NGHIÊN CỨU PHỐI HỢP CÁC TÁ DƯỢC DÙNG TRONG BÀO CHẾ VIÊN NÉN NỔI CLARITHROMYCIN 500 MG

PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Đối tượng nghiên cứu

Các tá dược: HPMC K4M, HPMC K15M, HPMC 615, avicel pH 102, acid citric

Các hoạt chất, tá dược sử dụng phải đạt tiêu chuẩn chất lượng theo tiêu chuẩn cơ sở hoặc tiêu chuẩn các Dược điển của ngành

Các hoạt chất, tá dược không đạt tiêu chuẩn chất lượng theo tiêu chuẩn cơ sở hoặc tiêu chuẩn các Dược điển của ngành

3.1.4 Địa điểm và thời gian nghiên cứu Địa điểm nghiên cứu:

- Bộ môn Bào Chế - Công nghiệp Dược Trường Đại học Tây Đô;

- Bộ môn Hóa phân tích - Kiểm nghiệm - Độc chất Trường Đại học Tây Đô

- Phòng nghiên cứu và phát triển Công ty TNHH Dược phẩm Phương Nam

Thời gian nghiên cứu: Tháng 05 năm 2016 đến tháng 05 năm 2017.

Nguyên liệu, hóa chất và trang thiết bị

Các nguyên liệu, hóa chất và dung môi dự kiến sử dụng trong bào chế được trình bày trong bảng 3.1

Bảng 3.1 Danh mục nguyên liệu hóa chất cần sử dụng

Stt Tên nguyên liệu Yêu cầu

1 CLA Tiêu chuẩn cơ sở (TCCS)

2 Chất chuẩn CLA Viện kiểm nghiệm TP.HCM

12 Nước cất một lần TCCS

13 Ethanol tuyệt đối DĐVN IV

14 Acid hydrochloric đậm đặc TCCS

15 Thuốc thử Folin - ciocalteu (Meck) TCCS

Các trang thiết bị sử dụng trong bào chế và kiểm nghiệm được trình bày trong bảng 3.2

Bảng 3.2 Danh mục thiết bị máy móc cần sử dụng

Stt Tên thiết bị Số hiệu Xuất xứ

1 Cân kỹ thuật VOYAGER ® PRO Mỹ

2 Cân phân tích OHAUS Mỹ

3 Cân hồng ngoại MX - 50 Nhật

5 Máy dập viên xoay tròn KAMBERT 5 BỘ CỐI CHÀY Ấn Độ

6 Máy đo pH HANNA Mỹ

7 Máy thử độ cứng PHARMA TEST PTB 311E Đức

8 Máy thử độ hòa tan PHARMA TEST PTWS100 - D Đức

9 Máy đo quang phổ hấp thu

10 Máy trộn lập phương Trung Việt Việt Nam

11 Máy thử độ mài mòn Erweka Đức

Phương pháp nghiên cứu

Trước tiên, đề tài tiến hành xây dựng và thẩm định quy trình định lượng CLA bằng phương pháp quang phổ UV-Vis để đảm bảo độ chính xác và độ tin cậy của kết quả phân tích Nghiên cứu cũng phối hợp các tá dược nhằm thiết kế công thức bào chế viên Placebo, sau đó kết hợp với hoạt chất để tạo ra công thức cơ bản Các viên thuốc được bào chế dựa trên công thức này và được kiểm nghiệm các thông số trọng yếu nhằm đảm bảo chất lượng và hiệu quả của sản phẩm.

3.3.1 Xây dựng và thẩm định quy trình định lượng CLA bằng phương pháp quang phổ UV - Vis

3.3.1.1 Xây dựng quy trình định lượng CLA

Quy trình định lượng dựa trên phản ứng khử của tungstat/molybdat trong thuốc thử Folin-Ciocalteu trong môi trường kiềm, nơi các hợp chất phenol hoặc chứa nitơ tạo thành sản phẩm có màu Độ hấp thụ UV-Vis của sản phẩm sau phản ứng được đo ở bước sóng cực đại để xác định lượng hợp chất trong mẫu Phương pháp này đã được trình bày trong nghiên cứu của Shantaram N et al (2013), đảm bảo độ chính xác và độ nhạy cao trong phân tích định lượng.

Quy trình định lượng hoạt chất CLA

Cân chính xác khoảng 0,025 g CLA cho vào bình định mức (BĐM) 25 mL, hòa tan và điều chỉnh đến vạch bằng dung dịch (dd) HCl 0,1 N Hút 10 mL dd vừa mới pha pha loãng với dd HCl 0,1 N trong BĐM 25 mL (thu được dd có nồng độ khoảng 400 mcg/mL) Lọc dd qua màng lọc 0,45 mcm Hút chính xác 1,5 mL dd trên cho vào BĐM 10 mL (nồng độ dd khoảng 60 mcg/mL), thêm 2 mL dung dịch Na2CO3 20 % và

2 mL thuốc thử F (TT F) là dung dịch Folin Ciocalteu đã pha loãng với nước cất theo tỷ lệ 1:2, sau đó điều chỉnh đến vạch bằng dung dịch HCl 0,1 N Bình chứa thuốc thử được đặt trong bao giấy đen để tránh tác động của ánh sáng Trong quá trình phân tích, mẫu trắng được chuẩn bị gồm 2 mL dung dịch HCl 0,1 N, 2 mL thuốc thử F, và 2 mL dung dịch mẫu cần kiểm tra, đảm bảo độ chính xác và độ nhạy của phương pháp.

Na2CO3 20 % Sau 15 phút quét phổ trong vùng 500 nm - 1100 nm tìm bước sóng hấp thu cực đại (λmax) là 762 nm, đo độ hấp thu của dung dịch ở 762 nm

3.3.1.2 Thẩm định quy trình định lượng CLA bằng phương pháp quang phổ UV - Vis

Mẫu giả định và mẫu trắng được chuẩn bị theo thành phần trong bảng 3.3 của Bảng Định Mức (BĐM) 50 mL, sau đó lọc qua giấy lọc xếp nếp và pha loãng để tạo dung dịch có nồng độ khoảng 60 mcg/mL Tiếp theo, dung dịch được lọc qua màng lọc cỡ 0,45 μm nhằm loại bỏ tạp chất Quá trình định lượng thực hiện theo quy trình đã quy định tại mục 3.3.1.1, bao gồm quét phổ trong vùng quang phổ từ 500 nm đến 1100 nm và đo độ hấp thu của mẫu giả định tại λmax để xác định hàm lượng chính xác.

Bảng 3.3 Thành phần của mẫu giả định và mẫu trắng

Thành phần Mẫu giả định (g) Mẫu trắng (g)

Xác định tỷ số độ hấp thu của mẫu trắng so với mẫu thử

Khoảng tuyến tính được xác định bằng cách đo độ hấp thu của các mẫu đối chiếu có nồng độ khác nhau sử dụng phương pháp quang phổ UV-Vis tại bước sóng 762 nm Phương trình hồi quy tuyến tính được xác định bằng phương pháp bình phương cực tiểu để tạo ra mối liên hệ chính xác giữa nồng độ và độ hấp thu.

Cân chính xác 0,0257 g CLA chuẩn có hàm lượng chất chuẩn là 97,45%, sau đó hòa tan và điều chỉnh đến vạch bằng dung dịch HCl 0,1 N trong bình định mức 25 ml Tiếp theo, lấy 10 mL dung dịch đã hòa tan này, pha loãng với HCl 0,1 N trong bình định mức 25 ml để tạo ra dung dịch A, đảm bảo độ chính xác trong quá trình phân tích và chuẩn bị mẫu.

Chuẩn bị dãy các dd chuẩn gồm thành phần theo bảng 3.4

Bảng 3.4 Nồng độ dãy các dung dịch chuẩn

Bổ sung bằng dd HCl 0,1 N (mL) 10 10 10 10 10 10

Tiến hành định lượng theo quy trình mục 3.3.1.1 Đo độ hấp thu của các dung dịch chuẩn lần lượt ở λmax

Để xây dựng mô hình dự đoán độ hấp thu dựa trên nồng độ, cần xác định phương trình hồi quy phù hợp, đảm bảo hệ số tương quan cao để phản ánh mối liên hệ chặt chẽ giữa các biến Yêu cầu về độ chính xác (R² ≥ 0,995) trong phạm vi tuyến tính đã khảo sát đảm bảo mô hình có khả năng dự đoán chính xác, phù hợp với dữ liệu thực tế Việc này giúp nâng cao độ tin cậy và khả năng áp dụng của mô hình trong các nghiên cứu hoặc ứng dụng thực tế.

Pha 6 mẫu thử có nồng độ khoảng 60 mcg/mL, định lượng theo phương pháp định lượng ở mục 3.3.1.1 Đo độ hấp thu ở bước sóng λmax, rồi suy ra nồng độ của 6 mẫu thử Tính X , RSD %

Yêu cầu: RSD ≤ 2,0 % Độ đúng

Pha dung dịch thử có nồng độ khoảng 60 mcg/mL để xác định hàm lượng chất cần thử bằng phương pháp định lượng theo mục 3.3.1.1 Trong quá trình phân tích, ba bình mẫu thử được thêm chuẩn với lượng chất chuẩn có hàm lượng tương ứng là 80%, 100%, và 120% nồng độ định lượng theo bảng 3.5 Sau đó, tiến hành đo độ hấp thụ của các mẫu để xác định hàm lượng các hoạt chất trong từng mẫu thử đã thêm chuẩn, từ đó tính toán tỷ lệ phục hồi của phương pháp định lượng, đảm bảo độ chính xác và độ lặp lại của kết quả phân tích. -🌸 **Quảng cáo** 🌸 Nâng cao chất lượng phân tích với Claude – AI hỗ trợ tối ưu hóa quy trình định lượng và xử lý dữ liệu phòng thí nghiệm! [Tìm hiểu thêm](https://pollinations.ai/redirect/claude)

Bảng 3.5 Nồng độ các dung dịch thử thêm chuẩn

Thành phần Bình 1 Bình 2 Bình 3

Bổ sung vừa đủ bằng dd HCl 0,1 N (mL) 10 10 10

3.3.2 Thiết kế công thức bào chế cho VNN CLA 500 mg

3.3.2.1 Nghiên cứu bào chế viên Placebo

Đầu tiên, nghiên cứu tập trung phối hợp các tá dược để bào chế viên placebo, nhằm tối ưu hóa khả năng nổi của viên trong môi trường dạ dày Khảo sát khả năng nổi thời gian nổi (FLT), tổng thời gian nổi (TFT) và tính nguyên vẹn của viên trong dung dịch HCl 0,1 N giúp đảm bảo viên sẽ nổi nhanh sau khi uống và duy trì nguyên vẹn trong dạ dày, tránh bị nhu động dạ dày đẩy xuống ruột, từ đó nâng cao hiệu quả nghiên cứu và khả năng thực hiện lâm sàng.

FLT là thời gian từ khi viên thuốc tiếp xúc với dung dịch HCl 0,1 N đến khi viên nổi hoàn toàn trên mặt dung dịch Thử nghiệm được thực hiện trên 6 viên thuốc, mỗi viên được thả vào trong cốc thủy tinh chứa 200 mL dung dịch HCl 0,1 N trong becher 250 mL Quá trình quan sát và ghi lại thời gian từ lúc bỏ viên thuốc vào đến khi viên nổi lên, với yêu cầu thời gian FLT phải dưới 3 phút để đảm bảo chất lượng.

TFT là thời gian từ khi viên thuốc nổi lên trên mặt dung dịch HCl 0,1 N đến khi bắt đầu chìm xuống đáy cốc Thử trên 6 viên thuốc, mỗi viên được cho vào cốc 250 mL chứa 200 mL dung dịch HCl 0,1 N, và thời gian được ghi nhận từ khi viên nổi hoàn toàn đến khi bắt đầu chìm Yêu cầu đo TFT phải lớn hơn 8 giờ để đảm bảo độ bền và hiệu quả của viên thuốc trong môi trường axit.

Trong quá trình thử nghiệm tính nguyên vẹn của viên trong dung dịch HCl 0,1 N, viên nổi trương nở lớn dần nhưng vẫn giữ được hình dạng ban đầu và khối matrix không phân rã thành các mảng riêng lẻ, đảm bảo tính liên kết và độ bền của viên trong môi trường axit này (Bộ môn Bào chế - Trường Đại học Dược Hà Nội, 2004; Hoàng Ngọc Hùng và Vũ Chu Hùng, 2010; Lê Quan Nghiệm, 2007; Putta R.K et al., 2011; Nangude S.L et al., 2012).

 Công thức bào chế viên Placebo

Thành phần công thức viên Placebo gồm có:

- Tá dược tạo khung matrix: HPMC K4M, HPMC K15M, HPMC 615

- Tá dược nổi (tạo khí): Natribicarbonat, acid citric

- Tá dược dập thẳng: Avicel pH 102

- Tá dược trơn bóng: Magnesi stearat, talc, silicondioxyd

- Tá dược độn thay thế hoạt chất: Lactose

Bảng 3.6 Thành phần công thức dự kiến cho 1 viên Placebo

 Phương pháp bào chế Áp dụng phương pháp dập trực tiếp theo sơ đồ trong hình 3.1

Hình 3.1 Sơ đồ tóm tắt các bước điều chế viên Placebo Quy trình bào chế:

- Chuẩn bị dụng cụ hóa chất, tiệt trùng dụng cụ

- Nghiền rây lactose, HPMC, natri bicarbonat, avicel, acid citric, magnesi stearat, talc qua rây 0,35 mm; cân các chất trên

- Trộn bột kép ban đầu gồm lactose, HPMC, natri bicarbonat, avicel, acid citric bằng máy trộn lập phương trong 15 phút thu được hỗn hợp 1

Nghiền, rây, cân lactose, HPMC, natri bicarbonat, avicel, acid citric

Hỗn hợp bột khô đồng nhất

Dập viên Chày 8,75 mm x 19,5 mm, độ nén 10 kP, khối lượng viên 1000 mg

Trộn đồng nhất Kiểm nghiệm bán thành phẩm Trộn đồng nhất

Khảo sát tiềm thời nổi, thời gian nổi, tính nguyên vẹn của viên trong dd HCl 0,1 N

- Trộn hoàn tất hỗn hợp 1 với magnesi stearat, talc, silicondioxyd trong 5 phút, kiểm nghiệm bán thành phẩm

Dập viên trên máy dập viên xoay tròn với kích thước chày 8,75 mm x 19,5 mm, độ cứng 10 kP, khối lượng viên đạt 1000 mg, đã khảo sát khả năng nổi hoạt động của viên trong dung dịch HCl 0,1 N Nghiên cứu đánh giá thời gian nổi và khả năng nổi của viên giúp xác định tính nguyên vẹn của viên trong môi trường axit, đảm bảo chất lượng và độ an toàn của sản phẩm Các kết quả này góp phần tối ưu quá trình sản xuất viên nén, nâng cao hiệu quả và độ tin cậy trong quy trình công nghiệp.

 Khảo sát tá dược dính Avicel pH 102

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

Kết quả xây dựng và thẩm định quy trình định lượng CLA bằng phương pháp quang phổ UV - Vis

 Kết quả kiểm nghiệm nguyên liệu CLA

Kết quả kiểm nghiệm nguyên liệu CLA được trình bày trong bảng 4.1

Bảng 4.1 Kết quả kiểm nghiệm nguyên liệu CLA

Chỉ tiêu Yêu cầu Kết quả

Tính chất cảm quan Độ ẩm Định tính Định lượng

Bột kết tinh màu trắng hoặc gần như trắng, không mùi, vị đắng

Phổ UV - Vis của mẫu chuẩn và mẫu thử phải chồng khích nhau

Hàm lượng CLA (C38H69NO13) phải đạt từ 96,0 % - 102,0 % tính theo chế phẩm khan Đúng Đạt (1,21 %) Đúng Đạt (96,1 %)

Hình 4.1 Phổ hấp thu UV - Vis của nguyên liệu CLA, mẫu chuẩn CLA và dung môi

 Khảo sát độ ổn định của hoạt chất đo quang

Kết quả khảo sát độ ổn định của hoạt chất đo quang được thể hiện ở bảng 4.2

Bảng 4.2 Kết quả khảo sát sự ổn định độ hấp thu mẫu thử theo thời gian

Mẫu Khối lượng cân (mg) Độ hấp thu

5 phút 10 phút 15 phút 30 phút 60 phút

Hình 4.2 Biểu đồ thể hiện sự ảnh hưởng của độ hấp thu theo thời gian

Sau 15 phút độ hấp thu của hoạt chất đo quang ổn định và không đổi nên đề tài chọn thời điểm sau khi tạo phức 15 phút sẽ đo độ hấp thu

Kết quả tính đặc hiệu được trình bày trong bảng 4.3

Bảng 4.3 Kết quả khảo sát tính đặc hiệu ở bước sóng 762 nm

Mẫu Độ hấp thu trung bình x100%2%

Hình 4.3 Phổ hấp thu UV - Vis của mẫu thử chứa hoạt chất, mẫu giả định và mẫu trắng

- Cực đại hấp thu của hoạt chất ở bước sóng 762 nm, ở bước sóng này thì dung môi và tá dược không có đỉnh hấp thu UV - Vis

- Tỷ lệ độ hấp thu ở bước sóng 762 nm của mẫu giả định chia mẫu thử dưới 2 % nên phương pháp định lượng đạt tính đặc hiệu

Kết quả khoảng tuyến tính được trình bày trong bảng 4.4

Bảng 4.4 Độ hấp thu của các mẫu khảo sát tính tuyến tính ở 762 nm

Mẫu Mẫu 1 Mẫu 2 Mẫu 3 Mẫu 4 Mẫu 5 Mẫu 6

Hình 4.4 Đồ thị tuyến tính của độ hấp thu CLA theo nồng độ Phương trình hồi quy tuyến tính: y = 0,00506x + 0,0317

Hệ số tương quan R 2 = 0,99786 trong khoảng tuyến tính đã khảo sát

RSD = 0,01086 nên phương pháp định lượng đạt yêu cầu về tính tuyến tính

Kết quả độ chính xác được trình bày trong bảng 4.5

Bảng 4.5 Kết quả thẩm định độ chính xác quy trình định lượng VNN CLA

Mẫu Độ hấp thu Hàm lượng

Hàm lượng trung bình RSD

RSD của hàm lượng 6 mẫu so với giá trị trung bình không quá 2 % nên phương pháp định lượng đạt yêu cầu về độ chính xác

Kết quả độ đúng được trình bày trong bảng 4.6

Bảng 4.6 Kết quả thẩm định độ đúng của quy trình định lượng VNN CLA

Mẫu Lần đo Độ hấp thu Độ hấp thu trung bình

Lượng chuẩn tìm thấy (mcg/mL)

Lượng chuẩn thêm vào (mcg/mL)

Tỷ lệ phục hồi tìm được nằm trong khoảng 98 % - 102 % nên phương pháp định lượng đạt yêu cầu về độ đúng.

Kết quả thiết kế công thức bào chế cho VNN CLA 500 mg cơ bản

4.2.1 Kết quả nghiên cứu bào chế viên Placebo

 Kết quả khảo sát ảnh hưởng của tá dược dính Avicel pH 102

Kết quả khảo sát ảnh hưởng của tá dược dính Avicel pH 102 được trình bày trong bảng 4.7

Bảng 4.7 Kết quả khảo sát ảnh hưởng của tá dược dính Avicel

Tính nguyên vẹn của viên tốt tốt tốt tốt tốt tốt

Trong đánh giá của chúng tôi, sáu mức tỷ lệ của Avicel đều thể hiện khả năng dập viên tốt Do đó, đề tài đã chọn mức 20% để tiếp tục khảo sát sự ảnh hưởng của các loại tá dược khác.

 Kết quả khảo sát ảnh hưởng của tá dược tạo khí acid citric và tá dược tạo khung matrix HPMC K4M

Kết quả khảo sát ảnh hưởng của tá dược tạo khí acid citric và tá dược tạo khung matrix HPMC K4M được trình bày trong bảng 4.8

Bảng 4.8 Kết quả khảo sát ảnh hưởng của HPMC K4M và acid citric

Mã số công thức M4.1 M4.2 M4.3 M4.4 M4.5 M4.6 M4.7 M4.8 M4.9 Thành phần Tỷ lệ %

Magnesi stearat 1,24 1,24 1,24 1,24 1,24 1,24 1,24 1,24 1,24 Talc 0,62 0,62 0,62 0,62 0,62 0,62 0,62 0,62 0,62 Silicondioxyd 0,37 0,37 0,37 0,37 0,37 0,37 0,37 0,37 0,37 Lactose vừa đủ 100 100 100 100 100 100 100 100 100

TFT (giờ)  8 >8 >8 >8 >8 Tính nguyên vẹn của viên kém kém kém kém Kém kém khá khá kém

Công thức M4.8 với tỷ lệ HPMC K4M là 20 % và tỷ lệ acid citric 5 % cho FLT ngắn, TFT trên 8 giờ và viên có tính nguyên vẹn khá

 Kết quả khảo sát ảnh hưởng của tá dược tạo khí acid citric và tá dược tạo khung matrix HPMC K15M

Kết quả khảo sát ảnh hưởng của tá dược tạo khí acid citric và tá dược tạo khung matrix HPMC K15M được trình bày trong bảng 4.9

Bảng 4.9 Kết quả khảo sát ảnh hưởng của HPMC K15M và acid citric

Mã số công thức M1.1 M1.2 M1.3 M1.4 M1.5 M1.6 M1.7 M1.8 M1.9 Thành phần Tỷ lệ %

Tính nguyên vẹn của viên  khá kém khá tốt tốt  tốt tốt

Công thức M1.9 với tỷ lệ HPMC K15M là 20 % và tỷ lệ acid citric 7 % cho FLT ngắn là 82 giây, TFT trên 8 giờ và viên có tính nguyên vẹn tốt

 Kết quả khảo sát ảnh hưởng của tá dược tạo khí acid citric và tá dược tạo khung matrix HPMC 615

Kết quả khảo sát ảnh hưởng của tá dược tạo khí acid citric và tá dược tạo khung matrix HPMC 615 được trình bày trong bảng 4.10

Bảng 4.10 Kết quả khảo sát ảnh hưởng của HPMC 615 và acid citric

FLT (giây) Viên không nổi

TFT (giờ) Viên không nổi

Tính nguyên vẹn của viên kém kém kém kém kém kém kém kém kém

Khi sử dụng HPMC 615, viên không nổi mà sủi bọt khí rồi rã và tan dần

 Kết quả khảo sát sự phối hợp polymer

Kết quả khảo sát sự phối hợp polymer được trình bày trong bảng 4.11

Bảng 4.11 Kết quả khảo sát sự phối hợp của HPMC K4M và HPMC K15M

Mã số công thức MH

TFT (giờ) >8 >8 >8 >8 >8 >8 >8 >8 >8 Tính nguyên vẹn của viên kém kém kém khá Kém kém Tốt Khá kém

Sau khi nghiên cứu phối hợp HPMC với nhiều tỷ lệ khác nhau, công thức MH.7 được xác định có tỷ lệ HPMC K15M : HPMC K4M là 15 : 5, cho viên có thời Gian giải phóng ngắn (FLT) là 62 giây, thời gian giải phóng kéo dài trên 8 giờ (TFT), đồng thời đảm bảo tính nguyên vẹn tốt nhất trong các công thức đã thử nghiệm.

3.2.2 Kết quả xác định công thức cơ bản

Sau khi khảo sát ảnh hưởng của các loại tá dược, đề tài xây dựng công thức cơ bản gồm tỷ lệ CLA là 50% và hỗn hợp HPMC K15M : HPMC K4M theo tỷ lệ 15:5 ở 3 mức khác nhau.

8 %, 15 %, 20 %; tỷ lệ natribicarbonat là 10 % trong công thức, acid citric với 3 mức 2

Lượng avicel sẽ được điều chỉnh phù hợp với sự thay đổi tỷ lệ các tá dược khác, với tỷ lệ tá dược trơn bóng vẫn giữ nguyên như dự kiến ban đầu Quá trình bào chế viên diễn ra theo 9 công thức cơ bản, sau đó khảo sát các thông số trọng yếu như FLT, TFT, độ hòa tan giải phóng hoạt chất sau 1 giờ, 2 giờ, 4 giờ, 8 giờ và 12 giờ để đảm bảo chất lượng và hiệu quả của sản phẩm.

Bảng 4.12 Các công thức được thiết kế và kết quả các thông số cơ bản

Thành phần % CT1 CT2 CT3 CT4 CT5 CT6 CT7 CT8 CT9

Avicel 102 pH 23,77 20,77 18,77 16,77 13,77 11,77 11,77 8,77 6,77 Magie stearat 1,24 1,24 1,24 1,24 1,24 1,24 1,24 1,24 1,24 Talc 0,62 0,62 0,62 0,62 0,62 0,62 0,62 0,62 0,62 Silicondioxid 0,37 0,37 0,37 0,37 0,37 0,37 0,37 0,37 0,37

Sau khi khảo sát các thông số trọng yếu như FLT, TFT và độ hòa tan giải phóng hoạt chất sau 1 giờ, 2 giờ, 4 giờ, 8 giờ, 12 giờ từ 9 công thức cơ bản được thiết kế bằng phần mềm Design-Expert 6.0.6, đề tài đã chọn ra một công thức tối ưu đáp ứng các tiêu chí đề ra Kết quả này được trình bày rõ ràng trong bảng 4.13, thể hiện hiệu quả trong việc lựa chọn công thức phù hợp để đảm bảo hoạt chất giải phóng theo yêu cầu.

Bảng 4.13 Thành phần công thức cơ bản cho 1 viên CLA 500 mg

Thành phần Tỷ lệ (%) Khối lượng (g)

Kết quả thực nghiệm kiểm nghiệm bán thành phẩm và thành phẩm của các công thức cơ bản

Sau khi thiết kế thành công chín công thức sơ bộ, quá trình bào chế và kiểm nghiệm bán thành phẩm đã được thực hiện Kết quả kiểm nghiệm của thành phẩm VNN CLA 500 mg cho thấy đạt tiêu chuẩn chất lượng, đảm bảo đáp ứng các yêu cầu về an toàn và hiệu quả Quá trình kiểm nghiệm đã xác nhận tính ổn định và hiệu quả của sản phẩm, góp phần đưa ra sản phẩm cuối cùng đạt chất lượng cao.

4.3.1 Kết quả kiểm nghiệm bột bán thành phẩm của các công thức cơ bản

Kết quả kiểm nghiệm bán thành phẩm của 9 công thức cơ bản được trình bày trong bảng 4.14

Bảng 4.14 Kết quả kiểm nghiệm bán thành phẩm của 9 công thức cơ bản Độ ẩm của bột ( %)

Tỷ trọng biểu kiến (g/ml)

Bột bán thành phẩm đạt độ ẩm dưới 2%, đảm bảo an toàn và chất lượng cao Nhờ có độ trơn chảy tốt với góc nghỉ α từ 20° đến 25°, bột dễ dàng thao tác và vận chuyển trong quá trình sản xuất Sản phẩm này đáp ứng đầy đủ các tiêu chuẩn để đưa vào quá trình dập viên, đảm bảo hiệu quả và năng suất cao.

4.3.2 Kết quả kiểm nghiệm thành phẩm của các công thức cơ bản

Kết quả kiểm nghiệm thành phẩm VNN CLA 500 mg của 9 công thức cơ bản đã được trình bày chi tiết trong các bảng từ 4.15 đến 4.23 Những số liệu này giúp đánh giá chính xác chất lượng và hiệu quả của sản phẩm dựa trên các tiêu chuẩn đã đề ra Việc phân tích kết quả kiểm nghiệm này là bước quan trọng để đảm bảo thành phẩm đạt tiêu chuẩn an toàn và đạt yêu cầu về hàm lượng hoạt chất Các bảng trên cung cấp thông tin toàn diện về các đặc điểm của từng công thức, hỗ trợ quá trình nghiên cứu và sản xuất trong lĩnh vực dược phẩm và thực phẩm chức năng.

Bảng 4.15 Kết quả kiểm nghiệm thành phẩm VNN CLA 500 mg của công thức 1

Thông số Yêu cầu Kết quả Đánh giá

Viên nén dài màu trắng, bề mặt viên nhẵn, thành cạnh viên lành lặn Đúng Đúng Độ đồng đều khối lượng

Không quá 2 viên có độ lệch khối lượng ngoài khoảng ± 5 % và không có viên nào có khối lượng lệch gấp 2 lần

Không có viên nào có khối lượng lệch quá 5

Phân tích phổ hấp thu UV-Vis cho thấy mẫu thử và mẫu chuẩn chồng khít nhau, chứng tỏ tính đồng nhất và độ chính xác của phương pháp Đánh giá định tính giúp xác định thành phần chính của sản phẩm, trong khi đo định lượng đảm bảo VNN CLA 500 mg chứa đúng hàm lượng yêu cầu So sánh giá trị trung bình với các tiêu chuẩn đã đặt ra đảm bảo chất lượng sản phẩm đáp ứng các quy định về kiểm định.

90 % - 110 % hàm lượng ghi trên nhãn

Hàm lượng hoạt chất CLA là 99,86 % Đạt Độ cứng RSD của 20 viên dưới 2 % 0,233 % Đạt Độ mài mòn < 1,5 % 0,669 % Đạt

FLT < 180 giây 2400 giây Không đạt

TFT > 8 giờ 12,60 giờ Đạt Độ hòa tan

Không quá 2 viên có độ lệch khối lượng ngoài khoảng ± 5

% và không có viên nào có khối lượng lệch gấp 2 lần

Trong quá trình kiểm tra, không có viên nào có khối lượng lệch quá 5% so với giá trị trung bình, đảm bảo tính chính xác của quá trình sản xuất Phân tích định tính bằng phương pháp Phổ hấp thu UV-Vis cho thấy mẫu thử và mẫu chuẩn chồng khít nhau, xác nhận tính đồng nhất và quy trình kiểm tra chất lượng đúng chuẩn Ngoài ra, hàm lượng VNN CLA 500 mg trong sản phẩm phải chứa đúng theo quy định, đảm bảo cung cấp hàm lượng hoạt chất theo tiêu chuẩn đề ra.

90 % - 110 % hàm lượng ghi trên nhãn

Trong phân tích mẫu thử, phổ hấp thu UV-Vis cho thấy sự chồng khít giữa mẫu thử và mẫu chuẩn, xác định tính đồng nhất và độ chính xác của phương pháp định tính Ngoài ra, để đảm bảo chất lượng, hàm lượng VNN CLA 500 mg trong sản phẩm cần đạt ít nhất 90%, đáp ứng tiêu chuẩn quy định Các kết quả này giúp xác nhận mẫu đạt tiêu chuẩn và phù hợp với yêu cầu về thành phần, đảm bảo an toàn cho người dùng.

% - 110 % hàm lượng ghi trên nhãn

Trong phân tích quang phổ hấp thu UV-Vis, mẫu thử và mẫu chuẩn cần chồng khít nhau để đảm bảo độ chính xác của kết quả Giá trị trung bình của mẫu thử phải phù hợp với dữ liệu định tính và định lượng của sản phẩm, chẳng hạn như VNN CLA 500 mg phải chứa ít nhất 90% thành phần hoạt chất theo quy chuẩn Việc so sánh các giá trị này giúp đánh giá chính xác chất lượng và hiệu quả của sản phẩm.

Phân tích phổ hấp thụ UV-Vis của mẫu thử và mẫu chuẩn cho thấy chúng chồng khít nhau, đảm bảo tính định tính chính xác Hơn nữa, việc định lượng VNN CLA 500 mg cần đạt ít nhất 90% giá trị tiêu chuẩn để đảm bảo chất lượng sản phẩm.

Phép đo phổ hấp thu UV-Vis của mẫu thử và mẫu chuẩn cho thấy chúng chồng khít nhau, xác nhận tính nhất quán của kết quả Độ chính xác của phương pháp được kiểm tra bằng cách so sánh giá trị trung bình, đảm bảo đo lường phù hợp với tiêu chuẩn Đồng thời, trong phân tích định lượng VNN CLA 500 mg, sản phẩm phải chứa ít nhất 90% hàm lượng hoạt chất theo quy định, nhằm đảm bảo chất lượng và hiệu quả của sản phẩm.

Phân tích phổ hấp thu UV-Vis cho thấy mẫu thử và mẫu chuẩn có khả năng chồng khít nhau, xác định tính đúng đắn của kết quả Đồng thời, hàm lượng VNN CLA 500 mg phải đạt ít nhất 90% so với giá trị trung bình, đảm bảo tiêu chuẩn chất lượng.

Phân tích phổ hấp thu UV-Vis cho thấy mẫu thử và mẫu chuẩn chồng khít nhau, đảm bảo tính đồng nhất về mặt quang phổ Đánh giá lượng VNN CLA 500 mg cần chứa ít nhất 90% hàm lượng hoạt chất theo tiêu chuẩn định lượng Kết quả kiểm tra này xác nhận chất lượng và năng lực xác định chính xác của phương pháp phân tích, phù hợp với các quy định về kiểm nghiệm thực phẩm chức năng.

Phân tích phổ hấp thu UV-Vis của mẫu thử cho thấy kết quả phù hợp với mẫu chuẩn, hai mẫu chồng khít lên nhau, xác nhận tính chính xác của phép đo Định lượng VNN CLA 500 mg cần đạt ít nhất 90% để đảm bảo tiêu chuẩn chất lượng So sánh giá trị trung bình giữa mẫu thử và mẫu chuẩn giúp đánh giá độ chính xác của phân tích Các kết quả này hỗ trợ xác nhận tính đúng đắn của phương pháp phân tích và đảm bảo sản phẩm đáp ứng các yêu cầu về hàm lượng hoạt chất.

12 giờ > 90 % 95,56 Đạt a b c a: Viên mới tiếp xúc dd HCl 0.1 N b: Viên bắt dầu nổi c: Viên nổi lên hoàn toàn

Hình 4.5 trình bày quá trình nổi của viên nén nổi CLA 500 mg, thể hiện rõ sự khác biệt giữa các công thức sản xuất viên nén khác nhau Các viên của công thức 1 (được đánh dấu là d) và các viên của các công thức từ 2 đến 9 đều có đặc điểm nổi khác nhau, phù hợp với từng công thức riêng biệt Quá trình nổi của các viên này được quan sát và so sánh để đánh giá hiệu quả sản phẩm Việc phân tích hình ảnh giúp hiểu rõ hơn về tính chất nổi của các loại viên nén trong công thức nghiên cứu, từ đó tối ưu hóa quy trình sản xuất và nâng cao chất lượng sản phẩm.

Hình 4.6 Viên nén nổi CLA 500 mg theo 9 công thức cơ bản

THẢO LUẬN

Về mặt xây dựng và thẩm định quy trình định lượng CLA bằng phương pháp quang phổ UV - Vis

Trong Dược điển Việt Nam IV, phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao được sử dụng để định lượng CLA với độ chính xác cao Tuy nhiên, do chi phí cao và các yếu tố tiêu cực khác như hóa chất dung môi độc hại, phương pháp này không được áp dụng trong đề tài Thay vào đó, phương pháp quang phổ UV-Vis được lựa chọn vì quá trình đơn giản, chính xác, kinh tế để xác định hàm lượng CLA trong thuốc thành phẩm Đề tài đã thành công xây dựng quy trình định lượng CLA bằng phương pháp quang phổ UV-Vis, phù hợp với các yêu cầu thực tế và điều kiện nghiên cứu.

Phương pháp UV-Vis dựa vào phản ứng khử của tungstat/molybdat trong thuốc thử Folin Ciocalteu trong môi trường kiềm để tạo thành sản phẩm có màu ổn định và bền vững dưới tác dụng của ánh sáng UV-Vis Trong giai đoạn xây dựng phương pháp định lượng CLA ban đầu, việc trực tiếp đo hàm lượng bằng quang phổ UV-Vis gặp phải hạn chế do khả năng hấp thu UV yếu và không rõ ràng trong vùng Vis, dẫn đến kết quả đo không lặp lại, biến thiên lớn giữa các lần đo Sau đó, áp dụng phương pháp tạo hợp chất có màu thông qua phản ứng khử với thuốc thử Folin Ciocalteu đã giúp độ hấp thu đạt giá trị ổn định hơn, từ đó xây dựng được phạm vi tuyến tính khá rộng từ 20 µg/mL đến 140 µg/mL Phương pháp này cho phép định lượng CLA chính xác ở nhiều nồng độ khác nhau trong phạm vi tuyến tính, đồng thời đã được thẩm định với các tiêu chí về độ đặc hiệu, tính tuyến tính, độ chính xác và độ đúng.

Thẩm định quy trình phân tích là quá trình thực nghiệm nhằm thiết lập các thông số đặc trưng của phương pháp, chứng minh rằng phương pháp đáp ứng yêu cầu phân tích dự kiến và các sai số mắc phải là rất nhỏ và chấp nhận được Quá trình này đảm bảo quy trình phù hợp và kết quả phân tích đạt độ tin cậy cao trong suốt quá trình thực hiện Trong đề tài, quy trình định lượng CLA đã được thẩm định bằng phương pháp quang phổ, nhằm đảm bảo tính chính xác và tin cậy của kết quả phân tích.

Theo hướng dẫn của ICH ban hành năm 2005, phương pháp UV-Vis được quy định để xác định các tiêu chí quan trọng như tính đặc hiệu, tính tuyến tính, độ chính xác và độ đúng của phương pháp Những tiêu chí này đảm bảo độ tin cậy và chính xác của kết quả phân tích phổ UV-Vis trong các nghiên cứu và ứng dụng thực tiễn Việc tuân thủ các quy định này giúp nâng cao chất lượng và độ chính xác của phân tích, đồng thời đảm bảo tiêu chuẩn quốc tế trong lĩnh vực dược phẩm và hóa học.

Thẩm định tính đặc hiệu được thực hiện để xem xét ảnh hưởng của dung môi và các tá dược đi kèm Phổ quang của mẫu giả định cho thấy các đỉnh hấp thu chính xuất hiện khoảng 200-201 nm và đỉnh hấp thu tối đa ở 762 nm, xác định bước sóng λmax cho phép định lượng chính xác hoạt chất Phổ của mẫu trắng vẫn có các đỉnh hấp thu dưới 200 nm, nhưng không ảnh hưởng đến độ hấp thụ tại λmax, chứng tỏ dung môi và tá dược chỉ hấp thu ở vùng bước sóng ngắn và không ảnh hưởng đến độ hấp thụ của hoạt chất tại 762 nm Do đó, phương pháp quang phổ UV-Vis sử dụng để định lượng hoạt chất đạt tính đặc hiệu, không bị ảnh hưởng bởi các tá dược và dung môi đi kèm trong công thức.

Trong quá trình thẩm định độ chính xác, đề tài tiến hành pha 6 mẫu thử với khối lượng mẫu đồng đều trong mỗi bình, sau đó thực hiện định lượng để xác định hàm lượng hoạt chất Kết quả cho thấy hàm lượng trung bình của 6 mẫu là 63,8 mcg/mL, và các nồng độ thu được đã được so sánh với giá trị trung bình bằng phần mềm Microsoft Excel Độ lệch chuẩn phần trăm (RSD) của các mẫu so với giá trị trung bình là 1,715%, thấp hơn mức yêu cầu thẩm định độ đúng là RSD < 2%, chứng tỏ phương pháp đã đạt yêu cầu về độ chính xác.

Thẩm định độ đúng của phương pháp cho thấy, trong 4 bình mẫu thử đều được pha ở cùng nồng độ, với một bình không thêm chất chuẩn và có lượng CLA xác định là 62,29 mcg/mL Ba bình còn lại lần lượt thêm vào các lượng chất chuẩn bằng 80%, 100%, 120% so với mẫu thử ban đầu Kết quả xác định tỷ lệ phục hồi lần lượt là 99,60%, 101,73% và 99,32%, với tỷ lệ phục hồi trung bình là 100,32% Các giá trị này đều nằm trong khoảng quy định từ 98% đến 102%, chứng tỏ phương pháp có độ đúng đạt yêu cầu và đảm bảo độ chính xác trong xác định lượng CLA.

Về mặt thiết kế công thức bào chế cho VNN CLA 500 mg

5.2.1 Về mặt nghiên cứu công thức và kỹ thuật bào chế

Về mặt phối hợp tá dược để nghiên cứu công thức

Viên nén là dạng thuốc rắn phân liều chính xác, gồm hoạt chất phối hợp với các loại tá dược để đạt hàm lượng phù hợp trong thời gian sử dụng Trước khi bào chế, đề tài đã tiến hành kiểm nghiệm định tính, định lượng hoạt chất để theo dõi sự biến đổi hàm lượng trong quá trình chuẩn bị Khi thiết kế công thức, mục tiêu là đảm bảo hoạt chất được giải phóng phù hợp sau khi bào chế để phát huy tác dụng như dự kiến, nhờ vào sự phối hợp chính xác giữa hoạt chất và các tá dược phù hợp Tá dược đóng vai trò quan trọng trong việc hình thành hình dạng, kích thước viên và kiểm soát khả năng giải phóng hoạt chất, đặc biệt trong các hệ thống trị liệu phóng thích kéo dài hoặc nhắm mục tiêu Các đặc tính cần thiết của tá dược bao gồm không gây tác dụng dược lý riêng, không kích ứng, không mùi vị khó chịu, không ảnh hưởng đến hoạt chất hay đặc tính lý hóa của viên trong quá trình bảo quản Trong bào chế viên nén, các nhóm tá dược phổ biến thường được chọn lựa dựa trên các tiêu chí này để đảm bảo chất lượng và hiệu quả của sản phẩm thuốc.

Tá dược độn, dính, rã, trơn bóng, màu, mùi, điều vị, kiểm soát sự phóng thích dược chất,…

Tá dược dính là thành phần quan trọng không thể thiếu trong quá trình bào chế viên nén, có vai trò kết dính các thành phần và giữ viên có độ bền cơ học, giúp viên tránh nứt mẻ trong quá trình vận chuyển và bảo quản Trong cấu trúc của viên nén, tá dược dính quyết định độ bền của khung matrix và ảnh hưởng đến khả năng nổi cũng như quá trình phóng thích hoạt chất của viên Để đảm bảo hiệu quả, cellulose vi tinh thể (Avicel PH102) được lựa chọn làm tá dược dính chính nhờ đặc tính không tan trong nước và acid loãng, không gây ảnh hưởng đến quá trình hấp thu hoạt chất Avicel PH102 còn phổ biến trong sản xuất thuốc viên nén và viên nang, dùng làm tá dược dính, độn, hỗ trợ quá trình tạo hạt ướt hoặc dập trực tiếp, đồng thời góp phần làm trơn và rã viên, tăng tính tiện lợi trong dập viên.

2014) Khi nghiên cứu đề tài đã khảo sát năm mức tỷ lệ là 7 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25

Kết quả khảo sát cho thấy, ở cả sáu tỷ lệ (từ 7% đến 30%), các viên nén đều có khả năng dập viên tốt và độ bền cao Trong đó, tỷ lệ 20% được chọn làm mức trung bình để khảo sát ảnh hưởng của các loại tá dược khác nhau Ngoài ra, trong quá trình thiết kế công thức, lượng Avicel thay đổi phù hợp với thể tích biểu kiến khi dập viên, dẫn đến lượng Avicel tăng hoặc giảm nhưng vẫn nằm trong khoảng tỷ lệ khảo sát từ 7% đến 30%, đảm bảo tính ổn định và chất lượng của viên nén.

Khoảng 30% thay đổi tỷ lệ trong quá trình khảo sát không ảnh hưởng đáng kể đến độ dính, độ trơn chảy của khối bột cũng như các đặc tính của viên thuốc được hình thành Theo Raymon C.R và cộng sự (2012), sự biến đổi trong tỷ lệ này không làm ảnh hưởng lớn đến chất lượng và tính chất của viên nén, đảm bảo quá trình sản xuất vẫn duy trì hiệu quả.

Trong viên nén sủi khí CLA, thành phần tạo khí có vai trò quan trọng để giúp viên nổi lên trong dạ dày, chủ yếu là phản ứng sinh khí CO2 khi gặp nước chứa ion HCO3- NaHCO3 được lựa chọn là tá dược tạo khí chính với tỷ lệ 10% nhằm đảm bảo viên nổi sớm và tránh bị đẩy ra khỏi dạ dày Phối hợp với acid citric, tỷ lệ 2%, 5%, 7%, góp phần điều chỉnh thời gian nổi của viên và ảnh hưởng đến quá trình phóng thích hoạt chất Nghiên cứu cho thấy, khi sử dụng ít acid citric, viên nổi lâu, thậm chí không nổi, còn khi tăng lượng acid citric, viên nổi nhanh hơn nhưng quá nhiều có thể làm giảm độ bền của khung matrix, dễ dẫn đến rã viên Acid citric không chỉ giúp điều chỉnh pH, mà còn là thành phần quan trọng trong thuốc sủi, ảnh hưởng trực tiếp đến độ nổi và hiệu quả giải phóng hoạt chất của viên nén.

Trong quá trình nghiên cứu bào chế viên Placebo, tác giả đã sử dụng ba loại polymer HPMC K4M, HPMC K15M và HPMC 615, vừa đóng vai trò làm tá dược độn, vừa giúp xây dựng khung matrix để viên bắt giữ khí, giúp viên nổi lên và kiểm soát hoạt tính phóng thích kéo dài theo yêu cầu HPMC là một loại ether cellulose không ion, được sản xuất từ cellulose tự nhiên với trọng lượng phân tử cao qua các phản ứng hoá học biến đổi chứa nhóm thế methoxyl và hydroxypropoxyl, mang tính thân nước, có khả năng tương tác thấp với các thành phần khác trong công thức Quá trình hydrat hoá và tạo gel của HPMC không phụ thuộc vào pH, vì vậy dung dịch HPMC tan trong nước lạnh tạo thành dung dịch keo nhớt ổn định trong phạm vi pH rộng từ 3 đến 7.

Độ nhớt của dung dịch nước HPMC tăng theo sự gia tăng của trọng lượng phân tử trung bình của polymer, đạt giá trị từ 15 cps đến 100.000 cps, cho thấy khả năng gắn thuốc cao và tính thân nước phù hợp để bào chế các dạng thuốc phóng thích có kiểm soát đường uống HPMC có đặc tính chịu nén và trương nở tốt, giúp hình thành nhanh lớp gel bao ngoài kiểm soát quá trình phóng thích hoạt chất Trong nghiên cứu, chỉ có hai loại HPMC K4M và HPMC K15M được lựa chọn làm tá dược tạo khung matrix, có thể sử dụng riêng lẻ hoặc phối hợp, nhằm đáp ứng yêu cầu về độ nhớt và ổn định của viên thuốc HPMC K15M, với độ nhớt cao, giúp duy trì quá trình phóng thích kéo dài và giữ nguyên vẹn viên, trong khi HPMC K4M, có độ nhớt thấp hơn, giúp giảm tỷ trọng của viên thuốc Thử nghiệm đã xác định hỗn hợp HPMC K15M và K4M ở tỷ lệ 15:5 là phù hợp nhất để tạo khung matrix, đảm bảo tính chất và hiệu quả của viên thuốc.

Độ trơn chảy của khối bột đóng vai trò quan trọng trong quá trình phân liều dập viên, giúp đảm bảo quá trình sản xuất diễn ra trơn tru và hiệu quả Việc sử dụng các loại tá dược trơn và bóng phù hợp với liều lượng hợp lý là yếu tố then chốt để nâng cao chất lượng viên nén, giảm thiểu sai số và tăng năng suất Do đó, kiểm soát độ trơn chảy của bột là bước quan trọng trong quá trình chuẩn bị và sản xuất viên nén.

Tá dược trơn bóng đóng vai trò tăng khả năng trơn chảy của bột hạt, chống dính chày cối trong quá trình dập viên và tạo bề mặt viên bóng đẹp Trong hai nhóm chính là thân nước và sơ nước, nhóm thân nước ít được sử dụng do khả năng làm trơn dễ bị ảnh hưởng bởi độ ẩm; phần lớn các tá dược trơn bóng là các chất sơ nước nhằm đảm bảo sự thấm của môi trường hòa tan vào viên, giúp quá trình rã viên diễn ra thuận lợi hơn Tuy nhiên, việc lạm dụng tá dược trơn bóng có thể làm chậm quá trình hòa tan dược chất, do đó chỉ nên dùng lượng vừa đủ để đảm bảo hạt trơn chảy tốt và lực nén phân bổ đều Các loại tá dược trơn bóng phổ biến như magnesi stearat, talc và silicondioxyd được chọn vì mang lại độ trơn chảy tốt, phân liều ổn định, và giảm ma sát, chống dính hiệu quả Magnesi stearat và silicondioxyd còn giúp kéo dài thời gian rã của viên do tính sơ nước, còn talc bám dính kém hơn nên ít ảnh hưởng đến thời gian rã hơn magnesi stearat Tỷ lệ sử dụng của các tá dược này trong công thức đạt khoảng 2,23% để duy trì tính thấm của viên, không làm ảnh hưởng tiêu cực đến quá trình giải phóng dược chất.

Trong kỹ thuật bào chế viên nén chứa một hoạt chất, phương pháp dập thẳng (dập trực tiếp) và xát hạt ướt là hai phương pháp phổ biến nhất Tuy nhiên, đối với các hoạt chất kháng sinh dễ bị oxy hóa, phân hủy bởi nhiệt độ và độ ẩm, phương pháp xát hạt ướt thường bị hạn chế do hoạt chất dễ bị tác động bởi các yếu tố này Trong trường hợp này, phương pháp dập thẳng mang lại nhiều ưu điểm như quy trình đơn giản, sử dụng ít tá dược và không gây nhiệt độ cao ảnh hưởng đến hoạt chất, đặc biệt khi dùng tá dược dính lỏng và sấy như trong xát hạt ướt Đề tài đã sử dụng avicel như một tá dược dập thẳng hiệu quả để sản xuất viên nén trực tiếp.

Trong quá trình chuẩn bị nguyên liệu, cần kiểm tra độ mịn qua cỡ rây 0,35 mm để đảm bảo kích thước tiểu phân phù hợp, ảnh hưởng đến độ trơn chảy, thể tích biểu kiến và khả năng hòa tan hoạt chất Đồng thời, kiểm tra độ ẩm của từng thành phần bằng cân hồng ngoại để tránh tình trạng bột ẩm cao gây khó khăn trong quá trình dập viên hoặc làm giảm chất lượng thuốc Đặc biệt, trong nghiên cứu kháng sinh CLA, tất cả các nguyên liệu phải đạt yêu cầu về độ khô để tránh hoạt chất bị hư hỏng do tiếp xúc với không khí ẩm cao (khoảng 80%) và vi sinh vật Quá trình điều chế viên nén CLA nên diễn ra trong môi trường GMP-WHO, đảm bảo các yêu cầu về nhiệt độ, độ ẩm, vô khuẩn và sạch sẽ Trong phòng thí nghiệm thông thường, cần bảo quản nguyên liệu và pha chế nhanh chóng, hạn chế tối đa tiếp xúc với không khí để bảo vệ hoạt chất và dược phẩm chất lượng cao.

Độ đồng nhất của khối bột sau khi trộn đóng vai trò quan trọng trong việc đảm bảo hàm lượng hoạt chất trong viên đều và chính xác Giai đoạn đầu, nên trộn đều HPMC, natri bicarbonat, avicel, và acid citric trước để tạo hỗn hợp tá dược đồng nhất, sau đó mới thêm CLA để hạn chế tiếp xúc với không khí và duy trì chất lượng viên Việc kiểm tra các chỉ tiêu như độ ẩm, tỷ trọng biểu kiến và độ trơn chảy của bán thành phẩm là bước bắt buộc trước khi tiến hành dập viên, giúp đảm bảo viên đạt tiêu chuẩn kiểm nghiệm Tỷ trọng biểu kiến được xác định để lựa chọn kích thước cối phù hợp, sử dụng bộ cối chày có dung tích 8,75 mm x 19,5 mm với độ nén cố định 10 kP nhằm đạt hiệu quả bập viên tối ưu.

5.2.2 Về mặt thiết kế công thức bào chế

Sau khi phân tích các thành phần và tỷ lệ tá dược để tạo viên Placebo, đề tài đã phối hợp với hoạt chất CLA để xây dựng công thức cơ bản Tiếp đó, quá trình kiểm nghiệm tập trung vào các thông số trọng yếu như FLT, TFT và độ hòa tan tại các thời điểm 1 giờ để đảm bảo chất lượng và độ ổn định của sản phẩm.

Sử dụng phần mềm Design - Expert 6.0.6, đã thiết kế thành công 9 công thức viên nén với các thời điểm kiểm tra 2 giờ, 4 giờ, 8 giờ, 12 giờ, các kết quả thử nghiệm cho thấy viên theo công thức CT6 đạt yêu cầu đề ra về các chỉ số trọng yếu Các viên bào chế từ công thức CT2, CT9 có thời gian giải phóng hoạt chất (FLT, TFT) gần đáp ứng yêu cầu, trong khi các công thức CT1, CT4, CT7 có thời gian nổi kéo dài nhờ tỷ lệ acid citric thấp 2%, tạo ít khí sinh hơn, giúp viên nổi chậm hơn Tăng tỷ lệ acid citric lên 5% (CT2, CT5, CT8) và lượng HPMC lần lượt 8%, 15%, 20% cho kết quả FLT giảm còn 85, 60, 67 giây, tuy nhiên lượng hoạt chất phóng thích vẫn chưa đạt yêu cầu, đặc biệt ở các thời điểm khảo sát Khi tăng tỷ lệ acid citric lên 7% (CT3, CT6, CT9) và HPMC cùng mức 8%, 15%, 20%, thời gian nổi ngắn hơn rõ rệt, với FLT lần lượt là 62, 56, 57 giây, TFT kéo dài hơn 12 giờ, chứng tỏ khí sinh ra nhiều hơn và được bắt giữ nhanh hơn khiến viên mau nổi Tăng lượng polymer kéo dài thời gian nổi và giảm tốc độ phóng thích hoạt chất Công thức CT5 có độ hòa tan sau 1 giờ vượt mức yêu cầu, đạt 43,58%, do lượng khí sinh trong viên nhiều làm viên mau rã và giải phóng hoạt chất nhanh Các công thức còn lại, như CT6 và CT9, sử dụng lượng polymer lớn hơn tạo khung xốp bền hơn, giúp hoạt chất giải phóng theo thời gian từ từ, đạt các chỉ tiêu kỹ thuật đề ra.

Nghiên cứu sơ bộ về bào chế và kiểm nghiệm cho thấy, khi nồng độ acid citric tăng lên, khả năng nổi của viên giảm, giúp giảm thời gian nổi của viên Điều này phù hợp với kết quả của M Jaimini và cộng sự (2007) trong nghiên cứu bào chế viên nén nổi Famotidin, họ cũng thấy rằng tăng nồng độ acid citric làm giảm khả năng nổi của viên Ngoài ra, nghiên cứu của Rakesh Pahwa (2012) cho thấy rằng, khi giữ cố định nồng độ NaHCO3 và tăng lượng acid citric từ 2 mg đến 4 mg, thời gian nổi của viên giảm từ 43,3 giây xuống còn 32,6 giây, phản ánh rõ rệt ảnh hưởng của acid citric đến khả năng nổi của viên.

Về mặt kết quả kiểm nghiệm các chỉ tiêu chất lượng bán thành phẩm và thành phẩm

5.3.1 Về kết quả kiểm nghiệm bán thành phẩm

Sau khi xác định các yếu tố ảnh hưởng và tính toán các công thức cơ bản bằng phần mềm, đề tài đã tiến hành bào chế các công thức thuốc cơ bản Kết quả kiểm nghiệm bán thành phẩm bột sau trộn của 9 công thức đều đạt yêu cầu về độ ẩm, tất cả đều dưới 2%, cho thấy bột có đặc tính chảy tốt và thể tích biểu kiến phù hợp để chọn cối chày dập viên Độ ẩm của bột đóng vai trò quan trọng trong quá trình sản xuất viên nén, ảnh hưởng đến độ trơn chảy, độ dính, độ cứng và tính ổn định của hoạt chất Đặc biệt đối với viên chứa kháng sinh, độ ẩm thấp hơn được ưu tiên để tránh quá trình hỏng hóc của hoạt chất do ẩm cao Trong nghiên cứu này, độ ẩm của bán thành phẩm được quy định dưới 2% để bảo vệ hoạt chất CLA tối ưu Bên cạnh đó, bột cần có khả năng chảy tốt để đảm bảo chính xác phân liều, giảm ma sát giúp hạt trượt dễ dàng trên bề mặt máy, tránh dính máy, đồng thời giúp lực nén truyền đều trong khối viên, giảm hao mòn máy, hạn chế dính và sinh nhiệt khi nén.

5.3.2 Về kết quả kiểm nghiệm thành phẩm

Tất cả 9 công thức đều đạt yêu cầu về cảm quan, độ cứng, độ mài mòn, cũng như các chỉ tiêu định tính và định lượng Kiểm nghiệm khối lượng của 20 viên trong mỗi công thức cho thấy độ lệch khối lượng so với giá trị trung bình đều dưới 5%, đảm bảo độ đồng đều khối lượng phù hợp.

%) Độ cứng: Kiểm nghiệm độ cứng của 20 viên trên máy đo độ cứng của từng công thức đều cho kết quả giữ các lần đo có độ lệch chuẩn nhỏ hơn 2 % đạt yêu cầu về độ cứng Độ mài mòn: Cân khối lượng 20 viên cho vào máy đo độ mài mòn Tính phần trăm độ mài mòn sau khi máy đã chạy xong tất cả các công thức đều có độ mài mòn dưới 1,5 % đạt yêu cầu về độ mài mòn

Các chỉ tiêu về FLT, TFT và độ hòa tan được bàn luận ở mục 4.2.2.

Tiêu đề	Nghiên cứu phối hợp các tá dược dùng trong bào chế viên nén nổi Clarithromycin 500 mg
Tác giả	Dương Minh Chiến
Người hướng dẫn	DS.CKI. Trầm Hạnh Dung
Trường học	Trường Đại Học Tây Đô
Chuyên ngành	Dược học
Thể loại	Luận văn tốt nghiệp đại học
Năm xuất bản	2017
Thành phố	Cần Thơ

Định dạng
Số trang	114
Dung lượng	2,28 MB