NHIỄM KHUẨN DO KLEBSIELLA PNEUMONIAE ĐA KHÁNG: CẬP NHẬT THỰC TRẠNG VÀ GIẢI PHÁP KHÁNG SINH

Nguyễn Hoàng Anh- Trung tâm Quốc gia về Thông tin thuốc và Theo dõi ADR - Bộ môn Dược lý, Trường Đại học Dược Hà nội - Đơn vị Dược lâm sàng-Thông tin thuốc, Khoa Dược, bệnh viện Bạch mai

Nguyễn Hoàng Anh

- Trung tâm Quốc gia về Thông tin thuốc và Theo dõi ADR

- Bộ môn Dược lý, Trường Đại học Dược Hà nội

- Đơn vị Dược lâm sàng-Thông tin thuốc, Khoa Dược, bệnh viện Bạch mai

NHIỄM KHUẨN DO KLEBSIELLA PNEUMONIAE

ĐA KHÁNG: CẬP NHẬT THỰC TRẠNG VÀ GIẢI PHÁP

KHÁNG SINH

Hội nghị Khoa học toàn quốc chuyên ngành Hồi sức Cấp cứu & Chống độc,

Hạ long, tháng 4/2019

NHẬN DIỆN KLEBSIELLA PNEUMONIAE

KHÁNG THUỐC Ở BỆNH NHÂN ICU

Thế kỷ 21: Vi khuẩn đa kháng thuốc chủ

yếu là vi khuẩn Gram (-)

Kháng methicillin

Kháng vancomycin

Tiết ESBL/KPC/NDM-1

Vi khuẩn MDR, XDR

 Nghiên cứu cắt ngang thu thập dữ liệu của 3287 bệnh nhân của 15 ICU.

 Tỷ lệ nhiễm khuẩn bệnh viện: 79,4%, trong đó 57,5% nhiễm khuẩn xuấthiện trong thời gian nằm ICU, 63,5% liên quan đến các thủ thuật xâm lấn

 Căn nguyên chính: A baumanii (24,4%), P aeruginosa (13,8%) và K

pneumoniae (11,6%) với tỷ lệ kháng carbapenem tương ứng: 89,2%,

55,7% và 14,9%.

 Cohort hồi cứu thu thập dữ liệu của 738 bệnh nhân, BV Bệnh Nhiệt đới

TƯ (2011-2013)

 Căn nguyên chính: K pneumoniae (17,5%), E coli (17,3%), S aureus

(14,9%), Stenotrophomonas maltophila (9,6%) và Streptococcus suis

(7,6%)

 Nghiên cứu cắt ngang, tiến cứu, thu thập dữ liệu của 374 bệnh nhâncủa 4 ICU Tỷ lệ VAP: 21,7/1000 ngày thở máy

 Căn nguyên chính: A baumanii (43,8%), K pneumoniae (35,6%) và

P aeruginosa (32,9%) với tỷ lệ kháng carbapenem: 58,8%

 Nhiễm VK kháng carbapenem là yếu tố độc lập tang chi phí điều trị tạiICU

Vi khuẩn kháng thuốc tại ICU: ví dụ Klebsiella pneumoniae

độ nhạy cảm với kháng sinh theo thời gian

Phạm Hồng Nhung Báo cáo số liệu năm 2018 tại Khoa HSTC bệnh viện Bạch mai,

tháng 03/2019

Tình hình đề kháng của Klebsiella pneumoniae tại Khoa HSTC,

bệnh viện Bạch mai năm 2018

Ths Nguyễn Thị Tuyến, Ths Đỗ Thị Hồng Gấm, BS Nguyễn Thế Anh, SVD5 Trần Nhật Minh.

Tỷ lệ nhạy cảm của Klebsiella pneumoniae phân lập tại Trung tâm Hô hấp

(trái) và khoa HSTC (phải): sự khác biệt về dịch tễ kháng thuốc

Uhlemann AC et al J Infect Dis 2017; 215 (S1): S18-27

Nhiễm Kleb đa kháng: sinh lý bệnh phức tạp

Lister et al (2009), Clin Microbiol Rev., 22, 582-610

Đề kháng kháng sinh thông qua đa cơ chế: ví dụ carbapenem

Phát triển đề kháng của các vi khuẩn họ Enterobacteriaceae

Enterobacteriaceae sinh carbapenemase: dịch tễ học toàn cầu

Logan L, Weinstein RA J Infect Dis 2017; 215 (S1): S28-S36.

Enterobacteriaceae sinh carbapenemase: từ 2 ca lâm sàng đầu

tiên tại Việt nam

J Clin Microbiol 2013;

51: 373-374.

 BN nam 62 tuổi, vào BV Việt Đức tháng 10/2010, tiền sử phì đại lànhtính tuyến tiền liệt, bí đái

 Klebsiella pneumoniae phân lập từ bệnh phẩm nước tiểu Kháng

meropenem (>8), ceftazidime (>32), cefotaxime (>256), ciprofloxacin (>328), còn nhạy cảm với colistin và amikacin

 NDM-1 (+)

Enterobacteriaceae sinh carbapenemase: sau đó được mô tả từ

 Các chủng mang gen blaNDM-1,4,5,7 chủ yếu phân lập từ NK ổ bụng ở

Việt nam và Philipppin; chủng mang gen blaOXA-48 chỉ phát hiện được

các chủng phân lập được ở Việt nam

Phân tầng bệnh nhân nguy cơ nhiễm CR-KP: yếu tố nguy cơ

CR-KP trở thành thách thức lớn trong thực hành tại ICU

 Tổng quan hệ thống từ 15 nghiên cứu 1019 BN NK huyết do Kleb khángcarbapenem (CRKP), 1148 BN NK do Kleb nhạy cảm (CSKP)

 Tỷ lệ tử vong cao hơn ở nhóm CRKP (OR = 2,2, CI95%: 1,8-2,6), thấp hơn

ở nhóm được điều trị KS ban đầu phù hợp (OR = 0,5, CI95%: 0,3-0,8)

 BN nhiễm CRKP được sử dụng phác KS ban đầu phù hợp thấp hơn OR = 0,5 (CI95% = 0,3-0,7)

CR-KP trở thành thách thức lớn trong thực hành tại ICU

Xu L et al Ann Clin Microbiol Antimicrob 2017; 16: 18.

 Tổng quan hệ thống từ 62 nghiên cứu với 2462 bệnh nhân nhiễm CR-KP Tỷ lệ

tử vong: 42,1% (54,2% với NK huyết; 13,52% với NKTN; 47,66% với VK sinh

carbapenamase; 50,06% với số liệu thống kê từ châu Á).

 Nhiễm CR-KP làm tăng nguy cơ tử vong 2,80 lần (CI95%: 2,15-3,65)

KPC: tiếp cận trong thực hành tại ICU

Carvalhaes CG et al Shock 2013; 7: 32-37

PHÁC ĐỒ NÀO CHO ĐIỀU TRỊ KLEBSIELLA

 Tuổi TB: 58; nam giới (66,4%), APACHE II TB: 15,6; SOFA nhập khoa:

6,0, thở máy 91,4%; lọc máu ngắt quãng 25%, lọc máu liên tục: 41,1%

 Viêm phổi (76,7%), NK huyết (25%), NK ổ bụng (6,9%); NKTN (3,4%)

 Nặng xin về/tử vong: 34,5%

Phác đồ kháng sinh trong điều trị nhiễm khuẩn do

Klebsiella pneumoniae (cohort tiến cứu tại khoa HSTC,

bệnh viện Bạch mai năm 2018)

BS Nguyễn Thế Anh, Ths Đỗ Thị Hồng Gấm, SV D5 Trần Nhật Minh

Phác đồ kháng sinh trong điều trị nhiễm khuẩn do

Klebsiella pneumoniae (cohort tiến cứu tại khoa HSTC,

bệnh viện Bạch mai năm 2018)

BS Nguyễn Thế Anh, Ths Đỗ Thị Hồng Gấm, SV D5 Trần Nhật Minh

CARBAPENEM TRONG ĐIỀU TRỊ

Tối ưu chế độ liều carbapenem dựa trên PK/PD: truyền

tĩnh mạch kéo dài

Truyền tĩnh mạch kéo dài làm tăng T>MIC: kết quả với meropenem

Dandekar PK et al Pharmacotherapy 2003; 23: 988_991

Xác định MIC với carbapenem giúp tối ưu chế độ liều và

dự đoán xác suất thành công

Carbapenem hiện vẫn được coi là hạt nhân quan trọng của phác đồ phối hợp kháng sinh trong Klebsiella đa kháng

Tỷ lệ tử vong trên 2972 bệnh nhân nhiễm khuẩn do K pneumoniae sinh

carbapenamase tùy theo phác đồ kháng sinh sử dụng A: không phù hợp (KSĐ không có kháng sinh nào nhạy cảm), B: đơn trị liệu (1 thuốc còn nhạy cảm), C: phối hợp (≥ 2 thuốc còn nhạy cảm), C1: phối hợp ≥ 2 thuốc còn nhạy cảm bao gồm carbapenem MIC ≤ 8 µg/ml, C2: phối hợp ≥ 2 thuốc còn

nhạy cảm không có carbapenem

Karaiskos I et al Expert Rev Anti-Infect Ther 2017; 15: 1123-1140

Kết quả ban đầu xác định MIC (E-test) của imipenem trên các chủng

K pneumoniae phân lập tại Khoa HSTC, bệnh viện Bạch mai (BS NguyễnThế Anh, Ths Đỗ Thị Hồng Gấm, SV D5 Trần Nhật Minh)

Xác định MIC với carbapenem giúp tối ưu chế độ liều và

dự đoán xác suất thành công

Xác suất đạt đích PK/PD của imipenem với chế độ liều 500mg q6h và 1g

q6h trên các chủng K pneumoniae phân lập tại Khoa HSTC, bệnh viện Bạch

mai (mô phỏng SVD5 Trương Anh Quân, TS Vũ Đình Hòa)

Xác định MIC với carbapenem giúp tối ưu chế độ liều và

dự đoán xác suất thành công

10 0

- 1 29 13 0 0

Khả năng đạt 40%T>MIC của chế độ liều 500 mg mỗi 6h

MIC (mg/L)

Mức lọc cầu thận theo thanh thải creatinin 8 giờ (mL/phút)

10 0

- 1 29  1 30 0

20 40 60 80 100

Khả năng đạt 40%T>MIC của chế độ liều 1000 mg mỗi 6h

MIC (mg/L)

Mức lọc cầu thận theo thanh thải creatinin 8 giờ (mL/phút)

Kết quả ban đầu xác định MIC (E-test) của meropenem trên các chủng

K pneumoniae phân lập tại Khoa HSTC, bệnh viện Bạch mai (BS NguyễnThế Anh, Ths Đỗ Thị Hồng Gấm, SV D5 Trần Nhật Minh)

Xác định MIC với carbapenem giúp tối ưu chế độ liều và

dự đoán xác suất thành công

Xác suất đạt đích PK/PD của meropenem với chế độ liều 1g q8h và 2g q8h

trên các chủng K pneumoniae phân lập tại Khoa HSTC, bệnh viện Bạch mai

(mô phỏng SVD5 Trương Anh Quân, TS Vũ Đình Hòa)

Xác định MIC với carbapenem giúp tối ưu chế độ liều và

dự đoán xác suất thành công

10 0

- 1 29 13 0

0 20 40 60 80 100

Mức lọc cầu thận theo thanh thải creatinin 8 giờ (mL/phút)

Khả năng đạt 40%T>MIC của chế độ liều 2000 mg mỗi 8h

Khả năng đạt 40%T>MIC của chế độ liều 1000 mg mỗi 8h

MIC (mg/L)

Giám sát điều trị thông qua nồng độ thuốc trong máu (TDM)

 Liều meropenem truyền liên tục: 1,8-13,2 g/ngày

 Tỷ lệ Cmin/MIC ≥ 1 (73,3%), ≥ 4 (50%) Tỷ lệ thành công lâm sàng: 73,3%

 Có thể áp dụng truyền liên tục kết hợp với hiệu chỉnh liều qua TDM với NK

do Kleb sinh KPC với MIC của meropenem ≤ 64 mg/L

Giám sát điều trị thông qua nồng độ thuốc trong máu (TDM)

Tỷ lệ nhạy cảm của các kháng sinh trên các chủng Klebsiella pneumoniae nhạy cảm

và đề kháng meropenem: dữ liệu từ Khoa HSTC bênh viện Bạch mai (tổng kết Ths

Đỗ Thị Hồng Gấm, BS Nguyễn Thế Anh, SVD5 Trần Nhật Minh)

Tương quan giữa đề kháng carbapenem và độ nhạy cảm của

VK với các kháng sinh khác: lựa chọn kháng sinh thay thế

COLISTIN TRONG ĐIỀU TRỊ KLEBSIELLA

Colistin vs colistin + carbapenem: tử vong

Colistin đơn độc hay colistin phối hợp với carbapenem

Xác xuất đạt mục tiêu PK/PD với K pneumoniae với 2 chế độ liều colistin ở

BN có chức năng thận bình thường: 100%, 5%-70% và 0% tương ứng với

MIC ≤ 0,5, 1 và ≥ 2 mg/L

Tsala M et al J Antimicrob Chemother 2018; 73: 953-961.

LIỀU CỦA COLISTIN TRONG ĐIỀU TRỊ NHIỄM KHUẨN

DO KLEB ĐA KHÁNG: VAI TRÒ CỦA MIC

Colistin đơn trị liệu hay phối hợp: vai trò của MIC colistin

Cân nhắc sử dụng chế độ liều cao để cải thiện đáp ứng

lâm sàng: colistin

Chế độ liều đề xuất nghiên cứu

thử nghiệm tại Khoa HSTC,

bệnh viện Bạch mai theo công

thức Garonzik (2011) có hiệu

chỉnh theo cân nặng, với giả

thuyết Cđích = 2 µg/ml (MIC90 của

colistin với 3 loại VK Gram âm

đa kháng tại Khoa giai đoạn

2012-2016 là 0,5 µg/ml)

Cân nhắc sử dụng chế độ liều cao để cải thiện đáp ứng

lâm sàng: colistin

28 bệnh nhân VAP

độ liều thấp với bệnh nhân

có PCT > 10 ng/ml hoặc có MIC > 0,38 µg/ml

Nguyễn Bá Cường và cs Tạp chí Y học Việt nam 2017; tháng 10, số 2: 94-97.

Tối ưu chế độ liều colistin trong điều trị NK do Klebsiella

pneumoniae dựa trên giá trị MIC

Kết quả xác định MIC (E-test) của colistin trên các chủng K pneumoniae

phân lập tại Khoa HSTC, bệnh viện Bạch mai (BS Nguyễn Thế Anh, SV D5 Trần Nhật Minh)

 214 BN nặng người lớn từ 4 trung tâm (Hoa kỳ, Thái lan, Hy lạp)

 29 BN có điều trị thay thế thận: lọc máu ngắt quãng: 16; SLED: 4; CRRT: 9

 Liều colistin do BS điều trị quyết định (trung bình 6 MIU/ngày)

Chế độ liều mới khuyến cáo của colistin: theo thanh thải

creatinin (Garonzik 2017)

Chế độ liều mới khuyến cáo của colistin: cập nhật kết quả

Chế độ liều mới khuyến cáo của colistin: khả năng đạt nồng

độ đích phụ thuộc thanh thải creatinine và MIC (Garonzik 2017)

Khả năng

MIC ≥ 1 mg/L

2019

Tỷ lệ nhạy cảm của các kháng sinh trên các chủng Klebsiella pneumoniae nhạy cảm

và đề kháng colistin: dữ liệu từ Khoa HSTC bênh viện Bạch mai (tổng kết Ths Đỗ

Thị Hồng Gấm, BS Nguyễn Thế Anh, SVD5 Trần Nhật Minh)

Tương quan giữa đề kháng colistin và độ nhạy cảm của VK với các kháng sinh khác: lựa chọn kháng sinh thay thế

AMINOGLYCOSID TRONG ĐIỀU TRỊ

Aminoglycosid trong điều trị Klebsiella pneumoniae

kháng carbapenem và kháng colistin

Aminoglycosid trong điều trị Klebsiella pneumoniae

kháng carbapenem và kháng colistin

Aminoglycosid trong điều trị CR-KP: ảnh hưởng của các

yếu tố lâm sàng đến thành công của phác đồ

Cân nhắc đến lợi ích hiệp đồng do cơ chế tác dụng của aminoglycosid trong phác đồ phối hơp: ví dụ CR-KP

Yadav R et al Antimicrob Agents Chemother 2016; 61: e01011-16

Liều khuyến cáo hiện tại của aminoglycosid trong NK nặng

Nguồn: Mandell, Douglass, Bennett (2014) Principles and practice of Infectious

diseases 8 th edition

Aminoglycosid trong điều trị CR-KP: cân nhắc chế độ liều cao

Aminoglycosid trong điều trị CR-KP: cân nhắc chế độ liều cao

Nồng độ amikacin huyết thanh và thay đổi chức năng thận ở các nhóm

bệnh nhân dùng 3 mức liều amikacin

Aminoglycosid trong điều trị KPC: cân nhắc chế độ liều cao

Phân bố MIC của amikacin trên các chủng Klebsiella pneumoniae phân

lập tại khoa HSTC, bệnh viện Bạch mai cho thấy sự cần thiết phải tối ưu

liều để tăng hiệu quả điều trị

Quy trình TDM amikacin

(BV Bạch mai)

Queensland Health (2018), Aminoglycoside Dosing in Adults

Stanford Health Care Aminoglycoside Dosing Guideline, 2017

FOSFOMYCIN, TIGECYCLIN TRONG ĐIỀU TRỊ

594 chủng Gram âm không phải chủng NK tiết niệu ở 1 bệnh viện tại

 64,8% S (E coli, P mirabilis, Salmonella: 100% nhạy cảm).

 K pneumoniae (77,7%), Enterobacter spp: 68,8%, P aeruginosa: 64,5%

 48,4% chủng phân lập từ ICU nhạy cảm

Samonis G et al (2010) Fut Microbiol.; 5: 961-970 Falagas ME et al (2016) Int J Antimicrob Agents; 47: 269-285 Karageorgopoulos DE et al (2012) J Antimicrob Chemother.; 67: 255-268.

Độ nhạy cảm của vi khuẩn Gram âm với FOS

VK Gram âm (tổng quan hệ thống 2016 từ 81 nghiên cứu 2010-2015)

 95,1% E.coli sinh ESBL, 83,8% K pneumoniae sinh ESBL còn nhạy cảm

 73,5% K pneumoniae kháng carbapenem còn nhạy cảm, tuy nhiên có giá trị

MIC50 và MIC90 cao hơn so với E coli

 Đột biến in vitro dễ xuất hiện (10-7 ) nhưng tần suất ít hơn nhiều trên lâm sàng

 Đề kháng dễ xuất hiện với P aeruginosa hơn E coli

 Đề kháng ít gặp hơn trong nhiễm trùng tiết niệu (nồng độ kháng sinh cao, pH thấp)

Nồng độ FOS trong huyết tương và dịch gian bào > 70 mg/L trong vòng 4 h sau khi truyền FOS (8 g, 20 phút) Tuy nhiên, với t1/2 = 2,5 h và MIC = 32

mg/L, chế độ liều 2 lần/ngày có thể không tạo được nồng độ phù hợp để duy trì tác dụng diệt khuẩn  cần thiết tối ưu liều trong nhiễm khuẩn ở BN nặng

Joukhadar C et al (2003) J Antimicrob Chemother 51: 1247-1252.

V d tăng 35% (31 L) ở bệnh nhân nặng có sốc nhiễm trùng

Thay đổi dược động học của FOS ở bệnh nhân nặng

Vị trí của FOS trong phác đồ điều trị nhiễm trùng do VK

Gram âm kháng thuốc

48 BN nhiễm trùng do K pneumoniae/P aeruginosa sinh carbapenemase

 Liều trung bình FOS 24 g/24h, thời gian điều trị trung bình: 14 ngày

Đa số kết hợp với colistin và tigecyclin

 Tỷ lệ khỏi về lâm sàng: 54,2% Tỷ lệ thất bại và bội nhiễm: 33,3% và 6,3%

Tỷ lệ tử vong ngày 28 là 37,5% Tỷ lệ khỏi về vi sinh: 56,3%

 3 ca xuất hiện chủng kháng FOS trong quá trình điều trị

Đột biến kháng FOS trong quá trình điều trị 3

BN nhiễm trùng huyết do KPC K pneumoniae

Karageorgopoulos D et al (2012) J Antimicrob Chemother 67: 2777-2779

thêm FOS 4 g q6h Sau 4

ngày phân lập được chủng

Phát triển đột biến kháng thuốc

trong quá trình điều trị

Chỉ định:

 Giới hạn điều trị trong nhiễm trùng nặng do VK nhạy cảm

 Bắt buộc phải phối hợp với các kháng sinh khác (-lactam, AMG, colistinthường cho tác dụng hiệp đồng) để tránh đề kháng

Liều dùng: Truyền TM chậm pha trong ít nhất 200 ml dung môi tương hợp

 Người lớn: 100 – 200 mg/kg/24h (8g/24h, 2 lần truyền 4g cách nhau 8 h hoặc 12g/24h, 3 lần truyền 4 g cách nhau 4h) Có thể dùng 16 g trong

nhiễm trùng nặng, mỗi lần truyền 4 g trong 4 h

 Trẻ em: 100-200 mg/kg/24h

 Hiệu chỉnh liều cho bệnh nhân có Clcr < 60 ml/phút

Thông tin kê đơn Fosmicin Vidal Pháp 2013

Cân nhắc sử dụng chế độ liều cao để cải thiện đáp ứng

lâm sàng: fosfomycin

Tigecyclin: giải pháp thay thế trong điều trị nhiễm khuẩn Gram âm đa kháng?

Bhavnani SM et al Antimicrob Agents Chemother 2012; 56: 1065-1072

Nguyên nhân chủ yếu do liên kết protein cao, hạn chế khả năng thấmvào mô phổi để có hoạt tính trên VK có MIC cao (thường gặp trong

VAP) khi dùng chế độ liều hiện tại (liều nạp 100 mg, duy trì 50 mg

q12h) Gợi ý chế độ liều cao hơn?

Tigecyclin: giải pháp thay thế trong điều trị nhiễm khuẩn

Gram âm đa kháng?

Tigecyclin: chế độ liều cao trong điều trị nhiễm khuẩn Gram âm đa kháng

 21 nghiên cứu lâm sàng.có đối chứng

 Không có sự khác biệt giữa tigecyclin và nhóm đối chứng: tử vong(OR = 0,96, CI95%: 0,75-1,22, p=0,73), đáp ứng lâm sàng: OR = 0,58, CI95%: 0,31-1,09, p=0,09), đáp ứng vi sinh (OR = 0,46,

CI95%: 0,15-1,44, p=0,18)

(OR = 12,48, CI95%: 2,06-75,43, p=0,006)

Tigecyclin: chế độ liều cao trong điều trị nhiễm khuẩn Gram âm đa kháng

Cá nhân hóa phác đồ kháng sinh: y học chính xác?

Morrill HJ et al Open Forum Infect Dis 2015; 5: 2 PMID: 26125030

Phác đồ kháng sinh đề xuất cho nhiễm khuẩn do

Klebsiella pneumoniae kháng carbapenem sinh KPC