tương, giảm C3PA (yếu tố B) làm giảm khả năng thực bào, giảm miễn dịch tế bào cũng như dùng các thuốc ức chế miễn dịch Các bệnh nhiễm khuẩn ngược lại có thể ảnh hưởng đến tiến triển của bệnh Các chứng nhiễm khuẩn thường gặp là: Nhiễm khuẩn hô hấp cấp tính, nhiễm khuẩn huyết, tiêu chảy cấp, viêm mô tế bào, nhiễm khuẩn tiết niệu, viêm phúc mạc tiên phát do phế cầu và các loại vi khuẩn khác

1.7.2 Sốc giảm thể tích

Chiếm khoảng 11% các trường hợp Giai đoạn sớm có thể có dấu hiệu mạch nhanh, huyết áp hạ theo tư thế Đau bụng, nôn, tiêu chảy cấp là các triệu chứng thường gặp, trong đó đau bụng là triệu chứng hằng định do thể tích máu lưu thông giảm và phù nề ruột non Xét nghiệm thấy có hematocrite tăng

>45% và hemoglobin >15g/dl

1.7.3 Chậm lớn và thiếu dinh dưỡng

Thường gặp ở trẻ nhỏ, nếu không cung cấp đủ protein trong khẩu phần

ăn để bù vào lượng protein đã mất qua nước tiểu Mặt khác trẻ phải ăn nhạt nên thường chán ăn, tình trạng dị hóa protein tăng do dùng thuốc corticosteroid và các thuốc giảm miễn dịch khác

Thường bị mất T3, T4 qua nước tiểu nên ở trẻ nhỏ cần kiểm tra chức năng tuyến giáp trạng

1.7.4 Rối loạn nước - Điện giải

Tình trạng giảm natri máu do ăn nhạt và dùng thuốc lợi tiểu niệu kéo dài Canxi máu giảm do protein máu giảm, do mất qua nước tiểu và do dùng thuốc corticosteroid Đôi khi có thể gây nên cơn co giật

1.7.5 Biến chứng tắc mạch

Tuy ít gặp nhưng đôi khi gây tử vong như tắc nghẽn động mạch phổi, động mạch não, động mạch mạc treo Ở bệnh nhân bị HCTH thường có tăng đông do bị mất antithrombin III qua nước tiểu Hiện tượng cô đặc máu do thoát dịch và hiện tượng tăng tiểu cầu

1.7.6 Biến chứng tiêu hóa

Có thể gặp cơn đau bụng trong đợt bột phát do hoặc viêm phúc mạc, hoặc tắc nghẽn mạch máu mạc treo Đôi khi gặp chướng bụng do hạ kali máu

do dùng thuốc lợi niệu kéo dài làm mất kali

1.7.7 Biến chứng ở thận

Giảm albumin máu có thể dẫn đến tình trạng suy thận cơ năng Đồng thời bệnh nhân bị HCTH do có tình trạng tăng đông nên dễ gây huyết khối tĩnh mạch thận cấp, dẫn tới suy thận cấp Nếu không chẩn đoán và xử trí kịp thời rất dễ dàng chuyển thành suy thận mãn và có thể tử vong

1.8 Tình hình nghiên cứu về hội chứng thận hư

1.8.1 Trên thế giới

Năm 1827, Bright là người đầu tiên mô tả về lâm sàng và giải phẫu của bệnh nhân thận Từ đó cho đến tận đầu thế kỷ thứ XX, người ta vẫn gọi chung những bệnh nhân thận có phù và protein niệu là bệnh Bright

Trong khoảng thời gian đó John Bostock, Robert Christison và một số nhà khoa học khác đã chứng minh được các trường hợp giống bệnh Bright được thiết lập do protein niệu bị dò rỉ ra ngoài qua nước tiểu

Trước năm 1900, người ta phát hiện thấy các biểu hiện giống bệnh Bright xuất hiện sau các biến chứng như đái tháo đường, giang mai, điều trị thủy ngân, amyloidois, Schoenlein Henoch, Lupus ban đỏ hệ thống [43], [45] Năm 1905, Fiedrich Von Muller, một nhà nội khoa người Đức thấy có những bệnh nhân bị thận với phù và protein niệu nhưng khi mổ tử thi thì không thấy hình ảnh viêm thận như trong bệnh Brigh Vì thể ông đã đưa ra

khái niệm thân hư (Nephrose) để chỉ quá trình bệnh lý ở thận có tính chất thoái hóa mà không phải do viêm nhằm phân biệt với bệnh viêm thận do Bright mô tả

Năm 1913, Munk tìm thấy có hiện tượng thoái hóa mỡ ở thận nên đưa ra thuật ngữ Thận hư nhiễm mỡ (Lipoid nephose)

Năm 1914, Volhard và Fahr cũng tìm thấy sự thoái hóa mỡ ở ống thận nên cho rằng thận hư là một bệnh lý của ống thận

Năm 1917, Alois Epstein, một thầy thuốc Nhi khoa người Séc phát hiện thấy những bênh nhân thận hư có biến đổi protein và lipid máu nên cho rằng bệnh này có liên quan đến rối loạn chức năng tuyến giáp

Năm 1928, Govaerts (Người Bỉ) và năm 1929, Bell (người Mỹ) cho rằng tổn thương chủ yếu của bệnh nhân thận hư là ở cầu thận

Về sau, nhờ những nghiên cứu về siêu cấu trúc của cầu thận bằng tiến bộ của khoa học kỹ thuật như sinh thiết thận, kính hiển vi điện tử và miễn dịch huỳnh quang, người ta đã khẳng định rằng thận hư là một bệnh cầu thận

Nhưng cho đến nay sự phân biệt ranh giới giữa thận hư và thận viêm cũng chưa hoàn toàn rõ ràng Vì thế thuật ngữ “Hội chứng thận hư” ra đời và được định nghĩa là hội chứng lâm sàng gồm phù, protein niệu cao, giảm protein và tăng lipid máu

Mãi tới tận năm 1950, tế bào học của thận hư mới được công bố sau một cái chết của bệnh nhân suy thận trong HCTH Những năm ngay sau đó ở một

số nước đã cho ra đời kim sinh thiết như Đan Mạch, Mỹ và từ đó cho ra đời các dạng mô bệnh học của HCTH

Đồng thời, trong những năm 1950 này, người ta đã bắt đầu chú ý tới HCTHTP kháng corticosteroid với biểu hiện bệnh cảnh lâm sàng ban đầu của HCTH song sau 4 - 8 tuần điều trị corticosteroid liều tấn công, thậm chí dùng cả liều rất cao (1000 mg/1,73m2 cơ thể/ngày) mà bệnh nhân vẫn không thuyên giảm

Từ khi phát hiện cho đến nay, đã có nhiều tác giả đưa ra khái niệm về HCTHTP kháng corticosteroid, song gần đây hầu hết thống nhất với định nghĩa “HCTHTP kháng corticosteroid được định nghĩa là HCTHTP sau khi điều trị hết 4 tuần liều tấn công bằng corticosteroid và 3 liều Methyl prednisolon bolus 1000 mg/1,73 m2 cơ thể/48h mà protetin niệu vẫn ≥ 50 mg/kg/24h”

Nhiều nghiên cứu cho thấy bệnh cảnh lâm sàng gợi ý một biểu hiện HCTHTP kháng thuốc khi: Tuổi xuất hiện bệnh < 2 tuổi sau dậy thì, tăng huyết áp và đái máu Hoặc sau khi điều trị thấy thuyên giảm một phần albumin máu tăng > 35g/1 nhưng liên tục có protein niệu và/ hoặc tiền sử thường xuyên tái phát và có vài đợt dùng thuốc ức chế miễn dịch khác ngoài corticosteroid Bệnh nhân bị HCTHTP kháng thuốc thì khi điều trị thường sẽ gặp dấu hiệu ngộ độc corticosteroid như: Hội chứng Cushing, tăng huyết áp, đục thủy tinh thể, glaucoma, loãng xương, chậm phát triển thể chất [46]

Năm 1995, theo Scharples và cộng sự thì nhìn chung ở châu Á, tỉ lệ mắc bệnh HCTH cao gấp 6 lần ở châu Âu, ở châu Phi tỷ lệ mắc bệnh thấp hơn nhưng bệnh thường nặng (tỷ lệ HCTH kháng corticosteroid cao hơn) [40] Xét nghiệm di truyền là một trong các chỉ định quan trọng có thể giúp ích cho việc cá thể hóa điều trị và quản lý hội chứng thận hư tiên phát kháng corticoid bằng cách dự báo trước lâm sàng Một số nghiên cứu từ lâu đã chỉ ra rằng đột biến đơn gen ở bệnh nhân hội chứng thận hư tiên phát có liên quan tới hiện tượng kháng corticosteroid [62]

Theo nghiên cứu của Tonny H.M Banh và cộng sự cho thấy năm 2011, người Nam Á có tỉ lệ mắc bệnh cao hơn là 6,61 (khoảng tin cậy 95%, 3,16 đến 15,1) so với người châu Âu Đông / Đông Nam Á có tỷ lệ mắc tỷ lệ tương tự (0,76; khoảng tin cậy 95%, 0,13 đến 2,94) đối với người châu Âu Chúng tôi đã xác định kết quả trong 455 trẻ em từ ba nhóm dân tộc lớn nhất có bệnh nhạy cảm với steroid trong vòng 4 năm Trẻ em Nam Á và Đông / Đông Nam Á có

tỷ lệ mắc bệnh thường xuyên thấp hơn đáng kể sau 12 tháng (Nam Á: tỷ lệ chênh đã điều chỉnh; 0,55; khoảng tin cậy 95%, 0,39 đến 0,77; Đông / Đông Nam Á: tỷ lệ chênh lệch điều chỉnh; 0,42; 95 khoảng tin cậy%, 0,34 đến 0,51),

ít tái phát tiếp theo (Nam Á: tỷ lệ chênh lệch điều chỉnh; 0,64; khoảng tin cậy 95%, 0,50 đến 0,81; Đông / Đông Nam Á: tỷ lệ chênh lệch điều chỉnh; 0,47; khoảng tin cậy 95%, 0,24 đến 0,91 ), giảm nguy cơ tái phát lần đầu (Nam Á: tỷ

lệ nguy cơ điều chỉnh, 0,74; khoảng tin cậy 95%, 0,67 đến 0,83; Đông / Đông Nam Á: tỷ lệ nguy cơ được điều chỉnh, 0,65; CI 95%, 0,63 đến 0,68) và sử dụng thấp hơn của cyclophosphamide (Nam Á: tỷ lệ nguy cơ điều chỉnh, 0,82; khoảng tin cậy 95%, 0,53 đến 1,28; Đông / Đông Nam Á: tỷ lệ nguy cơ được điều chỉnh, 0,54; khoảng tin cậy 95%, 0,41 đến 0,71) so với trẻ em châu Âu [56]

Theo một nghiên cứu tổng quan của Ding WY, Saleem MA nhằm mô tả

sự hiểu biết hiện tại về các đường di truyền và phân tử trong tế bào podocyte liên quan đến hội chứng thận hư và điều trị của nó Với kiến thức hiện tại về sinh học tế bào của podocyte, có rất nhiều hy vọng cho các liệu pháp nhắm mục tiêu cho hội chứng thận hư [37]

Trong nghiên cứu của Giglio S, Provenzano A và cộng sự năm 2015 trên bệnh nhân HCTHTP kháng corticoid cho thấy không có bệnh nhân nào mang đột biến đáp ứng với các thuốc ức chế miễn dịch, trong khi đó 60% bệnh nhân không mang đột biến thì đáp ứng với các thuốc này [41]

1.8.2 Ở Việt Nam

Theo Lê Nam Trà và cộng sự, trong 5 năm, từ năm 1974 đến 1978, tại Viện Nhi (trước đây là viện bảo vệ sức khỏe trẻ em), số trẻ em bị HCTH chiếm 2,84% tổng số bệnh nhân nội trú và chiếm 50% bệnh nhân của Khoa Thận [25] Còn từ năm 1981 đến năm 1990, có 1.414 bệnh nhân HCTH chiếm 1,7% số bệnh nhân nội trú và chiếm 46% tổng số bệnh nhân của Khoa Thận - Tiết niệu, trong đó có 1.358 bệnh nhân HCTH tiên phát chiếm 96,04% bệnh nhân bị HCTH

Năm 1987, Nguyễn Ngọc Sáng đã mô tả đặc điểm lâm sàng và biến đổi xét nghiệm của HCTHTP thể kháng corticosteroid trong “Nhận xét về đặc điểm lâm sàng và sinh học qua 52 trường hợp HCTHTP thể kháng corticosteroid ở trẻ em” cho thấy tỷ lệ kháng corticosteroid trong HCTHTP là 12,4% trong đó, nhóm bệnh nhân kháng corticosteroid nhìn chung có biểu hiện lâm sàng nặng nề hơn nhóm cảm thụ corticosteroid, đa số bệnh nhân bị HCTH kháng corticosteroid gặp ở trẻ bị HCTH thể kết hợp, nhiễm trùng tiết niệu cũng hay gặp ở nhóm HCTH kháng corticosteroid hơn nhóm cảm thụ corticosteroid

Tại bệnh viện Nhi Đồng I thành phố Hồ Chí Minh, theo thống kê của Vũ Huy Trụ từ năm 1990 đến năm 1993, trung bình mỗi năm có khoảng 300 bệnh nhân bị HCTH nhập viện Theo Lê Thị Ngọc Dung, tại Bệnh viện Nhi Đồng

II, mỗi năm có khoảng 200 bệnh nhân HCTH vào viện, chiếm 4 - 5% số bệnh nhân toàn viện [27]

Năm 1996, Nguyễn Thị Diệu Thúy có nghiên cứu về “Đặc điểm lâm sàng và biến đổi sinh học của suy thận cấp trong HCTHTP ở trẻ em” đã chỉ ra tần suất suy thận cấp trong HCTHTP ở trẻ em là 6,2% trong đó tỷ lệ khỏi hoàn toàn của suy thận cấp là 84,6%, tỷ lệ trở thành mãn tính và tử vong là 15,4%

Năm 1998, Lê Nam Trà và cộng sự đã nghiên cứu 42 trẻ em bị HCTHTP thể kháng corticosteroid được điều trị bằng methyl prednisolon liều cao truyền tĩnh mạch và đưa ra kết luận rằng điều trị này cho tỷ lệ thuyên giảm hoàn toàn

là 33,3%, thuyên giảm một phần là 30,9% và 35,7% không đáp ứng

Năm 2002, Lê Thị Hồng Điệp có công trình nghiên cứu “Đặc điểm lâm sàng và đáp ứng corticosteroid trong giai đoạn điều trị đầu tiên của HCTHTP

ở trẻ em dưới 2 tuổi” đã chỉ ra rằng các dấu hiệu lâm sàng và cận lâm sàng của HCTHTP ở trẻ < 2 tuổi không khác biệt với trẻ > 2 tuổi và đáp ứng với điều trị corticosteroid gặp 21,7% thuyên giảm hoàn toàn và 63,9% thuyên giảm một phần [7]

Năm 2006, Hồ Viết Hiếu và Nguyễn Hữu Châu Đức nghiên cứu 49 bệnh nhi bị HCTHTP điều trị tại Khoa Nhi Bệnh viện Trung ương Huế đã đưa ra kết luận rằng rối loạn lipid máu gặp ở 100% bệnh nhi HCTHTP và chủ yếu là tăng cholesterol, LDL-cholesterol, trong đó chủ yếu thuộc type IIb (theo phân loại của Fredickson) [9]

Theo nghiên cứu của Nguyễn Thị Yến, Nguyễn Thị Quỳnh Hương năm

2012 về đặc điểm phù của bệnh nhân bị hội chứng thận hư tiên phát kháng corticosteroid tại bệnh viện Nhi Trung ương cho thấy ở bệnh nhân bị hội chứng thận hư tiên phát kháng corticosteroid gặp phù vừa và nặng (64,1%),

cổ chướng (82,8%), thời gian trung bình hết phù (24,47 ± 0,46 ngày) cao hơn hẳn ở nhóm bệnh nhân bị hội chứng thận hư tiên phát nhạy cảm corticosteroid (với p < 0,05) Không có sự giảm phù rõ rệt sau 1 tháng dùng cyclophos-phamid, mycophenolate mofetil hay cyclosporin (p > 0,05) Tuy nhiên có sự giảm phù rõ rệt sau 1 tháng điều trị theo phác đồ Mendozza với p < 0,05 Bệnh nhân bị hội chứng thận hư tiên phát kháng corticosteroid bị phù nặng hơn, thời gian phù kéo dài hơn hẳn hội chứng thận hư tiên phát nhạy cảm corticosteroid và tỷ lệ phù giảm rõ rệt sau 1 tháng điều trị theo phác đồ Mendozza nhưng lại không hề giảm sau điều trị 1 tháng bằng các thuốc cyclophosphamid, mycophenolate mofetil hay cyclosporin A [30]

Năm 2016, Phạm Văn Đếm và cs đã nghiên cứu trên 54 trẻ mắc HCTHTP kháng steroid tại Khoa Thận - Lọc máu Bệnh viện Nhi Trung ương Kết quả đánh giá sau 6 tháng điều trị cho thấy việc điều trị HCTHTP kháng steroid khó khăn với 24,07% bệnh nhân tiến triển thành suy thận mạn và 61,1% gặp các tác dụng không mong muốn, ảnh hưởng lớn đến sức khỏe bệnh nhân [6]

Theo nghiên cứu của tác giả Vũ Thị Thơm, Nguyễn Quỳnh Hương, Phạm Văn Đếm và cộng sự năm 2018 về vấn đề xét nghiệm gen cho trẻ em mắc hội chứng thận hư tiên phát kháng Corticosteroid cần thiết hay không đã cho một số kết luận như sau: Đột biến gen mã hóa cho các protein trong tế

bào có chân tại cầu thận có liên quan tới 30% trường hợp trẻ em bị HCTHTP Mức độ liên quan tới gen phụ thuộc vào tuổi khởi phát của bệnh nhân, bệnh nhân tuổi càng nhỏ, thì khả năng liên quan tới đột biến gen càng lớn Dựa vào các kỹ thuật sinh học phân tử hiện đại theo hướng cá thể hóa điều trị, nhiều bệnh nhân và gia đình bệnh nhân đã được phân tích gen để hỗ trợ cho bác sỹ lâm sàng xem xét có sử dụng liệu pháp miễn dịch hay không, hay cân nhắc việc sinh thiết thận hoặc cấy ghép thận cho người bệnh Hiện nay, có nhiều phương pháp có thể áp dụng để phân tích một hoặc nhiều gen, thậm chí cả hệ gen Tuy nhiên, đối với hội chứng thận hư tiên phát, để cân đối giữa hiệu quả

tư vấn điều trị, chi phí xét nghiệm, thời gian trả kết quả, xét nghiệm trên một

số gen đích có liên quan trực tiếp tới bệnh được các nhà khoa học khuyến cáo

là lựa chọn tối ưu cho bệnh nhân và bác sỹ điều trị [22]

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Bệnh nhân được chẩn đoán xác định Hội chứng thận hư tiên phát vào

điều trị tại Bệnh viện Sản Nhi Bắc Giang từ 01/05/2017 đến 1/05/2018

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân

Bệnh nhân được chẩn đoán xác định là HCTHTP theo “Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị một số bệnh thường gặp ở trẻ em” của Bộ y tế ban hành kèm theo quyết định số 3312/QĐ-BYT ngày 07/08/2015 trang 424 về HCTHTP ở trẻ em: HCTH: phù, protein/creatine niệu > 0,2 g/mmol, hoặc > 40mg/m2/h hoặc 50mg/kg/24 giờ, albumin máu giảm < 25 g/l, protein máu < 56 g/l, cholesterol máu tăng > 5,2 mmol/l [2]

Tuổi bệnh nhân từ 3 tháng đến 15 tuổi

Bệnh nhân được điều trị theo hướng dẫn điều trị của Bộ Y tế [2], [4]

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

+ HCTHTP khởi bệnh ở trẻ nhỏ < 3 tháng (thường là hội chứng thận hư bẩm sinh)

+ HCTH thứ phát: tìm thấy nguyên nhân, ví dụ lupus ban đỏ hệ thống, ban xuất huyết dị ứng, ong đốt, ngộ độc

+ Bệnh nhi và gia đình không đồng ý tham gia vào nghiên cứu

2.2 Địa điểm và thời gian nghiên cứu

Địa điểm nghiên cứu: nghiên cứu được thực hiện tại Bệnh viện Sản Nhi Bắc Giang

Thời gian nghiên cứu: từ 01/05/2017 đến tháng 31/08/2018

2.3 Phương pháp nghiên cứu

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu mô tả

2.3.2 Cỡ mẫu nghiên cứu

Cỡ mẫu nghiên cứu:

Để tính cỡ mẫu nghiên cứu, chúng tôi sử dụng công thức tính cỡ mẫu áp dụng cho việc ước tính tỷ lệ trong quần thể

2 (1 /2) 2

n: Cỡ mẫu nghiên cứu

: Là mức ý nghĩa thống kê, chọn  = 0,05 (tương ứng với độ tin cậy 95%)

Z(1-  /2): Tra bảng tương ứng với giá trị của α = 0,05 được Z(1-  /2) = 1,96 p: Tỷ lệ bệnh nhi có biểu hiện triệu chứng phù khi nhập viện Theo nghiên cứu của Bệnh viện Nhi Trung ương, số trẻ bị phù trong HCTH chiếm 97% [15] Trong nghiên cứu này chúng tôi chọn là 97% (p = 0,97)

: Độ chênh lệch mong muốn là: ± 5% (0,05)

Áp dụng công thức trên thu được kết quả như sau: 45 bệnh nhân

Lấy mẫu thuận tiện: lấy tất cả những bệnh nhi từ trên 3 tháng đến 15 tuổi vào điều trị nội trú tại Bệnh viện Sản Nhi Bắc Giang trong thời gian trên, đủ tiêu chuẩn nghiên cứu

Mỗi bệnh nhân được làm một bệnh án theo mẫu thống nhất