NGUYỄN HỮU TUẤN PHÂN TÍCH SỬ DỤNG THUỐC CHỐNG RỐI LOẠN TÂM THẦN Ở BỆNH NHÂN SUY GIẢM CHỨC NĂNG THẬN TẠI BỆNH VIỆN TÂM THẦN TRUNG ƯƠNG I

Một số kết quả nghiên cứu về tỷ lệ sử dụng thuốc chống rối loạn tâm thần không hợp lý và các yếu tố ảnh hưởng ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận .... Gần đây, khoa Dược bệnh viện có nhữ

Ở BỆNH NHÂN SUY GIẢM CHỨC NĂNG THẬN TẠI BỆNH VIỆN

TÂM THẦN TRUNG ƯƠNG I

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI – 2019

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN HỮU TUẤN

Mã sinh viên: 1401658

PHÂN TÍCH SỬ DỤNG THUỐC CHỐNG RỐI LOẠN TÂM THẦN

Ở BỆNH NHÂN SUY GIẢM CHỨC NĂNG THẬN TẠI BỆNH VIỆN

TÂM THẦN TRUNG ƯƠNG I KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

Người hướng dẫn:

1 PGS.TS Nguyễn Thành Hải

2 DSCKI Nguyễn Thị Thanh Tuyền

Nơi thực hiện:

1 Bộ môn Dược lâm sàng

2 Bệnh viện Tâm thần Trung ương I

HÀ NỘI – 2019

LỜI CẢM ƠN

Trong suốt quá trình thực hiện khóa luận tốt nghiệp dược sĩ, em đã nhận được rất nhiều sự quan tâm, giúp đỡ và chỉ bảo tận tình của các thầy cô Bộ môn Dược lâm sàng cùng gia đình và bạn bè

Đầu tiên, em xin bảy tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới PGS TS Nguyễn Thành Hải

– Giảng viên bộ môn Dược lâm sàng, trường Đại học Dược Hà Nội - người thầy

đã trực tiếp hướng dẫn, giúp đỡ em trong suốt thời gian nghiên cứu và hoàn thành Khóa luận tốt nghiệp

Em xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới DSCKI Nguyễn Thị Thanh Tuyền – Bệnh

viện Tâm thần Trung Ương I - Người chị đã tận tình dạy bảo, ủng hộ và luôn tạo

điều kiện tốt nhất cho em trong suốt quá trình lấy số liệu và nghiên cứu

Em xin chân thành cảm ơn Ban giám đốc, các bác sỹ và dược sỹ đang công tác tại Bệnh viện Tâm thần trung ương I đã tạo điều kiện thuận lợi để em khảo sát, nghiên cứu và thực hiện Khóa luận tốt nghiệp này

Em xin chân thành cảm ơn các thầy giáo, cô giáo của trường Đại học Dược Hà Nội, đặc biệt các thầy cô và anh chị tại Bộ môn Dược lâm sàng, đã trực tiếp giảng dạy và truyền đạt những kiến thức quý báu, tạo điều kiện thuận lợi để cho em hoàn thành nhiệm vụ khoá học

Trong thời gian nghiên cứu và hoàn thành khóa luận tốt nghiệp, em đã nhận được sự động viên, khích lệ của gia đình; sự giúp đỡ nhiệt tình của bạn bè Nhân dịp này, em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc vì sự giúp đỡ quý báu đó

Hà Nội, Ngày 20 tháng 5 năm 2019

Sinh viên

Nguyễn Hữu Tuấn

MỤC LỤC MỤC LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC BẢNG

DANH MỤC HÌNH

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 3

1.1 Đại cương về suy giảm chức năng thận …………3

1.1.1 Khái niệm về suy giảm chức năng thận 3

1.1.2 Ảnh hưởng của suy giảm chức năng thận đến các quá trình dược động học của thuốc 4

1.2 Sử dụng thuốc chống rối loạn tâm thần ở bệnh nhân suy thận …………7

1.2.1 Dược động học thuốc chống rối loạn tâm thần ở bệnh nhân suy thận 7

1.2.2 Nguyên tắc sử dụng thuốc chống rối loạn tâm thần ở bệnh nhân suy thận 9

1.2.3 Khuyến cáo sử dụng thuốc chống rối loạn tâm thần ở bệnh nhân suy thận 10

1.3 Hiệu chỉnh liều thuốc chống rối loạn tâm thần ở bệnh nhân suy thận ……….11

1.3.1 Đánh giá chức năng thận 11

1.3.2 Các phương pháp để hiệu chỉnh liều cho bệnh nhân suy giảm chức năng thận 12

1.4 Tổng quan các nghiên cứu đã thực hiệu về sử dụng thuốc chống rối loạn tâm thần ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận ………14

1.4.1 Các nghiên cứu trên thế giới 14

1.4.2 Nghiên cứu tại Việt Nam 15

1.5 Đôi nét về bệnh viện Tâm thần Trung ương I ………18

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 19

2.1 Mục tiêu 1: Xây dựng danh mục khuyến cáo sử dụng thuốc chống rối loạn tâm thần ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận ……….19

2.1.1 Đối tượng nghiên cứu 19

2.1.2 Phương pháp nghiên cứu 19

2.1.3 Các nội dung nghiên cứu 20

2.2 Mục tiêu 2: Phân tích thực trạng sử dụng thuốc chống rối loạn tâm thần và quan điểm của cán bộ y tế ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận tại bệnh viện tâm thần trung ương I ……….20

2.2.1 Đối tượng nghiên cứu 20

2.2.2 Phương pháp nghiên cứu 21

2.2.3 Các nội dung nghiên cứu 22

2.2.4 Các tiêu chí đánh giá 23

2.2.5 Xử lý số liệu 24

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 26

3.1 Mục tiêu 1: Xây dựng danh mục khuyến cáo sử dụng thuốc chống rối loạn tâm thần ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận ………26

3.1.1 Tỷ lệ khuyến cáo sử dụng thuốc chống rối loạn tâm thần theo từng cơ sở dữ liệu 26

3.1.2 Tỷ lệ các thuốc chống rối loạn tâm thần theo mức độ khuyến cáo lâm sàng trên bệnh nhân suy giảm chức năng thận 26

3.1.3 Danh mục các thuốc chống rối loạn tâm thần có khuyến cáo chống chỉ định ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận 27

3.1.4 Danh mục các thuốc chống rối loạn tâm thần khuyến cáo cần hiệu chỉnh liều ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận 28

3.1.5 Danh mục các thuốc chống rối loạn tâm thần khuyến cáo không cần hiệu chỉnh liều ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận 30

3.2 Mục tiêu 2: Phân tích thực trạng sử dụng thuốc chống rối loạn tâm thần và quan điểm của cán bộ y tế ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận ………30

3.2.1 Kết quả tầm soát các bệnh nhân có suy giảm chức năng thận 30

3.2.2 Đặc điểm của bệnh nhân có suy giảm chức năng thận 32

3.2.3 Đặc điểm về khoa điều trị 33

3.2.4 Tỷ lệ bệnh nhân suy giảm chức năng thận sử dụng mỗi loại thuốc chống rối

loạn tâm thần 34

3.2.5 Tỷ lệ bệnh nhân sử dụng thuốc chống rối loạn tâm thần không phù hợp về liều dùng 36

3.2.6 Số bệnh nhân có chỉ định không phù hợp về liều dùng của từng thuốc 36

3.2.7 Phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến việc sử dụng liều các thuốc chống rối loạn tâm thần không phù hợp 37

3.2.8 Quan điểm của cán bộ y tế trong việc sử dụng thuốc chống rối loạn tâm thần ở bệnh nhân suy thận 41

CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN 47

4.1 Xây dựng danh mục khuyến cáo sử dụng thuốc chống rối loạn tâm thần ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận ……….47

4.2 Phân tích thực trạng sử dụng thuốc chống rối loạn tâm thần và quan điểm của cán bộ y tế ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận ……….48

4.2.1 Đặc điểm bệnh nhân có suy giảm chức năng thận 48

4.2.2 Đặc điểm về sử dụng thuốc chống rối loạn tâm thần ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận 49

4.2.3 Các yếu tố ảnh hưởng đến việc sử dụng không phù hợp về liều 52

4.2.4 Quan điểm của cán bộ y tế trong việc sử dụng thuốc chống rối loạn tâm thần ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận 53

4.2 Những hạn chế của đề tài ……….54

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 56

Kết luận 56

Kiến nghị 57 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC NGHIÊN CỨU

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

ADR Phản ứng bất lợi của thuốc ( Adverse Drug Reaction)

BA Bệnh án

CBYT Cán bộ y tế

CKD Bệnh thận mạn ( Chronic Kidney Disease)

CKD-EPI CKD-Epidemiology Collaboration

CG Cockcroft - Gault

ClCr Độ thanh thải creatinin ( Clearance Creatinine)

ĐTĐ Đái tháo đường

ESRD Bệnh nhân suy thận giai đoạn cuối ( End - Stage Renal Disease)

GFR Mức lọc cầu thận ( Glomerular Filtration Rate)

Hướng dẫn thực hành kê đơn của Bệnh viện Maudsley, Anh

(The Maudsley Prescribing Guidelines in Psychiatry 13 th 2018)

RLTT Rối loạn tâm thần

(Selective serotonin reuptake inhibitors)

T 1/2 Thời gian bán thải

T max Thời gian thuốc đạt nồng độ tối đa trong huyết thanh

TCA Chống trầm cảm 3 vòng (Tricyclic antidepressant)

THA Tăng huyết áp

TWI Trung ương I

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1 Chẩn đoán CKD theo phân loại GFR và albumin niệu [25] 3 Bảng 1.2 Khuyến cáo cho bệnh nhân suy thận chưa từng điều trị bằng thuốc chống rối loạn tâm thần 10 Bảng 1.3 Độ nhạy và mức độ sử dụng trong thực hành lâm sàng của các chất chỉ điểm giúp ước tính GFR [50] 11 Bảng 1.4 Các phương trình để ước tính GFR thông qua nồng độ creatinin 12 Bảng 1.5 Một số kết quả nghiên cứu về tỷ lệ sử dụng thuốc chống rối loạn tâm thần không hợp lý và các yếu tố ảnh hưởng ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận 15 Bảng 2.1 Các giai đoạn của suy thận theo Dược thư quốc gia Việt Nam 2015 23 Bảng 3.1 Tỷ lệ các thuốc có thông tin khuyến cáo từ các nguồn tài liệu tham khảo 26 Bảng 3.2 Tỷ lệ các thuốc chống rối loạn tâm thần theo từng mức độ khuyến cáo lâm sàng ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận 27 Bảng 3.3 Danh mục khuyến cáo các thuốc chống rối loạn tâm thần chống chỉ định ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận nặng 27 Bảng 3.4 Danh mục các thuốc chống rối loạn tâm thần khuyến cáo cần hiệu chỉnh liều ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận 28 Bảng 3.5 Danh mục thuốc chống rối loạn tâm thần không cần hiệu chỉnh liều

ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận 30 Bảng 3.6 Đặc điểm của bệnh nhân trong nghiên cứu 32 Bảng 3.7 Tỷ lệ bệnh nhân theo từng khoa điều trị 34 Bảng 3.8 Tỷ lệ bệnh nhân suy giảm chức năng thận sử dụng mỗi loại thuốc chống rối loạn tâm thần 35 Bảng 3.9 Số lượng và tỷ lệ bệnh nhân có chỉ định không phù hợp về liều 36 Bảng 3.10 Số bệnh nhân có liều không phù hợp của từng thuốc 37 Bảng 3.11 Phân tích đơn biến các yếu tố ảnh hưởng đến việc sử dụng thuốc chống rối loạn tâm thần không phù hợp về liều 38

Bảng 3.12 Mô hình các yếu tố ảnh hưởng tới việc sử dụng không phù hợp liều thuốc chống rối loạn tâm thần ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận 39 Bảng 3.13 Phân tích đa biến các yếu tố ảnh hưởng đến việc sử dụng thuốc chống rối loạn tâm thần không phù hợp về liều 40 Bảng 3.14 Đặc điểm của đối tượng nghiên cứu 41 Bảng 3.15 Tỷ lệ các thông số được lựa chọn làm căn cứ hiệu chỉnh liều trên bệnh nhân suy giảm chức năng thận 42 Bảng 3.16 Quan điểm của cán bộ y tế về liều dùng của thuốc ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận 43 Bảng 3.17 Quan điểm về đặc tính dược động học của thuốc chống rối loạn tâm thần cần hiệu chỉnh liều ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận 43 Bảng 3.18 Quan điểm về các nguồn tài liệu khuyến cáo sử dụng thuốc chống rối loạn tâm thần ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận 44 Bảng 3.19 Thực trạng áp dụng các thông số dược động học để tối ưu sử dụng thuốc chống rối loạn tâm thần ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận 45 Bảng 3.20 Các khó khăn gặp phải khi sử dụng thuốc trên bệnh nhân suy giảm chức năng thận 45

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1 Quá trình thải trừ thuốc qua thận 6

Sơ đồ 3.1 Kết quả tầm soát bệnh án các bệnh nhân có suy giảm chức năng thận 31

1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Suy giảm chức năng thận làm thay đổi khả năng thải trừ một số thuốc ra khỏi

cơ thể Bệnh nhân suy giảm chức năng thận nếu sử dụng thuốc không phù hợp về liều dùng có thể làm thay đổi tác dụng hoặc tăng độc tính của thuốc Cá thể hóa điều trị phù hợp với khả năng chuyển hóa và thải trừ của người bệnh giúp tối ưu hóa hiệu quả

và an toàn khi sử dụng thuốc [30] Nghiên cứu hồi cứu tại Thụy Điển năm 2002, tiến hành trên 154 bệnh nhân trên 65 tuổi về các phản ứng có hại của thuốc (ADR) cho thấy, trong số 22 bệnh nhân suy thận phải nhập viện do xuất hiện ADR có tới 32% bệnh nhân sử dụng thuốc không hợp lý về liều dùng [23] Tỷ lệ bệnh nhân suy thận ở Việt Namđược ước tính chiếm 3,1% dân số vào năm 2008 [27] Chính vì vậy cần phải dành sự quan tâm đặc biệt về sử dụng thuốc ở nhóm bệnh nhân này Ở nước ta, một số

ít nghiên cứu sử dụng thuốc ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận đã được tiến hành, tuy nhiên mới chỉ nghiên cứu trên một số nhóm thuốc như kháng sinh hay thuốc tim mạch [3], [6]

Thuốc chống rối loạn tâm thần có đặc tính dược động học và dược lực học tương đối đặc biệt Về đặc tính dược động học của thuốc, các thuốc chống rối loạn tâm thần chuyển hóa phần lớn qua hệ thống enzym Cyt P450 ở gan (CYP2D6; CYP3A4…), tuy nhiên các chất chuyển hóa lần 1, lần 2 thường vẫn còn hoạt tính [40]

Do đó, nhiều thuốc thải trừ qua thận dưới dạng không đổi và/hoặc chất chuyển hóa vẫn còn hoạt tính [13] Về đặc tính dược lực học, khi sử dụng thuốc chống rối loạn tâm thần cần khởi đầu bằng liều thấp, sau đó tăng dần liều từ từ theo đáp ứng của bệnh nhân, thời gian để thuốc thể hiện tác dụng thường sau 1 – 2 tuần điều trị [28] Trong khi đó, các cơ sở dữ liệu tra cứu về sử dụng thuốc chống rối loạn tâm thần ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận còn nhiều hạn chế Nghiên cứu của Baghdady và cộng sự năm 2009 cho thấy chỉ có khoảng 20-30% thông tin lấy được về hiệu chỉnh liều các thuốc chống rối loạn tâm thần trên bệnh nhân suy thận từ tờ thông tin sản phẩm (SPC) [10] Bên cạnh đó, các tài liệu chuyên khảo chính thống khác như sách kê đơn thuốc ở

bệnh nhân suy thận (Drug Prescribing in renal failure) [7] hay sách sử dụng thuốc trên bệnh nhân suy thận (Renal pharmacotherapy) [30] lại có rất ít thông tin về hiệu

chỉnh liều cho nhóm thuốc này Dẫn đến trong điều trị, nhiều thuốc chống rối loạn tâm thần sử dụng không phù hợp về liều gây ra nhiều biến cố bất lợi trên bệnh nhân [9]

2

Bệnh viện Tâm thần Trung ương I là Bệnh viện chuyên khoa đầu ngành tâm thần của cả nước, vì vậy nhu cầu sử dụng thuốc chống rối loạn tâm thần là rất lớn Gần đây, khoa Dược bệnh viện có những báo cáo về việc sử dụng thuốc chống rối loạn tâm thần không hợp lý ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận Do đó Ban lãnh đạo Bệnh viện rất mong muốn thực hiện đánh giá việc sử dụng thuốc chống rối loạn tâm thần

trên nhóm đối tượng này Trên cơ sở đó, chúng tôi thực hiện đề tài “Phân tích sử

dụng thuốc chống rối loạn tâm thần ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận tại Bệnh viện Tâm thần trung ương I” với hai mục tiêu:

1 Xây dựng danh mục khuyến cáo sử dụng thuốc chống rối loạn tâm thần ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận

2 Phân tích thực trạng sử dụng thuốc chống rối loạn tâm thần và quan điểm của cán bộ y tế ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận tại Bệnh viện Tâm thần trung ương I

Chúng tôi hy vọng kết quả của đề tài này sẽ là nguồn tài liệu tham khảo hữu ích trong thực hành lâm sàng của cán bộ y tế và phản ánh được tình hình sử dụng thuốc chống rối loạn tâm thần ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận tại Bệnh viện Tâm thần Trung ương I Từ đó, đưa ra những đề xuất nhằm sử dụng thuốc hiệu quả, an toàn và hợp lý cho bệnh nhân

3

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1 Đại cương về suy giảm chức năng thận

1.1.1 Khái niệm về suy giảm chức năng thận

Bệnh thận mạn (CKD) được định nghĩa khi có những tổn thương về cấu trúc hoặc chức năng thận, tồn tại kéo dài từ 3 tháng trở lên và gây ảnh hưởng đến sức khỏe [25] Tổn thương thận được biểu hiện thông qua xét nghiệm máu, nước tiểu, chẩn đoán hình ảnh, sinh thiết, có tiền sử ghép thận hoặc mức lọc cầu thận (GFR) < 60ml/phút/1,73 m2 da [3], [25] Bệnh thận mạn được phân loại dựa theo nguyên nhân, mức lọc cầu thận (GFR) (G1-G5) và albumin niệu (A1-A3) như trong bảng 1.1

Bảng 1.1 Chẩn đoán CKD theo phân loại GFR và albumin niệu [25]

Phân loại theo albumin niệu

A1 A2 A3 Binh thường

hoặc tăng nhẹ

Tăng trung bình nặng

Tăng nặng

< 30mg/g

<3mg/mmol

30-300mg/g 3-30mg/mmol

1.1.2 Ảnh hưởng của suy giảm chức năng thận đến các quá trình dược động học của thuốc

Đối với các thuốc thải trừ chủ yếu qua thận, suy giảm chức năng thận có thể ảnh hưởng đến dược động học và dược lực học của thuốc, chính vì vậy cần hiệu chỉnh liều dùng của thuốc cho đối tượng bệnh nhân này Mặc dù thay đổi quan trọng nhất là giảm thải trừ hoặc chuyển hóa ở thận của thuốc và các sản phẩm chuyển hóa; suy giảm chức năng thận cũng có thể ảnh hưởng đến các quá trình dược động học khác chẳng hạn như hấp thu, chuyển hóa qua gan, liên kết protein huyết tương và phân bố của thuốc [39]

1.1.2.1 Hấp thu thuốc

Suy giảm chức năng thận làm ứ trệ tuần hoàn và cơ thể bị phù do đó giảm gradient nồng độ của thuốc tại vị trí tiêm, ảnh hưởng đến sinh khả dụng của thuốc sử dụng theo đường tiêm bắp và tiêm dưới da [2]

Với các thuốc dùng qua đường uống, tổn thương chức năng thận có thể làm tăng sinh khả dụng của một số thuốc có hệ số chiết xuất gan cao, chịu sự khử hóa mạnh ở vòng tuần hoàn đầu như propranolol, verapamil, các hormon… hậu quả là bão hòa khả năng phá hủy thuốc của gan, do nồng độ thuốc trong máu tăng cao và do ứ trệ tuần hoàn trong đó có tuần hoàn gan - ruột, chứ không phải do tăng hấp thụ của thuốc [2] Ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận nặng thường sẽ kèm theo thay đổi tốc độ tháo rỗng dạ dày, pH dịch vị, tổn thương hệ tiêu hóa, buồn nôn và nôn, đặc biệt khi sử dụng đồng thời nhiều thuốc trong đó có các thuốc kháng acid dịch vị làm cản trở quá trình hấp thu của nhiều thuốc [35] Trong các nghiên cứu dược động học lâm sàng, tốc

độ và mức độ hấp thu được đánh giá qua thời gian (Tmax) thuốc đạt nồng độ tối đa trong huyết thanh (Cmax) Tmax tăng nhẹ khi dùng một số thuốc theo đường uống cho

Tỷ lệ liên kết của nhiều thuốc có bản chất acid với protein huyết tương giảm ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận do giảm lượng albumin trong huyết thanh, thay đổi cấu trúc một số protein của huyết tương Ngoài ra còn do tăng nồng độ các chất nội sinh như urê, creatinin, các acid béo…do ứ trệ nên cạnh tranh với thuốc tại vị trí liên kết trên phân tử protein, làm tăng nồng độ tự do của thuốc trong máu [2], [35] Các thuốc có bản chất base có tỷ lệ liên kết với protein thường không bị ảnh hưởng khi sử dụng cho bệnh nhân suy giảm chức năng thận Tuy nhiên, một số thuốc có thể tăng tỷ

lệ liên kết với protein (ví dụ: bepridil, disopyramid) do alpha-1-acid glycoprotein tăng nhiều trong những trường hợp ghép thận hoặc bệnh nhân lọc máu [35]

Thể tích phân bố (Vd) của nhiều thuốc tăng ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận Nguyên nhân có thể là do tăng thể tích dịch ngoại bào cùng với tăng nồng độ thuốc tự do trong máu Tuy nhiên, quy luật này không đúng với mọi loại thuốc và trong một số trường hợp suy thận lại thấy giảm thể tích phân bố [2]

1.1.2.3 Chuyển hóa thuốc

Một số nghiên cứu đã cho thấy suy giảm chức năng thận có thể ảnh hưởng tới

cả các enzym chuyển hóa thuốc Dowling và cộng sự đã sử dụng test thở erythromycin (erythromycin breath test – EBT) để đánh giá hoạt động của CYP3A ở bệnh nhân suy thận giai đoạn cuối (ESRD) Kết quả nghiên cứu cho thấy hoạt tính của CYP3A ở bệnh nhân ESRD thấp hơn 28% so với bệnh nhân khỏe mạnh cùng độ tuổi, mặc dù các bệnh nhân này đã được lọc máu đầy đủ [18] Dreisbach và cộng sự sử dụng phương pháp định lượng, xác định tỷ lệ nồng độ warfarin S/R để đánh giá hoạt tính của CYP2C9 cũng trên bệnh nhân ESRD Theo đó, hoạt động của CY2C9 ở những bệnh nhân này bị suy giảm nhiều hơn so với các enzym khác chuyển hóa warfarin [19]

6

1.1.2.4 Thải trừ thuốc

Thải trừ thuốc qua thận phụ thuộc vào quá trình lọc qua cầu thận, bài tiết qua ống thận và tái hấp thu Khi chức năng lọc qua cầu thận bị suy giảm, độ thanh thải của các thuốc thải trừ chủ yếu qua thận sẽ giảm và làm kéo dài thời gian bán thải của thuốc trong máu Sự bài tiết của các thuốc được thải trừ qua hệ thống vận chuyển tích cực ở ống thận cũng bị giảm đi khi độ thanh thải creatinin giảm [7] (Hình 1.1)

Hình 1.1 Quá trình thải trừ thuốc qua thận

Suy giảm chức năng thận có ảnh hưởng lớn đến các thuốc bài xuất qua thận ở dạng còn hoạt tính, đặc biệt ở một số thuốc có độc tính cao và có khoảng điều trị hẹp như kháng sinh aminoglycosid, vancomycin, lithium [17] Suy giảm chức năng thận dẫn đến làm giảm hệ số thanh thải của thuốc, gây tích lũy, kéo dài thời gian bán thải của thuốc (T1/2), dẫn tới làm tăng tác dụng và độc tính của thuốc [2] Thực tế cho thấy chỉ những thuốc bài xuất qua thận trên 50% ở dạng còn hoạt tính mới có T1/2 tăng rõ rệt khi GFR < 30ml/phút Những thuốc bị chuyển hóa gần như 100% qua gan lại có

T1/2 gần như không đổi ở bệnh nhân suy thận [2]

7

1.2 Sử dụng thuốc chống rối loạn tâm thần ở bệnh nhân suy thận

1.2.1 Dược động học thuốc chống rối loạn tâm thần ở bệnh nhân suy thận

1.2.1.1 Dược động học nhóm thuốc an thần kinh ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận

Suy giảm chức năng thận làm thay đổi dược động học của một số thuốc an thần kinh đặc biệt là khả năng thải trừ và kéo dài T1/2 của thuốc

Nhóm an thần kinh cổ điển, một số thuốc như sulpirid, amisulprid, zuclopentixol…là những thuốc có thông số dược động học bị thay đổi Suy giảm chức năng thận làm sinh khả dụng của amisulprid tăng từ 1,5 đến 10 lần (sinh khả dụng là

404, 754, 1709 và 4606 (ng.giờ/mL), lần lượt tương ứng với người khỏe mạnh và suy giảm chức năng thận từ nhẹ, trung bình và nặng) [40] Amisulprid thải trừ qua thận dưới dạng không đổi còn hoạt tính tới 50%, chính vì vậy ở những bệnh nhân suy giảm chức năng thận, độ thanh thải của thuốc giảm 2,5 đến 3 lần, do đó tăng T1/2 của thuốc [51] Các thông số dược động học của sulpirid cũng bị thay đổi ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận khi 39,6% thuốc thải trừ qua thận dưới dạng không đổi [51] Trong khi

đó một số thuốc khác như haloperidol, levomepromazin… thải trừ qua thận chỉ <1% dưới dạng không đổi (còn hoạt tính) nên dược động học của thuốc không bị thay đổi ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận [8], [51]

Nhóm thuốc an thần kinh thế hệ 2, risperidon thải trừ qua thận dưới dạng không đổi chỉ 10%, tuy nhiên 40% chất chuyển hóa còn hoạt tính của risperidon là 9-hydroxy-risperidon thải trừ qua thận dưới dạng không đổi Do đó, ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận mức độ trung bình, T1/2 của chất chuyển hóa còn hoạt tính tăng từ 1,5 đến 1,7 lần do độ thanh thải của chất chuyển hóa giảm còn 31% đến 45% so với người khỏe mạnh [51] Lurasidon chỉ thải trừ qua thận 19% bao gồm phần lớn là chất chuyển hóa, tuy nhiên ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận, nồng độ lurasidon lại tăng từ 1,5 đến 2 lần ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận [51] Một số thuốc an thần kinh thế hệ 2 chuyển hóa qua gan (ví dụ: olanzapin, quetiapin,…) và thải trừ qua thận

ở dạng chất chuyển hóa không còn hoạt tính Do đó, các thuốc này đều an toàn khi sử dụng ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận [51]

Nhóm thuốc ức chế tái thu hồi serotonin – noradrenalin như venlafaxin và chất chuyển hóa còn hoạt tính desvenlafaxin thải trừ chủ yếu qua thận Do đó, ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận làm tăng nồng độ thuốc [42], nghiên cứu trên bệnh nhân chạy thận nhân tạo, T1/2 tăng 180% và độ thanh thải giảm 57% so với người bình thường; trong khi chất chuyển hóa desvenlafaxin có T1/2 tăng 142% và độ thanh thải giảm 56% [51] Dược động học của duloxetin không thay đổi ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận nhẹ hoặc trung bình Tuy nhiên, chất chuyển hóa còn hoạt tính của thuốc thải trừ chủ yếu qua thận, do đó ở bệnh nhân chạy thận nhân tạo, nồng độ thuốc và AUC tăng

2 lần so với người bình thường [51]

Nhóm thuốc chống trầm cảm 3 vòng chủ yếu chuyển hóa qua gan rồi thải trừ qua thận dưới dạng không còn hoạt tính Do đó, dược động học của nhóm thuốc này hầu hết không thay đổi ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận [42]

9

Nhóm thuốc chống trầm cảm ức chế enzym monoamin oxidase, thông tin về dược động học của thuốc ở nhóm bệnh nhân suy giảm chức năng thận còn hạn chế [42]

Nhóm thuốc chống trầm cảm khác, Mirtazapin thải trừ tới 75% ở dạng không đổi qua thận, độ thanh thải của thuốc giảm còn 30% khi GFR < 40ml/phút và 10% khi GFR< 10ml/phút [28]

1.2.1.3 Dược động học nhóm thuốc chỉnh khí sắc ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận

Lithium thải trừ qua thận dưới dạng không đổi > 95% do đó, dược động học của thuốc thay đổi ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận, T1/2 thuốc tăng [28], [51] Lamotrigin thải trừ qua thận dưới dạng không đổi 10%, dược động học của thuốc thay đổi khi nghiên cứu dược động học của thuốc ở bệnh nhân suy thận ở liều đơn [28] Thông số dược động học của acid valproic và carbamazepin không thay đổi ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận [51]

1.2.2 Nguyên tắc sử dụng thuốc chống rối loạn tâm thần ở bệnh nhân suy thận

Theo hướng dẫn thực hành kê đơn của Bệnh viện Tâm thần Maudsley (MPGP) năm 2018 (Bệnh viện chuyên khoa Tâm thần lớn nhất nước Anh) và đồng thuận với hướng dẫn của NICE, nguyên tắc sử dụng thuốc chống rối loạn tâm thần ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận như sau [28]:

 Người cao tuổi (≥65 tuổi): Mặc dù nồng độ creatinin trong máu không tăng do người cao tuổi có khối lượng cơ thấp, nhưng mức độ suy giảm chức năng thận vẫn tính từ nhẹ đến trung bình Thận trọng khi sử dụng các thuốc cho nhóm đối tượng này

 Tránh sử dụng các thuốc độc với thận (ví dụ: lithium) khi chức năng thận bị suy giảm nghiêm trọng

 Thận trọng khi sử dụng các thuốc thải trừ chủ yếu qua thận (sulpirid, amisulprid, lithium) hoặc các thuốc có chất chuyển hóa còn hoạt tính thải trừ qua thận (venlafaxin, escitalopram )

 Khởi đầu bằng liều thấp và tăng liều từ từ, bởi vì đặc tính dược lực học của thuốc

và ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận, thời gian bán thải của thuốc (T1/2); thời gian đạt nồng độ đỉnh (Tmax) thường bị kéo dài

10

 Tránh sử dụng các thuốc tác dụng kéo dài: Liều và khoảng đưa liều khó điều chỉnh

ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận

 Sử dụng ít thuốc nhất có thể Nếu bệnh nhân suy thận phải sử dụng nhiều thuốc thì yêu cầu phải kiểm tra định kì

 Theo dõi ADR trên bệnh nhân Bệnh nhân suy giảm chức năng thận tăng nguy cơ ADR và xảy ra chậm hơn so với bệnh nhân có chức năng thận bình thường ADR phổ biến như an thần quá mức, lú lẫn, hạ huyết áp tư thế

1.2.3 Khuyến cáo sử dụng thuốc chống rối loạn tâm thần ở bệnh nhân suy thận

Ở bệnh nhân suy thận đang điều trị với các thuốc chống rối loạn tâm thần, khuyến cáo ngừng sử dụng các thuốc có thể gây độc tính trên thận Nếu tiếp tục sử dụng, các thuốc phải được hiệu chỉnh liều với liều phù hợp theo mức độ suy giảm chức năng thận Đối với bệnh nhân chưa từng điều trị bằng thuốc chống rối loạn tâm thần trước đó, có thể sử dụng thuốc theo Hướng dẫn thực hành kê đơn Maudsley trong bệnh tâm thần dưới đây [28]

Bảng 1.2 Khuyến cáo cho bệnh nhân suy thận chưa từng điều trị bằng thuốc

chống rối loạn tâm thần

An thần kinh thế hệ 1: Khuyến cáo sử dụng haloperidol 2-6mg/ngày

An thần kinh thế hệ 2: Khuyến cáo sử dụng olanzapin 5mg/ngày

 Cần hiệu chỉnh liều khi sử dụng risperidon và paliperidon

 Nortriptylin được ưu tiên sử dụng trong nhóm chống trầm cảm ba vòng

 Hiệu chỉnh liều khi sử dụng venlafaxin, desvenlafaxin, buproprion, paroxetin

và reboxetin

11

Chỉnh

khí sắc

Không có thuốc nào được ưu tiên hơn, tuy nhiên:

 Tránh chỉ định lithium nếu có thể Chống chỉ định lithium trong suy thận cấp

và suy giảm chức năng thận nặng

 Nên khởi đầu bằng liều thấp, tăng liều từ từ và theo dõi các tác dụng phụ: valproat, carbamazepin và lamotrigin

1.3 Hiệu chỉnh liều thuốc chống rối loạn tâm thần ở bệnh nhân suy thận

1.3.1 Đánh giá chức năng thận

Đánh giá chức năng thận trước khi chỉ định thuốc giúp xác định liều dùng phù hợp cho từng bệnh nhân [50] Xác định mức lọc cầu thận (GFR) là phương pháp chính xác nhất để đánh giá chức năng thải trừ các chất qua thận Trong thực hành lâm sàng, rất khó để xác định trực tiếp mức lọc cầu thận, chính vì vậy nhiều phương pháp giúp ước tính mức lọc cầu thận đã được đề xuất [26], [50] Rất nhiều chất chỉ điểm đã được

sử dụng để ước tính GFR bao gồm các chất nội sinh và chất ngoại sinh Các chất ngoại sinh như inulin, sinistrin, iothalamat, iohexol và radioisotop cần những kĩ thuật đặc biệt và các phương pháp phát hiện đặc biệt để định lượng nồng độ các chất trong nước tiểu, nhưng cho kết quả GFR chính xác Các phương pháp sử dụng chất nội sinh chẳng hạn như creatinin hoặc cysC sử dụng kĩ thuật đơn giản hơn, tuy nhiên kết quả ước tính kém chính xác hơn [50]

Bảng 1.3 Độ nhạy và mức độ sử dụng trong thực hành lâm sàng của các chất chỉ

điểm giúp ước tính GFR [50]

Mức độ chính xác

Mức độ sử dụng

Giá thành

Độ thanh thải inulin ++++ + rất đắt Chỉ thị Radiolabeled +++ + đắt Nonisotopic contrast agents +++ ++ đắt

Độ thanh thải creatinin ++ +++ vừa Nồng độ cystatin C + +++ vừa Nồng độ creatinin + ++++ rẻ

+ thấp nhất, ++ thấp, ++ cao, ++++ cao nhất

Tuy nhiên, ước tính GFR thông qua nồng độ creatinin là phương pháp phổ biến nhất [12] Các phương trình giúp ước tính GFR thông qua nồng độ creatinin như

1.3.2 Các phương pháp để hiệu chỉnh liều cho bệnh nhân suy giảm chức năng thận

Thuốc thải trừ chủ yếu qua thận dưới dạng không đổi còn hoạt tính (fe) bị tích lũy ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận có thể làm tăng nguy cơ gặp phản ứng bất

13

lợi của thuốc Thuốc có từ 30% thải trừ qua thận dưới dạng không đổi còn hoạt tính và thuốc có khoảng điều trị hẹp thải trừ qua thận ở dạng không đổi sẽ cần hiệu chỉnh liều

ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận [34], [50]

 Liều khởi đầu

Khác với một số thuốc như kháng sinh, cần 1 liều nạp cao hơn liều duy trì để đạt nồng độ ổn định có tác dụng và không thay đổi liều nạp trên bệnh nhân suy giảm chức năng thận [7], [8], [17], [30] Nguyên tắc sử dụng thuốc chống rối loạn tâm thần cần khởi đầu bằng liều thấp nhất có tác dụng, sau đó tăng liều dần tùy theo đáp ứng lâm sàng của người bệnh để tìm ra liều duy trì phù hợp nhất [28] Vì vậy, khi sử dụng các thuốc chống rối loạn tâm thần trên bệnh nhân suy giảm chức năng thận, cần được hiệu chỉnh liều khởi đầu theo mức độ lọc cầu thận của bệnh nhân, sau đó tăng liều dần dần đến liều duy trì phù hợp

 Liều duy trì

Khi chức năng thận suy giảm, làm giảm độ thanh thải của thuốc, liều duy trì của thuốc cần được giảm tương ứng theo mức độ suy giảm chức năng thận và tỷ lệ thải trừ thuốc qua thận [17] Ví dụ, nếu chức năng thận giảm còn 50% so với bình thường và 100% liều thuốc được thải trừ qua thận, liều duy trì cần được giảm xuống còn 50% Hoặc nếu thuốc chỉ thải trừ 50% qua thận và bệnh nhân có chức năng thận chỉ còn 20% so với bình thường, liều duy tương ứng khoảng 60% liều bình thường

Công thức tính liều duy trì như sau [17]:

Trong đó, các cách giảm liều duy trì bao gồm:

 Giữ nguyên liều đơn, nới rộng khoảng cách giữa các liều

Về nguyên tắc, do thải trừ thuốc qua thận giảm ở bệnh nhân suy thận nên tổng lượng thuốc đưa vào sẽ giảm đi khi giữ nguyên liều nhưng giảm khoảng cách giữa các liều [50]

 Giảm liều, giữ nguyên khoảng cách giữa các liều

Với phương pháp này, liều sử dụng một lần trên bệnh nhân giảm đi nhưng khoảng cách giữa các liều không thay đổi Phương pháp này được sử dụng phổ biến trong thực hành lâm sàng, đặc biệt khi liều dùng và nồng độ đỉnh của thuốc trong huyết thanh không ảnh hưởng nhiều đến hiệu quả điều trị [50]

14

 Kết hợp giảm cả liều và nới rộng khoảng đưa liều

Trong các trường hợp thuốc có cửa sổ điều trị hẹp, cần kiểm soát chặt chẽ nồng

độ thuốc trong máu cần áp dụng phương pháp kết hợp này để đảm bảo an toàn cho bệnh nhân [50]

1.4 Tổng quan các nghiên cứu đã thực hiệu về sử dụng thuốc chống rối loạn tâm thần ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận

1.4.1 Các nghiên cứu trên thế giới

Một nghiên cứu tổng quan hệ thống nhằm đánh giá mức độ tuân thủ các khuyến cáo về hiệu chỉnh liều cho bệnh nhân suy thận đã được thực hiện vào năm 2004 Kết quả cho thấy, đối với bệnh nhân nội trú, tỷ lệ không tuân thủ theo các khuyến cáo về liều tương đối cao, lên tới 19 – 67% [31] Nghiên cứu cắt ngang tại Thụy Điển năm

2018 về tỷ lệ sử dụng thuốc không hợp lý ở bệnh nhân cao tuổi có suy giảm chức năng

có tới 42,5% bệnh nhân CKD giai đoạn 3 sử dụng liều cao hơn liều khuyến cáo Tỷ lệ này cho bệnh nhân CKD giai đoạn 4 là 58,1% Tỷ lệ thuốc chống chỉ định được sử dụng lần lượt là 9,4% và 38,0% cho bệnh nhân CKD giai đoạn 3 và 4 [43]

Các yếu tố có liên quan đến việc hiệu chỉnh liều không phù hợp ở bệnh nhân suy giảm chức thận cũng được tìm ra trong các nghiên cứu Nghiên cứu tiến cứu được thực hiện tại một bệnh viện ở Ethiopia năm 2013 nhằm đánh giá việc hiệu chỉnh liều

các thuốc ở 73 bệnh nhân suy thận có ClCr ≤ 59 ml/phút theo tài liệu “Drug

prescribing in renal failure” Kết quả cho thấy, nồng độ creatinin càng tăng thì xác

suất liều kê đơn được hiệu chỉnh phù hợp cũng tăng theo, với tỷ suất chênh OR= 1,82;

CI 95% là 1,232-2,690 [22] Nghiên cứu hồi cứu tại Pakistan năm 2016 phân tích bệnh

án của 205 bệnh nhân có eGFR ≤ 60 ml/phút/1.73 m2 đã đưa ra các yếu tố liên quan đến việc hiệu chỉnh liều không phù hợp bao gồm: giai đoạn suy thận, số lượng thuốc dùng trong đợt điều trị và bệnh nhân có bệnh mắc kèm [41] Theo đó, nguy cơ hiệu chỉnh liều không phù hợp ở bệnh nhân suy thận giai đoạn 5 thấp hơn 10,2 lần so với giai đoạn 3; số lượng thuốc dùng lớn hơn 5 thuốc có nguy cơ thấp hơn 3,2 lần so với

số lượng thuốc dưới 5 thuốc và bệnh nhân có bệnh mắc kèm có nguy cơ này thấp hơn 2,2 lần so với không có bệnh mắc kèm Kết quả tương tự được tìm thấy trong nghiên cứu hồi cứu tại Úc năm 2014, các yếu tố ảnh hưởng đến việc chỉ định thuốc không hợp

lý bao gồm: Số thuốc được chỉ định với OR= 1,1; CI 95% là 1,02 – 1,18; p= 0,01 <

15

0,05 và mức lọc cầu thận ước tính ban đầu eGFR OR= 0,9; CI 95% là 0,96 – 0,99; p=0,011 [16] Nghiên cứu tương tự tại Bosnia and Herzegovina năm 2009 còn cho thấy giới tính cũng là một yếu tố liên quan khi đa phần các đơn kê không phù hợp gặp

ở các bệnh nhân nữ với tỷ lệ 57,8% so với 42,2% ở bệnh nhân nam (p = 0,05) [33]

1.4.2 Nghiên cứu tại Việt Nam

Tại Việt Nam mới chỉ có các nghiên cứu sử dụng thuốc kháng sinh, thuốc tim mạch ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận Các yếu tố ảnh hưởng đến việc thuốc không được chỉnh liều ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận được chỉ ra gồm có: Mức

độ lọc cầu thận, nồng độ creatinin, số ngày nằm viện [3] Chưa có nghiên cứu nào về thuốc chống rối loạn tâm thần ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận tại Việt Nam

Bảng 1.5 Một số kết quả nghiên cứu về tỷ lệ sử dụng thuốc chống rối loạn tâm thần không hợp lý và các yếu tố ảnh hưởng ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận

Tỷ lệ không tuân thủ khuyến cáo

sử dụng thuốc ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận từ 19% - 67%

Trong đó một nghiên cứu về bệnh nhân nội trú, tỷ lệ dùng quá liều của thuốc lên đến 45% bệnh nhân dùng thuốc cần chỉnh liều, cụ thể mức liều cao hơn 2,5 lần mức liều khuyến cáo của nhà sản xuất đưa ra

có xét nghiệm creatinin ít nhất 1 lần năm 2010 có mức lọc cầu thận từ 15 – 59 ml/phút Bệnh nhân tử vong

Có 42,5% bệnh nhân suy giảm chức năng thận giai đoạn 3 sử dụng quá liều trong khi đó với bệnh nhân suy giảm chức năng thận giai đoạn 4

tỷ lệ này là 58,1%

Tỷ lệ bệnh nhân có ít nhất 1 lần dùng thuốc khuyến cáo chống chỉ định

16

hoặc chuyển viện trong năm

2010 hoặc 2011 bị loại khỏi nghiên cứu

Thuốc được đánh giá trong 1 năm từ ngày xét nghiệm creatinin

Thuốc được coi là sử dụng quá liều khi liều trung bình sử dụng mỗi ngày quá liều khuyến cáo

là 9,4% và 38,0% lần lượt cho bệnh nhân suy giảm chức năng thận giai đoạn 3 và 4

Trong số thuốc sử dụng không phù hợp, có các thuốc chống RLTT như mirtazapin, venlafaxin, risperidon, lithium, zopiclon, paroxetin

Tổng cộng 251 bệnh nhân được vào nghiên cứu, 81 bệnh nhân (32,3%) với

116 thuốc sử dụng không hợp lý trong

đó có nhóm thuốc chống rối loạn tâm thần

Các yếu tố có khả năng ảnh hưởng đến sử dụng thuốc không hợp lý bao gồm: Số thuốc sử dụng (OR= 1,1 CI 95% 1,02 – 1,18;p < 0,01) và mức lọc cầu thận ( OR= 0,9 CI 95% 0,96 – 0,99,p= 0,011)

Tiêu chuẩn lựa chọn: Tất cả bệnh nhân có đủ các thông số

để ước tính GFR theo CG

Có 685 bệnh nhân đủ tiêu chuẩn tham gia nghiên cứu Trong đó 63,6% bệnh nhân có GFR< 60ml/phút Số lượng bệnh nhân suy giảm chức năng thận không được sử dụng liều thuốc hợp lý với tình trạng suy giảm chức năng thận là 169 bệnh nhân (54 bệnh nhân không được hiệu chỉnh liều, 115 bệnh nhân có chống chỉ định)

Trong nghiên cứu có các thuốc chống RLTT như risperidon,

17

mirtazapin, sulpirid, acid valproic, levomepromazin, lamotrigin, hydroxyzin, haloperidol, escitalopram, diazepam, carbamazepin, fluoxetin, duloxetin

Tiêu chuẩn loại trừ: bệnh nhân không có xét nghiệm creatinin

Có tất cả 855 bệnh nhân được đưa vào nghiên cứu có CKD giai đoạn 3-5 Trong số những bệnh nhân có CKD (< 60ml/phút/1,73m2 theo MDRD hoặc

< 60ml/phút theo CG) và dùng ít nhất

1 trong 38 thuốc nghiên cứu, có 41,2% và 38,1% sử dụng thuốc không hợp lý theo từng công thức ước tính (MDRD và CG) Đối với bệnh nhân

có GFR < 30ml/phút/1,73m2 hoặc

< 30ml/phút tỷ lệ sử dụng không hợp

lý là 58,2% và 57,7% Trong 38 thuốc nghiên cứu, có các thuốc chống RLTT như duloxetin, bupropion, venlafaxin, risperidon

18

1.5 Đôi nét về bệnh viện Tâm thần Trung ương I

Nghiên cứu được tiến hành tại Bệnh viện Tâm thần trung ương I, một trong những cơ sở điều trị bệnh chuyên khoa tâm thần lớn nhất cả nước Hiện tại bệnh viện

có 13 khoa lâm sàng, 4 khoa cận lâm sàng đáp ứng hơn 600 giường bệnh Tổng số cán

bộ y tế bệnh viện có khoảng 300 cán bộ, trong đó có 60 bác sĩ điều trị và 10 dược sĩ làm công tác dược lâm sàng, thông tin thuốc, cấp phát, kho và hành chính

Bệnh viện Tâm thần trung ương I rất quan tâm đến công tác nghiên cứu khoa học tại cơ sở và đã có nhiều đề tài cấp cơ sở và cấp bộ được báo cáo mỗi năm Những năm gần đây công tác dược lâm sàng và thông tin thuốc được bệnh viện đặc biệt quan tâm nhằm nâng cao chất lượng phục vụ công tác khám và điều trị tại bệnh viện [51]

19

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Mục tiêu 1: Xây dựng danh mục khuyến cáo sử dụng thuốc chống rối loạn tâm thần ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận

2.1.1 Đối tượng nghiên cứu

Tiêu chuẩn lựa chọn:

Danh mục thuốc chống rối loạn tâm thần được lựa chọn từ danh mục thuốc thiết yếu của Việt Nam năm 2018; sau đó bổ sung thêm các thuốc chống rối loạn tâm thần

có trong danh mục thuốc điều trị tại Bệnh viện Tâm thần Trung ương 1 và tại Bệnh viện Tâm thần Hà Nội năm 2018 nhưng không có trong danh mục thuốc thiết yếu

Tiêu chuẩn loại trừ:

Các thuốc không có thông tin về sử dụng thuốc trên bệnh nhân suy thận

2.1.2 Phương pháp nghiên cứu

Trên cơ sở các thuốc chống rối loạn tâm thần được lựa chọn, tìm kiếm theo hệ thống từ các cơ sở dữ liệu của mỗi thuốc liên quan đến sử dụng cho bệnh nhân suy giảm chức năng thận Các cơ sở dữ liệu được xem xét từ:

a) Tờ thông tin sản phẩm thuốc (SPC) của biệt dược gốc [51], [52];

b) Hướng dẫn thực hành kê đơn Maudsley trong bệnh tâm thần (The Maudsley

Prescribing Guidelines in Psychiatry) [28]; sách sử dụng thuốc trên bệnh nhân suy

thận (Renal Pharmacotherapy: Dosage Adjustment of Medications Eliminated by the

Kidneys)[30] và sách bỏ túi sử dụng thuốc trên bệnh suy thận (The Renal Drug Handbook Third Edition) [8]

c) Các bài báo nghiên cứu công bố trong 15 năm qua trên cơ sở dữ liệu Medline

với chiến lược tìm kiếm sau đây: (“Renal”[Ti] OR “Kidney”[Ti]) AND

(“Dose-Response Relationship, Drug”[Mesh]) AND (Review[ptyp]) AND (English[lang]) AND “2003/01/01”[PDat]: “2018/01/01”[PDat])

Sau đó sử dụng “Scholar-google” để tiếp tục tìm kiếm thêm các bài báo khuyến cáo hiệu chỉnh liều các thuốc chống rối loạn tâm thần trên bệnh nhân suy giảm chức năng thận

Trong trường hợp, có nhiều thông tin khuyến cáo sử dụng thuốc trên bệnh nhân suy thận trên các cơ sở dữ liệu không đồng thuận thì thông tin được lấy sẽ ưu tiên theo thứ tự: (1) tờ thông tin sản phẩm (SPC) của biệt dược gốc > (2) Các tài liệu thông tin

20

cấp 3 thường dùng (Hướng dẫn thực hành kê đơn của Maudsley và các sách sử dụng thuốc trên bệnh nhân suy thận) > (3) Các tài liệu thông tin cấp 1 và 2 (Medline) Nếu thông tin lấy được từ tờ SPC chưa được chi tiết về hiệu chỉnh liều thì có thể bổ sung thông tin cụ thể từ các nguồn còn lại (nếu có)

2.1.3 Các nội dung nghiên cứu

 Tỷ lệ thuốc khuyến cáo lấy được theo từng cơ sở dữ liệu

 Tỷ lệ các thuốc chống rối loạn tâm thần theo mức độ khuyến cáo lâm sàng ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận

 Danh mục các thuốc chống rối loạn tâm thần có khuyến cáo chống chỉ định ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận

 Danh mục các thuốc chống rối loạn tâm thần khuyến cáo cần hiệu chỉnh liều ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận

 Danh mục các thuốc chống rối loạn tâm thần khuyến cáo không cần hiệu chỉnh liều ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận

2.2 Mục tiêu 2: Phân tích thực trạng sử dụng thuốc chống rối loạn tâm thần và quan điểm của cán bộ y tế ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận tại bệnh viện tâm thần trung ương I

2.2.1 Đối tượng nghiên cứu

 Hồ sơ bệnh án của bệnh nhân nội trú được lưu trữ tại phòng Kế hoạch tổng hợp - Bệnh viện Tâm thần trung ương I, thỏa mãn các tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ dưới đây:

Tiêu chuẩn lựa chọn

- Bệnh án của bệnh nhân có ngày ra viện từ ngày 1/12/2018 đến ngày 12/4/2019

- Bệnh án của bệnh nhân có đầy đủ thông tin (cân nặng, tuổi, giới tính, kết quả xét nghiệm creatinin) để tính toán mức lọc cầu thận theo công thức Cockcroft - Gault

- Bệnh án của bệnh nhân có mức lọc cầu thận ước tính theo công thức Cockcroft - gault < 60 ml/phút

- Bệnh án của bệnh nhân được sử dụng ít nhất 1 thuốc chống rối loạn tâm

21

thần trong phụ lục 3 (thuốc an thần kinh, thuốc chống trầm cảm, thuốc an thần, thuốc chỉnh khí sắc)

Tiêu chuẩn loại trừ

- Bệnh án của bệnh nhân dưới 18 tuổi

- Bệnh án của bệnh nhân có số ngày nằm viện < 3 ngày

 Các bác sĩ thuộc 11 khoa điều trị nội trú và dược sĩ của Bệnh viện Tâm thần Trung ương I

2.2.2 Phương pháp nghiên cứu

 Thiết kế nghiên cứu

- Nghiên cứu mô tả cắt ngang dựa trên thông tin thu thập từ bệnh án hồi cứu

- Phỏng vấn quan điểm của cán bộ y tế dựa trên thu thập thông tin thông qua

bộ câu hỏi tự điền Bộ câu hỏi tự điền được xây dựng dựa trên bộ câu hỏi phỏng vấn về quan điểm của bác sĩ trong việc điều trị ở bệnh nhân mắc kèm suy thận đã được nghiên cứu ở Pakistan (2016) [32]; sau đó, nhóm nghiên cứu có chỉnh sửa và bổ sung thêm một số câu hỏi dựa trên nguyên tắc sử dụng các thuốc chống rối loạn tâm thần ở bệnh nhân suy thận [28] và nguyên tắc sử dụng thuốc ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận [7], [8], [17], [30] (xem phụ lục 2)

2.2.2.1 Phương pháp thu thập số liệu

Toàn bộ hồ sơ bệnh án được sàng lọc và lựa chọn theo quy trình sau:

- Bước 1:

Tiến hành thu thập danh sách mã bệnh án của bệnh nhân ra viện từ tất cả các khoa của bệnh viện Tâm thần trung ương I trong khoảng thời gian từ ngày 1/12/2018 đến ngày 12/4/2019

Tiến hành tìm kiếm từng bệnh án theo vần và mã lưu trữ sau đó sàng lọc bệnh

án theo tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ tại phòng Hồ sơ bệnh án Bệnh viên

Thu thập phiếu trả lời câu hỏi bằng cách phát bộ câu hỏi tại buổi giao ban của khoa

2.2.3 Các nội dung nghiên cứu

 Kết quả tầm soát các bệnh nhân có suy giảm chức năng thận

 Đặc điểm bệnh nhân có suy giảm chức năng thận: tuổi, giới tính, thời gian nằm

viện, giai đoạn suy thận, bệnh mắc kèm, tiền sử mắc kèm liên quan đến thận, thời gian sử dụng thuốc chống rối loạn tâm thần trong đợt điều trị tại bệnh viện, số thuốc chống rối loạn tâm thần sử dụng trên mỗi bệnh nhân

 Đặc điểm về khoa điều trị

 Tỷ lệ bệnh nhân suy giảm chức năng thận sử dụng mỗi loại thuốc chống rối loạn tâm thần

 Tỷ lệ bệnh nhân sử dụng thuốc chống rối loạn tâm thần không phù hợp về liều dùng

 Số bệnh nhân có chỉ định không phù hợp về liều dùng của từng thuốc

 Phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến việc sử dụng thuốc chống rối loạn tâm thần không phù hợp:

- Phân tích hồi quy logistic đơn biến yếu tố ảnh hưởng đến sử dụng thuốc chống rối loạn tâm thần không phù hợp về liều dùng

- Phân tích hồi quy logistic đa biến yếu tố ảnh hưởng đến sử dụng thuốc chống rối loạn tâm thần không phù hợp về liều dùng: phân tích BMA và phân tích hồi quy logistic đa biến

 Quan điểm của cán bộ y tế trong việc sử dụng thuốc chống rối loạn tâm thần ở bệnh nhân suy thận:

- Đặc điểm cán bộ y tế tham gia phỏng vấn

- Kiến thức về sử dụng thuốc trên bệnh nhân có suy giảm chức năng thận: lựa chọn thông số làm căn cứ hiệu chỉnh liều trên bệnh nhân suy giảm chức năng thận, tính cần thiết về việc phải hiệu chỉnh liều các thuốc trên bệnh nhân suy

23

giảm chức năng thận, đặc tính dược động học các thuốc cần hiệu chỉnh liều trên bệnh nhân suy giảm chức năng thận

- Mức độ hiểu về các nguồn tài liệu khuyến cáo sử dụng thuốc chống rối loạn

tâm thần ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận

- Thực trạng việc sử dụng thuốc chống rối loạn tâm thần ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận

- Khó khăn gặp phải khi sử dụng thuốc chống rối loạn tâm thần trên bệnh nhân suy giảm chức năng thận

2.2.4 Các tiêu chí đánh giá

 Đánh giá chức năng thận

Chức năng thận của bệnh nhân được đánh giá dựa trên giá trị ước tính mức lọc cầu thận (GFR) Nhóm nghiên cứu sử dụng công thức Cockcroft – Gault để ước tính với công thức sau [28]:

𝐺𝐹𝑅 =k × (140 - tuổi) × cân nặng

𝑆𝐶𝑟Trong đó, k= 1.04 với nữ và k=1.23 với nam

SCr là nồng độ creatinin (đơn vị µmol/L),

GFR là mức lọc cầu thận ước tính (đơn vị ml/phút)

Mức độ suy thận của bệnh nhân được đánh giá theo phân loại giai đoạn suy thận theo Dược thư quốc gia Việt Nam 2015 như sau:

Bảng 2.1 Các giai đoạn của suy thận theo Dược thư quốc gia Việt Nam 2015

Nhẹ 20-50 Trung bình 10-20 Nặng < 10

 Đánh giá tính phù hợp của việc sử dụng thuốc theo liều dùng

- Liều dùng của các thuốc chống rối loạn tâm thần được coi là phù hợp khi:

+ Liều sử dụng các thuốc trên bệnh án của bệnh nhân phù hợp với khuyến cáo

sử dụng các thuốc chống RLTT ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận đã được xây dựng tại phụ lục 3, cụ thể:

Với các thuốc khuyến cáo hiệu chỉnh liều, liều dùng của thuốc phải được sử

+ Trong trường hợp bệnh nhân sử dụng từ 2 thuốc an thần kinh trở lên, cần

đánh giá liều tích lũy trong ngày theo khuyến cáo của Hiệp hội NHS Anh (National

Health Service) [47] Cụ thể, liều tích lũy được tính bằng tổng các phần trăm của mỗi thuốc đối với liều tối đa khuyến cáo của thuốc Nếu tổng ≤ 100% được coi là sử dụng liều phù hợp

- Liều dùng của các thuốc chống rối loạn tâm thần được coi là không phù hợp khi: Liều dùng các thuốc vượt qua liều tối đa hoặc có khoảng đưa liều không phù hợp

khuyến cáo đã xây dựng trên bệnh nhân suy giảm chức năng thận tại phụ lục 3 và trong trường hợp bệnh nhân có tổng liều tích lũy khi phối hợp nhiều thuốc an thần kinh > 100%

Ví dụ: amisulprid 800mg được kê cùng risperidon 8mg mỗi ngày Liều tối đa của amisulprid là 1200mg/ngày, nên 800mg chiếm 67% liều tối đa Liều tối đa của risperidon là 16mg/ngày, 8mg là 50% liều tối đa Khi sử dụng đồng thời liều tối đa tích lũy là 117% được xem là quá liều

Đối với mục tiêu phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến việc hiệu chỉnh liều không phù hợp, nghiên cứu sử dụng mô hình hồi quy logistic đơn biến và đa biến để phân tích Trong đó, phân tích đơn biến được áp dụng cho từng biến độc lập để tìm hiểu ảnh hưởng của các biến số độc lập này đến việc sử dụng thuốc không hợp lý về liều dùng

Các kết quả được coi là có ý nghĩa thống kê khi p < 0,05

Phiếu trả lời câu hỏi được thu thập và xử lý số liệu bằng phần mềm Microsoft Excel 2016 Số liệu được trình bày dưới dạng tỷ lệ %

26

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Mục tiêu 1: Xây dựng danh mục khuyến cáo sử dụng thuốc chống rối loạn tâm thần ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận

3.1.1 Tỷ lệ khuyến cáo sử dụng thuốc chống rối loạn tâm thần theo từng cơ sở dữ liệu

Nhóm nghiên cứu xây dựng danh mục khuyến cáo sử dụng thuốc chống rối loạn tâm thần ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận với 27 thuốc thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ Tỷ lệ các thuốc có thông tin khuyến cáo từ các nguồn tài liệu tham khảo được trình bày trong bảng 3.1

Bảng 3.1 Tỷ lệ các thuốc có thông tin khuyến cáo từ các nguồn tài liệu tham khảo

(N=27)

Tỷ lệ (%)

Tờ thông tin sản phẩm (SPC) 18 66,7

Maudsley guidelines in Psychiatry 13th 21 77,8

The Renal Drug Handbook 26 96,3

sử dụng thuốc trong điều trị ở bệnh nhân suy thận chỉ có khuyến cáo cho 8 thuốc trong

27 thuốc trong danh mục chiếm 29,6%

3.1.2 Tỷ lệ các thuốc chống rối loạn tâm thần theo mức độ khuyến cáo lâm sàng trên bệnh nhân suy giảm chức năng thận

Phân loại các thuốc chống rối loạn tâm thần theo ba mức độ khuyến cáo lâm sàng: Chống chỉ định, hiệu chỉnh liều theo GFR và không cần hiệu chỉnh liều, được trình bày trong bảng 3.2:

27

Bảng 3.2 Tỷ lệ các thuốc chống rối loạn tâm thần theo từng mức độ khuyến cáo

lâm sàng ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận

Mức độ khuyến cáo lâm

sàng

Mức độ suy giảm chức

năng thận

Số thuốc (N=27)

Tỷ lệ (%)

Chống chỉ định Suy thận nặng 4 14,8 Hiệu chỉnh liều Theo mức độ lọc cầu thận

(GFR)

19* 70,4

Không cần hiệu chỉnh liều Mọi mức độ 6 22,2

* có 2 thuốc chống chỉ định ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận nặng

Nhận xét:

Trong số 27 thuốc có khuyến cáo ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận, có 4 thuốc (14,8%) chống chỉ định với bệnh nhân suy giảm chức năng thận nặng; 19 thuốc (70,4%) cần hiệu chỉnh ở theo mức độ lọc cầu thận, 6 thuốc (22,2%) không cần hiệu

Bảng 3.3 Danh mục khuyến cáo các thuốc chống rối loạn tâm thần chống chỉ định

ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận nặng

1 Amisulprid Chống chỉ định bệnh nhân suy giảm chức năng thận nặng

28

3.1.4 Danh mục các thuốc chống rối loạn tâm thần khuyến cáo cần hiệu chỉnh liều

ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận

Danh mục các thuốc chống rối loạn tâm thần khuyến cáo cần hiệu chỉnh liều theo GFR ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận được trình bày trong bảng 3.4:

Bảng 3.4 Danh mục các thuốc chống rối loạn tâm thần khuyến cáo cần hiệu chỉnh

liều ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận

2 Olanzapin Bình thường: 5 - 20mg/ngày

Bệnh nhân GFR < 50ml/phút nên khởi đầu bằng liều 5mg và chỉ tăng liều khi cần thiết

3 Quetiapin Liều bình thường: 50 - 800 mg/ngày chia 2 lần

Khi GFR<50 ml/phút, khởi đầu liều 25mg/ngày, tăng dần từ 25-50mg/ngày tùy theo đáp ứng lâm sàng

4 Sulpirid Bình thường: 400 - 800mg/ngày liều tối đa 2,4g/ngày

Bệnh nhân suy giảm chức năng thận:

GFR= 20 - 50 ml/phút 66% liều bình thường hoặc giãn khoảng

5 Amisulprid Bình thường liều tối đa lên tới 1200mg/ngày

Bệnh nhân suy giảm chức năng thận:

GFR= 30 – 60 ml/phút liều nên giảm 50%

GFR= 10 - 30 ml/phút liều nên giảm còn 1/3

6 Clorpromazin

(đường uống)

Bình thường: 50 - 400 mg/ngày Khi GFR< 10ml/phút khởi đầu liều thấp và theo dõi cẩn thận

11 Diazepam Bình thường: 5 - 40mg/ngày

Tiêm bắp 10mg/lần nhắc lại sau mỗi 4 giờ hoặc khi cần GFR< 20 ml/phút: khởi đầu liều thấp nhất

12 Hydroxyzin Bình thường: 50 - 100mg/ngày

Bệnh nhân suy giảm chức năng thận GFR ≤ 30 ml/phút liều nên được giảm 50%

13 Zopiclon Bình thường: 7.5mg/ngày

Bệnh nhân suy giảm chức năng thận nên khởi đầu điều trị ở liều 3.75mg/ngày

C Nhóm thuốc Chống trầm cảm

14 Mirtazapin Liều bình thường: 15 - 45mg/ ngày chia làm 1 hoặc 2 lần

Bệnh nhân suy giảm chức năng thận GFR < 15ml/phút liều 7.5-22.5mg/ngày

15 Paroxetin Bình thường: 20 - 60mg/ngày

Bệnh nhân suy giảm chức năng thận GFR < 30 ml/phút liều 10 – 30 mg/ngày

16 Tianeptin Bình thường: 12.5mg × 3 lần/ngày

Bệnh nhân suy giảm chức năng thận GFR < 50ml/phút:

12.5 - 25 mg/ngày