Dapagliflozin –Liệu pháp mới trong điều trị đái tháo đường

Đa phần bệnh nhân ĐTĐ típ 2 ở khu vực Châu Á TBD thất bại trong mục tiêu kiểm soát đường huyết HbA1c < 7.0%DM, diabetes mellitus; HbA1c, glycated hemoglobin.. Tế bào α đảo tụy Tăng ly gi

Dapagliflozin – Liệu pháp mới trong điều trị

đái tháo đường

ThS.BS Huỳnh Tấn Đạt

Bộ môn Nội Tiết – ĐHYD TP.HCM

Dịch tễ đái tháo đường: dự đoán

IDF Diabetes Atlas 5thEd 2011

Đa phần bệnh nhân ĐTĐ típ 2 ở khu vực Châu Á TBD thất bại trong mục tiêu kiểm soát đường huyết (HbA1c < 7.0%)

DM, diabetes mellitus; HbA1c, glycated hemoglobin

1 Bryant W, et al MJA 2006;185:305–9 2 Kosachunhanun N, et al J Med Assoc Thai 2006;89:S66–71 3 Lee WRW, et al Singapore Med J 2001;42:501–7 4 Nagpal J & Bhartia A Diabetes Care 2006;29:2341–8 5 Soewondo P, et al Med J Indoes 2010;19:235–44 6 Tong PCY, et al Diab Res Clin Pract 2008;82:346–52 7 Pan C, et al Curr Med Res Opin 2009;25:39–45

8 Choi YJ, et al Diabetes Care 2009;32:2016–20 9 Mafauzy M, et al Med J Malaysia 2011;66:175–81

Adapted from UKPDS Group Lancet 1998;352:854–65.

Đái tháo đường típ 2: kiểm soát ĐH kém dần theo thời

gian, bất kể điều trị - dữ liệu từ UKPDS

0

Time from randomization (years)

*Number of patients followed for 10 years by assigned treatment.

Tăng đường huyết là kết quả từ các rối loạn đa cơ chế

Adapted from: DeFronzo RA Diabetes 2009;58:773–95 Wolters Kluwer Health.

Tế bào α đảo tụy

Tăng ly giải mô mỡ

Tăng tái hấp thu đường Tăng tiết glucagon

Tăng sản xuất

glucose ở gan

Rối loạn dẫn truyền thần kinh

Giảm thu nhận glucose

Tế bào β đảo tụy

Giảm hiệu ứng incretin Giảm tiết insulin

TĂNG ĐƯỜNG HUYẾT

Compensatory hyperinsulinemia

Insulin resistance

Normal

physiology

Diễn tiến tự nhiên của bệnh ĐTĐ típ 2

Adapted from Harmel AP, et al Davidson’s Diabetes Mellitus: Diagnosis and Treatment

5th ed Philadelphia, PA: Saunders;2004.

• Cùng mức BMI, BN châu Á có khối lượng mỡ lớn hơn, khuynh hướng tích tụ mỡ vùng

bụng, tỉ lệ ĐTĐ nhiều hơn.

• ĐTĐ xuất hiện ở tuổi trẻ hơn , rối loạn chức

insulin sớm hơn.

1 4

Ở bệnh nhân ĐTĐ típ 2, giảm cân mang lại nhiều lợi ích

Nghiên cứu Look AHEAD

Tỉ số chênh cho phần trăm nhóm bệnh nhân Look AHEAD đạt được sự thay đổi về yếu tố nguy cơ tim mạch có ý nghĩa lâm sàng tại thời điểm 1

năm khi giảm từ ≥5% đến <10% cân nặng (n=1000/5145)

AHEAD, Action for Health Diabetes; CI, confidence interval; CVD, cardiovascular disease; DBP, diastolic blood pressure; HDL, high-density lipoprotein, SBP, systolic blood pressure.

Wing RG, et al Diabetes Care 2011;34:1481–6.

This study was an observational analysis of participants in the Look AHEAD study conducted at 16 US sites in 5,145 participants

(40.5% male, 37% from ethnic/racial minorities)

Điều trị ĐTĐ típ 2: chủ yếu điều trị theo 2 cơ chế

bệnh sinh chính

Thuốc viên hạ đường huyết

- 0.3–1.9

0.8–2.1

1 Glucophage [package insert] Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb Company, 2004; 2 Glucovance [package insert] Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb Company, 2004; 3 Metaglip [package insert] Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb Company, 2002; 4 Malone M Ann Pharmacother 2005; 39: 2046–2055; 5 Actos [package insert] Indianapolis, Ind: Eli Lilly and Company, 2004; 6 Avandia [package insert] Research Triangle Park, NC: GlaxoSmithKline, 2005;

7 Starlix [package insert] East Hanover, NJ: Novartis Pharmaceuticals Corporation; 2004;

8 Prandin [package insert] Princeton, NJ: Novo Nordisk, Inc, 2004;

9 Avandamet [package insert] Research Triangle Park, NC: GlaxoSmithKline, 2005

Nhiều thuốc điều trị hiện tại liên quan tới việc hạ ĐH

*Taking assigned therapy over 6 years’ follow-up.

UKPDS, UK Prospective Diabetes Study.

Wright AD, et al J Diabetes Complications 2006;20:395–401.

Tỷ lệ bệnh nhân hàng năm được báo cáo có ít nhất một

cơn hạ đường huyết

Số BN có biến cố (%)

Biến cố

Hạ đường huyết nặng (n=231)

Hạ đường huyết không nghiêm trọng (n=10,909) Hazard ratio (95% CI) Biến cố mạch máu lớn

Mô hình không hiệu chỉnh

Mô hình hiệu chỉnh

33 (15.9) 1114 (10.2)

4.05 (2.86–5.74) 3.53 (2.41–5.17) Biến cố mạch máu nhỏ

Mô hình không hiệu chỉnh

Mô hình hiệu chỉnh

24 (11.5) 1107 (10.1)

2.39 (1.60–3.59) 2.19 (1.40–3.45)

Tử vong do tất cả nguyên nhân

Mô hình không hiệu chỉnh

Mô hình hiệu chỉnh

45 (19.5) 986 (9.0)

4.86 (3.60–6.57) 3.27 (2.29–4.65) Bệnh lý tim mạch

Mô hình không hiệu chỉnh

Mô hình hiệu chỉnh

22 (9.5) 520 (4.8)

4.87 (3.17–7.49) 3.79 (2.36–6.08) Không phải bệnh lý tim mạch

Mô hình không hiệu chỉnh

Mô hình hiệu chỉnh

23 (10.0) 466 (4.3)

4.82 (3.16–7.35) 2.80 (1.64–4.79)

Mối liên quan giữa hạ đường huyết nặng và kết cục tim

mạch và tử vong

Nghiên cứu ADVANCE

The hazard ratio represents the risk of an adverse clinical outcome or death among patients reporting severe hypoglycaemia compared with those not reporting severe hypoglycaemia.

CI, confidence interval; CVD, cardiovascular disease

Zoungas S, et al N Engl J Med 2010;363:1410–8.

Phần lớn các thuốc điều trị ĐTĐ típ 2 hiện nay có

cơ chế phụ thuộc insulin

Sulphonylureas

Kích thích bài tiết insulin

Metformin Thiazolidinediones

Ngăn sản xuất glucose

Metformin Thiazolidinediones

↑ chuyển hóa glucose

↑ bài tiết insulin

↓ bài tiết glucagon

DPP4 = Dipeptidyl peptidase 4; FFA = free fatty acids; Adapted from Tahrani AA, et al Lancet 2011;378182-97

Cơ chế phụ thuộc insulin

Mô mỡ, cơ và gan

Thải trừ Glucose/mất năng lượng

Cơ chế độc lập Insulin

Chất ức chế SGLT2

*In addition to increasing insulin secretion, which is the major mechanism of action, GLP-1 agonists and DPP4 inhibitors also act to decrease glucagon secretion

DDP4, dipeptidyl peptidase-4; GLP-1R, glucagon-like peptide-1 receptor; SGLT2, sodium-glucose co-transporter-2

1 Washburn WN J Med Chem 2009;52:1785–94; 2 Bailey CJ Curr Diab Rep 2009;9:360–7; 3 Srinivasan BT, et al Postgrad Med J 2008;84:524–31; 4 Rajesh R, et al Int J Pharma Sci Res

2010;1:139–47.

Tụy

*Increases urinary volume by only ~1 additional void/day (~375 mL/day) in a 12-week study of healthy subjects and patients with Type 2 diabetes 4

Guidelines ADA-EASD 2015 trong ĐTĐ típ 2

AACE 2015

Dapagliflozin - Kiểm soát đường huyết hiệu quả và ổn định tới 4 năm

HbA1c

Giảm cân

& mỡ tạng

Giảm huyết áp

Hiệu quả giảm HbA1c nhất quán trong tất cả các

2 6

*p <0.001 so với placebo *

*

1Ferrannini E, et al Diabetes Care 2010;33:2217-24 2Bailey CJ, et al Lancet 2010;375:2223-33 3Strojek K, et al Diabetes Obes Metab 2011;13:928-38

4Rosenstock J, et al 71 st ADA Scientific Sessions, San Diego, 24-28 June, 2011 Abstract 0986-P 5Wilding J, et al Diabetes 2010;59 (Suppl 1):A21-A22

Abstract 0078-OR 6Henry R, et al 71 st ADA Scientific Sessions, San Diego, 24-28 June, 2011 Abstract 307-OR.

Đơn trị liệu1 Phối hợp với

Met2 Phối hợp với

Ins5

Phối hợp với Glim38.06

Phối hợp với Pio48.37

Dapa + Met XR69.05 HbA1c

Dapagliflozin duy trì hiệu quả giảm HbA1c lâu dài

Placebo 2.5 mg/d

Bailey CJ, et al Lancet 2010;375:2223–2233.

Bailey CJ et al 71 st ADA Scientific Sessions, San Diego, 24-28 June, 2011 [Abstract 988-P]

Dapagliflozin duy trì hiệu quả giảm HbA1c lâu

Bailey CJ, et al Lancet 2010;375:2223 –2233.

Bailey CJ et al 71 st ADA Scientific Sessions, San Diego, 24–28 June, 2011 [Abstract # 988-P]

PBO + MET (n = 137) DAPA 2.5 mg + MET (n = 137) DAPA 5 mg + MET (n = 137) DAPA 10 mg + MET (n = 135)

Tuần 50 Tuần 24

* Excluding data after rescue

Phối hợp với Met so với SU (Glipizide): Thay đổi HbA1c trong 208 tuần

• Mức tăng HbA1c từ tuần 52-208 ở nhóm Dapagliflozin ít hơn nhóm glipizide, sự

khác biệt giữa 2 nhóm điều trị có ý nghĩa thống kê tại tuần 208

Del Prato S, et al ADA 2013; poster 62-LB.

*Data are adjusted mean change from baseline ±95% CI derived from a longitudinal repeated-measures mixed

model.

So sánh hiệu quả giảm cân qua các

nghiên cứu pha 3 của Dapagliflozin

3 0

Phần lớn các liệu pháp điều trị hiện nay gây tăng

cân theo thời gian

1UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group Lancet 1998;352:854-865; 2Kahn SE, et al (ADOPT) N Engl J Med 2006;355:2427-43.

* Conventional treatment: diet initially then sulphonylureas, insulin and/or metformin if FPG >15 mmol/L (>270

Metformin

Treatment difference (95% CI) Rosiglitazone vs metformin: 6.9 (6.3 to 7.4); P<0.001 Rosiglitazone vs glibenclamide: 2.5 (2.0 to 3.1); P<0.001

0 1 2 3 4 5

3 1

Ở bệnh nhân ĐTĐ, giảm cân chủ động có liên

Ngay cả khi giảm từ 0.5 đến 4.1 kg cũng có thể giảm tỉ lệ tử vong

Adapted from Williamson DF, et al Diabetes Care 2000;23:1499-1504.

Giảm cân và tỉ lệ tử vong chung 12 năm trên 4,970 BN ĐTĐ thừa cân ở độ tuổi 40-64

Hiệu quả giảm cân của dapagliflozin nhất quán

3 3

1Ferrannini E, et al Diabetes Care 2010;33:2217–2224; 2Bailey CJ, et al Lancet 2010;375:2223–2233; 3Nauck MA, et al Diabetes Care 2011;34:2015-2022;

4Strojek K, et al Diabetes Obes Metab 2011;13:928-938 5Wilding J, et al Diabetes 2010;59 (Suppl 1):A21–A22 [Abstract 0078-OR]; 6Rosenstock J, et al 71 st

ADA Scientific Sessions, San Diego, 24–28 June, 2011 [Abstract 0986-P]; 7Henry R, et al 71 st ADA Scientific Sessions, San Diego, 24-28 June, 2011 Abstract

307-OR.

NS: không có ý nghĩa

85.9kg 88kg

-2.19

-2.86 -0.89

-3.33 -1.36

*

Phối hợp với Met so với SU (Glipizide): Thay đổi cân nặng trong 208 tuần

Hiệu quả giảm cân của dapagliflozin tại tuần 52 được duy trì đến 208 tuần, ngược

lại với tác động tăng cân của glipizide tại tuần 52 vẫn duy trì sau đó

Del Prato S, et al ADA 2013; poster 62-LB.

*Data are adjusted mean change from baseline ±95% CI derived from a longitudinal repeated-measures mixed

model.

3 5

tuần 24

DXA: dual X-ray absorptiometry

Langkilde A.M, Study D1690C00012 Internal Presentation January, 2011.

Nghiên cứu sub-study MR : VAT và SAT tại tuần 24

MR, cộng hưởng từ; SAT, mô mỡ dưới da; VAT, mô mỡ nội tạng

Bolinder J, et al J Clin Endocrinol Metab 2012;97:1020–31

Thể tích SAT (cm3) Thể tích VAT (cm3)

FORXIGA 10 mg + metformin

Placebo + metformin

FORXIGA 10 mg + metformin

Placebo + metformin

FORXIGA: Giảm tổng cân nặng ổn định suốt 102 tuần so

với placebo

–6 –4 –2

FORXIGA 10 mg + metformin Baseline: 92.06 kg

*Data are adjusted mean change from baseline ± 95% CI derived from a mixed model and include data after rescue therapy

Change s at Week 24 (primary endpoint) were −3.35 kg with FORXIGA 10 mg + metformin versus −1.24 kg with placebo + metformin; difference −2.12 kg (95% CI, −2.91 to

−1.33).

CI, confidence interval.

FORXIGA: Thay đổi chu vi vòng eo (cm) so với ban đầu

trong 102 tuần

Placebo + metformin Baseline: 104.5 cm

FORXIGA 10 mg + metformin Baseline: 105.6 cm

–6 –4 –2 0

*Data are adjusted mean change from baseline ± 95% CI derived from a mixed model and include data after rescue therapy

CI, confidence interval.

Hiệu quả trên huyết áp –

So sánh qua các nghiên cứu pha 3

của Dapagliflozin

3 9

Giảm huyết áp trên BN ĐTĐ giúp giảm nguy cơ

Hiệu quả giảm huyết áp của dapagliflozin nhất

Thay đổi huyết áp tâm thu trung bình (mmHg)

1Ferrannini E, et al Diabetes Care 2010;33:2217-2224; 2Nauck MA, et al Diabetes Care 2011;34:2015-22; 3Bailey CJ, et al Lancet 2010;375:2223-33;

4Strojek K, et al Diabetes Obes Metab 2011;13:928-38; 5 Rosenstock J, et al 71st ADA Scientific Sessions, San Diego, 24-28 June, 2011 [Abstract 0986-P];

6Wilding J, et al Diabetes 2010;59 (Suppl 1):A21-A22 [Abstract 0078-OR].

So sánh tính an toàn của

Dapagliflozin qua các nghiên cứu

pha 3

4 2

Nhiễm trùng đường sinh

dục-tổng kết dữ liệu gộp đến 24 tuần

Tỷ lệ viêm âm đạo được chẩn đoán và

các nhiễm trùng tiết niệu khác ở

nhóm dapagliflozin 10mg cao hơn

so với giả dược

đáp ứng với đợt đầu điều trị bằng

phương pháp điều trị chuẩn

List J, et al 71 st ADA Scientific Sessions, San Diego, 24-28 June, 2011 [Poster # 985-P].

Men Women

10

Giả dược DAPA 10 mg

Tỷ lệ nhiễm trùng niệu được chẩn đoán lâm

sàng nhiều hơn không đáng kể ở nhóm

dapagliflozin 10 mg so với giả dược và

những tác dụng phụ này thường gặp ở

phụ nữ

Tất cả tác dụng phụ này đều ở mức độ nhẹ

đến trung bình Phần lớn tác dụng phụ này không tái phát

Phần lớn các tác dụng phụ này đều đáp ứng

với đợt đầu điều trị bằng phương pháp

điều trị chuẩn

Nhiễm trùng đường tiết niệu trên hiếm gặp

và tương đương nhau ở hai nhóm

Parikh SJ, et al 71 st ADA Scientific Sessions, San Diego, June 24-28, 2011 [abstract 984-P].

Nhiễm trùng tiết niệu

-tổng hợp dữ liệu gộp đến 24 tuần

Nam Nữ

Tổng 0

4 4

Glipizide + Metformin

Dapagliflozin giảm tỷ lệ hạ đường huyết đáng kể so với

glipizide tại tuần 104

Tỷ lệ hạ đường huyết ở dapagliflozin

thấp hơn 10 lần so với glipizide Phần lớn cơn hạ đường huyết đầu tiên

thường gặp ở năm đầu Không có cơn hạ đường huyết nặng

được báo cáo ở nhóm dapagliflozin,

trong khi ở nhóm glipizide có 3 cơn

Ở nhóm dapagliflozin, không phải dừng

thuốc do hạ đường huyết, trong khi

có 7 bệnh nhân phải dừng điều trị

trong nhóm glipizide

Cơn hạ đường huyết

Nauck M, et al 71 st ADA Scientific Sessions, San Diego, 24-28 June, 2011 Abstract 40-LB.

4.2%

45.8% First event 52-104 weeks First event 0-52 week

Tính an toàn trên tim mạch

Kaplan–Meier estimate for primary endpoint (MACE + unstable angina),

All phase 2b and 3 pool

Control

Dapagliflozin

thấy dapagliflozin không làm tăng tổ hợp các biến cố TM chính gồm: tử vong TM, đột quỵ, NMCT, nhập viện do ĐTN không ổn định

CV events were adjudicated by an independent committee

CV, cardiovascular; MACE, major adverse cardiovascular event; MI, myocardial infarction; UA, unstable angina

1 EMDAC background document:

www.fda.gov/downloads/advisorycommittees/committeesmeetingmaterials/drugs/endocrinologicandmetabolicdrugsadvisorycommittee/ucm378079.pdf

HR 0.79; 95% CI 0.58 – 1.07

Tóm tắt lợi ích lâm sàng của chất ức chế

Hạ đường huyết ổn

định

• Ít nguy cơ hạ ĐH

Cơ chế độc lập với Insulin

• Hiệu quả ở các giai đoạn bệnh

• Có thể phối hợp với các thuốc hạ