Suy sinh dục khởi phát muộn (LOH) với hội chứng chuyển hóa và đái tháo đường týp 2

Một báo cáo về mối liên quan giữa suy giảm sinh dục khởi phát muộn và hội chứng chuyển hóa và đái tháo đường type 2. Báo cáo cho thấy • Testosterone là dấu ấn sinh học đối với tỉ lệ tử vong • Testosterone thấp chiếm tỉ lệ lưu hành cao trong Đái Tháo đường týp 2 (ĐTĐ2) và bệnh tim mạch • Testosterone thấp gây ra các triệu chứng và làm giảm chất lương sống • Testosterone thấp kết hợp với các yếu tố nguy cơ tim mạch • Testosterone thấp có thể thúc đẩy bệnh xơ vữa động mạch • Điều trị thay thế Testosterone cải thiện một số yếu tố nguy cơ tim mạch • Điều trị thay thế Testosterone có thể làm giảm tỉ lệ tử vong

Suy sinh dục khởi phát muộn (LOH)

với hội chứng chuyển hóa

và đái tháo đường týp 2

Khuyến cáo ISA, ISSAM và EAU (2006)

Suy Sinh Dục Khởi Phát Muộn

‘‘Hội chứng lâm sàng và sinh hóa đi kèm với

tuổi tác gia tăng đặc trưng với những triệu

chứng điển hình và giảm mức độ testosterone

trong huyết thanh

Có thể dẫn đến tổn hại đáng kể về chất lượng cuộc sống và ảnh hưởng bất lợi đến chức năng của nhiều hệ cơ quan.’

Nieschlag et al Int J Androl; 28: 125

Tăng tỉ lệ tử vong kết hợp với nồng độ Testosterone thấp

1 Shores MM et al Arch Int Med 2006; 166:1660–1665

Testosterone nội sinh và tỉ lệ tử vong ở nam giới: Xem xét lại có hệ thống và phân tích gộp

Tử vong do mọi nguyên nhân Tử vong do bệnh tim mạch

European Heart Journal 2000; 21:

Nam giới bị bệnh mạch vành có nồng độ androgen thấp

hơn nam giới có mạch đồ động mạch vành bình thường

Tỉ lệ lưu hành testosterone thấp trên nam giới có bệnh

mạch vành được xác định qua xạ hình mạch máu

BT<4.0nM TT<12.0nM BT<2.5nM TT<7.5nM BT<2.5nM

and/or TT<7.5nM

Hội chứng chuyển hóa (HCCH): Tác

động trên sức khỏe tim mạch

Hội chứng chuyển hóa:

Suy giảm testosterone và tỉ lệ tử vong ở

nam giới đái tháo đường týp 2

Phân tích dưới nhóm về tử vong tim mạch

Testosterone toàn phần ở nam giới đái

0 10 20 30 40 50 60 70 80

Testosterone sinh khả dụng và tự do

Không có hoạt tính sinh học?

0 10 20 30 40 50 60 70 80

Dhindsa S và cs JCEM 89:5462-8 (2004)

Kapoor D và cs Diabetes Care 30: 911–917 (2007)

Free T by Equilibrium Dialysis

Tỉ lệ % bệnh nhân đái tháo đường týp 2 bị nhược năng tuyến sinh dục (FT hoặc cFT thấp) ở độ tuổi từ 40-79 tuổi

BÉO PHÌ CÁC BỆNH ĐI KÈM

Wu FCW và cs., JCEM 2008; 93: 2737-45

Rối loạn trục hạ đồi-tuyến yên-tinh hoàn trên nam giới

lớn tuổi liên kết một cách khác biệt với tuổi tác và các

yếu tố nguy cơ có thể thay đổi được: Nghiên cứu châu

Âu về lão hóa ở nam

T.H Jones Trends in Endocrinology and Metabolism 2010; 21: 496-503

Thiếu testosterone: một yếu tố

nguy cơ đối với bệnh tim mạch?

BMV không có bằng chứng mạch đồ BMV có bằng chứng mạch đồ

Đối chứng

Suy sinh dục là một yếu tố nguy cơ của tử vong tim mạch ở nam giới: nghiên cứu phân tích gộp

Ohlsson C et al JACC 2011:58;1674-81

Testosterone trong huyết thanh cao kết hợp với

giảm nguy cơ biến cố tim mạch ở nam giới cao tuổi

Sự tiến triển của IMT trung bình của động mạch cảnh chung có tương quan với testosterone toàn

phần và tự do trong huyết thanh

Các yếu tố nguy cơ tim mạch có thể

thay đổi do testosterone

Sự tương quan giữa testosterone khả dụng sinh học và vòng bụng ở nam giới đái tháo đường týp 2

BT

11 10

9 8

7 6

5 4

3 2

1

170 165 160 155 150 145 140 135 130 125 120 115 110 105 100 95 90 85 80

GIẢ THUYẾT SUY SINH DỤC - BÉO PHÌ - ADIPOCYTOKINE

Ảnh hưởng của giảm cân trên các

Ăn kiêng và tập thể dục

Hội chứng kháng insulin và nguy cơ

tim mạch

1 Haffner SM, Miettinen H Am J Med 1997; 103: 152–62

2 Reaven GM J Int Med 1994; 236: (Suppl 736): 13–22

3 Abuaisha B Diabet Res Clin Pract 1998; 39: 93–99

Tăng đường huyết1

Tăng huyết áp1

Rối loạn lipid-máu1

Nguy cơ huyết khối2

Vi đạm niệu3

Đề kháng insulin

Nguy cơ tim mạch

Béo phì

Di truyền

Thiếu

vận động

Các thử nghiệm can thiệp TRT Đái tháo đường týp 2 và Hội chứng chuyển hóa

n=24; 3 tháng Sustanon

Kapoor và cs Eur J Endocrinol 2006;154:899

giả dược so sánh Ăn kiêng/Tập thể dục với

Ăn kiêng/Tập thể dục/Testogel

n=32; 12 tháng

Heufelder và cs J Androl 2009;30:726

• MOSCOW - Mù đôi, đối chứng giả dược Hội chứng chuyển hóa (HCCH)

n=184; 30 tuần Nebido

Kalinchenko và cs Clin Endocrinol 2010;73:602

• TIMES2 - Ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng giả dược

n=220; 12 tháng Bơm đo lường Tostran Tgel ĐTĐ týp 2/HCCH

Jones và cs Diabetes Care 2011;34:828

* HCCH được định nghĩa theo tiêu chí IDF 2

Thay thế testosterone trên nam giới suy sinh dục có hội chứng chuyển hóa và đái tháo đường týp 2 – Nghiên cứu TIMES 2

Thiết kế

• Phân tích kết quả 12 tháng của một nghiên

cứu ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng giả

dược, được thực hiện ở 8 nước chậu Âu

• Không được thay đổi thuốc ĐTĐ và hạ lipid

trong 6 tháng đầu trừ khi hết sức cần thiết

để xử trí lâm sàng

Đối tượng

• Nam giới suy sinh dục (≥40 tuổi) được

chẩn đoán có ĐTĐT21 và/hoặc hội chứng

chuyển hóa* được xem là hợp lệ để nhận

vào nghiên cứu nếu có:

– Testosterone toàn phần <11nmol/L

hoặc testosterone tự do <255pmol/L – Ít nhất có 2 triệu chứng suy sinh dục

mà không điều trị testosterone thay thế trong vòng 6 tháng trước

References: 1 Reaven GM Physiol Rev 1995; 75: 473–486 2 IDF Press Briefing, 1 st International Congress on “Prediabetes” and the Metabolic Syndrome, Berlin, Friday 15 April 2005, 0900 (CET)

Tác dụng của TRT lên vòng bụng (LOCF)

Nghiên cứu TIMES 2

HCCH (có hoặc không có ĐTĐT2) ĐTĐ2 (có hoặc không có HCCH)

Tác dụng của TRT trên tỉ lệ kết cấu mỡ của cơ thể (%)

Nghiên cứu TIMES2

Đối tượng HCCH hoàn tất ít nhất 6 tháng nghiên cứu

Mean±SEM P-value for change from baseline

Đối tượng ĐTĐ2 hoàn tất ít nhất 8 tháng nghiên cứu

Jones TH và cs Diabetes Care 2011;34:828-837

Thời gian điều trị (tháng)

Thời gian điều trị (tháng)

Trung bình ± SEM Trị số P của mức thay đổi so với ban đầu

Testosterone, độ nhạy insulin và chức năng

ti lạp thể ở nam giới

Pitteloud, N và cs Diabetes Care 2005; 28: 1636-42

n=60 45% bình thường, 20% rối loạn dung nạp glucose, 35% ĐTĐ

Tác dụng của TRT trên HOMA-ir và HbA1c ở nam giới suy sinh dục có hội chứng chuyển hóa và/hoặc đái tháo đường týp 2 qua 12 tháng

Nghiên cứu Moscow

Tác dụng của testosterone undecanoate trên đề kháng insulin ở nam giới suy sinh dục có hội chứng

chuyển hóa (6 tháng) (n=184)

Testosterone Giả dược

Kalinchenko S và cs Clin Endocrinol 73(5): 602-612 (2010)

-1,1%

-0,3%

-1,2 -0,8 -0,4 0,0

sinh dục có đái tháo đường týp 2

Zitzmann M và cs JSM 2013 10;579-88

Điều trị bệnh nhân suy sinh dục có triệu chứng

CHOLESTEROL TOÀN PHẦN (PP)

 Đối với tất cả các nhóm bệnh nhân, mức giảm nồng độ cholesterol toàn phần trung bình lúc 6 và 12 tháng với testosterone đều lớn hơn so với giả dược

 LDL cholesterol giảm có ý nghĩa ở nhóm bệnh nhân testosterone lúc 6

tháng (-0,213 [P=0,019]) Mức giảm này không có ý nghĩa lúc 12 tháng

 Không thấy sự khác biệt có ý nghĩa về nồng độ triglyceride giữa các nhóm điều trị

ĐTĐ2 (có hoặc không có HCCH) Tổng dân số nghiên cứu HCCH (có hoặc không có ĐTĐ2)

Van Pottelbergh I et al Atherosclerosis 166:

Khỏe mạnh n=755 Tiểu đường n=355

Stanworth R et al Endocrine Abstracts 14:

628 (2007)

Tác dụng của TRT trên HDL-Cholesterol (LOCF)

Nghiên cứu TIMES 2

Tổng dân số nghiên cứu

P<0.05

Jones TH et al Diabetes Care 2011;34:828-837

Nghiên cứu Moscow TRT trên đàn ông suy giảm sinh dục có hội chứng chuyển hóa

Kalinchenko et al Clin End

2010 73;602-12

Mù đôi, so sánh với giả dược

Thử nghiệm 6 tháng

Tác dụng của Androgens trên Cytokines

Sự kết hợp của Testosterone với viêm trên nam giới bị tiểu đường có suy sinh dục

Kapoor et al Eur J Endocrinol 2007;156:595-602

Tác dụng của TRT trên nồng độ Cytokine trong huyết thanh ở nam suy sinh dục

change in serum cytokines by treatment

difference with with placebo

Viêm: CRP và TNF-α trong nghiên cứu so sánh giả dược trên 184 nam có hội chứng chuyển hóa

0.9 1 1.1 1.2 1.3

Webb et al, Circ 1999, 100, 1690-96

13 nam vói bệnh ĐMV được chứng minh trên chụp tia X mạch

Truyền qua mạch vành các liều testosterone được chuẩn độ (10-10, 10-9, 10-8 & 10-7 M)

Thay đổi tính theo giây

từ lúc ban đầu đến khi

giảm ST 1mm

Trị liệu testoterone liều thấp qua da cải thiện ngưỡng đau thắt ngực trên nam có đau thắt ngực ổn định mạn tính

Sustanon 100 mỗi hai tuần trong

một tháng so với giả dược

Thay thế Testosterone trên nam suy sinh dục có đau thắt ngực cải thiện ngưỡng thiếu máu và chất lượng sống

J Endocrinol

2013

Testosterone: nội tiết tố của chuyển

hóa trên sức khỏe và bệnh tật

Testosterone: nội tiết tố của mạch máu

trên sức khỏe và bệnh tật

Testosterone và đề kháng insulin trên hội

chứng chuyển hóa và tiểu đường týp 2 ở nam giới

Đề kháng insulin và giả thuyết ‘Overspill’ (‘lượng tràn ra’)

Xơ vữa động mạch

NASH và bệnh xơ vữa động mạch là hai khía cạnh dự phần của một

bệnh : vai trò trung tâm của đại thực bào

Suy giảm Testosterone và đề kháng Insulin

Chế độ ăn

nhiều

Cholesterol

Chế độ ăn nhiều Cholesterol

Chế độ ăn nhiều Cholesterol

Thay thế Testosterone sinh lý

XY littermate

XY Placebo Tfm Placebo Tfm Testosterone

Tổng hợp acid béo trong gan

Chu trình Krebs

Acetyl CoA

Ảnh hưởng của tình trạng Testosterone lên biểu hiện của

các men điều tiết tổng hợp acid béo

Vai trò của chất chuyên chở Cholesterol ABCA1

BỆNH TANGIER

Trong các trường hợp bệnh Tangier, ABC1 bị

đột biến không thể chuyên chở cholesterol ra

ngoài gan, các đại thực bào và các tế bào biểu

mô ruột đi vào các phân tử HDL mới còn non

Với HDL -cholesterol kém phẩm chất này , thì

cholesteron thừa không được đào thải khỏi

cơ thể một cách hiệu quả

Cholesterol tích tụ trong tế bào và dòng máu

gây nên các triệu chứng đặc trưng của bệnh Tangier

Không có HDL lấy cholesterol ra khỏi dòng máu, nên các phân tử LDL tích tụ và tạo thành

các mảng, gây ra bệnh xơ vữa động mạch

Tác dụng của Testosterone (10-8M) lên sự biểu hiện của các thành phần mRNA của Cholesterol tuôn ra và sự tổng hợp acid béo trong dòng đại thực bào THP1 ở người

Điều trị với testosterone cho thấy đại thực bào tăng tỉ

lệ cholesterol tuôn ra do hoạt hóa LXRα

Kilby, E L & Jones, T H in preparation

Hiêu quả của Testosterone lên vị trí ABCA1 chuyên chở Cholesterol của tế bào

Điều trị Testosterone và tỉ lệ tử vong trên nam giới suy giảm Testosterone

Hiệu quả của điều trị thay thế Testosterone trên

sự sống còn ở nam giới bị tiểu đường

• Thời gian trung bình của TRT 41.6+20.7 tháng

• 60/64 điều trị testosterone dạng gel

• 3/4 viên testosterone tan trong miệng

• 1/4 testosterone undeconoate depot i/m

Muraleedharan V, Marsh HA, Kapoor D, Channer KS, Jones TH Eur J Endocrinol

2013 166;725-733

Kết luận

• Testosterone là dấu ấn sinh học đối với tỉ lệ tử vong

• Testosterone thấp chiếm tỉ lệ lưu hành cao trong Đái Tháo đường týp 2 (ĐTĐ2) và bệnh tim mạch

• Testosterone thấp gây ra các triệu chứng và làm giảm chất lương sống

• Testosterone thấp kết hợp với các yếu tố nguy cơ tim mạch

• Testosterone thấp có thể thúc đẩy bệnh xơ vữa động mạch

• Điều trị thay thế Testosterone cải thiện một số yếu tố nguy

cơ tim mạch

• Điều trị thay thế Testosterone có thể làm giảm tỉ lệ tử vong

Biến cố ngoại ý trên 2387.6 bệnh nhân

điều trị testosterone thay thế- năm,

n=505 Theo dõi trung bình 4.94 năm

Dân số ban đầu

ĐTĐ T2 46.%

Đã có bệnh tim mạch 33.1% HCCH 52.9% Tăng HA 61.8%

Tử vong 7 bệnh nhân , chỉ một trường hợp liên quan bệnh tim mạch (NMCT)

Tỉ lệ xuất hiện bệnh tim mạch 15.9/1000-năm của TRT

(Trên dân số nhiều bệnh đi kèm cao)