Hóa dược dược lý (ôn thi cao học dược hà nội) full

7/ Tác dụng MM: 23 Viêm gan, nhất là trên người có tiền sử bệnh gan, người nghiện rượu, cao tuổi hoặc khi phối hợp với thuốc cũng gây độc với gan như INH 24 RLTH: nôn, buồn nôn 25 Rối lo

Chuyên đề 1: THUỐC ĐIỀU TRỊ LAO

I – ĐẠI CƯƠNG VỀ BỆNH : 1/ Định nghĩa

࿿࿿࿿࿿࿿࿿࿿࿿࿿ž࿿144 Lao là một bệnh truyền nhiễm do vi khuẩn lao gây ra

࿿࿿࿿࿿࿿࿿࿿࿿࿿ž࿿145 Bệnh có thể biểu hiện cấp tính hay mãn tính

2/ Nguyên nhân

0 Vi khuẩn lao người (Mycobacterium tuberculosis) là chủng chủ yếu gây ra bệnh lao trên toàn thế giới,

các vi khuẩn khác thuộc họ Mycobacteria cũng có thể gây bệnh lao nhưng hiếm gặp

o Vi khuẩn Mycobacterium tuberculosis có đặc điểm:

1Trực khuẩn hình que 2Là vi khuẩn hiếu khí 3Kháng cồn – kháng acid, bắt màu đỏ (gram dương) khi nhuộm Ziehl-Neelsen.

4Sinh sản chậm, thời gian phân đôi là 15 – 22h, tồn tại ở môi trường từ 3-4 tháng.

3/ Cơ chế bệnh sinh.

0 trực khuẩn lây truyền chủ yếu qua đường hô hấp do thở, hít phải TK lao có trong những giọt nước nhỏ bắn ra từ miệng, mũi bệnh nhân bị bệnh lao phổi Ngoài ra có thể lây qua đường da, tiêu hóa

1Bệnh lao diễn biến qua 2 giai đoạn:

0 Giai đoạn nhiễm lao (lao sơ nhiễm)

1 Giai đoạn lao thứ phát (bệnh lao)

0 Khoảng 10% lao sơ nhiễm chuyển thành bệnh lao do hệ thống miễn dịch kém, 90% còn lại thường không có biểu hiện lâm sàng hoặc có thể tự khỏi hoàn toàn

4/ Triệu chứng lao phổi

4.1/ Triệu chứng lâm sàng:

1 Bệnh nhân gầy sút, mệt mỏi, chán ăn

2 Ra mồ hôi về đêm, sốt nhẹ kéo dài về chiều

3 Ho kéo dài > 2 tuần, có thể ho khan hoặc ho có đờm

4 Đau ngực âm ỉ5 Khám phổi: không có gì đặc biệt hoặc có ít ran nổ rải rác

4.2/ Triệu chứng cận lâm sàng:

a/ Xét nghiệm tìm VK lao trong đờm: là phương pháp đặc hiệu nhất5888 Nhuộm soi trực tiếp theo phương pháp Ziehl-Neelsen, kết qủa AFB (+)5889 Nuôi cấy trong môi trường Loeweinstein sau 8 tuần có khuẩn lạcmọc b/ Xét nghiệm máu:

5890 Số lượng và tỷ lệ bạch cầu lympho tăng

5891 Tốc độ máu lắng tăng caoc/ Phản ứng da với tuberculin: Mantoux (+)d/ X quang phổi:

Các tổn thương đa dạng, thường gặp các đám mờ ở đỉnh và hạ đòn 1 hoặc 2 bên phổi

Các dạng tổn thương:

- Nốt mờ - Đám thâm nhiễm

- Hang lao - U lao

23 Nốt vôi hóa- Các dải xơ ở phổi

5/ Điều trị 5.1 Nguyên tắc điều trị ( soạn theo HD và điều trị của BYT) a- Phải phối hợp các thuốc chống lao:

Mỗi loại thuốc chống lao có tác dụng khác nhau trên vi khuẩn lao (diệt khuẩn, kìm khuẩn), do vậy phải

phối hợp ít nhất 3 loại thuốc chống lao trong giai đoạn tấn công và ít nhất 2 loại trong giai đoạn duy trì b-

Phải dùng thuốc đúng liều và đủ thời gian quy định:

Các thuốc chống lao tác dụng hợp đồng, mỗi thuốc có một nồng độ tác dụng nhất định Nếu dùng liều thấp sẽ không hiệu quả và dễ tạo ra các chủng vi khuẩn kháng thuốc, nếu dùng liều cao dễ gây tai biến

c- Phải dùng thuốc liên tục, đều đặn:

Các thuốc chống lao phải được uống cùng một lần vào thời gian nhất định trong ngày và xa bữa ăn đểđạt hấp thu thuốc tối đa

d- Phải dùng thuốc đủ thời gian quy định - Điều trị thường chia 2 giai đoạn : giai đoạn tấn công và giai đoạn duy trì

Giai đoạn tấn công kéo dài 2, 3 tháng nhằm tiêu diệt nhanh số lượng lớn vi khuẩn có trong các vùngtổn thương để ngăn chặn các đột biến kháng thuốc Giai đoạn duy trì kéo dài 4 đến 6 tháng nhằm tiêudiệt triệt để các vi khuẩn lao trong vùng tổn thương để tránh tái phát.

e- Điều trị có kiểm soát:

Kiểm soát việc tuân thủ điều trị của người bệnh, theo dõi kết quả xét nghiệm đờm, theo dõi diễn biếnlâm sàng, xử trí kịp thời các biến chứng của bệnh và tác dụng phụ của thuốc

f- Cải thiện chế độ dinh dưỡng:

23 Giai đoạn tấn công kéo dài 2 tháng, gồm 4 loại thuốc dùng hàng ngày, E có thể thay thế cho S

24 Giai đoạn duy trì kéo dài 6 tháng gồm 2 loại thuốc là H và E dùng hàng ngày hoặc 4 tháng gồm 2 loại thuốc R và H dùng hàng ngày

24 Chỉ định: Cho các trường hợp người bệnh lao mới (chưa điều trị lao bao giờ hoặc đã từng điều trị lao nhưng dưới 1 tháng)

Phác đồ II: 2SHRZE/1HRZE/5H 3 R 3 E 3

25 Hướng dẫn: Giai đoạn tấn công kéo dài 3 tháng, 2 tháng đầu tiên với cả 5 loại thuốc chống laothiết yếu (SHRZE) dùng hàng ngày, 1 tháng tiếp theo với 4 loại thuốc (HRZE) dùng hàng ngày Giai đoạnduy trì kéo dài 5 tháng với 3 loại thuốc H, R và E dùng 3 lần một tuần

26 Chỉ định: Cho các trường hợp người bệnh lao tái phát, thất bại phác đồ I, điều trị lại sau bỏ trị, một

số thể lao nặng và phân loại khác (phần phân loại theo tiền sử điều trị)

Phác đồ III: 2HRZE/4HR hoặc 2HRZ/4HR

27 Hướng dẫn: Giai đoạn tấn công kéo dài 2 tháng, gồm 4 loại thuốc (HRZE) hoặc 3 loại thuốc (HRZ)dùng hàng ngày, điều trị cho tất cả các thể lao trẻ em Giai đoạn duy trì kéo dài 4 tháng gồm 2 loại thuốc

nhằm: Giảm nguy cơ nhiễm vi khuẩn lao:

23 Kiểm soát vệ sinh môi trường:

24 Sử dụng phương tiện phòng hộ cá nhân

25 Giảm tiếp xúc nguồn lây

Giảm nguy cơ chuyển từ nhiễm lao sang bệnh lao

5888 Tiêm vắc xin BCG nhằm giúp cho cơ thể hình thành miễn dịch chống lại bệnh lao khi bị nhiễm lao 5889 Điều trị dự phòng lao bằng INH cho bệnh nhân nhiễm HIV.

23 – ĐAỊ CƯƠNG VỀ NHÓM THUỐC :

Thuốc nhóm 1: tác dụng mạnh, ít tác dụng phụ Gồm: isoniazid, rifampicin, pyrazinamid, ethambutol, streptomycin

Thuốc nhóm 2: tác dụng kém nhóm 1, nhiều tác dụng phụ Dùng khi bệnh nhân không dung nạp thuốcnhóm 1 hoặc không đáp ứng thuốc nhóm 1 Gồm: kanamycin, amikacin, capreomycin, ethionamid, PAS,cycloserin

2

5888 Cảm quan: Bột kết tinh trắng, không mùi.

- Độ tan: + Dễ tan trong nước + Ít tan trong Bromoform+ Rất khó tan trong Ether

- Hấp thụ UV

- IR đặc trưng ???? ( hỏi thầy xem có IR ko?)

b.Hóa tính:

- P/ư của nhân Pyridin: tính base :

+ Đun với Na 2 CO 3  pyridin (mùi đặc biệt).

+ DD chế phẩm trong ethanol T/d với 1-cloro-2,4-dinitrobenzen trong môi trường kiềm tạo màu đặctrưng: đỏ nâu

- P/ư của nhóm Hydrazin:Tính khử, acid và ngưng tụ:

+ Tác dụng AgNO3 tạo tủa trắng, đun nóng →↓ đen

INH + 4AgNO3 H 2 O 4 Ag+ ↓ + N2 ↑ + 4 HNO3 +

5888 DD chế phẩm trong nước tác dụng với dd CuSO4 tạo màu xanh da trời và có tủa Đun nóng dd chuyển sang màu xanh ngọc thạch và có bọt khí bay ra

5889 DD chế phẩm trong ethanol tác dụng với vanilin và đun nóng tạo tủa vàng

24 Đo phổ hồng ngoại so với chất chuẩn

25 Định tính bằng pp sắc ký lớp mỏng so sánh với INH chuẩn

26 Đo độ nóng chảy Tnc 170 – 174oC

27 Bằng các phản ứng hóa học : ( như trong phần hóa tính)

Tạo tủa vàng với Vanilin: Hoà tan 0,1 g chế phẩm trong 2 ml nước, thêm dung dịch nóng của 0,10 g vanilin (TT) trong 10 ml nước, để yên và cọ thành ống nghiệm bằng một đũa thuỷ tinh, sẽ có tủa vàng

b Định lượng:

23 Bằng PP đo quang hoặc HPLC

24 Bằng pp đo acid trong môi trường khan : hòa tan / CH3COOH; định lượng = 1 acid mạnh HClO40,1M; phát hiện điểm tương đương = cách đo thế or chỉ thị màu

25 Bằng phương pháp đo Iod: nguyên tắc:

5888 Khử I 2 thành I

-5889 Định lượng I2 dư bằng dd Na2S2O3 với chỉ thị hồ tinh bột định lượng đến khi xuất hiện màu vàng rơm + Bằng pp đo Brom : chất chuẩn là dd brom chuẩn hoặc dd KBr chuẩn lượng Brom dư được xác định = pp đoNitrit

5/ Dƣợc động học.

- Hấp thu: tốt qua uống, tiêm và trực tràng Thức ăn làm chậm hấp thu và giảm sinh khả dụng isoniazid

- Phân bố: vào tất cả các cơ quan, các mô và dịch cơ thể, phân bố cao ở dịch màng phổi, màng bụng,

hoạt dịch, dịch não tủy, huyết tương Thuốc thấm được vào hang lao, dễ dàng qua nhau thai và vào thainhi

- Chuyển hóa: chuyển hóa ở gan bằng phản ứng acetyl hóa, tốc độ p/ứng acetyl hóa phụ thuộc vào yếu

tố di truyền

- Thải trừ : Xấp xỉ 75 - 95% thuốc thải trừ qua thận trong vòng 24 giờ dưới dạng chất chuyển hóa không

hoạt tính Một lượng nhỏ thải qua phân Thuốc có thể được loại khỏi máu bằng thẩm phân thận nhân tạohay thẩm phân màng bụng

6/ Tác dụng và cơ chế tác

dụng a Tác dụng:

5888 Tác dụng kìm khuẩn và diệt khuẩn

5889 Nồng độ ư/chế tối thiểu đối với trực khuẩn lao là 0,025- 0,05 μg / mlg / ml

5890 Thuốc tác dụng tốt với mọi dạng lao cả trong và ngoài phổi, cả thể cấp và mãn tính

24 Đối với gan: Viêm gan, hoại tử tế bào gan Độc tính ở gan tăng khi dùng đồng thời với các thuốc độc

với gan như: Rifampicin, Pyrazinamid, rượu…

5888 Hạn chế = cách phối hợp với thuốc bảo vệ gan trong time dùng thuốc, theo dõi ASAT, ALAT 

TKTƯ: co giật, RLTT hưng cảm, mất ngủ, tăng cơn động kinh

TK ngoại biên: viêm, đau cơ

5889 Hạn chế = cách bổ sung thêm vitamin B6 trong thời gian điều trị

5888 Dị ứng: sốt, phát ban, tan huyết, thiếu máu, giảm BC hạt, giảm tiểu cầu

5889 RLTH : Buồn nôn, nôn, ỉa chảy, đau vùng thượng vị

23 Liều tấn công: 5mg/ kg/ 24h; tối đa 300mg/ 24h

24Liều duy trì: 10mg/ kg/ 1lần x 3 lần/ 1 tuần

24 Dùng đồng thời rifampicin, acetaminophen hoặc rượu với isoniazid có thể làm tăng độc tính với gan, đặc biệt ở người có tiền sử suy gan

25 Dùng đồng thời isoniazid với niridazol có thể làm tăng tác dụng không mong muốn đối với hệ thần kinh, như co giật và rối loạn tâm thần

26 Isoniazid làm giảm nồng độ ketoconazol trong huyết thanh, vì vậy làm giảm tác dụng điều trị nấm của thuốc này

27 Các corticoid làm tăng thải trừ isoniazid, vì vậy làm giảm nồng độ và tác dụng của isoniazid, đặc biệt ởnhững người bệnh chuyển hóa isoniazid nhanh

28 Các thuốc kháng acid, đặc biệt muối nhôm làm giảm hấp thu isoniazid Vì vậy 2 thuốc này cần phải uống cách nhau ít nhất 1 giờ

Là kháng sinh bán tổng hợp từ các KS thiên nhiên

rifamycin, các rifamycin thiên nhiên được chiết xuất từ

Streptomyces mediterranei

2/ Tính chất lý hóa:

5888 Bột kết tinh màu đỏ cam hoặc đỏ nâu Ko bền khi bị ẩm

5889 Độ tan: Rất dễ tan trong Cloroform, tan/ MeOH, ít tan/

23pH kiềm: dễ bị oxy hóa bởi O2 tạo ra Quinon.

24pH acid: dễ bị thủy phân → 3 formyl Rifampicin SV

25 pH trung tính: các chức ester cũng bị thủy phân nhưng chậm

3/ iểm nghiệm

a Định tính:

5888 Đo UV

5889 Đo góc quay cực

5890 Đo phổ hấp thụ tử ngoại so với chất chuẩn.

5891 Định tính bằng pp sắc ký lớp mỏng so sánh với rifampycin chuẩn

5892 Tác dụng với Amonipersulfat trong đệm pH 7,4 sẽ chuyển sang màu

đỏ tím b Định lượng:

5893 HPLC

5894 PP đo quang.

4/ Dược động học.

a Hấp thu + Hấp thu tốt qua đường tiêu hóa, SKD > 90% Thức ăn làm giảm hấp thu thuốc

5888 Đạt Cmax / máu sau 2-4 h Duy trì tác dụng 8-12 h

b Phân bố: phân bố rộng rãi vào các mô và dịch cơ thể, đặc biệt vào phổi và dịch phế quản Thuốc quađược nhau thai, sữa mẹ và dịch não tủy khi màng não bị viêm

c Chuyển hóa: Chuyển hóa ở gan bằng phản ứng Acetyl hóa

d Thải trừ: 65% qua phân, 30% qua nước tiểu, phần còn lại thỉa qua mồ hôi, nước mắt sp thải trừ có màu đỏ T1/2 là 3-5 h

5/ Tác dụng và cơ chế.

a Tác dụng:

23 Tác dụng tốt đối với chủng vi khuẩn M.tuberculosis và M.laprae

24 Tác dụng cả với VK cơ hội: M.bovis, M.avium

25Là KS phổ rộng: tác dụng trên VK Gr (+) và Gr (-) như lậu cầu, não mô cầu, liên cầu, kể cả chủng kháng Methicillin (trừ cầu khuẩn đường ruột )

b Cơ chế:

26 Rifampicin gắn vào tiểu đơn vị β của ARN- polymerase, làm sai lệch thông tin của enzym này→

ức chế sự khởi đầu của quá trình tổng hợp ARN mới thuốc có t/dụng diệt khuẩn

27 Trên người, ARN- polymerase ít nhạy cảm với thuốc nên ít độc trừ khi dùng liều rất cao

28 VK kháng Rifampicin là do sự thay đổi cấu trúc ở tiểu đơn vị β của ARN- polymerase

6/ Chỉ định.

5888 Điều trị mọi dạng lao: sơ nhiễm, thứ phát, cấp và mãn tính…(phối hợp thuốc khác theo phác đồ)5889 Điều tri bệnh phong (phối hợp thuốc khác theo phác đồ)

5890 Phòng và điều trị viêm màng não do H influenzae và N meningitidis

5891 Điều trị nhiễm khuẩn nặng do Staphylococcus kháng Methicillin

7/ Tác dụng MM:

23 Viêm gan, nhất là trên người có tiền sử bệnh gan, người nghiện rượu, cao tuổi hoặc khi phối hợp với thuốc cũng gây độc với gan như INH

24 RLTH: nôn, buồn nôn

25 Rối loạn chuyển hóa porphyrin

26 Ngoài ra còn : Đau đầu, mệt mỏi, thiếu máu, ban da, giảm tiểu cầu, hội chứng giả cúm khi dùng chế độ ngắt quảng 2 lần/ tuần

8/ Chống chỉ định:

27 Suy gan nặng, rối loạn chuyển hóa porphyrin, người mẫn cảm với thuốc

28 Thận trọng với người mang thai, nhất là 3 tháng cuối, vì dễ gây xuất huyết

9/ Chế phẩm và liều dùng.

a Chế phẩm:

5888 Viên nang 150, 300, 500mg

5889 Hỗn dịch 1% lọ 120ml để uống, lọ bột pha tiêm 300, 600mg (tiêm

tĩnh mạch) b Liều dùng: điều trị lao :

5890 Giai đoạn tấn công: 10mg/ kg/ 24h, tối đa 600mg/ 24 h dùng hàng ngày

5891 Giai đoạn duy trì: 10mg/ kg /24h x 2-3lần/ tuần

10/ Tương tác thuốc.

23 Rifampicin gây cảm ứng enzym chuyển hóa thuốc ở microsom gan P450 nên làm giảm tác dụng 1

số thuốc khi dùng đồng thời:

23Các thuốc không được dùng đồng thời: thuốc chẹn kênh Calci như Nifedipin, Nimodipin

24 Các thuốc phải điều chỉnh liều khi kết hợp: viên uống tránh thai, Digoxin, Diazepam, dicoumarin, macrolid 14 carbon, phenytoin, theophylin …

5888 Các thuốc làm giảm hấp thu Rifampicin như các antacid, bentonid…, khắc phục bằng cách uống cách nhau ít nhất 2h.

11 Bào chế : ( tham khảo đề thi LTTH – 2009)

Nang cứng Rifampicin có công thức sau ;

Rifampicin300mg Licatab120mg Lactose70mg Magnesi stearat 5mg

23 Phân tích vai trò các thành phần

24 Mô tả trình tự bào chế và những lưu ý trong quá trình bào chế

25 Trình bày những nội dung cần thiết của nhãn in trực tiếp trên vỉ 10 viên nang Rifampicin 300mg

và vẽ minh họa

Giải :

5888 Phân tích vai trò các thành phần

23 Rifampicin là dược chất, màu đỏ, ít tan trong nước, kích ứng da và niêm mạc

24 Licatab: là tinh bột biến tính, đóng vai trò là tá dược độn, rã, điều hoà sự chảy

25 Lactose là tá dược độn, tạo kênh khuyếch tán

26 Magnesi stearat-Talc là hỗn hợp tá dược trơn điều hoà sự chảy

5888 Mô tả trình tự bào chế và những lưu ý trong quá trình bào chế

- Trộn bột kép Lactose-Licatab

- Thêm Rifampicin trộn đều (trong thiết bị kín)

- Thêm hỗn hợp Magnesi-Stearat-Talc trộn đều -

Đóng nang trên máy đóng nang thích hợp

- Chú ý khi bào chế: Người pha chế cần đeo găng tay, khẩu trang để tránh kích ứng, Tránh ẩm

5889 Trình bày những nội dung cần thiết của nhãn in trực tiếp trên vỉ 10 viên nang Rifampicin 300mg và vẽ minh họa

23 Tên và địa chỉ cơ sở sản xuất: là tên đầy đủ của cơ sở sản xuất được ghi trong các văn bản pháp lýliên quan đến việc thành lập cơ sở sản xuất đó Tên nhà sản xuất có thể viết tắt nhưng phải đảm bảonhận diện được tên nhà sản xuất, không được dùng tên giao dịch để thay thế

24 Tên thuốc kèm theo hàm lượng

25 Số lô sản xuất do cơ sở sản xuất quy định Trường hợp cấu trúc của số lô sản xuất không thể hiện được ngày sản xuất, cơ sở sản xuất phải ghi thêm ngày sản xuất

23 Sốt: - Nhiệt độ cơ thể người luôn hằng định ở mức 37oC, thân nhiệt luôn giữ ổn định nhờ sự điều hòa

giữa quá trình sinh nhiệt và mất nhiệt

23 Sốt là phản ứng tự nhiên để bảo vệ cơ thể khi có tác nhân gây bệnh ở ngoài môi trường xâm nhập hoặc do những bất thường trong cơ thể sinh ra

- Sốt là trạng thái tăng thân nhiệt do trung tâm điều hòa thân nhiệt bị rối loạn bởi các tác nhân gây bệnh, thường gặp nhất là nhiễm khuẩn

24 Đau: là cơ chế tự vệ của cơ thể chống lại những kích thích có hại, là một biểu hiện về cảm giác và

cảm xúc, liên quan đến tổn thương có thật hoặc tổn thương tiềm tàng của cơ thể

2/ Nguyên tắc điều trị: có 4 nguyên tắc sau (Thuốc giảm đau ngoại vi )

- Lựa chọn thuốc phù hợp với người bệnh.

- Tránh vượt quá mức liều giới hạn.

- Tôn trọng nguyên tắc phối hợp thuốc.

- Lưu ý các biện pháp hỗ trợ không dùng thuốc hoặc dùng thuốc để giảm tác dụng KMM

II- ĐẠI CƯƠNG VỀ NHÓM THUỐC:

1/ Phân loại thuốc hạ sốt, giảm đau, chống viêm :

6

DẪN CHẤT THUỐC CỤ THỂ T C DỤNG

Acid Salicylic Acid acetylsalicylic, Methylsalicylat

Pyrazolon Phenylbutazol, Noramidopyrin

Oxicam Piroxicam, Tenoxicam, Meloxicam

Acid Propionic Ibuprofen, Ketoprofen, Naproxen, Fenoprofen

Acid Fenamic Acid Mefenamic, Acid Meclofenamic

chống viêm

Nhóm Coxib Celecoxib, Rofecoxib, Valdecoxib

và PGE2, ức chế quá trình sinh nhiệt, tăng cường quá trình thải nhiệt làm hạ sốt

b) Tác dụng giảm đau

25 Tác dụng : giảm đau từ nhẹ đến vừa, giảm đau ngoại vi, tác dụng tốt với với các loại đau do viêm.Khác với nhóm opiate, thuốc nhóm này ko có t/dụng giảm đau mạnh, ko giảm đau sâu trong nội tạng, kogây ức chế hô hấp, ko gây lệ thuộc thuốc khi dùng kéo dài

26 Cơ chế giảm đau: thuốc giảm tổng hợp PGF2 làm giảm tính cảm thụ của ngọc dây thần kinh cảm giác với các chất gây đau của phản ứng viêm như bradykinin, serotonin

c) Tác dụng chống viêm

27 Tác dụng : có 2 loại COX: COX – 1 cần cho tác dụng sinh lý của 1 số cơ quan (dạ dày, tiểu cầu,thận…), COX – 2 có vai trò tạo prostaglandin gây viêm Một số thuốc ức chế chọn lọc COX – 2 ít ảnhhưởng tới chức năng sinh lý bình thường , giảm tác dụng KMM

28 Cơ chế chống viêm : các thuốc chống viêm ức chế enzyme cyclooxygenase (COX), ngăn cản tổng hợp prostaglandin là chất trung gian hóa học gây viêm, làm giảm quá trình viêm

3/ Tác dụng MM.

 Trên tiêu hóa: kích ứng, đau thượng vị, nặng hơn là loét DDTT, xuất huyết tiêu hóa…

 Trên máu: Kéo dài thời gian đông máu mất máu ko nhìn thấy qua phân, tăng nguy cơ chảy máu.

 Trên thận: Giảm lưu lượng máu qua thận, giảm sức lọc cầu thận, giảm thải làm ứ nước, tăng kali máu và viêm thận kẽ

 Trên hô hấp: gây co thắt phế quản → gây cơn hen giả trên người ko bị hen hoặc làm tăng cơn hen ở người hen phế

quản

 Các tác dụng MM khác.

5888 Mẫn cảm: ban, mề đay, shock quá mẫn

5889 Gây độc với gan

5890 dị tật thai nhi nếu dùng thuốc trong 3 tháng đầu, kéo dài thời kỳ mang thai và chuyển dạ, dễ xuất huyết khi sinh…

4/ Chỉ định chung.

5891 Giảm đau ở mức độ nhẹ và trung bình, nhất là đau do viêm

5892 Hạ sốt do mọi nguyên nhân gây sốt

COOH OCOCH3

+ Khó tan trong nước

+Dễ tan trong EtOH 96%, Tan trong ether, cloroform, các dung dịch kiềm

5888 tan trong các dd kiềm và muối carbonat kiềm (do có nhóm

- Thủy phân tạo acid salycylic và acid cetic

23 Acid salicylic: tác dụng với FeCl3 → tím

5888 Phần tủa rửa sạch, thêm FeCl3 → mầu tím

5889 Phần dịch lọc đem trung tính bằng CaCO3 sau đó thêm FeCl3 → màu hồng

b Độ tinh khiết:

23 Chế phẩm không được có mùi dấm

24 Thử giới hạn a.salicylic tự do: ng tắc dùng muối Fe3+ (thường dùng phèn sắt amoni ) → màu tím xuất hiện trong dung dịch thử không được đậm hơn dung dịch mẫu

c Định lượng:

+ Dùng PP đo quang hay HPLC

+ Dùng phương pháp acid – base

25 Trung hòa chức acid bằng NaOH 0,1N với chỉ thị phenolphtalein / EtOH, trong điều kiện To thấp

và thao tác nhanh để tránh phân hủy chức ester

26 cho chế phẩm tác dụng với 1 lượng kiềm dư để thủy phân chức ester, sau đó định lượng kiềm dư bằng acid chuẩn (pp thừa trừ)

4/ Dƣợc động học

a Hấp thu:

8

5888 Hấp thu tốt qua đường tiêu hóa.

5889 Uống sau 2h đạt Cmax , phát huy tác dụng sau 30 phút, duy trì tác dụng

trong 4h b Phân bố:

5890 Liên kết với protein huyết tương 70 – 80%

5891 Phân bố tới hầu hết các mô, qua được hàng rào máu não và rau thai

c Chuyển hóa và thải trừ :

5888 Chuyển hóa qua gan

5889 Thải trừ qua nước tiểu ở dạng đã chuyển hóa

5890 Thời gian bán thải T1/2 = 6h

5/ Tác dụng và cơ chế.

Tác dụng: Phụ thuộc liều dùng

23 Liều cao > 4g / 24h : chống viêm

24 Liều trung bình : hạ sốt, giảm đau

25 Liều thấp (70 – 320mg) : chống kết tập tiểu cầu và kéo dài thời gian đông máu → dùng làm thuốc

dự phòng huyết khối

26 Tác dụng thải trừ a.uric

23Liều < 1 – 2g / 24h: giảm thải trừ a.uric qua thận

24Liều > 2g / 24h: tăng thải trừ a.uric qua thận

Cơ chế:

23 Cơ chế hạ sốt : chất gây sốt ngoại lai kích thích bạch cầu SX chất gây sốt nội tại, hoạt hóaprostaglandin synthetase làm tăng tổng hợp PGE1 và PGE2 từ acid arachidonic ở vùng dưới đồi gây mấtcân bằng cơ chế điều nhiệt gây nên sốt thuốc ức chế prostaglandin synthetase làm giảm tổng hợp PGE1

và PGE2, ức chế quá trình sinh nhiệt, tăng cường quá trình thải nhiệt làm hạ sốt

24 Cơ chế giảm đau: thuốc giảm tổng hợp PGF2 làm giảm tính cảm thụ của ngọc dây thần kinh cảm giác với các chất gây đau của phản ứng viêm như bradykinin, serotonin

25 Cơ chế chống viêm : các thuốc chống viêm ức chế enzyme cyclooxygenase (COX), ngăn cản tổng hợp prostaglandin là chất trung gian hóa học gây viêm, làm giảm quá trình viêm

6/ Chỉ định.

26 Hạ sốt: do mọi nguyên nhân, trừ sốt xuất huyết và sốt do virus Không dùng cho TE dưới 12 tuổi

vì dễ gặp hôị chứng Reye

27 Chống viêm: các trường hợp viêm nhẹ như viêm xương khớp, viêm cơ, viêm khớp dạng thấp……

28 Giảm đau: dùng trong các trường hợp đau nhẹ và vừa như đau đầu, đau cơ, đau khớp…

29 Dự phòng thứ phát nhồi máu cơ tim và đột quỵ

7/ Tác dụng MM.

23 Mẫn cảm: Dị ứng, mề đay, phù Quink, shock phản vệ…

24 Gây kích ứng đường tiêu hóa: loét da dày, xuất huyết tiêu hóa…

25 Dễ gây chảy máu nhất là người có cơ địa chảy máu hay đang dùng thuốc chống đông

26 Co thắt phế quản, gây hen

27 tăng HA, phù Khi dùng liều cao, kéo dài gây ù tai, chóng mặt

28 Với người có thai: ức chế co bóp tử cung → kéo dài thời gian chuyển dạ, tăng nguy cơ chảy máu

cả mẹ và thai nhi

29 Liều độc gây rối loạn kiềm toan, rối loạn hô hấp

8/ Chống chỉ định. - Loét dạ dày tá tràng, xuất huyết tiêu hóa

- Mãn cảm

- Rôí loạn đông máu - Thiếu men G6PD

- Sốt do virus - Hen phế quản

Giảm thải trừ a.uric qua thận → giảm td của một số thuốc: Probenecid, Sulfinpyrazon → không dùng cho bệnh nhân viêm khớp do gout.

23 Bột kết tinh màu trắng, ko mùi, vị đắng nhẹ

24 Độ tan: hơi tan trong nước, tan nhiều hơn trong nước sôi, rất khó tan trong chloroform, ether, tan trong ethanol và các dd kiềm

Dd bảo hòa trong nước có pH khoảng 5,3 – 5,6 pKa = 9,51

25 hấp thụ UV, IR đặc trưng

b Hóa tính:

23 Nhóm OH phenol : tác dụng với dd muối FeCl3 cho màu tím

24 Nhóm Acetamid:

Thủy phân = dd HCl , thêm Kalibicromat có màu tím

Thủy phân = dd HCl, dịch thủy phân cho phản ứng tạo phẩm màu Nitơ

5888 Nhân thơm: hấp thụ ánh sáng tử ngoại, ứng dùng định tính, định lượng

5889 Đun nóng với acid sulfuric có mùi acid acetic

b Định lượng: ( chỉ cần nêu 1 trong các pp sau: )

1024 Phương pháp đo Nitơ: vô cơ hóa để giải phóng N dưới dạng NH3, cho chất này tác dụng với

H2SO4 dư, định lượng acid dư bằng NaOH 0,1 N

1025 Thủy phân chế phẩm bằng acid rồi định lượng P.aminophenol = phép đo Nitrit hoặc định lượng = ceri IV

23 PP đo quang : Đo UV trong môi trường MetOH hoặc kiềm

5888 Giảm đau, hạ sốt, không có tác dụng chống viêm

5889 Hạ sốt do mọi nguyên nhân gây sốt, không hạ nhiệt ở người bình thường

5890 Ở liều điều trị, ít tác dụng phụ

5891 Cơ chế :

23 Cơ chế hạ sốt : chất gây sốt ngoại lai kích thích bạch cầu SX chất gây sốt nội tại, hoạt hóa prostaglandinsynthetase làm tăng tổng hợp PGE1 và PGE2 từ acid arachidonic ở vùng dưới đồi gây mất cân bằng cơ chếđiều nhiệt gây nên sốt thuốc ức chế prostaglandin synthetase làm giảm tổng hợp PGE1 và PGE2, ức chế quátrình sinh nhiệt, tăng cường quá trình thải nhiệt làm hạ sốt

24Cơ chế giảm đau: thuốc giảm tổng hợp PGF 2 làm giảm tính cảm thụ của ngọc dây thần kinh cảm giác với các chất gây đau của phản ứng viêm như bradykinin, serotonin

6/ Chỉ định.

- Giảm đau do các cơn đau ngoại vi từ đau nhẹ đến trung bình: đau đầu, đau răng, đau bụng kinh…

- Hạ sốt do mọi nguyên nhân ( kể cả trường hợp CCĐ với Aspirin và NSAIDS)

7/ Tác dụng MM.

23 Mẫn cảm với thuốc: ban da, mày đay, buồn nôn, nôn…

24 độc tính với gan, thận khi dùng liều cao kéo dài

Xử trí:

5888 Cho bệnh nhân uống tiền chất của Glutathion là Methionin hoặc Acetyl cystein càng sớm càng tốt.

5889 Nếu xử trí chậm sau 36h, gan đã bị tổn thương và rất khó hồi phục.

8/ Chống chỉ định. -Thiếu men G6PD

- Mẫn cảm với thuốc

- Bệnh gan - Không phối hợp với thuốc gây độc gan: INH, Rifampicin

23 Không uống rượu khi dùng thuốc

9/ Chế phẩm và liều dùng.

24 Chế phẩm: viên nén, viên sủi, cốm, đạn, gói bột… 80 – 650mg

25 Liều: người lớn và TE > 11 tuổi 500mg / lần x 3-4 lần / ngày

TE < 11 tuổi 80 – 500mg / lần cứ 4 – 6h dùng 1 lần

10/ Bào chế : tham khảo đề thi tốt nghiệp LTTH lần 2 – 2010

Cho công thức viên nén ( 1 viên)

5888 Nêu vai trò các tá dược trong công thức

5889 Trình bày quy trình bào chế viên nén trên

5890 Trình bày những nội dung bắt buộc phải có trên nhãn của vĩ thuốc chứa 10 viên nén

paracetamol 500mg

Giải :

23 Nêu vai trò các tá dược trong công thức

- Tinh bột mì: tá dược độn, rã

- Avicel (cellulose vi tinh thể) : tá dược rã, độn, có khả năng chịu nén tốt

- Hồ tinh bột 10% : tá dược dính lỏng, ít ảnh hưởng đến thời gian rã của viên

- Natri croscarmellose: tá dược siêu rã

- Magnesi stearat , Talc: tá dược trơn ( nghiền qua rây 180)

24 Trình bày quy trình bào chế viên nén : viên được bào chế = pp xát hạt

ướt: - Nghiền rây dược chất, tá dược độn qua cở rây thích hợp (250)

- Nghiền rây tá dược trơn qua rây 180

- Trôn dược chất với tinh bột, avicel theo nguyên tắc đồng lượng

11

TÀI LIỆU THAM KHẢO

23 Cho từ từ Hồ tinh bột vào khối bột kép trên, nhào thành khối ẩm

24 Xát hạt qua cỡ rây thích hợp có thể xát hạt 2 lần

25 Sấy hạt ở nhiệt độ 60 – 700C tới độ ẩm đạt yêu cầu ( 2 – 4% )

26 Sửa hạt, trộn hạt khô với Natri croscarmellose, Magnesi stearat , Talc

27 Dập viên với bộ chày cối thích hợp, điều chỉnh khối lượng trung bình viên và độ cứng của viên đạt yêucầu

- Tên thuốc kèm theo hàm lượng : (Paracetamol 500mg)

- Số lô sản xuất do cơ sở sản xuất quy định Trường hợp cấu trúc của số lô sản xuất không thể hiện được ngày sản xuất, cơ sở sản xuất phải ghi thêm ngày sản xuất

- Có hạn dùng; ghi tháng và năm hết hạn sử dụng, tháng có thể ghi = chữ hoặc số , năm được ghi = 2 số cuối của năm

Chuyên đề 3: THUỐC GIẢM ĐAU GÂY NGHIỆNI- ĐAI CƯƠNG VỀ BỆNH:

1/ Định nghĩa:

23 Đau là cơ chế tự vệ của cơ thể chống lại những kích thích có hại, là một biểu hiện về cảm giác và cảm xúc, liên quan đến tổn thương có thật hoặc tổn thương tiềm tàng của cơ thể

2/ Nguyên nhân: Đau có thể do nhiều nguyên nhân khác nhau:

24 Đau do cảm thụ : Gây ra do kích thích các thụ thể cảm nhận đau còn nguyên vẹn , do tổn thương

mô, cơ quan

25 Đau do bệnh lý thần kinh: Gây ra do sự tổn thương các dây thần kinh

3/ Nguyên tắc điều trị:

Có 4 nguyên tắc sử dụng thuốc giảm đau TW:

23 Chỉ sử dụng trong trường hợp đau ở mức độ nặng và vừa, khi nhóm giảm đau ngoại vi không đủ hiệu lực

24 Sử dụng đơn độc hoặc phối hợp tùy mức độ đau

25 Thuốc được dùng đều đặn để có nồng độ trong máu ổn định với đau do ung thư

26 Lưu ý việc dùng các biện pháp hỗ trợ và thuốc để giảm tác dụng không mong muốn

II- ĐẠI CƯƠNG VỀ THUỐC:

1/

hái niệm:

23 Thuốc giảm đau là thuốc có tác dụng làm giảm hoặc mất cảm giác đau mà không tác dụng lên nguyên nhân gây đau, không làm mất cảm giác khác và không làm mất ý thức

2/ Tác dụng và cơ chế chung của thuốc giảm đau TW :

5889 Tác dụng đặc hiệu trên Receptor opioid và bị mất tác dụng bởi các chất đối kháng là Naloxon vàNaltrexon

5890 Tác dụng giảm đau mạnh, chọn lọc và sâu trong nội tạng

5891 Ngoài ra: ức chế giải phóng ACh, NE, serotonin, glutamat & chất P

3/ Liên quan giữa cấu trúc và tác dụng:

23 các thuốc trong nhóm đều có cấu trúc Nhân Phenanthren tương tự morphin – là cấu trúc quyết định tác dụng giảm đau của các thuốc

23 Khi thay đổi nhóm –OH ở C3 ; C6 trong phân tử morphin thì tác dụng dược lý và đặc tính DĐH thay đổi như sau:

23 Methyl hóa nhóm –OH ở C3: tác dụng giảm đau gây nghiện giảm;tác dụng giảm ho tăng lên; sinh khả dụng qua đường uống cũng tăng vd: codein

24Acetyl hóa nhóm –OH ở C3 và / hoặc C6 : thuốc xâm nhập qua hàng rào máu não tốt hơn morphin;t/dụng giảm đau gây nghiện tăng Vd: Heroin

25 Khử H của –OH ở C6 tạo nhóm ceton hoặc ester hóa thì : tác dụng giảm đau và độc tính tăng, nhưng thời gian tác dụng lại ngắn vd: Hydromorphon

24 Thay –CH3 ở C17 bằng nhóm allyl (- CH2-CH=CH2 ) thì được Nalorphin tác dụng đối kháng với

Morphin 4/ Phân loại : Dựa vào cơ chế tác dụng chia thành 3 nhóm:

23 Thuốc chủ vận trên Receptor opioid:

23Các Opioid tự nhiên : Morphin và dẫn xuất: Morphin, Codein…

24Các Opioid tổng hợp: Pethidin, Methadon…

24 Thuốc chủ vận - đối kháng hỗn hợp và chủ vận từng phần trên Receptor opioid: Pentazocin,

Nalorphin, butorphanol.…

25 Thuốc đối kháng đơn thuần trên Receptor opioid: Naloxon, Naltrexon

5/ Tác dụng MM :

5888 Cấp: buồn nôn, nôn, táo bón, bí tiểu, ức chế hô hấp, co đồng tử, hôn mê, truỵ tim mạch  tử vong

23 Xử trí: Dùng thuốc đối kháng: Naloxon, naltrexon, atropin Tăng cường chức năng sống (duy trì hô hấp, tuần

hoàn)

- Mạn : Nghiện thuốc ; Cai thuốc

 Xử trí: Ngừng thuốc, dùng methadon , Cách ly môi trường & tâm lý liệu pháp 6/ Chỉ định :

- Giảm đau: từ đau vừa đến đau nặng: morphin, pethidin, fentanyl, Codein, Pentazocin, …

- Làm thuốc tiền mê: Morphin, Fentanyl…

- Giảm ho: Codein, Dextromethorphan…

- tiêu chảy : Loperamid, diphenoxylat HO 2 1

Tên khoa học: 3,6-dihydroxy-4,5-epoxy-7,8-dihydro-17-methyl morphinan HCL.

Biệt dƣợc: Epimor, Morphitec

1/ Nguồn gốc: Chiết xuất từ nhựa cây thuốc phiện (Papaver somniferum họ thuốc phiện Papaveraceae)

Phương pháp chiết xuất như sau:

13

TÀI LIỆU THAM KHẢO

2/ Tính chất.

a Lý tính:

5888 Bột kết tinh trắng hình kim, ko màu

5889 Dễ thăng hoa, dễ biến màu ngoài không khí

5890 Độ tan: + Tan trong nước, glycerin, dung dịch kiềm mạnh

5888 Khó tan trong EtOH, không tan trong Ether

26 Nhân thơm → hấp thụ UV

27 Cho Phản ứng của ion Cl

25 Phản ứng với thuốc thử alcaloid:

23Dragendoff → tủa da cam

24Marquis → tủa đỏ tía sau chuyển sang màu tím

25Frod → có màu tím chuyển sang xanh

26 Với nhóm –OH phenol:

23Tác dụng với FeCl3 → màu tím

24Tác dụng với muối Diazoni / OH- → màu đỏ của phẩm màu nitơ

5891 Định lượng HCl bằng phương pháp đo bạc.

5892 Định lượng bằng pp đo quang

5893 định lượng = pp HPLC

4/ Dƣợc động học.

a Hấp thu:

23 Qua đường: uống, tiêm, hô hấp trong đó đường tiêm hấp thu nhanh và mạnh hơn

24 SKD đường uống thấp khoảng 25%, vì chuyển hóa qua gan lần đầu

lớn b Phân bố:

5888 Liên kết Protein huyết tương khoảng 30%

5888 Tập trung ở cơ vân, gan, phổi, thận

5889 Qua được hàng rào máu não, nhau thai, sữa

mẹ c Chuyển hóa và thải trừ:

5890 Chuyển hóa ở gan chủ yếu là liên hợp với a.glucoronic

5891 Thải trừ chủ yếu qua nước tiểu, một phần qua phân ( có chu kỳ gan ruột), T1/2 là 2-3h

ⴀĀ ࿿Ā࿿Ā࿿Ā࿿Ā࿿Ā࿿Ā࿿Ā࿿Ā࿿Ā Ā ⴀĀ ࿿Ā࿿Ā࿿Ā࿿Ā࿿Ā࿿Ā࿿Ā࿿256 Trên tuần hoàn:

256.0 Liều điều trị: ít ảnh hưởng

256.1 Liều cao: chậm nhịp tim, giãn mạch, hạ huyết áp

Ā

ⴀĀ ࿿Ā࿿Ā࿿Ā࿿Ā࿿Ā࿿Ā࿿Ā࿿Ā࿿Ā Ā ⴀĀ ࿿Ā࿿Ā࿿Ā࿿Ā࿿Ā࿿Ā࿿Ā࿿257 Trên tiêu hóa:

257.0 Làm giảm nhu động dạ dày- ruột, giảm tiết dịch tiêu hóa → táo bón

257.1 Co cơ vòng Oddi gây tăng áp lực ống mật chủ

Ā

ⴀĀ ࿿Ā࿿Ā࿿Ā࿿Ā࿿Ā࿿Ā࿿Ā࿿Ā࿿Ā Ā ⴀĀ ࿿Ā࿿Ā࿿Ā࿿Ā࿿Ā࿿Ā࿿Ā࿿258 Trên tiết niệu : thuốc gây co cơ vòng

bàng quang → gây bí tiểu

Ā

ⴀĀ ࿿Ā࿿Ā࿿Ā࿿Ā࿿Ā࿿Ā࿿Ā࿿Ā࿿Ā Ā ⴀĀ ࿿Ā࿿Ā࿿Ā࿿Ā࿿Ā࿿Ā࿿Ā࿿259 Tác dụng khác:

259.0 Dễ gây nôn do kích thích trung tâm nôn

259.1 Hạ thân nhiệt do kích thích trung tâm tỏa nhiệt

259.2 Tăng tiết hormon tuyến yên

259.3 Giảm chuyển hóa, giảm oxy hóa

259.4 Kích thích trung tâm dây III → co đồng tử

259.5 Giảm tiết dịch, tăng tiết mồ hôi

6/ Chỉ định:

15

0 Đau nặng hoặc đau không đáp ứng với các thuốc giảm đau khác như sỏi mật, sỏi thận, ung thư…

1 Phù phổi cấp thể nhẹ hay vừa

2 Dùng làm thuốc tiền mê

7/ Tác dụng MM.

0 Buồn nôn, nôn, táo bón

1 Ức chế hô hấp

2 Co đồng tử

3 Độc tính cấp: khi dùng liều 0,05-0,06g , liều gây chết 0,1-0,15g

3.0 Triệu chứng: hôn mê, co dồng tử, suy hô hấp nặng → giãn mạch, suy hô hấp → tử vong

3.1 Xử trí: dùng chất đối kháng morphin như Naloxon kết hợp Atropin

4 Độc tính mãn: - Dùng 2-3 tuần liên tục → quen thuốc → nghiện

4.0.0 Nếu không tiếp tục dùng → hội chứng cai thuốc

Xử trí: + Cách ly với môi trường gây nghiện

0 Kết hợp lao động chân tay và vật lý trị liệu

1 Dùng chất đối kháng với opiat

7 Đau bụng cấp không rõ nguyên nhân

8 Thận trọng với người già và PNCT

11/ Liên quan cấu trúc tác dụng : ( như phần đại cương)

1 Khi thay đổi nhóm –OH ở C3 ; C6 trong phân tử morphin thì tác dụng dược lý và đặc tính DĐH thay đổi như sau:

0 Methyl hóa nhóm –OH ở C3: tác dụng giảm đau gây nghiện giảm;tác dụng giảm ho tăng lên; sinh khả dụng qua đường uống cũng tăng vd: codein

1 Acetyl hóa nhóm –OH ở C3 và / hoặc C6 : thuốc xâm nhập qua hàng rào máu não tốt hơn morphin;t/dụng giảm đau gây nghiện tăng Vd: Heroin

2 Khử H của –OH ở C6 tạo nhóm ceton hoặc ester hóa thì : tác dụng giảm đau và độc tính tăng, nhưng thời gian tác dụng lại ngắn vd: Hydromorphon

2 Thay –CH3 ở C17 bằng nhóm allyl (- CH2-CH=CH2 ) thì được Nalorphin tác dụng đối kháng với Morphin

12/ Quy định quản lý thuốc gây nghiện: ????????

Tên khoa học: N-methyl- 4-phenyl-4-carbethoxypiperidin hydroclorid

Tên khác: Meperidin, Dolargan, Dolosal, Dolantin

1/ Nguồn gốc.

23 Là chất được tổng hợp hóa học, điều chế từ benzyl clorid.

C6H5 CH2 Cl NH( CH2 CH2 OH )2 C6H5 CH2 N( CH2 CH2 OH )2

( diethanolamin )SOCl2 C6H5 CH2 N( CH2 CH2 Cl )2 C2H5OH

CH3

C6H5 CH2 N COOC2H5 H2 / Pt N

HClHCHO

C6H5 H5C6 COOC2H5

2/ Tính chất.

a Lý tính:

5888 Bột kết tinh trắng, không mùi

5889 Độ tan: + tan trong EtOH, nước

23 ít tan trong ether, benzen

5890 Đun chế phẩm với a.acetic và a Sulfuric → Ethyl acetat có mùi thơm đặc biệt

5891 Phản ứng của N bậc 3 : p/ứng với các TT chung của alcaloid

- Chế phẩm / nước + a picric → tủa ; tủa này có Tn / c 187-189oC

23 Vô cơ hóa cho phản ứng của ion Cl- : Dd cho kết tủa trắng với

AgNO3 b Định lượng:

24 PP đo quang, HPLC

25 Định lượng bằng phương pháp đo acid trong môi trường a.acetic khan: : ( hòa tan / CH3COOH; định lượng = 1 acid mạnh HClO4 0,1M; phát hiện điểm tương đương = chỉ thị tím tinh thể

26 Định lượng HCl bằng phương pháp đo bạc hoặc pp trung hòa

Phương pháp trung hòa: tủa alkaloid bằng NaOH Hòa tan tủa vào HCl 0,1N dư Định lượng HCl dư bằngNaOH 0,1N với chỉ thị phenolphtalein

4/ Dƣợc động học.

a Hấp thu:

5888 hấp thu qua đường tiêu hóa tốt hơn Morphin, SKD 50%

5889 Uống sau 1-2h đạt Cmax, duy trì tác dụng trong 2 - 4h

5889 Phân bố:

5888 Liên kết với Protein huyết tương khoảng 60%

5890 Chuyển hóa và thải trừ:

5888 Chuyển hóa ở gan tạo thành Normeperidin có t1/2 kéo dài hơn chất mẹ

5889 Thải trừ qua nước tiểu dưới dạng đã chuyển hóa, T1 / 2 = 3h

23 Gây táo bón và bí tiểu nhưng ít hơn morphin

23 Ức chế hô hấp

24 Co đồng tử

25 Độc tính: khác với morphin, có biểu hiện tương tự ngộ độc Atropin như nhịp tim nhanh, giãn đồng

tử, khô miệng, gây ảo giác, co giật

26 Dùng kéo dài sẽ gây nghiện

31 Đau bụng cấp không rõ nguyên nhân

32 Thận trọng với người già và PNCT

2/ Phân loại: Theo mục đích điều trị, phân thành 2 nhóm lớn:

23 Lợi niệu giảm Kali :

23 Thuốc ức chế Carbonic anhydrase ( CA ): Acetazolamid

24Lợi niệu quai: Furosemid

25 Lợi niệu Thiazid: Hydroclorothiazid

5888 Lợi niệu giữ K+ : Spironolacton, amilorid…

5889 Ngoài ra còn có thuốc Lợi niệu thẩm thấu: Manitol …và ko gây rối loạn ion

3/ Cơ chế tác dụng của từng nhóm :

a) Thuốc lợi niệu giảm Kali máu :

 Thuốc ức chế Carbonic anhydrase ( CA ):

5890 Trong tế bào ống thận, enzyme CA xúc tác cho việc giải phóng ion H+ theo phản ứng sau:

5891 Sau khi được giải phóng, H+ sẽ bài xuất vào long ống thận và trao đổi với Na+ được tái hấp thu5892 Khi enzyme CA bị phong tỏa, lượng H+ giảm hoặc ko được giải phóng Vì vậy, Na+ giảm or ko được tái hấp thu , thải trừ ra ngoài nước tiểu, kéo theo nước nên lợi tiểu

5893 Mặt khác do sự tranh chấp bài xuất giữa H+ và K+ , khi thiếu H+ thì K+ tăng thải trừ và hạn chếchuyển NH3 thành NH4 như vậy, thuốc phong tỏa CA làm tăng thải trừ Na+ , K+, HCO3- , giảm Kalimáu và gây nhiễm acid chuyển hóa nếu dùng kéo dài

23 Thuốc lợi tiểu quai: vị trí t/dụng ở quai henle t/dụng lợi tiểu nhanh mạnh nhưng thời gian t/dụng

ngắn

5888 Tác dụng lợi tiểu theo các cơ chế sau:

23 Phong tỏa cơ chế đồng vận chuyển ở nhánh lên of quai Henle, làm tăng thải trừ Na+, Cl-, K+ kéo theo nước nên lợi tiểu

24 Giãn mạch thận, tăng lưu lượng máu qua thận, tăng sức lọc cầu thận, phân phối lại máu có lợi cho các vùng sâu ở vỏ thận Kháng ADH tại ống lượn xa

25 Giãn TM, giảm ứ máu ở phổi, giảm áp suất thất trái

26 Tăng đào thải Ca++, Mg++ làm giảm Ca++, Mg++ máu

23 Thuốc lợi niệu thiazid :

23 Ức chế tái hấp thu Na+ và Cl- ở đoạn pha loãng của ống lượn xa, theo cơ chế đồng vận chuyển như nhánh lên of quai Henle

24 Liều cao gây ức chế enzym carbonic anhydrase (CA)

18

5888 Tăng thải trừ K+ theo 2 cơ chế :

23 Thuốc ức chế CA, H+ giảm thải trừ nên K+ tăng thải

5888 Do ức chế tái hấp thu Na+ nên nồng độ Na+ tăng cao ở ống lượn xa, gây phản ứng bù trừ tăng thải K+ để kéo Na+ lại

b) Thuốc lợi niệu giữ ali: ức chế tái hấp thu Na+ = cơ chế trao đổi với K + vì thế giảm thải trừ K+ tăng

thải Na+ kéo theo nước nên lợi tiểu hiệu lực lợi tiểu yếu và gây tăng K+ nên thường phối hợp vớithuốc lợi tiểu giảm Kali máu để giữ được t/dụng của thuốc và khác phục tăng K+ máu

23 Thuốc lợi niệu thẩm thấu: các thuốc trong nhóm này được lọc tự do qua cầu thận, ít hấp thu qua ống

thận do phân tử lượng lớn, làm tăng áp lực thẩm thấu ở ống thận nên kéo theo nước trong lòng ốnggây lợi tiểu

0 Bột kết tinh trắng hoặc hầu như trắng, không mùi, không vị

1 Ko bền với ánh sáng, nhưng bền vững ngoài không khí

2Ton/c = 210oC

3 Độ tan: + Không tan trong nước, khó tan trong ether, hơi tan trong EtOH

3.0 Tan trong aceton, MeOH, dd kiềm loãng

3.1 Rất dễ tan trong dimethylformamid

0 Furosemid tan/các dd kiềm do tạo muối với KL kiềm

1 Thủy phân furosemid = acid, thêm Natri nitrit rồi thêm amoni sulfamat và N-(1-naphtyl) ethylendiamin dihydroclorid thì tạo màu từ đỏ đến màu tím

3Nhóm sulfonamide : có tính acid:

4Nhóm amin thơm : (tính base)

0 Tính khử: làm mất màu TT có tính oxi hóa ( KMnO4 )

1 Phản ứng tạo phẩm màu Nitơ:

Ar- NH2 + dd NaNO2/ HCl → Ar – [ N+ = N ] Cl ( muối diazoni) + NaCl + 2H2O

19

Ar – [ N+ = N ] Cl ( muối diazoni) + β – naphtol → Ar – N = N - β – naphtol ( màu đỏ)

0 Hấp thu tốt qua đường tiêu hóa, SKD theo đường uống là 60% Đạt Cmax sau 1,5h

1 Xuất hiện tác dụng nhanh: 3-5 phút sau tiêm tĩnh mạch, 10-20 phút sau khi uống

b Phân bố:

0 Liên kết với protein huyết tương cao > 90%

1 Thời gian tác dụng 4-6h

c Chuyển hóa, thải trừ:

0 Thải trừ chủ yếu qua thận, một phần qua mật T1/2 = 1-1,5h

5/ Tác dụng và cơ chế ( như phần đại cương thuốc lợi tiểu quai)

vị trí t/dụng ở quai henle t/dụng lợi tiểu nhanh mạnh nhưng thời gian t/dụng ngắn Tác dụng lợi tiểu theo

25 Giãn TM, giảm ứ máu ở phổi, giảm áp suất thất trái

26 Tăng đào thải Ca++, Mg++ làm giảm Ca++, Mg++ máu

6/ Chỉ định.

23 Cấp cứu: phù phổi cấp, phù nặng (xơ gan cổ chướng) ; cơn tăng huyết áp

24 Phù do bệnh gan, phổi, thận và phòng sản giật

25 Suy tim trái cấp; suy tim mãn tính đã kháng các thuốc lợi niệu khác

26 Điều trị chứng Ca++ máu cao

27 Thuốc đạt hiệu quả cao trong Suy thận urê huyết cao

7/ Tác dụng MM.

5888 Rối loạn điện giải do tác dụng nhanh, mạnh nên thuốc thải nhanh nước và điện giải → cơ thể mệt mỏi, chuột rút, có thể hạ huyết áp tư thế đứng

5889 Nhiễm base: do giảm Cl- , K+, Ca++ , H+ trong máu

5890 Rôí loạn chuyển hóa: tăng a uric máu , tăng glucose máu, tăng cholesteron

5891 Rôí loạn chức năng gan, thận

5892 Rôí loạn tiêu hóa, rối loạn tạo máu ( giảm tiểu cầu, bạch cầu)

5893 Độc với dây TK VIII: chóng mặt, ù tai ( có thể gây điếc)

5894 Dị ứng: nổi mẩn, đau cơ, đau khớp…

8/ Chống chỉ định.

23 Mẫn cảm với thuốc

24 Xơ gan, gout

25 Giảm K+ máu, giảm thể tích máu → hạ HA

9/ Chế phẩm và liều dùng.

26 Chế phẩm: viên 20, 40, 80mg hoặc ống tiêm 20mg / 2ml

27 Liều dùng: uông 20-80 mg / ngày Tiêm bắp, TM 1-2 ống/lần/ngày

10/ Tương tác.

28 Phối hợp với kháng sinh aminosid: tăng độc tính dây VIII → điếc

29 Phối hợp các thuốc gây xoắn đỉnh : Quinidin, Aminodaron, Astemisol, erythromycin… tiêm tĩnh mạch làm tăng nguy cơ rối loạn nhịp tim

30 Phối hợp với thuốc ức chế men chuyển → hạ HA đột ngột

31 Phenytoin làm giảm tác dụng lợi tiểu của thuốc

32 Dùng đồng thời với Glycosid trợ tim loại Digitalis → tăng độc tính của các thuốc này

O S OHNOS8

Biệt dƣợc: Apo- hydro, Hypothiazid, Hydro-chlor.

1/ Nguồn gốc.

Tổng hợp hóa học:

Acyl hóa 3 – chloroanilin bằng a chlorosulfonic → 4,6 – disulfonylchlorid + NH3

5888 4,6 – disulfonamid + Formaldehyd (đun nóng) → Hydrochlorothiazid

2/ Tính chất.

a Lý tính:

0 Bột kết tinh trắng, không mùi

1 Độ tan: ít tan trong nước, tan tốt trong một số dung môi hữu cơ

2Hấp thụ UV, IR đặc trưng

b Hóa tính:

0 Tính acid yếu (sulfonamid), base yếu (amin thơm), dễ bị thủy phân

1 Nhân thơm → hấp thụ mạnh bức xạ tử ngoại

2tan trong các dd kiềm

3cho phản ứng với các TT chung của alkaloid

4thủy phân = kiềm, giải phóng amoniac

5thủy phân = acid giải phóng amin thơm bậc 1

6vô cơ hóa trog sự có mặt của chất oxy hóa

3/

iểm nghiệm.

a Định tính:

0 Hydrochlorothiazid dễ tan trong các dd kiềm, T/d với một số muối → muối mới ↓ hoặc dd có màu

1 Hydrochlorothiazid tan trong HCL, DD cho P/ứng dương tính với TT chung của alkaloid

2 Phản ứng của nhóm sulfonamide

3 Đun với dd kiềm giải phóng NH3 làm xanh giấy quì đỏ

4 T/d với hydroperoxyd hoặc HNO3 → ion sulfat, phát hiện ion sulfat bằng BaCl2:

5 Thủy phân hydroclorothiazid giải phóng nhóm amin thơm tự do , phát hiện amin này = p/ứng tạo phẩm màu azo

6 Định tính = đo phổ tử ngoại so sánh phổ chuẩn

7 Định tính = SKLM, quét phổ UV

b Định lượng:

0 Phương pháp đo kiềm trong môi trường khan, dm dimethylsulfoxyd, chất chuẩn tetrabutylamino

hydroxyd, chỉ thị đo thế (lấy điểm uốn thứ 2) Trong trường hợp này, cả 2 chức acid đều tham gia p/ư.1PP Đo quang, HPLC

4/ Dƣợc động học.

a Hấp thu:

0 Hấp thu tốt qua đường uống, thời gian tác dụng dài

6-12h b Phân bố:

1 Thuốc qua được rau thai và sữa mẹ

c Chuyển hóa, thải trừ.

3 Liều cao gây ức chế enzym carbonic anhydrase (CA)

4 Tăng thải trừ K+ theo 2 cơ chế :

0 Thuốc ức chế CA, H+ giảm thải trừ nên K+ tăng thải

0 Do ức chế tái hấp thu Na+ nên nồng độ Na+ tăng cao ở ống lượn xa, gây phản ứng bù trừ tăng thải K+

để kéo Na+ lại

21

0 Không tăng thải trừ HCO3- → khôngnhiễm acid máu.

b Tác dụng:

1 Td lợi niệu trung bình, tác dụng cả trong môi trường acid và base

2 Ít làm RL thành phần dịch ngoại bào

3 Làm giảm tiết a.uric qua ống thận → tăng a.uric máu

4 Dùng lâu: làm giảm Ca++ niệu , tăng thải trừ Mg++ → giảm Mg++ máu

5 Làm hạ huyết áp trên bệnh nhân tăng HA do thải muối và ức chế tại chỗ tác dụng của các chát co mạch như Vasopressin, No-adrenalin

6/ Chỉ định.

6 Phù các loại bệnh về gan, thận, tim mạch và nhiễm độc thai nghén

7 Tăng HA Thường phối hợp với các thuốc hạ HA khác

8 Tăng Ca++ niệu ko rõ ng/ nhân → gây sỏi thận

7/ Tác dụng MM.

RL điện giải: dùng lâu gây giảm Na+, giảm K+, giảm Mg++ và tăng Ca++ máu → mệt mỏi, nhức đầu, buồn nôn, nhiễm base chuyển hóa

RL chuyển hóa:

Tăng a.uric máu → làm bệnh gout nặng thêm và phát triển

Làm nặng thêm bệnh đái đường tụy do ư / c giải phóng Insulin và tăng bài xuất Catecholamin → tăng Glucose máu và cholesteron huyết

Gây dị ứng

8/ Chống chỉ định.

Trạng thái giảm K+ máu trên bệnh nhân xơ gan

Đang điều trị bằng chế phẩm Digitalis

Bệnh nhân gout, hay suy gan, thận

10/ Bào chế : đề thi tốt nghiệp LTTH năm 2013

Trình bày vai trò các tá dược trong công thức viên nén sau :

Nước tinh khiết vừa đủ

Trình bày nhãn của lọ thuốc, mỗi lọ chứa 500g bột hydroclorothiazid -

Nêu những nội dung bắt buộc cần phải có trên nhãn

- Vẽ nhãn của lọ thuốc trên

Giải :

a Nêu vai trò các tá dược trong công thức

Dược chất ít tan trong nước, cần sử dụng cá tá dược làm tăng độ rã và độ hòa tan

Avicel PH 101 (cellulose vi tinh thể) : tá dược rã, độn, có khả năng chịu nén tốt, tá dược dính khô

Lactose : tá dược độn

Natri croscarmellose: tá dược siêu rã, rã theo cơ chế trương nở

PVP K30: tá dược dính thân nước

Magnesi stearat , Talc: tá dược trơn ( nghiền qua rây 180) điều hòa sự chảy

Aerosil 200: tá dược trơn điều hòa sự chảy

Natrilaurylsulfat: tá dược trơn, chất diện hoạt, cải thiện độ hòa tan cho dược chất

Nước tinh khiết

b Trình bày những nội dung bắt buộc phải có trên nhãn của lọ thuốc chứa 500g bột

hydroclorothiazid

Nhãn nguyên liệu

Tên nguyên liệu

Khối lượng tịnh/ thể tich

Số đăng ký (nếu có)

Hàm lượng, nồng độ

Số lô SX, ngày SX

Tên và địa chỉ cơ sở sản xuất, xuất xứ

Tiêu chuẩn của nguyên liệu

Hạn dụng, điều kiện bảo quản

Tên, địa chỉ cơ sở nhập khẩu

CHUYÊN ĐỀ 5 : THUỐC ĐIỀU TRỊ TĂNG HUYẾT P

90-95% không rõ nguyên nhân

5-10%: do bệnh lý tim, thận hoặc do di truyền …

* Các cơ quan bị ảnh hưởng nhiều do THA:

Tim: phì đại tâm thất, cơn đau thắt ngực, nhồi máu cơ tim, suy tim.

Não: xuất huyết não → đột quỵ, thiếu máu não cục bộ thoáng qua.

Thận: suy thận, THA do thận.

Mắt: xuất huyết võng mạc, phù gai thị.

3/ Nguyên tắc điều trị.

Điều trị sớm và lâu dài

Đưa HA về mức tối ưu: mức thấp nhất mà b/n có thể sinh hoạt được bình thường

Kết hợp điều trị thuốc với chế độ sinh hoạt hợp lý

Chọn thuốc ít tác dụng phụ, phù hợp với đối tượng bệnh

Điều trị các yếu tố nguy cơ và bệnh mắc kèm nếu có

5/ Điều trị cụ thể:

a Biện pháp không dùng thuốc:

Điều chỉnh cách sinh hoạt phù hợp với bệnh nhân:

Ngừng hút thuốc lá

Giảm cân nặng (nếu thừa cân)

Hạn chế uống rượu, hạn chế ăn mặn

Tăng hoạt động thể lực

b Biện pháp dùng thuốc: dùng thuốc hạ HA tác động vào cơ chế gây tăng HA: tăng thải ion Na + ,

chống co mạch….:

Thuốc lợi tiểu → tăng thải Na+ và nước

Thuốc chẹn β, α giao cảm và giao cảm TW → ngăn cả tác động của TK giao cảm

Thuốc ư /c men chuyển, thuốc đối kháng thụ thể angiotensin, thuốc chẹn kênh Ca++ , thuốc giãn mạch trực tiếp → chống co mạch

II- ĐẠI CƯƠNG VỀ NHÓM THUỐC.

1/ Phân loại:

Theo cơ chế điều hòa HA, chia thành 5 nhóm:

Nhóm 1: Thuốc lợi tiểu.

Nhóm 2: Thuốc giảm hoạt động hệ giao cảm và hủy receptor adrenergic

Nhóm 3: Thuốc giãn mạch trực tiếp.

Nhóm 4: Thuốc chẹn kênh Ca++ tác dụng trên tim mạch.

23

Nhóm 5: Thuốc ức chế hệ RAA

Ức chế enzym chuyển dạng angiotensin (ECA – Angiotensin Coverting Enzym)

Ức chế receptor AT1 của angiotensin II

2/ Cơ chế điều hòa HA:

HA phụ thuộc 2 yếu tố chính: Cung lượng tim và sức cản ngoại vi.

2 yếu tố này lại phụ thuộc vào nhiều yếu tố khác: hoạt dộng của hệ TKTW, hệ TK thự c vật của vỏ và tủy thượng thận, ADH, hệ RAA, tình trạng cơ tim.

2 thông số của HA là tiền gánh và hậu gánh phụ thuộc vào sự co hẹp lòng mạch.

Thuốc điều trị THA phải tác động lên các khâu của cơ chế điều hòa để làm giãn mạch, giảm lưu lượng tim → hạ HA.

Sơ đồ cơ chế hình 1.5 : sgk dược lý 2 trang 55

LƯU Ý: xem thêm cơ chế tác dụng của các nhóm thuốc trong sgk dược lý 2 trang 55

Không tan trong nước

Tan trong MeOH, EtOH

Dễ tan trong ether, cloroform

Hấp thụ UV mạnh, IR đặc trưng

Nhóm Nitro thơm Ar-NO 2 khử hóa tạo amin thơm → phản ứng tạo màu:  Tính khử: làm

mất màu TT có tính oxi hóa ( KMnO 4 )

 Phản ứng tạo phẩm màu Nitơ:

Ar- NH2 + dd NaNO2/ HCl → Ar – [ N+ = N ] Cl ( muối diazoni) + NaCl + 2H2O Ar

– [ N+ = N ] Cl ( muối diazoni) + β – naphtol → Ar – N = N - β – naphtol ( màu đỏ)

3/ Kiểm nghiệm

a Định tính:

Đo phổ hấp thụ tử ngoại

Đo phổ hồng ngoại so sánh với phổ của chất chuẩn, SKLM

Tạo phẩm màu nitơ: Khử hóa nhóm nitro thành amin thơm bậc I → tạo muối diazoni với HNO2, sau đó ngưng tụ với một phenol → phẩm màu nitơ (màu đỏ)

Đạt nồng độ tối đa trong huyết tương sau 0,5 – 1 giờ

Dạng giải phóng kéo dài đạt nồng độ tối đa sau 6 – 8 giờ

Thải trừ chủ yếu qua thận thời gian bán thải : 16 – 18 giờ

5/ Tác dụng và cơ chế.

a Tác dụng:

Giãn mạch ngoại vi nhiều → giảm hậu gánh → hạ HA

Không tác dụng đến nút nhĩ thất → không ảnh hưởng đến dẫn truyền TK tim, nhưng gây phản xạ

giaocảm → tăng nhịp tim

Cải thiện chức năng thận do: Tăng lượng máu vào thận Không ảnh hưởng tới hệ RAA

Khác với thuốc chẹn kênh Ca++ khác: ngoài giãn mạch, còn giãn PQ, cơ trơn tiêu hóa và tử cung

Điều trị tăng HA

Cơn đau thắt ngực thể ổn định và Prizmetal, thể không ổn định

Adalat viên bọc đường 10mg, viên nén 20mg tác dụng nhanh, ngắn

Adalat LA 30mg, Adalat LP 20mg tác dụng kéo dài, liều 20 - 60mg/ngày

10/ Bào chế : đề thi LTTH năm 2009

a) Viên nén nifedipin có công thức sau:

Nêu vai trò các thành phần trong công thức

Trình bày vắn tắt các bước trong quy trình bào chế

Trình bày nội dung tờ HDSD thuốc nifedipin viên nén 10mg

+ DD PVP 10% trong ethanol 900C : tá dược dính

+ Natri croscarmellose, natri starch glycobat: tá dược siêu rã

+ Magnesi stearat , Talc , Aerosil: tá dược độn, trơn chống dính, điều hòa sự chảy

- Trình bày vắn tắt các bước trong quy trình bào chế

+ Nghiền và rây nguyên liệu

+ Trộn bột kép tinh bột, nifedipin, lactose, natri starch glycobat theo nguyên tắc đồng lượng

+ Nhào ẩm với dd PVP

+ Xát hạt qua rây (0,6 – 0,8 mm) có thể dùng pp thủ công hoặc thiết bị phù hợp

+ Sấy cốm tới độ ẩm thích hợp ( 2- 3%)

+ Sửa cốm qua rây

+ Trộn tá dược trơn, natri croscarmellose ( đã rây qua rây 180 hoặc 125)

+ Dập viên, đóng gói

b Trình bày nội dung tờ HDSD thuốc nifedipin viên nén 10mg ( phần Pháp chế dược)

- tên thuốc : tên quốc tế, tên biệt ược nếu có

- công thức 1 viên nifedipin 10mg ( trong công thức phải ghi hàm lượng nifedipin và hàm lượng tá dược)

Điều kiện bảo quản ( bào quản ở nhiệt độ phòng 250C)

Tên, địa chỉ cơ sở SX, điện thoại, Fax, e-mail nếu có

Tên khoa học: Acid 1-(3-mercapto-2-methylpropanoyl) pyrolidin-2-carboxylic.

Biệt dƣợc: Acepril, Capoten, Lopril.

1/ Nguồn gốc Tổng hợp hóa học.

2/ Tính chất.

Bột kết tinh màu trắng ngà., biến màu trong không khí, ánh sáng

Độ tan: + Dễ tan trong nước, MeOH, methylenclorid

tan trong dung dịch NaOH loãng

Đo phổ hồng ngoại so sánh với phổ của chất chuẩn, S LM

Phản ứng của N bậc 3: có tính base yếu: Dd cho kết tủa với các thuốc thử chung của alkaloid

Phản ứng của nhóm thiol : R- SH: tính khử: -> dễ bị oxh -> chức acid –SO3H làm mất màu iod

T/dụng với TT Natri Nitro prussiat → tím đậm

T/dụng với TT Fehling → ↓ đỏ gạch

T/dụng với AgNO3 → ↓ trắng

Tính acid: tạo muối tan trong dd kiềm, tác dụng với muối tạo muối mới (có thể tạo tủa hay màu)

Định lƣợng:

PP đo quang hoặc HPLC ( hỏi lại thầy ??????? )

Bằng phép do iod: dd chuẩn độ Iod 0,05M, chỉ thị đo điện thế

4/ Dƣợc động học.

a Hấp thu:

Hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa, thức ăn làm chậm hấp thu

SKD 75%, xuất hiện tác dụng sau 1h, kéo dài td 6-8h

Thuốc qua được nhau thai và sữa mẹ

b Chuyển hóa, thải trừ:

Không chuyển hóa qua gan lần đầu

Thải trừ qua thận ở dạng đã chuyển hóa khoảng 40-45% T1/2 = 4h

Giãn mạch chọn lọc ở các mô quan trọng (vành, thận, não, thượng thận…) nên tái phân phối lưu lượng tuần hoàn tại các khu vực khác nhau làm giảm cả tiền gánh và hậu gánh.

Giảm phì đại thành mạch, tăng tính đàn hồi của động mạch → cải thiện chức năng mạch máu

* Trên tim:

Không tác dụng trực tiếp trên nút xoang , không thay đổi nhịp tim

Giảm sự phì đại và xơ hóa tâm thất, vách lên thất

* Trên thận:

Tăng thải Na+, giữ K+ do làm giảm tác dụng của aldosteron → hạ huyết áp

Tăng thải a uric

Tăng tuần hoàn đến thận → tăng sức lọc cầu thận

* Chuyển hóa:

Tăng nhạy cảm với Insulin và Tăng hấp thu glucose

b Cơ chế:

ECA có nhiều trong huyết tương và các mô như thành mạch, tim, thận, tuyến thượng thận, não

ECA xúc tác cho quá trình tạo angiotensin II là chất có t/dụng gây co mạch, tăng giữ Na+ và làm giánghóa Bradykinin → tăng huýêt áp Khi dùng Thuốc ức chế ECA, angiotensin II ko được hình thành vàBradykinin bị ngăn giáng hóa → giãn mạch, tăng thải Na+ làm hạ HA

6/ Chỉ định.

Điều trị tăng huyết áp do tổn thương thận, do tiểu đường

Điều trị suy tim xung huyết mạn tính do thuốc làm giảm tiền gánh và hậu gánh

Dùng sau nhồi máu cơ tim

7/ Tác dụng MM.

Hạ HA hay gặp ở liều đầu tiên

Ho khan do tích lũy Bradykinin và Prostaglandin trong phổi

Tăng K+ máu khi chức năng thận kém, hoặc dùng phối hợp với thuốc lợi niệu giữ K+, NSAID, ưc chế β adrenergic

Suy thận cấp hay gặp ở bệnh nhân hẹp động mạch thận

Dị ứng , phát ban, sốt, albumin niệu…

Phù mạch thần kinh do thoát nước qua mao mạch Phù niêm mạc nũi, họng, thanh quản…

Thay đổi vị giác

Liều THA: 25-50mg x 2-3 lần / ngày

Liều suy tim: khởi đầu 6,25mg/lần ; duy trì 50mg x 3 lần / ngày

10/ bào chế - Pháp chế: ????

27

Chuyên đề 6: THUỐC CHỐNG VIÊM NSAIDs VÀ DƯỢC LIỆU

CHỮA THẤP HỚP

I ĐẠI CƯƠNG VỀ THUỐC:

1 Tác dụng và cơ chế:

Tác dụng hạ sốt: Cơ chế hạ sốt: chất gây sốt ngoại lai kích thích bạch cầu sản xuất chất gây sốt nội tại,

hoạt hóa prostaglandin synthetase làm tăng tổng hợp PGE1 và PGE2 từ acid arachidonic ở vùng dưới đồigây mất cân bằng cơ chế điều nhiệt gây nên sốt Thuốc ức chế Prostaglandin synthetase, làm giảm tổnghợp PGE1 và PGE2, ức chế quá trình sinh nhiệt, tăng cường quá trình thải nhiệt, làm hạ sốt

+ Tác dụng hạ sốt: thuốc hạ sốt do bất kỳ nguyên nhân nào và chỉ có tác dụng điều trị triệu chứng, không

hạ thân nhiệt ở người không sốt

Tác dụng giảm đau: Cơ chế giảm đau: thuốc giảm tổng hợp PGE2, làm giảm tính cảm thụ của ngọn

dây thần kinh cảm giác với các chất gây đau của phản ứng viêm như bradykinin, serotonin

+ Tác dụng giảm đau: giảm đau từ nhẹ đến vừa, giảm đau ngoại vi, tác dụng tốt với các loại đau do viêm.Khác với nhóm opiat, thuốc nhóm này không có tác dụng giảm đau mạnh, không giảm đau sâu trong nộitạng, không gây ức chế hô hấp, không gây lệ thuộc thuốc khi dùng kéo dài

Tác dụng chống viêm: Cơ chế chống viêm: thuốc ức chế enzym cyclooxygenase (COX), ngăn cản

tổng hợp prostaglandin là chất trung gian hóa học gây viêm, làm giảm quá trình viêm

+ Có 2 loại COX: COX-1 cần cho tác dụng sinh lý của một số cơ quan (dạ dày, tiểu cầu, thận…); COX-2

có vai trò tạo PG gây viêm Một số thuốc ức chế chọn lọc COX-2 ít ảnh hưởng tới chức năng sinh lý bìnhthường, giảm tác dụng không mong muốn

2 Tác dụng MM:

Trên tiêu hóa: kích ứng, đau thượng vị, nặng hơn là loét dạ dày tá tràng, xuất huyết tiêu hóa…

Trên máu: kéo dài thời gian đông máu, mất máu không nhìn thấy qua - phân, tăng nguy cơ chảy máuTrên thận: giảm lưu lượng qua thận, giảm sức lọc cầu thận, nguy cơ ứ nước, tăng kali máu và viêm thận kẽ

Trên hô hấp: gây cơn hen giả trên người không bị hen hoặc làm tăng cơn hen ở người hen phế quảnCác tác dụng không mong muốn khác: mẫn cảm, độc với gan, dị tật thai nhi (nếu dùng thuốc trong 3 tháng đầu), kéo dài thời kỳ mang thai và chuyển dạ, xuất huyết khi sinh…

3 CĐ: - Giảm đau ở mức độ nhẹ và trung bình, nhất là đau do viêm.

Hạ sốt do mọi nguyên nhân gây sốt

Tên khoa học: Acid – 2- (4- isobutylphenyl) propionic.

Biệt dược: Mofen, Femafen, Ibulgan…

1/ Nguồn gốc Tổng hợp hóa học: điều chế từ acid phenyl propionic.

2/ Tính chất.

Bột kết tinh trắng hoặc tinh thể không màu

Độ tan: + Không tan trong nước, tan trong dung dịch kiềm và carbonat kiềm

Dễ tan trong aceton, ether, MeOH, cloroform

Tn / c = 75-78oC

Hấp thụ UV, IR đặc trưng, có góc quay cực riêng

Phản ứng của nhóm phenyl

+ Nitro hóa: tác dụng với HNO3 → dẫn chất màu vàng +

Phản ứng với TT Marki HCHO/H2SO4 → màu Đỏ

Tính acid

3/

iểm nghiệm.

a Định tính:

Đo Tn / c so với chất chuẩn

Đo phổ hấp thụ tử ngoại, đo góc quay cực

Đo phổ hồng ngoại so sánh với phổ của chất chuẩn, S LM

Hấp thu tốt qua đường tiêu hóa, sau 2h đạt Cmax

Thuốc liên kết với protein huyết tương rất cao 99%

Thải trừ qua nước tiểu

5/ Tác dụng, cơ chế.

a Tác dụng: hạ sốt, giảm đau, chống viêm

Hạ sốt kém → không dùng làm thuốc hạ sốt đơn thuần

T/d chống viêm, giảm đau mạnh

Chống kết tập tiểu cầu yếu hơn Aspirin

b Cơ chế: xem phần đại cương

6/ Chỉ định.

Giảm đau nhẹ và vừa như thống kinh nhức đầu, đau răng

Điều trị viêm khớp dạng thấp, viêm khớp, viêm cơ…

7/ Tác dụng MM.

Buồn nôn nóng rát dạ dày Kéo dài thời gian chảy máu, phát ban, chóng mặt

Mẫn cảm chéo với Aspirin → ko dùng khi bệnh nhân dị ứng với aspirin

Giảm bạch cầu hạt, suy thận cấp, viêm thận kẽ

8/ Chế phẩm, liều dùng.

Chế phẩm: viên nén, viên nang 100-400mg; đạn 500mg; dạng gel 5%

Liều: người lớn 1,2 – 1,8g / 24h ; trẻ em 20mg /kg / 24h

DICLOFENAC

Tên khoa học: 2- (2,6 – dicloroanilino) phenylacetat natri.

Biệt dƣợc: Voltaren, Difenac, Volfenac, cataflam.

b Hóa tính: diclofenac dễ bị oxy hóa do nhóm amin thơm và hóa tính của muối Natri

Chế phẩm / MeOH + HNO3 đặc → có màu đỏ nâu

Chế phẩm / EtOH cho Phản ứng với Kalifericyanid, FeCl3 và HCl →↓màu xanh

Cho Phản ứng của Na+ tác dụng với TT Streng cho kết tủa vàng

P/ứng của ion Cl-: T/dụng với AgNO3 → ↓ trắng

b Định lượng:

PP acid môi trường khan: Hòa tan / CH3COOH; ĐL = dung dịch acid mạnh HClO4; Xác định điểm tương đương = pp đo thế hoặc chỉ thị màu

Dạng acid: ĐL = dd KOH/MeOH dung môi là cloroform

pp đo quang (pp đo phổ hấp thụ tử ngoại)

4/ Dược động học.

Hấp thu tốt qua đường tiêu hóa, thức ăn làm chậm hấp thu Đạt Cmax sau uống 2 – 3 giờ

Phân bố: liên kết với protein huyết tương 99%

Chuyển hóa: qua gan lần đầu → SKD còn 50%

Thải trừ: qua nước tiểu (65% ), T1/2 = 1,5h

5/ Chỉ định.

Điều trị các cơn đau cấp: đau TK, đau sỏi thận, đau bụng kinh, đau dây thần kinh

Điều trị viêm khớp, thoái hóa khớp cấp và mãn

6/ Tác dụng MM.

Tương tự thuốc chống viêm khác:buồn nôn,nóng rát dạ dày, gây mất bạch cầu hạt

7/ Chế phẩm, liều dùng.

- Chế phẩm: + Viên nén 25, 50, 100mg (dạng bao bao tan / ruột), dạng gel dùng ngoài

Viên đạn 25 và 100mg, ống tiêm 75mg / 2ml, thuốc nhỏ mắt 1%

Liều dùng: đau cấp tính: uống 50mg x 3 lần / 24h; hoặc sáng uống 50mg, tối đặt 1 viên đạn Liều duytrì: 75-100mg / 24h hoặc tối đặt 1 viên đạn

Chuyên đề 7: THUỐC KHÁNG HISTAMINI- ĐẠI CƯƠNG VỀ BỆNH:

1/ Định nghĩa: Dị ứng là tình trạng bệnh lý của phản ứng miễn dịch với dị nguyên, gây ra tổn thương tổ

chức và rối loạn chức năng các cơ quan

2/ Nguyên nhân.

Bụi: nhà, giá sách, quần áo, đường phố…

Tế bào biểu bì, vảy, da lông súc vật

- Có tiếp xúc với dị nguyên.

- Biểu hiện rất đa dạng, ở nhiều cơ quan khác nhau.

- Xuất hiện từng đợt, xen kẽ với lúc hoàn toàn bình thường.

- Triệu chứng xuất hiện và thoái lui hoàn toàn đột ngột.

- Có liên quan đến tiền sử dị ứng

b Các thể dị ứng thường gặp:

-Mày đay: sẩn màu hồng, xung quanh có viền đỏ, hình tròn hay bầu dục.

- Viêm mũi, viêm xoang dị ứng: hắt hơi, sổ mũi nhiều, nếu bội nhiễm thì nuớc mũi đục, có

mủ - Hen phế quản thường xẩy ra ngay sau khi tiếp xúc với dị nguyên.

- RLTH do di ứng với thức ăn.

- Chàm: hay gặp ở trẻ em.

- Nặng: Shock phản vệ → tử vong nếu không cấp cứu kịp thời.

4/ Cơ chế dị ứng có 3 giai đoạn:

a Giai đọan mẫn cảm: Dị nguyên xâm nhập cơ thể lần đầu → kích thích cơ thể sinh kháng thể dị ứng IgE.

b Giai đoạn sinh hóa bệnh:

- Dị nguyên xâm nhập lại vào cơ thể.

- Dị nguyên + IgE trong màng tế bào mast → phá vỡ tế bào mast → giải phóng chất trung gian hóa học: Histamin, serotonin….

c Giai đoạn sinh lý bệnh:

- Các chất trung gian hoá học được giải phóng, tác động lên cơ quan → gây rối loạn chức năng hoặc tổn thương tổ chức → bệnh lý:

Rôí loạn vận mạch.

Co thắt cơ trơn các tạng.

Giãn mạch, tăng tính thấm mao mạch…

5/ Điều trị.

a Nguyên tắc 1: Loại trừ tác động của dị nguyên

Tránh tiếp xúc với dị nguyên

Giải mẫn cảm đặc hiệu: Đưa dị nguyên vào cơ thể nhiều lần với liều nhỏ và tăng dần → hình thành kháng thể bao vây IgG → ngăn cản dị nguyên kết hợp với IgE → không phát sinh dị ứng

b Nguyên tắc 2: Điều trị triệu chứng

Thuốc kháng H1 : giảm sự giải phóng chất trung gian hóa học

Corticoid: chống viêm

Theophylin và thuốc kích thích β giao cảm: giảm khó thở, co thắt phế quản

II- ĐẠI CƯƠNG VỀ NHÓM THUỐC:

Histamin là chất nội sinh, được tạo thành từ Histidin

Trong cơ thể tồn tại ở 2 dạng: dạng tự do có hoạt tính và dạng liên hợp ko có hoạt tính Dạng liên hợp được dự trữ trong dưỡng bào

Dị nguyên làm cho histamin liên hợp giải phóng ra các chất trung gian hóa học và histamin tự do → gây

ra các biểu hiện dị ứng như :

Trên mạch: giãn mạch, tăng tính thấm thành mạch → phù nề, xung huyết

Trên cơ trơn: tăng co bóp cơ trơn khí quản, ống tiêu hóa, tiết niệu, sinh dục

Trên tuyến ngoại tiết: tăng tiết dịch nước bọt, dịch dạ dầy…

Trên TKTW: kích thích gây bồn chồn, khó ngủ, co giật ở TE

Dẫn chất Ethanolamin (X là > C–O-): diphenhydramin, dimenhydrinat

Ethylendiamin (X là N và – C – C -): mepramin, methapyrilen

+Alkylamin(X là C): chlopheniramin, phenyramin

Piperazin (X là >N- và – C – C – N<): cyclizin, Cinarizin

Phenothiazin(X là N): promethazin, propiomazin

- Thế hệ II: gồm 3 nhóm:

+ Alkylamin: Acryvastin + Piperazin: Cetirizin + Piperidin:Astemizol, loratadin

c Cơ chế: Các thuốc kháng H1 đối kháng cạnh tranh với Histamin tại receptor H1 tại tế bào đích → ngăn

chặn được tác dụng của Histamin lên tế bào đích

d Tác dụng:

Trên mạch và HA:

Làm mất tác dụng giãn mạch và tăng tính thấm thành mạch của Histain

Làm giảm hoặc mất các P/ư viêm, dị ứng, giảm phù, giảm ngứa

Trên cơ trơn:

giảm co thắt cơ trơn đường tiêu hóa → giảm đau bụng do dị ứng

tác dụng ko triệt để trên cơ trơn phế quản → không dùng để cắt cơn hen

Trên tuyến ngoại tiết: ức chế sự bài tiết nước bọt và nước mắt do histamin

Trên TKTW:

Kháng H1 thế hệ 1 ( TH1 ) có tác dụng ức chế TKTW → an thần, gây ngủ

Kích thích thần kinh → bồn chồn, khó ngủ; gặp ở trẻ em → dễ bị co giật

Giảm sự tỉnh táo, chậm chạp, mơ màng

Kháng cholinergic: TH1 có tác dụng này → làm thuốc chống nôn, say tàu xe

Một số thuốc TH1 như Prometazin có tác dụng gây tê tại chỗ

e Liên quan cấu trúc tác dụng:

31

X = C là C* đồng phân d có hoạt tính đồng phân L hầu như ko có tác

dụng C2 = C* : Đồng phân L tác dụng mạnh hơn đồng phân d

Halogen gắn vào nhân thơm ( vị trí para) làm tăng hoạt tính

f Chỉ định:

Chống dị ứng: viêm mũi dị ứng, nổi mề đay, ngứa do dị ứng

Chống say tàu xe: Cinarzin, Dimehydrinat, Promethazin

Hôi chứng Meinère

Nôn và buồn nôn trong thai nghén: Promethazin

Phối hợp để điều trị ho

f Tác dụng MM:

An thần, gây ngủ ( Thế hệ 1) → không dùng cho người lái tàu xe, vận hành máy móc

TH1 làm tăng tác dụng của rượu và thuố ưc chế TKTW → chóng mặt, mệt mỏi

Trên tiêu hóa: ăn không ngon, nôn, buồn nôn (Thế hệ 1)

Kháng cholinergic → khô miệng, khô mũi họng (Thế hệ 1 )

g Chống chỉ định :

Mẫn cảm với thuốc; - Người có thai và cho con bú.- Nhược cơ, Glocom, u xơ tiền liệt tuyến, tăng nhãn áp

h Tương tác thuốc :

Tăng tác dụng ức chế TKTW của thuốc an thần, gây ngủ, rượu.

Tăng tác dụng của thuốc kháng cholinergic.

Terphenadin phối hợp với Macrolid hoặc Ketoconazon → dễ có nguy cơ loạn nhịp thất, xoắn đỉnh.

c: 3-(4-clorphenyl) -3-(2-pyridyl) propyldimethylamin hydromaleat.

- Bột tinh thể trắng, không mùi

- Độ tan: + Tan trong nước và dung dịch nước có pH 4-5

+ Tan ít trong ether, benzen

- Hấp thụ UV, IR, α0=0

Hóa tính : - Phản ứng của N bậc 3; Phản ứng của ion Cl ; Phản ứng của nhóm maleic

Kiềm hóa dd chế phẩm bằng NaOH để chiết bỏ Clorpheniramin.

+ 1 phần dịch còn lại, thêm dd resorsinol / H2SO4 đặc cách thủy 15’ Không có màu

+ 1 phần dịch + dd Br2 đun cách thủy đến sôi, để nguội; thêm dung dịch

resorsinol /H2SO4 đặc cách thủy 15’ xuất hiện màu xanh lam

Tạo tủa clopheniramin picrat → đo Tn / c = 196 – 200oC

Đo độ chảy của chế phẩm: Tn / c = 132 – 136oC

Phản ứng với thuốc thử chung của alcaloid

Phản ứng với AgNO3 tạo kết tủa trắng

b Định lượng:

= pp đo acid trong môi trường a acetic khan, dd chuẩn HClO4 0,1N ; chỉ thị đo điện thế

= pp đo quang

4/ Chỉ định.

Dị ứng đường hô hấp trên: viêm mũi dị ứng, sổ mũi theo mùa

Dị ứng ngoài da: mề đay, mẩn ngứa…

Phối hợp Adrenalin để điều trị shock phản vệ

Phối hợp với thuốc giảm ho, giảmđau, hạ nhiệt, thuốc điều trị hen

Bột tinh thể trắng, không mùi Tan trong nước

Hấp thụ UV, IR đặc trưng, có góc quay cực riêng

Hóa tính : tính chất của N bậc 3 yếu, của nhân thơm, ion Cl-

-Với TT chung của alcaloid

- Nhân thơm : Với HNO 3  màu đỏ.

-Vô cơ hóa, phản ứng của Cl - : + AgNO 3  tủa trắng -Với FeCl 3 

màu đỏ hồng.

b Định lượng:

- = pp đo acid trong môi trường a acetic khan, dd chuẩn HClO4 0,1N ; chỉ thị đo điện thế

33

= pp đo quang

4/ Chỉ định.

Dị ứng đường hô hấp trên: viêm mũi dị ứng, sổ mũi theo mùa

Dị ứng ngoài da: mề đay, mẩn ngứa…

Phối hợp Adrenalin để điều trị shock phản vệ

Phối hợp với thuốc giảm ho, giảm đau, hạ nhiệt, thuốc điều trị hen

Không ức chế TKTW  ít gây buồn ngủ

Hay gặp nhất là hiện tượng ngủ gà Tỉ lệ gây nên phụ thuộc vào liều dùng

Ngoài ra thuốc còn gây mệt mỏi, khô miệng, viêm họng, chóng mặt, nhức đầu, buồn nôn

CHUYÊN ĐỀ 8: AN THẦN DẪN CHẤT BENZODIAZEPIN VÀ DL CÓ

TD AN THẦNI/ ĐẠI CƯƠNG NHÓM THUỐC:

hái niệm: Thuốc an thần gây ngủ là thuốc ư/c TKTW Thuốc an thần có tác dụng giảm lo lắng bồn

chồn Thuốc ngủ td tạo ra trạng thái buồn ngủ và duy trì giấc ngủ tương tự giấc ngủ sinh lý

A – Nhóm dẫn chất BENZODIAZEPIN

1 Cấu trúc: Là dẫn chất 1,4 – benzodiazepin.

2 Phân loại:

Thuốc td kéo dài: Clorazepat, diazepam…

Thuốc td nhanh: Lorazepam, Temazepam…

3 DĐH: Hấp thu: cả đường uống và đường tiêm

Liên kết với protein huyết tương từ 70 – 99%; phân bố vào hầu hết các dịch cơ thể, rau thai sữa mẹ.Chuyển hóa qua enzym gan

Thgian bán thải: khác nhau tùy thuốc,

VD: T1/2 ngắn: Triazolam 2-3h ; T1/2 trung bình: alprazolam 12-15h; T1/2 dài: Diazepam 20-80h

4 Tác dụng, cơ chế:

Tdụng chung : - An thần, gây ngủ.

Chống co giật, giãn cơ, giãn mạch, hạ HA nhẹ, chống loạn nhịp

Cơ chế: - Receptor of Benzodiazepin có nhiều ở võ não, hệ lymbic & não giữa -> các receptor này là 1

fần of fức hợp GABA – kênh Cl-

- Bình thường khi chưa dùng benzodiazepin (BZD), các receptor của nó bị protein nội sinh (BZD nội sinh)chiếm giữ, khi đó GABA cũng ko gắn vào receptor GABA hoàn toàn, kênh Cl- đóng Khi đó BZD, do có áilực với GABA mạnh hơn nên đã đẩy protein và chiếm chỗ, đồng thời tạo thuận lợi để GABA gắn đượcvào receptor GABA làm kênh Cl- mở ra, Cl- vào tế bào gây tăng lưu cực làm tăng ức chế TKTW BZD chủyếu làm tăng tần suất mở kênh Cl- qua trung gian GABA

- Benzodiazepin tạo thuận lợi để GABA gắn được vào Receptor & gây ức chế TKTƯ

5

Liên quan giữa cấu trúc và tác dụng: Dẫn chất 5- phenyl – 1,4 – benzodiazepin.

Ở vị trí C 7 : - Nếu R 2 là nhóm hút điện tử (Cl, Br, NO 2 ) → tăng hoạt tính của thuốc; sự hút điện tử càng

mạnh → hoạt tính càng tăng.

- Nếu R 2 là những nhóm giải phóng điện tử or những nhóm lớn → giảm hoạt tính.

Ở vị trí C 5 : - Gốc phenyl ở vị trí này làm tăng tác dụng của dẫn chất: ở vị trí ortho (2 ’ , 6 ’ ) là nhóm hút điện

tử → tăng tác dụng; ở vị trí para → giảm tác dụng.

6 CĐ: Lo âu, căng thẳng; Các trạng thái mất ngủ nặng; Động kinh cơn nhỏ; Tiền mê; Các bệnh co cứng.

7 CCĐ: Nhược cơ; Suy hô hấp; Suy gan, thận nặng.

TTT: Với các thuốc ức chế TKTƯ -> Hiệp đồng.

Với các thuốc ức chế or cảm ứng enzym Cyt P 450 -> tăng or giảm nồng độ benzodiazepin

VD: Cimetidin ứ/c chuyển hóa benzodiazepin → ↑ td và dễ gây ngộ độc; Rifampicin gây cảm ứng enzym

→ ↓ tác dụng của benzodiazepin

9 Tdkmm & độc tính: - Buồn ngủ, chóng mặt, lú lẫn, hay quên.

Độc tính cấp (quá liều) Độc tính mãn (kéo dài): lệ thuộc thuốc

B – NHÓM DẪN CHẤT BARBITURAT Công thức chung :

Phân loại : Dựa vào thời gian tác dụng, chia thành 4Dựa

vào thời gian tác dụng, chia thành 4 nhóm :

Tác dụng dài: 8 – 12h : Phenobarbital, barbital,

An thần gây ngủ: barbital, pentobarbital

An thần gây ngủ kèm giãn cơ vân : Phenobarbital, secobarbital

Cơ chế tác dụng chung: ức chế TKTW = cách tạo thuận lợi cho acid gama-amino-butyric (GABA) gắn

vào receptor GABA làm kênh Cl- mở ra, Cl- vào tế bào gây tăng lưu cực làm tăng ức chế TKTW

Chỉ định chung: An thần, gây ngủ, tiền mê, chống động kinh, chống co giật

II - Thuốc cụ thể: DIAZEPAM, PHENOBARBITAL

Diazepam 2/ Tính chất.

Bột kết trắng ánh vàng, không mùi

Độ tan: + Dễ tan trong các dung môi hữu cơ

Khó tan trong nước

Phản ứng của nhóm phenyl :

+ Nitro hóa: tác dụng với HNO3 → dẫn chất màu vàng +

Phản ứng với TT Marki HCHO/H2SO4 → Đỏ

Phản ứng của ion Cl- : vô cơ hóa rồi cho phản ứng với AgNO3

b Định lượng:

PP Đo acid / mt khan : Hòa tan / CH3COOH; ĐL = dung dịch acid mạnh HClO4; Xác định điểm tương

đương = pp đo thế hoặc chỉ thị màu

PP quang phổ UV

4/ Dƣợc ĐH

Hấp thu: cả đường uống và đường tiêm, đạt Cmax sau 1 – 2h

Liên kết với protein huyết tương từ 70 – 99%; phân bố vào hầu hết các dịch cơ thể, rau thai sữa mẹ.Chuyển hóa qua enzym gan

Thgian bán thải: T1/2 dài: Diazepam 20-80h

5 Tác dụng :

Trên TKTW : ức chế TKTW nên có t/dụng an thần, gây ngủ +

An thần , giảm kích thích, căng thẳng, lo lắng, hồi hộp

+ Gây ngủ

+ Chống co giật, động kinh

Giãn cơ: tác dụng giãn cơ vân và cơ trơn ngay cả liều an thần

Tác dụng khác: Giãn mạch, hạ HA nhẹ

Cơ chế tác dụng: (như phần đại cương)

Receptor of Benzodiazepin có nhiều ở võ não, hệ lymbic & não giữa -> các receptor này là 1 fần of fức hợp GABA – kênh Cl-

Bình thường khi chưa dùng benzodiazepin (BZD), các receptor của nó bị protein nội sinh (BZD nội sinh)chiếm giữ, khi đó GABA cũng ko gắn vào receptor GABA hoàn toàn, kênh Cl- đóng Khi đó BZD, do có áilực với GABA mạnh hơn nên đã đẩy protein và chiếm chỗ, đồng thời tạo thuận lợi để GABA gắn đượcvào receptor GABA làm kênh Cl- mở ra, Cl- vào tế bào gây tăng lưu cực làm tăng ức chế TKTW BZD chủyếu làm tăng tần suất mở kênh Cl- qua trung gian GABA

Benzodiazepin tạo thuận lợi để GABA gắn được vào Receptor & gây ức chế TKTƯ

chỉ định: Lo âu, căng thẳng; Các trạng thái mất ngủ nặng; Động kinh cơn nhỏ; Tiền mê; Các bệnh co

cứng

CCĐ: Nhược cơ; Suy hô hấp; Suy gan, thận nặng.

TTT: Với các thuốc ức chế TKTƯ -> Hiệp đồng.

Với các thuốc ức chế or cảm ứng enzym Cyt P 450 -> tăng or giảm nồng độ benzodiazepin

10 Chế phẩm, liều dùng.

Viên nén, viên nang 2, 5, 10 mg

Ống tiêm 10mg/ 2ml, thuốc đạn 5, 10mg, siro 2mg/ 5ml

Liều dùng: Người lớn 5-10mg/lần x 1 – 4 lần/24h tùy chỉ định; Giảm liều với trẻ em

2 PHENOBARBITAL

1 Công thức :

Tên khoa học : 5-ethyl-5-phenyl-1H,3H,5H-pyrimidin – 2,4,6 triol

Tên khác : Phenobarbitone, phenemalum

Tính chất

Bột kết tinh màu trắng, ko mùi, vị đắng, bền trong không khí

Khó tan trong nước, tan trong ethanol và 1 số dung môi hữu cơ, tan trong

+ Các phản ứng chung của Barbiturat

o T/d với NaOH ( đun nóng) → NH 3 ↑ AgNO 3 ↓ trắng keo Phức màu tím

o T/d với NaOH ( loảng) → Muối Na+

Nitro hóa: tác dụng với HNO3 → dẫn chất màu vàng

Phản ứng với TT Marki HCHO/H2SO4 → Đỏ

Phản ứng của N bậc 2: t/dụng với dd NaNO2/ HCl → hợp chất N-Nitroso amin có màu vàng

Định lượng : pp A hoặc B

a Phương pháp A: Đo kiềm/ mt khan (trực tiếp)

Hòa tan / DMF (dimethyl formamid)

ĐL = dung dịch kiềm LiOCH3 , NaOCH3

Xác định điểm tương đương = pp đo thế hoặc chỉ thị màu

b Phương pháp B: Thêm AgNO3 dư trong dung môi pyridine Chuẩn độ pyridinium nitrat tạo thành =

+ Gây ngủ (liều trung bình): tạo giấc ngủ tương tự giấc ngủ sinh lý nhưng có nhiều giấc mơ

+ Chống động kinh: (liều trung bình hoặc liều cao) thuốc có tác dụng chống động kinh cơn lớn và động kinh cục bộ

Tác dụng trên các cơ quan :

Liều ĐT : giảm nhẹ hoạt động của các cơ quan.

Liều cao: ức chế tuần hoàn, hô hấp, giãn cơ trơn Giảm chuyển hóa,giảm thân nhiệt, giảm bài niệu.Ngoài ra còn cóa t/dụng làm giảm tác dụng thuôc kích thích TKTƯ, tăng tác dụng thuôc ức chê TKTƯ

Cơ chế : ức chế TKTW = cách tạo thuận lợi cho acid gama-amino-butyric (GABA) gắn vào receptor GABA làm kênh Cl- mở ra, Cl- vào tế bào gây tăng lưu cực làm tăng ức chế TKTW

Ngoài ra, Phenobarbital còn tăng cường chất dẫn truyền ức chế glycin hoặc (-) chất dẫn truyền kích thích là acid glutamic, ở nồng độ cao (-) kênh Na+

5 Dược động học:

hấp thu tốt qua đường tiêu hóa Có thể tiêm tĩnh mạch nếu cần, ko tiêm bắp, tiêm dưới da vì gây đau và

dễ gây hoại tử nơi tiêm

Sau khi uống 60 phút xuất hiện t/dụng, duy trì được 8 – 12h

liên kết với protein huyết tương khoảng 50%, phân bố rộng ở các mô, não, qua được nhau thai, sữ mẹchuyển hóa ở gan tạo chất chuyển hóa ko hoạt tính

thải trừ qua nước tiểu

tăng bilirubin huyết, vàng da ở trẻ sơ sinh

phối hợp với các thuốc khác điều trị côn đau thắt ngực, đau nữa đầu, nhồi máu não…

7 Tác dụng MM:

buồn ngủ, ngủ gà, chóng mặt, mất điều hòa động tác,

Rối loạn chuyển hóa porphyrin, dị ứng, giảm hồng cầu…

Chống chỉ định: suy hô hấp, suy gan nặng, Rối loạn chuyển hóa porphyrin

Tương tác thuốc:

phenobarbital là chất gây cảm ứng mạnh các enzym chuyển hóa thuốc ở CYP450 vì vậy làm giảm hoặcmất tác dụng của nhiều thuốc phối hợp: thuốc chống đông máu dẫn xuất coumarin, sulfamid chống tiểuđường, corticoid

các thuốc làm tăng tác dụng của phenobarbital : thuốc an TK, thuốc ức chế TK…

Chế phẩm, liều dùng: chế phẩm Gardenal, viên nén 15,50 và 100mg dạng tiêm ống 1ml chứa 200mgLiều dùng: an thần : 30 -120mg/24h; gây ngủ : 100 – 320mg trước khi ngủ; chống co giật: 100 –

300mg/24h chia 2 – 3 lần

37

* Dựa vào vị trí tác dụng: chia làm 2 nhóm

Thuốc trị nấm bề mặt: Ketoconazol, Clotrimazol, Miconazol, Griseofulvin, Nystatin…

Thuốc trị nấm nội tạng: Amphotericin B, Ketoconazol, Fluconazol, Itraconazol

Dựa vào cẩu trúc hóa học: chia thành 5 nhóm.

Nhóm Polyen: Amphotericin B, Nystatin, Natamycin

Nhóm Griseofulvin: Griseofulvin

Nhóm Flucytosin: Flucytosin

Nhóm Azol: Ketocnazol, Clotrimazol, Fluconazol…

Các thuốc khác: Naftilin, Haloprogin, a Benzoic, a Salicylic

Bột kết tinh trắng, hoặc hầu như trắng

Độ tan: + Khó tan trong nước và ethanol

Hấp thu: Tốt qua đường tiêu hóa, ko bị ảnh hưởng bởi thức ăn và pH dịch dạ dày

Phân bố:ở hầu hết các dịch trong cơ thể kể cả dịch não tủy

Chuyển hóa, thải trừ: Chuyển hóa ở gan

Thải trừ qua nước tiểu, T1/2 = 25 – 30h

5/ Tác dụng: có t/dụng tốt với hầu hết các hủng nấm candida, kể cả nhiễm nấm ở giai đoạn cuối của

bệnh nhân AIDS đã kháng thuốc

6/ Chỉ định.

nhiễm nấm màng não do Cryptococus

Nhiễm nấm candida thực quản ở bệnh nhân AIDS

7/ Tác dụng KMM: Buồn nôn, nôn, đau bụng tiêu chảy, ban da và tăng enzym gan

8/ Tương tác thuốc: làm tăng nồng độ phenytoin trong máu nên làm tăng độc tính của phenytoin

9/ Chế phẩm, liều dùng.

Viên nén 200mg, hỗn dịch 100mg/ 5ml, kem bôi 2%, dầu gội 2%

Liều dùng:

Trị nấm đường tiêu hóa: 50mg/lần/24h trong 1 – 5 tuần

Trị nấm toàn thân: 200 - 400mg/lần/24h trong 4 – 6 tuần

Trị nấm âm đạo:liều duy nhất 150mg

Bột kết tinh màu vàng hoặc vàng cam.

Độ tan: + Không tan / H2O và EtOH

Tan trong dimethylsulphoxid và propylen glycol

Rất khó tan trong trong MeOH

- Phân bố: vào dịch não tủy ít

- Thải trừ: bài tiết chậm qua thận, T1/2 = 24h

5- Tác dụng và cơ chế.

Tác dụng

Phổ kháng nấm rộng, tác dụng cả nấm bề mặt và nội tạng như : Candida, Cryptococcus, Aspergillus,Histoplasma…

Nồng độ ư /c tối thiểu với các loại nấm từ 0,03 - 1μg / mlg/ ml

Cơ chế: Thuốc gắn vào Ergosterol trên màng tế bào nấm → thay đổi tính thấm của màng tế bào với các ion K+ , Mg++ → tế bào nấm bị tiêu diệt

6- Chỉ định.

- Nấm bề mặt: da, niêm mạc, miệng, âm đạo…

- Nấm nội tạng: các chủng nhạy cảm = đường tiêm

- Dự phòng và điều trị nấm cho bệnh nhân suy giảm miễn dịch

7- Tác dụng MM.

- Phản ứng chung: + sốt, rét run, đau đầu, đau cơ khớp

Dùng trước kháng H1 hay Glucorticoid để ngăn chặn td này

Độc với thận: giảm sức lọc cầu thận, hoại tử ống thận

Tác dụng KoMM khác: + Độc với gan, thận

Thiếu máu, giảm K+ , Mg++ máu

Đau, viêm tắc TM nơi tiêm

8- Tương tác thuốc.

Tăng độc tính với thận khi phối hợp với Aminosid, Cyclosporin…

Tăng tác dụng và độc tính với một số thuốc như Digitalis, Suxamethonium

9- Chế phẩm, lìều dùng.

Dạng uống: + Viên nén 100mg

Hỗn dịch, siro 10mg, 100mg/ ml

39