Đặc điểm dịch tễ học, đột biến gen bệnh thalassemia ở phụ nữ người dân tộc tày tại 6 xã huyện định hóa, tỉnh thái nguyên và thử nghiệm giải pháp can thiệp

Với sự đa dạng về nhóm dân tộc thiểu số, đồng thời kiểu gen, tần suất gen đột biến có thể khác nhau giữa các nhóm dân tộc, việc nghiên cứu tần suất mang gen trong từng nhóm dân tộc là rấ

NGUYỄN KIỀU GIANG

ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ HỌC, ĐỘT BIẾN GEN BỆNH THALASSEMIA Ở PHỤ NỮ NGƯỜI DÂN TỘC TÀY TẠI 6 XÃ HUYỆN ĐỊNH HÓA, TỈNH THÁI NGUYÊN

VÀ THỬ NGHIỆM GIẢI PHÁP CAN THIỆP

Chuyên ngành: Vệ sinh xã hội học và tổ chức Y tế

Mã số: 62 72 01 64

THÁI NGUYÊN - 2019

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN

NGUYỄN KIỀU GIANG

ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ HỌC, ĐỘT BIẾN GEN BỆNH THALASSEMIA Ở PHỤ NỮ NGƯỜI DÂN TỘC TÀY TẠI 6 XÃ HUYỆN ĐỊNH HÓA, TỈNH THÁI NGUYÊN

VÀ THỬ NGHIỆM GIẢI PHÁP CAN THIỆP

Chuyên ngành: Vệ sinh xã hội học và tổ chức Y tế

Mã số: 62 72 01 64 Xác nhận của tập thể hướng dẫn

PGS.TS Nguyễn Tiến Dũng GS.TS Hoàng Khải Lập

Xác nhận của Chủ tịch Hội đồng Xác nhận của Thư ký Hội đồng

THÁI NGUYÊN - 2019

LỜI CAM ĐOAN

Tôi là Nguyễn Kiều Giang, nghiên cứu sinh khóa 10 - Trường Đại học Y Dược Thái Nguyên, chuyên ngành Vệ sinh xã hội học và tổ chức Y tế, tôi xin cam đoan:

1 Đây là luận án do tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của PGS.TS Nguyễn Tiến Dũng – Phó hiệu trưởng Trường Đại học Y Dược Thái Nguyên, và GS.TS Hoàng Khải Lập – Bộ môn Dịch tễ học – Trường Đại học Y Dược Thái Nguyên

2 Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam

3 Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu

Tôi hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này

Thái Nguyên, ngày tháng năm 2019

- Đảng ủy, Ban giám đốc Bệnh viện đa khoa Trung ương Thái Nguyên đã ủng hộ và tạo mọi điều kiện cho tôi trong quá trình công tác và thực hiện đề tài nghiên cứu

Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn của mình tới:

- PGS.TS Nguyễn Tiến Dũng – Phó hiệu trưởng Trường Đại học Y Dược

Thái Nguyên, người Thầy đã tận tình hướng dẫn, truyền đạt cho tôi những kiến thức, phương pháp nghiên cứu khoa học vô cùng quý giá; động viên và tạo điều kiện tốt nhất cho tôi trong suốt quá trình thực hiện luận án

- GS.TS Hoàng Khải Lập – Bộ môn Dịch tễ học Trường Đại học Y Dược

Thái Nguyên, người thầy đã tận tình hướng dẫn, truyền đạt cho tôi những kiến thức, phương pháp nghiên cứu khoa học vô cùng quý giá; giúp đỡ và động viên tôi trong suốt quá trình thực hiện luận án

- PGS.TS Đàm Thị Tuyết – Trưởng khoa Y tế Công cộng, Trường Đại

học Y Dược Thái Nguyên, người Thầy dành nhiều tâm sức đào tạo, hướng dẫn

và động viên giúp đỡ để tôi có được những kiến thức giá trị, những ý kiến rất quý báu trong suốt thời gian học tập và thực hiện nghiên cứu này

- PGS.TS Nguyễn Thành Trung – Nguyên Giám đốc Bệnh viện Trung

ương Thái Nguyên, người Thầy đã luôn truyền đạt cho tôi những kiến thức chuyên môn quý báu, động viên và tạo điều kiện tốt nhất cho tôi trong suốt quá trình công tác và thực hiện luận án này

- Bs Ninh Văn Chính – Giám đốc Trung tâm Y tế Định Hóa, tỉnh Thái Nguyên đã tận tình giúp đỡ, chia sẻ với tôi những kiến thức, kinh nghiệm, chỉ đạo

và phối hợp thực hiện tốt nhất với chúng tôi trong quá trình thực hiện nghiên cứu

- Tập thể cán bộ Bộ môn Sinh lý học; Khoa Y học cơ sở, Trường Đại học

Y Dược Thái Nguyên và những đồng nghiệp tại Trường Đại học Y Dược Thái Nguyên đã dành cho tôi những tình cảm quý mến, sự động viên kịp thời, cũng như sự hỗ trợ, chia sẻ trong công việc và trong quá trình học tập

- Tập thể cán bộ Trung tâm Huyết học truyền máu Thái Nguyên và những đồng nghiệp tại Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên đã dành cho tôi những tình cảm quý mến, sự động viên kịp thời, cũng như sự hỗ trợ, chia sẻ trong công việc

và trong quá trình học tập

Tôi xin chân thành cảm ơn các cán bộ Trung tâm Y tế huyện Định Hóa, tỉnh Thái Nguyên, đặc biệt là Trạm Y tế các xã Tân Thịnh, Linh Thông, Phú Đình, Bình Yên, Bình Thành và thị trấn Chợ Chu đã luôn tin tưởng và ủng hộ, hợp tác với tôi trong suốt quá trình tôi làm việc và nghiên cứu tại Định Hóa để tôi hoàn thành luận

án này

Tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến Cha Mẹ, Vợ, các Con và

những người thân trong gia đình đã thường xuyên động viên, khích lệ, tạo cho tôi nguồn động lực, giúp tôi chuyên tâm học tập, nghiên cứu và không ngừng phấn đấu Xin cảm ơn bạn bè đã chia sẻ, giúp đỡ tôi mọi mặt trong quá trình học tập

và hoàn thành luận án tốt nghiệp này

Thái Nguyên, ngày tháng năm 2019

Nguyễn Kiều Giang

CHỮ VIẾT TẮT

ARMS Amplification refractory mutation system – Hệ thống đột biến

chịu nhiệt khuếch đại

CAE Cellulose acetad

CBYT Cán bộ y tế

CD Codon – bộ ba mã hóa axit amin

CĐTS Chẩn đoán trước sinh

Hb Hemoglobin – Huyết sắc tố

HBA1 Hemoglobin alpha 1 (gene)

HBA2 Hemoglobin alpha 2 (gene)

HBB Hemoglobin beta (gene)

HbCS Hemoglobin Constant Spring

HPLC High Performance Liquid Chromatography

Điện di sắc ký lỏng hiệu năng cao HST Huyết sắc tố

K.A.P Knowledge - Attitudes - Practices (Kiến thức - Thái độ - Thực

hành)

MCH Mean Corpuscular Hemoglobin - Huyết sắc tố trung bình

hồng cầu

MCHC Mean Corpuscular Hemoglobin Concentration - Nồng độ

huyết sắc tố trung bình hồng cầu

MCV Mean Corpuscular Volume - Thể tích trung bình hồng cầu MED Mediterranean – Đột biến phổ biến ở khu vực Địa Trung Hải MLPA Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification

NST Nhiễm sắc thể

OF Osmotic fragility – Sức bền màng hồng cầu

PCR Polymerase Chain Reaction – Phản ứng chuỗi polymerase

RDW Red blood Cell Distribution - Phân bố độ rộng về kích thước

hồng cầu SCT Sau can thiệp

SEA Southeast Asia – Đông Nam Châu Á

TCT Trước can thiệp

THAI Thai – Đột biến của dân tộc Thái – Thái lan

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG I TỔNG QUAN 3

1.1 Khái niệm bệnh thalassemia 3

1.2 Cơ chế di truyền của thalassemia 3

1.3 Một số vấn đề dịch tễ học thalassemia 5

1.3.1 Đặc điểm nhóm tuổi 5

1.3.2 Đặc điểm dân tộc 6

1.3.3 Đặc điểm về giới 6

1.3.4 Sự di dân 6

1.3.5 Kết hôn cận huyết 7

1.3.6 Ước tính tỷ lệ trẻ mắc mới trong quần thể (Định luật Hardy-Weinberg) 8

1.4 Các nghiên cứu về dịch tễ học và gen bệnh thalssemia 10

1.4.1 Trên thế giới 10

1.4.2 Tại Việt Nam 12

1.5 Các kỹ thuật xét nghiệm sàng lọc và chẩn đoán thalassemia 17

1.5.1 Các xét nghiệm sàng lọc thalassemia 17

1.5.2 Các xét nghiệm chẩn đoán thalassemia 19

1.6 Dự phòng thalassemia 21

1.6.1 Cơ sở di truyền học trong dự phòng bệnh thalassemia 21

1.6.2 Hướng tiếp cận trong xây dựng chương trình dự phòng thalassemia 22 1.6.3 Các chương trình dự phòng thalassemia trên thế giới 24

1.6.4 Các nghiên cứu về sàng lọc, chẩn đoán trước sinh tại Việt Nam 37

1.7 Một số đặc điểm văn hoá, xã hội của cộng đồng người dân tộc Tày tại khu vực miền núi Đông Bắc, Việt Nam 40

CHƯƠNG II ĐỐI TƯỢNG, PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 44

2.1 Đối tượng nghiên cứu 44

2.1.1 Nghiên cứu mô tả 44

2.1.2 Nghiên cứu can thiệp 44

2.2 Địa điểm và thời gian nghiên cứu 44

2.2.1 Địa điểm nghiên cứu: Huyện Định Hóa , tỉnh Thái Nguyên 44

2.2.2 Thời gian nghiên cứu 45

2.3 Phương pháp nghiên cứu 46

2.3.1 Nghiên cứu mô tả 46

2.3.2 Nghiên cứu can thiệp: 48

2.4 Biến số và chỉ số nghiên cứu 53

2.4.1 Biến số nghiên cứu 53

2.4.2 Chỉ tiêu nghiên cứu cho nghiên cứu mô tả 54

2.4.3 Chỉ tiêu nghiên cứu cho nghiên cứu can thiệp 55

2.4.4 Tiêu chuẩn chẩn đoán thalassemia, đánh giá các chỉ số hồng cầu và

phân loại K.A.P 56

2.5 Phương pháp xử lý số liệu 59

2.6 Phương pháp xử lý hạn chế sai số 60

2.7 Đạo đức trong nghiên cứu 61

CHƯƠNG III KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 62

3.1 Đặc điểm dịch tễ học, đặc điểm mang gen thalassemia của đối tượng nghiên cứu và giá trị của các xét nghiệm sàng lọc tại cộng đồng 62

3.2 Hiệu quả can thiệp dự phòng thalassemia tại cộng đồng 72

3.2.1 Kết quả hoạt động can thiệp 72

3.2.2 Hiệu quả can thiệp K.A.P dự phòng thalassemia 72

3.2.3 Hiệu quả tác động đầu ra trên đối tượng phụ nữ mang thai và chồng được sàng lọc 77

CHƯƠNG IV: BÀN LUẬN 84

4.1 Đặc điểm dịch tễ học, đặc điểm mang gen thalassemia của đối tượng nghiên cứu và giá trị của các xét nghiệm sàng lọc tại cộng đồng 84

4.2 Hiệu quả can thiệp dự phòng thalassemia tại cộng đồng 102

4.2.1 Hiệu quả can thiệp K.A.P trong nhóm cán bộ y tế xã 102

4.2.2 Hiệu quả tác động đầu ra trên đối tượng can thiệp 110

KẾT LUẬN 119

KHUYẾN NGHỊ 121

CÔNG TRÌNH KHOA HỌC LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN 122

TÀI LIỆU THAM KHẢO 123

DANH MỤC PHỤ LỤC 131

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1 1 Tần số của các kiểu kết hôn và tần số gen theo định luật

Hardy-Weinbenrg 9

Bảng 1 2 Phân bố bệnh thalassemia ở Việt Nam 12

Bảng 1 3 Độ nhậy độ đặc hiệu của OF test trong trong sàng lọc thalassemia 17

Bảng 1 4 Độ nhậy độ đặc hiệu của MCV, MCH trong sàng lọc thalassemia 18

Bảng 1 5 Xác định nguy cơ kết hôn cho các trẻ khi trưởng thành dựa trên thẻ phân loại sau khi sàng lọc tại Sri lanka 36

Bảng 3 1 Đặc điểm dịch tễ học của đối tượng nghiên cứu (n=300) 62

Bảng 3 2 Tình trạng thiếu máu trong nhóm đối tượng nghiên cứu 63

Bảng 3 3 Phân loại mức độ thiếu máu 63

Bảng 3 4 Giá trị một số chỉ số huyết học đối tượng nghiên cứu 63

Bảng 3 5 Phân loại thiếu máu của đối tượng nghiên cứu 64

Bảng 3 6 Tần suất mang gen thalassemia tại địa điểm nghiên cứu 64

Bảng 3 7 Phân loại thể mang gen thalassemia 64

Bảng 3 8 Phân bố kiểu hình và kiểu gen thalassemia 65

Bảng 3 9 Phân bố kiểu đột biến gen theo các chỉ số huyết học 66

Bảng 3 10 Tỷ lệ và phân loại alen đột biến trong số alen khảo sát 67

Bảng 3 11 Ước tính số trẻ mắc mới thalassemia thể nặng tại địa điểm nghiên cứu 68

Bảng 3 12 Phân loại mang gen thalassemia theo tình trạng dị trú và kết hôn cận huyết 68

Bảng 3 13 Phân loại mang gen thalassemia theo tình trạng thiếu máu 69

Bảng 3 14 Giá trị của các chỉ số xét nghiệm trong sàng lọc người mang gen thalassemia 69

Bảng 3 15 Kết quả của xét nghiệm phối hợp trong sàng lọc người mang gen thalassemia và HbE 70

Bảng 3 16 Xác định điểm cắt của MCV trong sàng lọc người mang gen thalassemia 71 Bảng 3 17 Đặc điểm chung nhóm cán bộ Y tế trong nghiên cứu can thiệp 72 Bảng 3 18 So sánh kiến thức chung về dự phòng thalassemia giữa nhóm can thiệp và nhóm chứng 73 Bảng 3 19 So sánh thái độ, quan điểm trong dự phòng thalassemia ở nhóm chứng

và nhóm can thiệp 73 Bảng 3 20 So sánh thực hành tư vấn xét nghiệm 74 Bảng 3 21 Hiệu quả thay đổi kiến thức chung về dự phòng thalassemia ở nhóm can thiệp 74 Bảng 3 22 Thay đổi kiến thức trong dự phòng thalassemia ở nhóm can thiệp75 Bảng 3 23 Chuyển biến thái độ về dự phòng thalassemia ở nhóm can thiệp 75 Bảng 3 24 Thay đổi thái độ trong dự phòng thalassemia ở nhóm can thiệp 76 Bảng 3 25 Thay đổi thực hành về dự phòng thalassemia của nhóm can thiệp trước và sau can thiệp 76 Bảng 3 26 Sự thay đổi trong thực hành dự phòng thalassemia ở nhóm can thiệp 77 Bảng 3 27 Đặc điểm chung của nhóm phụ nữ mang thai và chồng trong nghiên cứu can thiệp 78 Bảng 3 28 Kết quả xét nghiệm sàng lọc OF cho các cặp vợ chồng 80 Bảng 3 29 Kết quả sàng lọc OF so với chỉ số MCV/CMH và điện di HST 80 Bảng 3 30 Kết quả điện di HST của 13 cặp vợ chồng có nguy cơ sinh con mắc bệnh thalassemia 81 Bảng 3 31 Xét nghiệm huyết học và gen của cặp vợ chồng làm CĐTS 82 Bảng 3 32 Số lượt đối tượng được CBYT tư vấn ở các giai đoạn sàng lọc 83

DANH MỤC HÌNH ẢNH

Hình 1 1 Cơ chế di truyền trong bệnh thalassemia 4

Hình 1 2 Bản đồ phân bố các kiểu đột biến gen alpha và beta thalassemia trên thế giới [99] 11

Hình 1 3 Sơ đồ chương trình dự phòng thalassemia tại Israel [62] 25

Hình 1 4 Quy trình sàng lọc chẩn đoán thalassemia tại Thái Lan [48] 28

Hình 1 5 Mô hình tư vấn sàng lọc chẩn đoán trước sinh dự phòng thalassemia tại Canada [64] 31

Hình 1 6 Sơ đồ sàng lọc thalassemia tại Hy Lạp [78] 32

Hình 1 7 Chiến lược sàng lọc thalassemia của Italia [38] 35

Hình 1 8 Mô hình dự phòng thalassemia tại Sri Lanka [71] 36

Hình 1 9 Sơ đồ sàng lọc thalassemia tại cộng đồng dành cho các đơn vị có máy xét nghiệm máu tự động 37

Hình 1 10 Sơ đồ sàng lọc thalassemia tại cộng đồng dành cho các đơn vị không có máy xét nghiệm máu tự động 38

Hình 1 11 Sơ đồ chẩn đoán thể bệnh thalassemia 38

Hình 1 12 Quy trình sàng lọc thalassemia tại bệnh viện tỉnh An Giang 39

Hình 1 13 Mô hình sàng lọc, chẩn đoán trước sinh tại bệnh viện Từ Dũ, thành phố Hồ Chí Minh 40

Hình 2 1 Địa điểm nghiên cứu huyện Định Hóa – Tỉnh Thái Nguyên (6 xã can thiệp được ký hiệu bằng hình tam giác Số n thể hiện số thai phụ được sàng lọc trong 1 năm can thiệp) 45

Hình 2 2 Thời gian triển khai nghiên cứu 46

Hình 2 3 Thiết kế nghiên cứu giai đoạn I: Cắt ngang mô tả 46

Hình 2 4 Thiết kế nghiên cứu giai đoạn 2: Can thiệp thay đổi kiến thức, thái độ, thực hành của nhóm cán bộ y tế cơ sở 48

Hình 2 5 Chiến lược sàng lọc tư vấn dự phòng thalassemia 51

Hình 3 1 So sánh diện tích dưới đường cong ROC của các xét nghiệm sàng lọc phối hợp 70 Hình 3 2 Tương quan giữa độ nhạy độ đặc hiệu và xác định điểm cắt 71 Hình 3 3 Kết quả sàng lọc và tư vấn phòng bệnh thalassemia 79 Hình 3 4 Kết quả chẩn đoán trước sinh đột biến alpha và beta thalassemia ở thai nhi có nguy cơ mắc bệnh 82

MỘT SỐ THUẬT NGỮ SỬ DỤNG TRONG LUẬN ÁN

thalassemia

Đột biến ở gen globin beta (HBB) làm ảnh hưởng quá trình phiên mã hoặc dịch mã dẫn đến giảm hoặc không tổng hợp chuỗi globin beta bình thường

β+-thalassemia Đột biến làm giảm tổng hợp chuỗi beta globin

β0 -thalassemia Đột biến làm mất hoàn toàn chức năng tổng hợp chuỗi beta

globin Đột biến α-

thalassemia

Đột biến ở gen globin α1 hoặc globin α2 hoặc cả hai làm ảnh hưởng lên quá trình phiên mã hoặc dịch mã dẫn đến sự giảm hoặc không sản xuất chuỗi globin α bình thường

α+-thalassemia 1 gen globin α (trên 1 nhiễm sắc thể) bị đột biến, các gen

còn lại bình thường

α0-thalassemia Cả 2 gen globin α trên cùng 1 nhiễm sắc thể (in cis) hoặc 1

gen trên 2 nhiễm sắc thể (in trans) bị đột biến, các gen còn lại bình thường

Bệnh HbH Tình trạng có 3 gen globin α bị đột biến α-thalassemia, chỉ

1 gen còn lại tổng hợp chuỗi globin alpha

Bệnh Hb Bart’s

Hydrop Fetalis

Cả 4 gen globin α bị đột biến làm mất hoàn toàn chức năng tổng hợp chuỗi alpha globin

ĐẶT VẤN ĐỀ

Thalassemia là một nhóm các bệnh thiếu máu tan máu có tính chất di truyền do có bất thường trong quá trình sinh tổng hợp huyết sắc tố dẫn đến tình trạng thiếu máu ở các mức độ khác nhau Theo tổ chức y tế thế giới (W.H.O) ước tính, có khoảng 7% dân số thế giới mang gen bệnh thalassemia và có từ 300.000 đến 400.000 trẻ sinh ra mắc các thể thiếu máu huyết tán nặng mỗi năm [100], [101], [102] Tại Việt Nam, theo ước tính của Viện Huyết học - Truyền máu trung ương, hơn 20.000 bệnh nhân thalassemia cần điều trị và mỗi năm lại có thêm khoảng 2.000 trẻ sinh ra bị bệnh mức độ nặng và 800 trẻ không thể sinh ra do phù thai Điều này đã tạo ra gánh nặng chi trả rất lớn cho không chỉ người bệnh mà

cả ngành y tế, về lâu dài sẽ ảnh hưởng đến chất lượng dân số Cũng theo thống

kê của Viện Huyết học - Truyền máu trung ương, số tiền để điều trị cho bệnh nhân thalassemia trên cả nước vào khoảng 2.000 tỷ/năm và ước tính chi phí điều trị cho 1 bệnh nhân thalassemia thể nặng đến 30 tuổi khoảng 3 tỷ đồng Do đó dự phòng thalassemia là vấn đề rất cấp thiết tại Việt Nam trong giai đoạn hiện nay

Sàng lọc người mang gen để phòng bệnh cho thế hệ kế tiếp được ghi nhận

là chìa khoá thành công của các chương trình dự phòng thalassemia trên thế giới Tại Việt Nam, theo các thống kê chưa đầy đủ, có khoảng hơn 12 triệu người đang mang gen bệnh thalassemia phổ biến ở tất cả các tỉnh thành trên cả nước Đặc biệt,

tỷ lệ người mang gen thalassemia phân bố trong các nhóm dân tộc thiểu số cao hơn hẳn dân tộc Kinh Nhiều nghiên cứu cho thấy tỷ lệ mang gen trong các nhóm dân tộc thiểu số có thể giao động từ 12,2% đến 63,9% trong khi tỷ lệ này ở người Kinh chỉ vào khoảng 5,6% - 7,0% [22], [23], [24], [76] Với sự đa dạng về nhóm dân tộc thiểu số, đồng thời kiểu gen, tần suất gen đột biến có thể khác nhau giữa các nhóm dân tộc, việc nghiên cứu tần suất mang gen trong từng nhóm dân tộc là rất cần thiết cho xây dựng chương trình dự phòng thalassemia tại Việt Nam

Trong các nhóm dân tộc thiểu số tại Việt Nam, một bộ phận nhỏ người Tày di cư từ miền Bắc vào vùng Tây Nguyên và Đông Nam Bộ Tỷ lệ 13,2%

mang gen thalassemia trong nhóm người Tày di cư vào Nam đã được báo cáo vào năm 2010 [76] Tuy nhiên tần suất mang gen, kiểu gen đột biến và tần số alen ở quần thể người Tày gốc ở khu vực Đông Bắc chưa được báo cáo đầy đủ

Thái Nguyên là một tỉnh thuộc khu vực trung du miền núi phía Đông Bắc, nơi sinh sống của nhiều nhóm đồng bào dân tộc thiểu số, trong đó chiếm

tỷ lệ cao nhất là người dân tộc Tày Một số ít nghiên cứu về dịch tễ học thalassemia đã được triển khai tại Thái Nguyên nhưng chủ yếu mô tả về tần suất mang gen của thể β thalassemia, chưa ước tính được tần suất mang gen alpha và các kiểu gen đột biến [24] Năm 2013 Tổng cục dân số kế hoạch hóa gia đình đã triển khai mô hình tư vấn can thiệp nhằm giảm bệnh tan máu bẩm sinh tại một số tỉnh miền núi phía Bắc, trong đó có Thái Nguyên, nhưng chưa

có số liệu về tần suất mang gen bệnh nên chưa đủ minh chứng thuyết phục Bên cạnh đó, việc phòng chống bệnh tật tại cộng đồng nói chung và bệnh thalassemia nói riêng rất cần có sự tham gia trực tiếp của cán bộ y tế tuyến cơ sở - là tuyến gần dân nhất đặc biệt là đồng bào dân tộc thiểu số Tuy vậy các báo cáo về chuyên môn, năng lực thực hiện dự phòng thalassemia của cán bộ y tế tại Thái Nguyên còn rất hạn chế Từ các cơ sở trên, việc tìm hiểu tình trạng mang gen bệnh thalassemia, xây dựng và thử nghiệm một mô hình can thiệp dự phòng thalassemia tại tuyến y tế cơ sở ở Thái Nguyên là các vấn đề thực sự cấp thiết

Xuất phát từ nhu cầu này chúng tôi tiến hành nghiên cứu: “Đặc điểm dịch tễ học, đột biến gen bệnh thalassemia ở phụ nữ người dân tộc Tày tại

6 xã huyện định hóa, tỉnh Thái Nguyên và thử nghiệm giải pháp can thiệp”

với các mục tiêu sau:

1 Mô tả một số đặc điểm dịch tễ học và đột biến gen bệnh thalasemia ở phụ nữ dân tộc Tày trong độ tuổi sinh đẻ tại 6 xã huyện Định Hóa tỉnh Thái Nguyên, năm 2015

2 Đánh giá hiệu quả can thiệp sàng lọc, tư vấn, theo dõi về bệnh thalassemia tại 6 xã huyện Định Hóa tỉnh Thái Nguyên, năm 2016-2017

CHƯƠNG I TỔNG QUAN

1.1 Khái niệm bệnh thalassemia

Ở người có 22 cặp nhiễm sắc thể thường và một cặp nhiễm sắc thể giới tính Gen tổng hợp chuỗi Hemoglobin ở người nằm trên nhiễm sắc thể (NST) thường là NST số 11 và NST số 16 Gen nằm trên NST số 11 (ký hiệu là HBB) chịu trách nhiệm tổng hợp các chuỗi β-like (chuỗi giống β) gồm: β-globin, δ-globin và γ – globin Gen nằm trên NST số 16 (gồm 2 gen ký hiệu là HBA1 và HBA1) chịu trách nhiệm tổng hợp chuỗi α-globin Sự kết hợp của các chuỗi α-globin và β-globin (β-like) này tạo nên phân tử các phân tử Hemoglobin (huyết sắc tố ) ở người, trong đó quan trong nhất HbA là có chức năng vận chuyển oxi cung cấp cho cơ thể [15], [102]

Thuật ngữ “thalassemia” hay tan máu bẩm sinh liên quan đến một nhóm bệnh lý huyết học, đặc trưng bởi sự giảm tổng hợp của một trong hai chuỗi globin (α hoặc β) cấu tạo nên phân tử hemoglobin người lớn bình thường (HbA, α2β2), gây hậu quả giảm tổng hợp hemoglobin trong hồng cầu, cuối cùng biểu hiện ra bên ngoài bằng tình trạng thiếu máu [15]

1.2 Cơ chế di truyền của thalassemia

Thalassemia là bệnh lý di truyền tính trạng lặn trên nhiễm sắc thế thường Tình trạng bệnh chỉ biểu hiện ra kiểu hình ở thế hệ con khi ở trạng thái đồng hợp tử lặn Ở trạng thái dị hợp tử (người mang gen) người bệnh thường không

có triệu chứng Gen tổng hợp chuỗi globin nằm trên cả 2 nhiễm sắc thể là NST

số 11 và NST số 16, sự di truyền của gen bệnh trên 2 NST này là độc lập với nhau Điều này dẫn đến thalassemia rất đa dạng các thể bệnh lâm sàng gồm alpha thalassemia, beta thalassemia và phối hợp alpha - beta thalassemia [102]

Dựa vào đặc điểm di truyền và tình trạng mang gen bệnh ở đời trước, người

ta có thể ước lượng được tỷ lệ và kiểu tổ hợp bệnh ở đời sau Có 4 trường hợp (Hình 1.1):

Trường hợp 1: cả 2 người mắc bệnh thể ĐHT kết hôn với nhau: 100% con mắc bệnh thể ĐHT Trường hợp 2: một người ĐHT, một người DHT kết hôn với nhau: 50% số con mắc bệnh thể ĐHT, 50% số con mắc bệnh thể DHT Trường hợp 3: cả hai người mắc bệnh thể DHT kết hôn với nhau: 25% con mắc bệnh thể ĐHT, 50% con mắc bệnh thể DHT, 25% con hoàn toàn bình thường Trường hợp 4: một người đồng hợp tử một người bình thường kết hôn với nhau: 100% số con mắc bệnh thể dị hợp tử

Hình 1 1 Cơ chế di truyền trong bệnh thalassemia (Nguồn: Trung tâm kiểm

chuẩn xét nghiệm TP Hồ Chí Minh)

1.3 Một số vấn đề dịch tễ học thalassemia

1.3.1 Đặc điểm nhóm tuổi

Các thể bệnh khác nhau có biểu hiện và ảnh hưởng ở các nhóm tuổi là khác nhau Dựa vào tuổi và các đặc điểm lâm sàng khác, bác sỹ có thể sơ bộ chẩn đoán được thể bệnh, từ đó làm chỉ định xét nghiệm hợp lý cho chẩn đoán xác định Lứa tuổi, giới tính cũng là một trong các tiêu chí cần cân nhắc khi xây dựng chương trình sàng lọc thalassemia

Với β thalassemia, theo thống kê của W.H.O, ước tính hiện nay có khoảng 70 triệu người trên thế giới mang gen bệnh -thalassemia, hàng năm có tới 76.000 trẻ mới đẻ ra bị bệnh β thalassemia đồng hợp tử và dị hợp tử kép phối hợp  thalassemia với bệnh Hemoglobin khác, hầu hết các thể bệnh này phụ thuộc truyền máu và bệnh nhân thường chết trước tuổi trưởng thành do các biến chứng của thừa sắt lên tim mạch [102]

Với alpha thalassemia, chỉ có 4 thể alpha thalassemia được phân loại tuỳ vào số lượng gen bị đột biến xoá đoạn Với thể Bart’s hydrop fetalis, người bệnh chết ngay sau khi sinh hoặc sảy thai, thai chết lưu do thể này dẫn đến biến chứng phù gai rau rất nặng nề Với thể HbH, bệnh đi cùng với bệnh nhân suốt cuộc đời,

do vậy có thể gặp người bệnh ở mọi lứa tuổi Khi bị thể HbH người bệnh vẫn còn

1 gen có chức năng tổng hợp chuỗi alpha globin dù lượng Hb giảm mạnh, tuy nhiên số lượng HbA vẫn có chức năng vận chuyển oxi bình thường, do vậy người bệnh có thể sống trong tình trạng thích nghi với thiếu máu suốt cuộc đời [12]

Ở độ tuổi dưới 1 năm tuổi, do việc chuyển đổi (switching) δ globin gen

và β globin gen chưa hoàn chỉnh, trẻ bình thường ở độ tuổi này nếu xét nghiệm điện di có thể thấy tăng HbF sinh lý, cũng cần phân biệt với HPFH (Hereditary persistence of fetal hemoglobin – Tồn dư huyết sắc tố bào thai di truyền), hoặc (δβ)0 thalassemia là những thể cũng có tăng HbF >10% Do vậy, với lứa tuổi này các bác sỹ cần thận trong trong chẩn đoán và bệnh nhân thường được xét nghiệm điện di lại sau 12 tháng [1]

1.3.2 Đặc điểm dân tộc

Rất nhiều nghiên cứu trên thế giới khẳng định nhóm người dân tộc thiểu

số có xu hướng mang gen cao hơn hẳn nhóm dân tộc đa số Điều này được lý giải qua đặc điểm dịch tễ, văn hoá của các nhóm người dân tộc thiểu số Người dân tộc thiểu số cũng có xu hướng giao tiếp với người cùng địa bàn và cùng nhóm ngôn ngữ, kéo theo các hành vi hôn nhân gần về địa lý Đây là một trong những yếu tố làm tăng tỷ lệ mang gen thalassemia trong cộng đồng người dân tộc thiểu số Tại Việt Nam, các nhóm người dân tộc thiểu số cũng mắc bệnh cao hơn hẳn người Kinh và được báo cáo trên cả nước (Bảng 1.4)

1.3.3 Đặc điểm về giới

Yếu tố giới được xem xét trong bối cảnh thiếu máu và các biến chứng của thiếu máu gây ra do mắc bệnh thalassemia Với các thể lâm sàng cả nam giới và nữ đều chịu ảnh hưởng của tình trạng thiếu máu và các biến chứng như nhau Một số nghiên cứu về trẻ mắc beta thể đồng hợp hoặc beta E nhập viện với tình trạng thiếu máu và các biến chứng xương, khớp các kết quả này không thay đổi sau khi kiểm soát theo giới Tình trạng chậm phát triển thể chất và sinh dục do tác động của thiếu máu, thừa sắt lên các hormon sinh dục và phát triển được cũng được ghi nhận cả ở nam và nữ [14]

Tuy nhiên do đặc thù mang thai chỉ có ở nữ giới, và các biến đổi của thời

kỳ mang thai, do đó thai phụ khi mắc thalassemia các thể trung gian gặp rất nhiều nguy cơ cho sức khoẻ, nguy cơ trong cuộc đẻ cũng như các biến chứng sau đẻ Đồng thời thai nhi cũng chịu ảnh hưởng của việc mang gen bệnh của người mẹ Những trường hợp thai phụ mắc HbH, dù họ có tuổi thọ tốt, có thể kết hôn và sinh con nhưng phải đối mặt với rất nhiều nguy cơ trong thai kỳ Thiếu máu mức độ trung bình đến nặng có thể xảy ra trong quá trình mang thai Nhiều trường hợp cần thiết phải truyền máu [42]

1.3.4 Sự di dân

Thalassemia là bệnh được biết đến đầu tiên ở vùng Địa Trung Hải, sau đó bệnh được mô tả là phổ biến ở các quốc gia nằm trong vùng dịch tễ như Bắc Phi,

Trung Đông, Ấn Độ, Nam Trung Quốc và Đông Nam Á Tuy nhiên ngày nay bệnh được báo cáo ở hầu hết các quốc gia và các vùng lãnh thổ trên thế giới (Bảng 2.2)

Từ thập niên 90, các nghiên cứu về thalassemia trong nhóm người Châu Á nhập

cư tại bang Califonia cho thấy tỷ lệ mang gen rất cao Cứ 4 trẻ Cambodia sinh ra thì có 1 trẻ mang gen HbE, con số này là 1/9 cho trẻ Thái Lan hoặc Lào [66]

Các nghiên cứu chỉ ra rằng sự di dân giữa các vùng lãnh thổ chính là nguyên nhân làm lan rộng và đa dạng hoá các kểu gen trên toàn thế giới Bằng cách tính toán tần số alen đột biến, người ta biết được chính xác khu vực nguyên phát của một loại đột biến Tương tự như gen HbE bắt nguồn từ Châu Á rồi lan sang Mỹ, tại Châu Âu người ta ghi nhận rất nhiều đột biến gen có tần số cao ở Châu Phi, điều này được giải thích là do việc trao đổi buôn bán nô lệ từ thời chiếm hữu nô lệ Ngày nay với chính sách mở cửa trên toàn cầu, tình trạng nhập

cư ngày càng phổ biến, các chính sách kiểm soát bệnh tật cho người nhập cư là cần thiết để phòng bệnh thalassemia

1.3.5 Kết hôn cận huyết

Kết hôn cận huyết là việc kết hôn giữa những người có chung huyết thống, thường là giữa anh em họ hoặc đôi khi là chú bác và cháu gái Hôn nhân cận huyết làm tăng khả năng hai người cùng mang gen kết hôn với nhau, và tăng khả năng

tổ hợp alen lặn thalassemia ở người con [37] Không những vậy, kết hôn cận huyết còn là nguy cơ phát sinh nhiều dị tật bẩm sinh khác làm suy thoái giống nòi

Theo thống kê trên thế giới, có khoảng 500-800 triệu cặp hôn nhân cận huyết

và tình trạng này khá phổ biến ở các quốc gia vùng nhiệt đới và cận nhiệt đới, nơi

có tỷ lệ mang gen thalassemia cao Một nghiên cứu về beta thalassemia trên 499 cặp đôi tại Ấn Độ cho tỷ lệ mang gen là 60,7% trong số người mang gen có đến 56,7% cặp kết hôn cận huyết và 19,8% là họ hàng thế hệ một (anh em họ) [54]

Trong trường hợp kết hôn cận huyết, do 2 alen đột biến của 2 vợ chồng

có cùng một nguồn gốc nên tần số gen đồng hợp lặn sẽ cao hơn so với bình thường Trong trường hợp này, hệ số nội phối (F) sẽ được áp dụng Hệ số này chạy từ 0 đến 1 Theo tính toán, nếu cặp đôi là chú cháu F=0.125, còn nếu cặp

đôi là anh em họ, tần số này giảm xuống F=0.0625, nếu kết hôn xa thêm bậc nữa tần số F =0,0078 Như vậy quần thể mà F càng gần 0 phản ánh tỷ lệ kết hôn cận huyết thấp và ngược lại Nhưng nhìn chung, các tác giả khuyến cáo với quần thể hôn nhân cận huyết, khi tính toán tần số alen đột biến, chỉ số F có thể được dùng để tham khảo trong khoảng từ 0,03 – 0,04 [30], [33]

1.3.6 Ước tính tỷ lệ trẻ mắc mới trong quần thể (Định luật Hardy-Weinberg)

Định luật Hardy-Weinberg, được nhà toán học Geoffrey Hardy (Anh) và bác sĩ Wilhelm Weinberg (Đức) đồng thời phát hiện năm 1908, cho phép đánh giá tần số của các kiểu gen từ tần số của các alen qua một công thức toán học đơn giản nếu quần thể thoả mãn một số điều kiện nhất định và đây là định luật đặt nền tảng cho di truyền học quần thể Thông thường định luật này áp dụng test khi bình phương để ước tính tình trạng đồng hợp tử hoặc dị hợp tử của một loại biến dị trên các cá thể không cùng huyết thống [93], [105] Với thalassemia công thức này được ứng dụng để tính số trẻ mắc bệnh thalassemia được sinh ra trong 1000 trẻ đẻ sống

Với bệnh β thalassemia, nếu ký hiệu βA là alen quy định gen bình thường (tính trạng trội), βΤ là alen quy định gen bị đột biến (tính trạng lặn)

Như vậy các tổ hợp kiểu hình có thể có của thalassemia là:

βA/βA: Đồng hợp tử trội, kiểu hình bình thường (không mắc bệnh)

βA/βT: Dị hợp tử (người lành mang gen), đa số không thiếu máu, số ít thiếu máu nhẹ

βT/βT: Đồng hợp tử lặn, biểu hiện hội chứng thalassemia trên lâm sàng Nếu gọi p là tần số của alen βA, q là tần số của βT, với quần thể kết hôn

tự nhiên, không có áp lực chọn lọc tự nhiên Tần số các kiểu gen và ước tính tỷ

lệ mắc bệnh ở các thế hệ theo công thức Hardy-Weinberg sẽ được tính như sau:

Bảng 1 1 Tần số của các kiểu kết hôn và tần số gen theo định luật Hardy-Weinbenrg

Các kiểu kết hôn Tần số gen ở đời con

sẽ được ước tính như sau:

Tỷ lệ kiểu gen αα/ SEA = 16%, vậy tần số allele SEA là q= 8% hay 0,08, p=1-q= 0,92

Tỷ lệ đồng hợp tử lặn trong SEA ở thế hệ tiếp sẽ là q2 =0,0064 hay 0,64% hay 6,4 trẻ/1000 trẻ sẽ có kiểu gen / (kiểu đột biến SEA)

Tỷ lệ mang gen ở thế hệ kế tiếp là 2pq= 2*0,08*0,92=14,72

Tần số của các alen được duy trì không đổi qua các thế hệ (cân bằng của quần thể) nghĩa là: (1) không xảy ra đột biến làm xuất hiện alen mới; (2) mọi

cá thể đều có cơ hội như nhau trong kết hôn và sinh sản, nghĩa là tác động của chọn lọc xem như là đồng đều với mọi kiểu gen; (3) không xảy tình trạng nhập

cư đáng kể từ những quần thể có vốn gen hoàn toàn khác [30]

Như vậy, cơ sở để thực hiện một chương trình dự phòng thalassemia có hiệu quả dựa trên cơ sở di truyền là tìm cách phá vỡ sự cân bằng của quần thể Một trong các cách tiếp cận là đẩy mạnh chọn lọc tự nhiên như sử dụng các chương trình sàng lọc trước hôn nhân để phát hiện người mang gen, sau đó tư vấn để các cá thể kết hôn có chọn lọc (với người không mang gen) Với các cặp đôi đã kết hôn và đang mang thai, sàng lọc trước sinh trong những tháng đầu được áp dụng Việc này nhằm phát hiện gen bệnh có thể có ở thai nhi và tìm cách loại bỏ các gen bệnh này khỏi cộng đồng

Thalassemia ban đầu được khoanh vùng dịch tễ ở các quốc gia nằm trong vành đai thalassemia như Địa Trung Hải, Bắc Phi, Ấn Độ, Nam Trung Quốc, Đông Nam Á … tuy nhiên do sự di dân ngày càng phổ biến, thalassemia hiện được báo cáo ở hầu hết các quốc gia trên thế giới Do vậy để phòng bệnh ở tầm

vĩ mô, việc quản lý sàng lọc và tư vấn hôn nhân cho các đối tượng nhập cư là rất cần thiết

1.4 Các nghiên cứu về dịch tễ học và gen bệnh thalssemia

1.4.1 Trên thế giới

Bệnh thalassemia có lịch sử khởi phát tại các vùng như Địa Trung Hải, Bắc Phi, và Châu Á Ngày nay, do sự di dân, bệnh thalassemia ngày càng gia tăng và trở lên phổ biến trên toàn thế giới; Bệnh thực sự tạo ra gánh nặng bệnh tật ở tất cả các quốc gia, đặc biệt là những nước có nền kinh tế chậm hoặc đang phát triển [101] Theo W.H.O ước tính có khoảng 7% dân số thế giới đang mang gen bệnh với 300.000-400.000 trẻ sinh ra hàng năm mắc phải các rối loạn

về huyết sắc tố thể nặng [70]

Hình 1 2 Bản đồ phân bố các kiểu đột biến gen alpha và beta thalassemia

trên thế giới [99]

Ban đầu, bệnh thalassemia chỉ xuất hiện ở các quốc gia nằm trong vùng dịch tễ Với sự di dân và kết hôn, các gen bệnh thalassemia được lưu hành ở hầu hết các quốc gia trên thế giới Tuy nhiên, tỷ lệ cao người mang gen vẫn ở các quốc gia khu vực Địa Trung Hải, Bắc Phi, Ấn Độ, miền nam Trung Quốc

và khu vực Đông Nam Á Tỷ lệ và các kiểu alen đột biến cũng rất đặc thù cho từng khu vực, điều này tạo lên thách thức cho tất cả các quốc gia vì không thể

áp dụng chung một phương pháp sàng lọc khi chưa có số liệu cơ bản về tình hình mang gen tại các quốc gia đó Các kết quả nghiên cứu cho thấy, trong khi các quốc gia Châu Phi và Địa Trung Hải chịu ảnh hưởng của thiếu máu hồng cầu hình liềm thì khu vực Đông Nam Á lại là thiếu máu hồng cầu nhỏ nhược sắc Kiểu đột biến xoá đoạn trên gen HBA phổ biến tại Bắc Phi là kiểu MED (Mediterranean) và nhìn chung người mang gen α+ thalassemia chiếm đa số Trong khi đó, khu vực Đông Nam Á lại lưu hành kiểu gen α0 trong đó đột biến kiểu SEA là rất phổ biến với tỷ lệ dao động từ 5% đến 40% [101], [102] Đặc biệt kiểu đột biến điểm gây dị hợp tử β thalassmia có kiểu gen rất đa dạng và rất khác biệt giữa các vùng địa lý hoặc giữa các nhóm dân tộc

Bằng các kỹ thuật chẩn đoán phân tử, nhiều loại đột biến gây α thalassemia đã được xác định Với α+ thalassemia, phổ biến nhất là các kiểu đột

biến α3.7 và α4.2 Với α0 thalassemia phổ biến nhất là các kiểu SEA, THAI, MED

[52] Một nghiên cứu ở Thổ Nhĩ Kỳ cho thấy tỷ lệ mang gen -α3.7/αα là (53.33%), tiếp theo là α MED/αα (15,11%) Nghiên cứu ở Thái Lan (2015) cho

tỷ lệ α0 thal là 15,0% trong đó 14,8% là α SEA và 0,2% là α THAI [84]

Với β thalassemia, một nghiên cứu tại Thổ Nhĩ Kỳ cho thấy tỷ lệ gen đột biến hay gặp nhất là IVS I#110 (G→A) chiếm 35.3%, tiếp theo là Codon 8 del-

AA (10.4%) và IVS II.1 (G→A) (8%) [102] Một nghiên cứu khác về đột biến gen β thalassemia ở Thái Lan cho thấy Codon 41/42 (-TCTT) là đột biến hay gặp nhất với tỷ lệ 37.5%, tiếp theo là Codon 17 (A→T) chiếm 26.1% và thấp nhất là đột biến tại Codon 71/72 (+A) chiếm 2.3% [34]

1.4.2 Tại Việt Nam

Về tình hình lưu hành gen thalassemia chủ yếu phân bố ở các dân tộc ít người ở khu vực miền núi, vùng sâu, vùng xa Ở người Kinh ở đồng bằng có tỷ

Kinh

[76]

thấy người S’Tieng mang gen bệnh thalassemia với tỷ lệ khá cao (63,9%), tiếp theo là người Ê đê và M’Nông là 32,2% và 24,1% Nhóm người Nùng và Tày

di cư từ miền Bắc vào có tỷ lệ mang gen lần lượt là (13,8%) và (13,2%) Nhóm người Kinh có tỷ lệ mang gen thấp hơn là 7,0% [76] Cũng trong nghiên cứu này, tổng số 9122 mẫu được sàng lọc tìm đột biến trên gen HBB, tổng số đột biến được xác định chiếm 25,5%, trong đó HbE có tỷ lệ khá cao 23,7% tiếp theo là β thalassemia (1,8%) So sánh giữa các nhóm dân tộc, tỷ lệ mang gen HbE cao trong nhóm Mon-Khmer (21,9%), các nhóm dân tộc khác (Kinh, Tày, Nùng) chỉ chiếm 1,8% Với β thalassemia thì ngược lại, nhóm dân tộc Mon-Khmer chỉ chiếm 0,1% còn lại là nhóm dân tộc Kinh, Tày, Nùng (1,7%) [76]

Cũng tại khu vực Miền Nam, nghiên cứu gần đây (2013) của Nguyễn Khắc Hân Hoan đã sàng lọc trên 26.965 đối tượng đến khám tại bệnh viện Từ

Dũ – TP Hồ Chí Minh thì phát hiện 1058 trường hợp dương tính (3,9%), trong

đó 392 thai phụ, 376 người chồng và 290 thai nhi

Tại khu vực miền Trung, tác giả Phan Lê Minh Tuấn phát hiện tỷ lệ mang gen bệnh trong các nhóm dân tộc thì người Co’-Tu (11,1%) và Tà Ôi (15,4%)

là cao hơn so với người Kinh (5,6%) tại khu vực Thừa Thiên Huế [23] Đặc biệt, huyết sắc tố HbCS có tỷ lệ rất cao (24,2%) trong một nhóm người dân tộc thiểu số đã được chỉ ra trong nghiên cứu của tác giả Nguyễn Văn Hoà tại Huế [74] Cũng tại Huế, Nguyễn Thị Nga và CS đã sàng lọc 390 phụ nữ mang thai người dân tộc Tà Ôi Các kết quả phù hợp với các nghiên cứu trong khu vực

Tỷ lệ mang gen chung lên đến 56,1%, trong đó tỷ lệ HbCS khá cao là 23,8% [72] tương tự nghiên cứu trước đó của Nguyễn Văn Hoà

Tại khu vực Miền Bắc, tác giả Dương Bá Trực khảo sát tần suất mang gen trong nhóm người Mường tại tỉnh Hoà Bình phát hiện tỷ lệ mang gen là 22,6% trong đó HbE là 10,5%, beta thalassemia là 9%, kết hợp beta thalassemia/HbE là 1,12% và HbH 0,98% [24] Tác giả Vũ Thị Bích Vân điều tra về tỷ lệ lưu hành bệnh -thalassemia trong nhóm người Tày và Dao tại tỉnh Thái Nguyên cho thấy tỷ lệ mang gen là 12,2% [22]

1.4.2.2 Phân bố kiểu gen đột biến tại Việt Nam

Về phân bố kiểu gen đột biến, nghiên cứu của O’Riodan và cộng sự đã khảo sát đột biến trên gen HBA cho 1261 đối tượng tại Việt Nam năm 2010 Kết quả cho thấy phổ biến nhất là các nhóm đột biến xoá đoạn Với α+thalassemia, đột biến gen kiểu dị hợp tử -α3.7 (55,1%) tiếp đến đồng hợp tử -α3.7

(15,7%) Với α0 thalassemia, đột biến gen kiểu SEA chiếm đa số với tỷ lệ là 14,6% Ngoài ra, 2 biến thể là Hb Constant Spring (α2 codon 142 TAA>CAA, Ter→Gln) và Hb Pakse (α2 codon 142 TAA>TAT, Ter→Tyr) cũng được tìm thấy trên nhóm đân tộc S’Tieng [76]

Nghiên cứu xác định loại đột biến gen thalassemia tại bệnh viện Từ Dũ của tác giả Nguyễn Khắc Hân Hoa trên số 687 alen đột biến được phát hiện tại các cặp vợ chồng cho thấy 2 loại đột biến có tỷ lệ cao nhất là SEA (54,4%) và HbE (16,7%) [11]

Cũng tại bệnh viện Từ Dũ, 209 mẫu nước ối của thai nhi làm chẩn đoán trước sinh thalassemia bằng kỹ thuật ARMS, gap-PCR, enzyme hạn chế và MLPA đã được tiến hành Kết quả phát hiện 207 thai có đột biến (207/290; 71,4%) Trong số đó, 128 thai bị đột biến α-thalassemia (128/290; 44%) cao hơn 2 lần so với số thai bị đột biến β-thalassemia (59/290; 20,3%), 20 thai (20/290; 6,9%) mang đồng thời đột biến α- và β-thalassemia Có 62 thai (62/290; 21,4%) mang kiểu gen nặng gồm: Hb Bart’s (38/290; 13,1%), Hb H (9/290; 3,1%), β-thalassemia nặng (15/290; 5,2%) Tỉ lệ alen đột biến α-thalassemia (67,2%) hơn gấp đôi β-thalassemia (32,8%) trong tổng số 287 alen được phát hiện Đột biến SEA và Hb E chiếm đa số, tiếp theo là -α3.7, codon 41/42 –TCTT và codon 17 +A [10]

Nghiên cứu tại Bệnh Viện Phụ sản Mê Kông trên mẫu nước ối của 27 thai với tuổi thai từ 15,5 ‐ 23 tuần Tất cả 27 cặp vợ chồng là người mang gen

dị hợp tử và không có biểu hiện lâm sàng 40,74% thai phụ và 7,4% chồng thiếu máu trên huyết đồ 92,6% cặp vợ chồng có MCV < 80 fl và/hoặc MCH < 27

pg Kết quả phát hiện 1 thai có tiên lượng bệnh thể nặng: dị hợp tử kép 2 đột

biến β+/ β0 16 thai mang gen dị hợp tử Đột biến α nhiều hơn đột biến β 1,5 lần ở cặp vợ chồng và như nhau ở thai Đột biến kiểu SEA và HbE là hai loại đột biến thường gặp nhất [5]

Nghiên cứu tìm gen đột biến trên 36 bệnh nhân thalassemia bằng kỹ thuật MLPA của tác giả Lê Trần Hoàng Phúc tại TP Hồ Chí Minh cho thấy tỷ lệ đột biến mất đoạn là 66,67% (24/36 trường hợp) trong đó SEA là 54,17%; -α3.7

là 33,33 và -α4.2 là 12,5 [19] Nghiên cứu năm 2016 của tác giả Bùi Thị Kim

Lý và CS cho trên 192 đối tượng với MCV<80fl và/hoặc MCH <27pg đồng thời điện di cho tỷ lệ HbA2 <3,5% Những trường hợp này theo hướng dẫn là chưa loại trừ alpha thalassemia thể ẩn Các đối tượng trên được xét nghiệm gen HBA1 và HBA2 nhằm phát hiện 5 loại đột biến xoá đoạn thông thường, kết quả cho thấy tỷ lệ (+) với xét nghiệm gen alpha thalassemia là 83,85% Trong

5 loại đột biến, kiểu SEA có tần số cao nhất 87,35%, sau đó đến α3.7 là 9,64%

và α4.2 là , 41%, kiểu đột biến hiếm là THAI là 0,6% Không có trường hợp nào mang FIL [36]

Ở Miền Trung, nghiên cứu của tác giả Nguyễn Văn Hòa (2013) sàng lọc trên 410 phụ nữ mang thai cho tỷ lệ mang gen α+ thalassemia là 3,2% chủ yếu

là loại -α3.7; tỷ lệ mang gen α0 thalasemia chiếm 2,7% chủ yếu là kiểu SEA Với gen HBB, 3,2% sản phụ mắc HbE với kiểu đột biến là codon 26 GAG>AAG; 1,2 % mang gen β thalassemia với 4 kiểu đột biến là codon 126/129 –TTCT, codon 216/217 +A, codon 92+1G→T, codon 52,A→T] [73] Nghiên cứu của Phan Lê Minh Tuấn tại Thừa Thiên Huế cũng chỉ ra các kiểu đột biến gây bệnh β thalassemia là codon 17 AAG > TAG; IVS -1#1 G→T; -

158 C→T; codon 41/42 –TTCT; codon 14/15+G Với HbE, đột biến xảy ra trên codon 26, GAG>AAG [23]

Ở Miền Bắc, các nghiên cứu xác định tỷ lệ người mang gen thalassemia trong cộng đồng đã được tiến hành Khi tổng hợp các nghiên cứu, hầu hết các kết quả cho thấy tỷ lệ mang gen thalassemia ở người dân tộc thiểu số cao hơn người dân tộc Kinh Nghiên cứu của tác giả Phan Thị Thùy Hoa nhằm sàng lọc

thalassemia và HbE tại tỉnh Quảng Bình cho 130 người Kinh khỏe mạnh dựa trên huyết đồ (MCV, MCH) và đo sức bền hồng cầu (OF/DCIP) cho thấy tỷ lệ mang gen β thalassemia thể nhẹ là 10,3%; HbE thể nhẹ là 8,5% [9] Nghiên cứu khác ở dân tộc Mường, Hòa Bình cho tỷ lệ mang gen thalassemia rất cao (22,6%), trong đó HbE là 11,6% và β thalassemia là 10,6% [22] Với người Tày

và Dao ở Thái Nguyên, tỷ lệ mang gen chung được ước tính khoảng 12,2% [24]

Ở cấp độ phân tử, nghiên cứu tại Hà Nội (2000) của Filon và cộng sự cho thấy 73,9% bệnh nhi mắc thalassemia thể phối hợp với HbE, còn lại là thể

β thalassemia Trong đó, kiểu đột biến gây HbE là codon 26 GAG→AAG chiếm 37%; với β thalassemia phổ biến nhất là codon 17, A →T (30%), tiếp đến là codon 41/42, −TCTT (22,0%); Codon 95, +A (9,0%) và Codon 71/72, +A (2,0%) [47] Tại Hà Nội, nghiên cứu của Lý Thị Thanh Hà (2010) trên 20 bệnh nhân nhằm xác định các đột biến trên gen HbA1 và HbA2 cho thấy kiểu đột biến SEA chiếm đa số với tỷ lệ 58,8%, tiếp đến là HbQS (17,6%), HbCS (11,7%) và -α4.2 là 0,9% [4]

Một nghiên cứu tại Trung tâm nghiên cứu Gen – Protein tại Hà Nội năm

2015 dựa trên kỹ thuật multiplex PCR chẩn đoán loại gen đột biến alpha thalassemia cho 33 bệnh nhân Kết quả cho thấy 27/33 trường hợp mang đột biến chiếm 82,82% với 3 loại đột biến phổ biến SEA 54,7%, α4.2 (28,6%), α3.7 (16,7%), chưa phát hiện được đột biến alpha 0 thalassemia khác như THAI, FIL [20] Bên cạnh các đột biến thông thường, các đột biến hiếm gặp và mới cũng được phát hiện trong cộng đồng người Việt Nam gần đây như đột biến tại

vị trí nucleotid -72 (A->T) là một đột biến ở vùng promoter trên HBB gen gây tình trang tăng nhẹ HbA2 [82] Điều này cho thấy sự đa dạng của các loại đột biến gen globin tại Việt Nam và sự cần thiết ứng dụng kỹ thuật sinh học phân

tử trong chẩn đoán bệnh

1.5 Các kỹ thuật xét nghiệm sàng lọc và chẩn đoán thalassemia

là test cho độ nhạy, độ đặc hiệu rất tốt (Bảng 1.3) Đây cũng là xét nghiệm có

kỹ thuật đơn giản, dễ thực hiện cho kết quả nhanh với kinh phí xét nghiệm thấp Bảng 1 3 Độ nhạy độ đặc hiệu của OF test trong trong sàng lọc thalassemia

(%)

Độ đặc hiệu (%) Ref

Lê Xuân Hải 335 bệnh nhân và

người khám sức khỏe

89,4 77,8 [7]

Mohammad Ismail 1702 người thân của

M Mamta 2525 người <45 tuổi 94,4 64,2 [68] Tuy nhiên OF test có thể dương tính giả trong thiếu máu hồng cầu nhỏ

do thiếu sắt Một nghiên cứu trên 400 mẫu máu được sàng lọc bằng OF, kết quả cho thấy 14% trường hợp OF dương tính với mẫu có thiếu máu thiếu sắt [88] Bên cạnh đó, OF là xét nghiệm định tính, kết quả có thể bị ảnh hưởng bởi chủ quan người làm và đọc xét nghiệm nếu không được đào tạo bài bản

1.5.1.2 Sàng lọc thalassemia bằng xét nghiệm tổng phân tích tế bào máu ngoại vi – Chỉ số MCV, MCH

Phân tích tế bào hồng cầu là xét nghiệm thường quy rất phổ biến trong

đó thể tích trung bình hồng cầu (MCV), nồng độ huyết sắc tố trung bình hồng cầu (MCH) và nồng độ huyết sắc tố (Hb), rất phù hợp và hữu ích cho việc kiểm tra các thay đổi về số lượng của hemoglobin qua đó gián tiếp phát hiện các thay đổi do bệnh thalassemia Các chỉ số này cũng được khuyến cáo dùng trong sàng lọc thalassemia của Liên đoàn thalassemia quốc tế, một số nghiên cứu đáng tin cậy cũng như Bộ y tế Việt Nam [2], [90], [95], [58] Theo khuyến cáo, giá trị điểm cắt trong sàng lọc thalassemia với MCV = 80 femtolitre (fL) và với MCH=27 picrogam (pg) [1], [2], [48], [77] Như vậy trong trường hợp MCV

<80fL và/hoặc MCH<27pg được coi là dương tính với sàng lọc thalassemia

MCV, MCH là xét nghiệm định lượng cho độ nhạy và độ đặc hiệu rất cao trong sàng lọc thalassemia (Bảng 1.4) Đây cũng là xét nghiệm thường quy, giá thành thấp và cho kết quả nhanh Xét nghiệm được thực hiện trên hệ thống máy tự động với độ chính xác cao nên hạn chế tối đa sai sót do người thực hiện Bảng 1 4 Độ nhạy độ đặc hiệu của MCV, MCH trong sàng lọc thalassemia

Tác giả

Ref

Độ nhạy (%)

Độ đặc hiệu (%)

Độ nhạy (%)

Độ đặc hiệu (%)

bằng MCV, MCH là không đặc hiệu Với δβ-Thalassemia MCV, MCH có giảm nhưng nhẹ và giá trị thường xung quanh điểm cắt [77], [58]

HbE là một huyết sắc tố bất thường sinh ra do đột biến trên gen tổng hợp chuỗi beta globin Hầu hết người mang gen HbE đều không có biểu hiện thiếu máu trên lâm sàng hoặc xét nghiệm Nhưng ở dạng dị hợp tử kết hợp với beta thalassemia lại có biểu hiện thiếu máu từ trung gian đến nặng [15], do đó sàng lọc HbE để phòng các trường hợp này là mục tiêu của các chương trình y tế trong dự phòng thalassemia

DCIP là xét nghiệm có quy trình đơn giản, giá thành rẻ, cho kết quả nhanh và độ nhậy, độ đặc hiệu cao với HbE, thường trên 95% đến 100% [15], [51], [77], [94] Tuy vậy, một số Hb có cấu trúc bất thường khác như HbH cũng

có thể cho kết quả dương tính với DCIP test, điều này làm tăng tỷ lệ các trường hợp dương tính giả, đặc biệt ở các vùng mà tần suất lưu hành α0 thalassemia cao Tuy vậy đây lại là điểm ưu việt của xét nghiệm này trong sàng trong sàng lọc thalassemia Về hạn chế, sàng lọc bằng DCIP cũng là một xét nghiệm định tính, kết quả có thể bị ảnh hưởng bởi chủ quan người thưc hiện và đọc kết quả xét nghiệm, do vậy khi thực hiện ngoài đảm bảo quy trình, tất cả các trường hợp nghi ngờ đều cần báo cáo là dương tính và phải xác nhận lại bằng điện di huyết sắc tố hoặc xét nghiệm gen

1.5.2 Các xét nghiệm chẩn đoán thalassemia

phần huyết sắc tố

Hemoglobin trong hồng cầu được tổng hợp từ các globin gen và có bản chất là protein Mỗi phân tử Hb tạo thành từ 2 cặp globin (ví dụ 2α2β (HbA), 2α2δ (HbA2), 2α2γ (HbF) Ở người bình thường có các loại Hb sinh lý khác nhau, thời điểm xuất hiện và tỷ lệ % mỗi loại tuỳ thuộc từng giai đoạn phát triển của cơ thể Thành phần Hb chịu trách nhiệm vận chuyển oxy và CO2 và HbA chiếm hơn 95% trong tổng số Hb sinh lý [43], [77] Trong bệnh

thalassemia, các đột biến trên globin gen làm giảm hoặc không tổng hợp Hb, môt số đột biến làm thay đổi cấu trúc Hb hình thành các biến thể mới không có vai trò sinh lý Do vậy xác định được sự thay đổi tỷ lệ của các Hb bình thường hoặc phát hiện các Hb bất thường là cơ sở để chẩn đoán thể bệnh thalassemia Điện di huyết sắc tố là xét nghiệm có khả năng xác định loại và tỷ lệ các huyết sắc tố bình thường và một số huyết sắc tố bất thường khác Hiện nay có nhiều phương pháp điện di được sử dụng như Agarose gel, CAE, điện di mao quản, sắc ký lỏng cao áp (HPLC) [16] [44], [59], [60]

sinh học phân tử

Thalassemia phát sinh do các đột biến trong gen globin, việc xác định chính xác các đột biến có ý nghĩa rất quan trọng trong chẩn đoán trước sinh (CĐTS) và tư vấn di truyền phòng bệnh Tuy vậy, các phương pháp sàng lọc bệnh thông thường như tổng phân tích tế bào máu hay điện di huyết sắc tố không cho phép chẩn đoán thể bệnh với bệnh phẩm là dịch nước ối trong CĐTS Còn với bệnh phẩm máu, các phương pháp này chỉ chẩn đoán được một số thể bệnh thalassemia và một số loại biến thể Hb thông thường, các thể ẩn đặc biệt

là dị hợp tử alpha thalassemia hoàn toàn không phát hiện được Điều này dẫn đến hạn chế rất lớn trong tư vấn di truyền phòng bệnh vì không thể trả lời chắc chắn cặp vợ chồng có nguy cơ sinh con mắc bệnh hoặc khẳng định thai nhi có hay không mắc bệnh

Với sự phát triển vượt bậc của ứng dụng kỹ thuật phân tử trong y học, việc xác định các đột biến trên gen người ngày càng trở nên đơn giản và phổ biến Hiện nay, có rất nhiều kỹ thuật khác nhau dựa trên phản ứng chuỗi polymerase (PCR) được sử dụng nhằm phát hiện các đột biến gen globin, trong

đó GAP-PCR, ARMS PCR và lai phân tử ngược đang được áp dụng phổ biến tại các labo sinh học phân tử ở Việt Nam Giải trình tự toàn bộ hoặc một phần gen globin cũng được áp dụng trong chẩn đoán các trường mà các kỹ thuật xét nghiệm dựa trên các cặp mồi không phát hiện được đột biến

1.6 Dự phòng thalassemia

1.6.1 Cơ sở di truyền học trong dự phòng bệnh thalassemia

Thalassemia là bệnh di truyền tính trạng lặn trên NST thường do đó biểu hiện lâm sàng chỉ biểu hiện ở thế hệ con khi cặp NST ở trạng thái đồng hợp tử lặn Như vậy trên lý thuyết dự phòng thalassemia hàng đầu là phòng các trường hợp mang gen kiểu đồng hợp tử lặn ở người con

Nhưng trên thực tế, thalassemia có cơ chế di truyền phức tạp do phân thành nhiều thể khác nhau như α thalassemia, β thalassemia và nhóm bệnh huyết sắc tố bất thường Sự tổ hợp các thể mang gen này ở người con sẽ biểu hiện nhiều kiểu hình khác nhau như bệnh α thalassemia, bệnh β thalassemia, α thalassemia kết hợp β thalassemia hoặc kết hợp với các huyết sắc tố bất thường Tuỳ vào kiểu đột biến, số lượng đột biến, sự kết hợp giữa các đột biến mà biểu hiện tình trạng thiếu máu trên lâm sàng khác nhau dù đều ở trang thái đồng hợp

tử lặn Do đó, việc dự phòng thalassemia sẽ khu trú hơn ở các thể đồng hợp tử lặn mà được xếp vào nhóm phụ thuộc truyền máu trên lâm sàng hoặc gây tử vong cho thai nhi

Điều này hết sức quan trọng nhất là đối với việc CĐTS do việc quyết định giữ hay bỏ thai nhi hoàn toàn dựa vào sự biểu hiện thiếu máu trên lâm sàng của người con chứ không đơn thuần thừa hưởng gen bệnh hay thậm chí là

ở tình trạng đồng hợp tử lặn Ví dụ nếu xác định thai nhi bị HbE đồng hợp tử thì sau khi sinh ra đứa trẻ vẫn hoàn toàn khoẻ mạnh, những trường hợp như này không phải đình chỉ thai nghén Hoặc beta + thalassemia – HbE, hoặc HbH đều

là các thể mà xuất hiện triệu chứng lâm sàng nhưng lại không nằm trong nhóm bệnh phụ thuộc truyền máu nên không có chỉ định đình chỉ thai nghén

Như vậy, nhiệm vụ của chương trình dự phòng là phải phát hiện sớm các trường hợp mang gen ở các cặp đôi mà khi kết hợp con của họ có thể mắc các bệnh thể nặng Để làm được điều đó, mỗi cá nhân trước khi kết hôn cần được sàng lọc nhằm phát hiện tình trạng mang gen của họ và đối tượng họ kết hôn

Hiện tại có 3 thể bệnh thalassemia được liệt vào mục tiêu dự phòng của Thái Lan gồm:

Đồng hợp tử beta thalassemia, hay bệnh Cooley

Bệnh beta thalassemia/HbE (beta 0 thalassemia – HbE)

Đồng hợp tử alpha 0 thalassemia, hay bệnh phù thai Bart’s Hydrops Fetalis

Hiện tại người ta còn tiếp tục cân nhắc thêm thêm một trường hợp khác

là bệnh HbH CS do dị hợp tử alpha 0 thalassemia kết hợp với HbCS Trường hợp này người bệnh biểu hiện thiếu máu tương đương beta thalassemia thể phụ thuộc truyền máu và đôi khi gây tử vong cho thai nhi Do vậy, với các vùng mà

tỷ lệ HbCS và alpha 0 thalassemia cao, nếu cặp vợ chồng có nguy cơ cần được chẩn đoán cả thể HbH-Constant Spring để có thêm phương án tư vấn trong phòng bệnh

1.6.2 Hướng tiếp cận trong xây dựng chương trình dự phòng thalassemia

Bệnh thalassemia tác động vào 3 nhóm người trong cộng đồng bao gồm: Nhóm người bình thường: nhóm này hoàn toàn không mắc các đột biến gây bệnh thalassemia Nguy cơ của nhóm này là kết hôn với những người mang gen, hoặc người bệnh thalassemia dẫn đến việc lưu truyền nguồn gen bệnh thalassemia trong cộng đồng

Nhóm người mang gen bệnh thalassemia: Là nhóm thừa hưởng gen bệnh

ở thể dị hợp tử từ bố hoặc mẹ Nhóm này hoàn toàn không có triệu chứng thiếu máu và không phải điều trị Nguy cơ của nhóm này là kết hôn với nhóm người bình thường dẫn đến lưu truyền nguồn gen bệnh ở dạng dị hợp tử, hoặc kết hôn với nhóm người mang gen hoặc người bệnh làm phát sinh các trường hợp mắc mới thể đồng hợp tử

Nhóm người mắc bệnh thalassemia: là nhóm đồng hợp tử gen bệnh thalassemia, có biểu hiện bệnh ra lâm sàng với tình trạng thiếu máu thể phụ thuộc truyền máu hoặc không phụ thuộc truyền máu Đa số các trường hợp phụ thuộc truyền máu chậm phát triển thể chất, tinh thần, sinh dục và có tuổi thọ

thấp Với nhóm không phụ thuộc truyền máu, họ vẫn đáp ứng tốt với điều trị

và hoàn toàn có thể kết hôn, sinh con Nguy cơ cần dự phòng cho nhóm này là kết hôn với người mang gen hoặc người bình thường sinh ra những đứa con tiếp tục mang gen bệnh hoặc mắc bệnh thể nặng

Các phân tích trên cho thấy, chương trình dự phòng thalassemia cần tác động toàn diện lên các nhóm đối tượng nhằm ngăn chặn được nguy cơ ở các nhóm này tại thời điểm trước kết hôn Sau khi kết hôn và đã có thai, việc xác định tình trạng bệnh của thai nhi (CĐTS, chẩn đoán trước chuyển phôi ) là giải pháp cuối cùng để dự phòng Tuy nhiên, các phương pháp kỹ thuật can thiệp ở giai đoạn này không phổ biến, có thể có nguy cơ tai biến đến thai nhi

và người mẹ Thời gian chẩn đoán bệnh cho thai nhi phải sớm (thai 12-16 tuần tuổi), chi phí cho các kỹ thuật rất tốn kém, kèm theo khó khăn trong việc ra quyết định đình chỉ thai nghén của cặp vợ trong trường hợp phát hiện thai nhi

có bệnh Đây là các rào cản lớn ảnh hưởng đến tính khả thi trong dự phòng ở giai đoạn sau kết hôn

Hướng tiếp cận dự phòng với từng nhóm đối tượng là khác nhau Với nhóm người trong cộng đồng, khi chưa biết tình trạng mang gen bệnh của các

cá thể, việc đầu tiên cần có chương trình sàng lọc để tìm ra người mang gen

Có rất nhiều giai đoạn thuận lợi có thể tiến hành sàng lọc Dựa vào đặc điểm bệnh và đặc thù của mỗi quốc gia mà có thể cân nhắc xác định đối tượng và giai đoạn sàng lọc cụ thể Các hướng tiếp cận sàng lọc đã được quan tâm gồm:

Sàng lọc qua lưu trữ máu cuống rốn

Sàng lọc ở lứa tuổi học sinh, sinh viên cao đẳng, đại học

Sàng lọc người hiến máu nhân đạo

mình từ đó có các lựa chọn biện pháp phòng bệnh hợp lý Ở giai đoạn này việc quản lý thông tin và tư vấn cho đối tượng rất quan trọng Đối tượng có thể đã được sàng lọc phát hiện bệnh tại các thời điểm rất sớm trước khi kết hôn, nếu việc tư vấn không hiệu quả, tình trạng kết hôn giữa những người mang gen có thể vẫn xảy ra Người mang gen đã được sàng lọc cần phải tự nhớ được thông tin về bệnh của mình cho đến trước thời điểm kết hôn, sinh con Việc này là khó kiểm soát, trong trường hợp này sàng lọc máu dây rốn, và sàng lọc đối tượng đăng ký kết hôn có ưu thế hơn các giai đoạn khác Sàng lọc khi phụ nữ

đã mang thai là ở giai đoạn muộn, tuy vậy hiệu quả tư vấn và hiệu quả tác động lại tốt hơn hơn các giai đoạn trước đó Bên cạnh đó việc tiếp cận với đối tượng

là phụ nữ mang thai thuận lợi hơn đặc biệt là với nhóm dân tộc ít người, do đó tính bao phủ của sàng lọc là tốt hơn

Với đối tượng là người bệnh được điều trị trong bệnh viện, các thông tin

về bệnh đã rõ ràng Với nhóm này, dự phòng biến chứng, nâng cao chất lượng cuộc sống của người bệnh được quan tâm Quản lý, tư vấn sàng lọc cho người

có huyết thống với bệnh nhân (phả hệ) cần được thực hiện cùng với điều trị và chăm sóc người bệnh

1.6.3 Các chương trình dự phòng thalassemia trên thế giới

* Mô hình của Israel

Israel là một quốc gia thuộc khu vực Trung Đông, ước tính tỷ lệ mang gen β Thalassemia trung bình vào khoảng 2,4%, tuy nhiên trong nhóm người Arab sinh sống tập trung thành các làng tại đây thì tỷ lệ mang gen trong nhóm này lên tới 9% Việc điều trị bệnh β thalassemia thể nặng nhằm kéo dài tuổi thọ cho bệnh nhân bao gồm truyền máu và thải sắt cộng thêm việc quản lý điều trị, gồm các hoạt động theo dõi, thăm bệnh tại nhà và các dịch vụ khác liên quan, thực sự tạo nên gánh nặng chi trả rất lớn cho hệ thống y tế [62]

Chương trình dự phòng được phát triển tại Israel cho bệnh β thalassemia

đã được xây dựng từ rất sớm dựa trên hướng tiếp cận là sàng lọc phụ nữ có thai

và người chồng Các cặp có nguy cơ được CĐTS và tư vấn di truyền sau đó với hướng đình chỉ thai kỳ nếu thai được xác định là có nguy cơ mắc bệnh thể nặng (Hình 1.5) [62]

Hình 1 3 Sơ đồ chương trình dự phòng thalassemia tại Israel [62] Kết quả thực hiện chương trình dự phòng trong 24 năm (1987 – 2011), cho thấy 75.000 phụ nữ đã được sàng lọc, hơn 500 cặp đôi có nguy cơ sinh con mắc bệnh được phát hiện, tần suất là 6.25/1000 dân 600 thai đã được CĐTS trong đó 110 thai mắc bệnh đã được chẩn đoán và chấm dứt thai kỳ 32 trường hợp khác được ghi nhận mắc mới trong 24 năm thực hiện chương trình Hướng tiếp cận này là được xem xét là giảm chi phí và có hiệu quả hơn các hướng khác [62] Thống kê từ chương trình này cũng cho thấy, các cặp vợ chồng thường xuyên đến yêu cầu tư vấn di truyền về thalassemia tại trạm y tế cơ sở nhiều hơn

so với thời gian trước khi có chương trình dự phòng

* Mô hình của Iran

Iran cũng là một quốc gia Hồi giáo thuộc khu vực Trung Đông, nằm trong “vành đai thalassemia” với tần suất người mang gen trung bình là 4%

[69] Đối phó với gánh nặng bệnh tật do thalassemia gây ra, Liên Đoàn Thalassemia Iran đã được thành lập vào năm 1989 và sau gần 1 thập kỷ thử nghiệm các giải pháp can thiệp, Iran đã xây dựng được chương trình y tế quốc gia phòng chống thalassemia vào năm 1997 [27]

Hướng tiếp cận ban đầu của Iran là sàng lọc và quản lý trên đối tượng là học sinh [85] Tuy vậy, một nghiên cứu khác sau đó cho thấy hạn chế của chương trình là các cặp vợ chồng bị thalassemia có xu hướng che dấu thông tin

về bệnh tật và trì hoãn việc đăng ký quản lý theo dõi thalassemia cho con của

họ [104] Sau khi được chuyển giao các kỹ thuật CĐTS, Iran chuyển hướng sang sàng lọc thêm đối tượng tiền hôn nhân và cuối cùng là sàng lọc trước sinh cho phụ nữ có thai và người chồng Tiếp đó CĐTS cho thai có nguy cơ và chấm dứt thai kỳ được lựa chọn nếu thai được chẩn đoán là có bệnh thể phụ thuộc truyền máu

Hiệu quả của chương trình dự phòng đã được đánh giá sau đó Tổng số

13879 bệnh nhân thalassemia đã được đăng ký quản lý ở cả 2 giai đoạn, phần lớn là từ bắc và nam Iran với tuổi trung bình của nhóm này là 15 tuổi 23% số bệnh nhân trên 20 tuổi Số các trường hợp mới mắc được phát hiện đã giảm xuống đáng kể sau khi chương trình dự phòng được khởi động Từ khi thiết lập

hệ thống CĐTS vào chương trình dự phòng, 2819 cặp đôi và 2549 thai nhi đã được làm xét nghiệm CĐTS chỉ với 6 trường hợp cho kết quả chẩn đoán sai

10 trường hợp từ chối đình chỉ thai nghén Số các trường hợp mắc mới đến đăng ký điều trị tại Trung tâm thalassemia Iran giảm đáng kể, từ 480 bệnh nhân năm 1998 xuống còn 78 bệnh nhân trong năm 2002 Điều này phản ánh rõ ràng hiệu quả giảm thiểu mắc mới của chương trình dự phòng tại Iran [27]

Bên cạnh các thành công, chương trình dự phòng thalassemia thể nặng tại Iran cũng đối mặt với một số khó khăn, thách thức Một nghiên cứu cắt ngang tại Iran nhằm đánh giá hiệu quả đầu ra của chương trình dự phòng trong giai đoạn 2007-2009 Trong thời gian này, thông tin của các trẻ sinh ra mắc mới thalassemia và các yếu tố liên quan được đánh giá trên toàn bộ quốc gia Hệ