Tối ưu phác đồ kháng sinh trong điều trị nhiễm khuẩn tai mũi họng dựa trên dược động học dược lực học (PK PD)

Hội nghị Khoa học Kỷ niệm 50 năm thành lập bệnh viện Việt nam - Cu ba, TỐI ƯU PHÁC ĐỒ KHÁNG SINH TRONG ĐIỀU TRỊ NHIỄM KHUẨN TAI MŨI HỌNG DỰA TRÊN DƯỢC ĐỘNG HỌC/DƯỢC LỰC HỌC PK/PD Nguyễ

Hội nghị Khoa học Kỷ niệm 50 năm thành lập bệnh viện Việt nam - Cu ba,

TỐI ƯU PHÁC ĐỒ KHÁNG SINH TRONG ĐIỀU TRỊ

NHIỄM KHUẨN TAI MŨI HỌNG DỰA TRÊN

DƯỢC ĐỘNG HỌC/DƯỢC LỰC HỌC (PK/PD)

Nguyễn Hoàng Anh

- Trung tâm Quốc gia về Thông tin thuốc và Theo dõi ADR

- Bộ môn Dược lý, Trường Đại học Dược Hà nội

- Đơn vị Dược lâm sàng - Thông tin thuốc, Khoa Dược, bệnh viện Bạch mai

Thách thức với phác đồ kháng sinh trong NK Tai-Mũi-Họng

(1): gia tăng đề kháng của vi khuẩn gây bệnh

Gia tăng tỷ lệ VK kháng amoxicillin trong viêm tai giữa: dữ liệu từ Legacy

Pediatrics, Rochester, NewYork, 2011-2012

Van PH et al J Antimicrob Chemother 2016; 71 (Suppl 1): i93-i102

Phân bố MIC của kháng sinh với S pneumoniae (289 chủng) và H

influenzae (195 chủng) trong NKHH cộng đồng tại Việt nam, nghiên cứu

SOAR 2009-2011

Thách thức với phác đồ kháng sinh trong NK Tai-Mũi-Họng

(1): gia tăng đề kháng của vi khuẩn gây bệnh

Musher DM et al NEJM 2002; 346: 680-681.

Ảnh hưởng của MIC tăng

với penicillin và macrolid

đến hiệu quả vi sinh khi

sử dụng amoxicillin/acid

clavulanic (trắng) và

azithromycin (đen) trong

điều trị viêm tai giữa

Thách thức với phác đồ kháng sinh trong NK Tai-Mũi-Họng

(1): gia tăng đề kháng của vi khuẩn gây bệnh

Thách thức với phác đồ kháng sinh trong NK Tai-Mũi-Họng

(1): gia tăng đề kháng của vi khuẩn gây bệnh

Palmer J Otolaryngol Clin N Am 2010; 43: 521-530

P aeruginosa tạo biofilm trên niêm mạc mũi xoang (trên), H influenzae

tại biofilm trong viêm tai giữa (dưới)

 Né tránh tác dụng của kháng sinh

 Điều biến miễn dịch, kích hoạt phản ứng viêm

 Gây chết tế bào: hoại tử, apoptosis

Harrison CJ and Welch DF Pediatr Infect Dis J 1998; 17:657-658.

Thách thức với phác đồ kháng sinh trong NK Tai-Mũi-Họng (2): khả năng thấm vào mô kém và có sự biến thiên giữa

Phạm Hùng Vân, Nguyễn Văn Thành, Trần Văn Ngọc và cộng sự http://hoihohaptphcm.org

So sánh kết quả giữa real-time PCR và nuôi cấy phát hiện tác nhân vi sinh trong mẫu đờm từ 157 bệnh nhân NKHH dưới cấp tính không cần nhập viện:

nghiên cứu EACRI

Khó khăn của vi sinh thường quy trong phân lập căn nguyên

Mục tiêu của điều trị NK TMH: làm sạch khuẩn để tránh chọn

Mối liên quan giữa hiệu quả lâm sàng và thất bại vi khuẩn học sau 3-5 ngày điều trị viêm tai giữa bằng kháng sinh: quan sát trên 66 bệnh nhi

Chọn lọc đề kháng trong quá trình điều trị: viêm tai giữa

Garau J Int J Infect Dis 2000; 7: S5-S12

Mục tiêu của điều trị NK TMH: làm sạch khuẩn để đảm bảo

hiệu quả lâm sàng

Rosenfeld RM, Bluestone CD (editors)

Evidence-based Otitis Media 2 nd

edition BC Dekker Inc 2003

Pea F, Viale P Crit Care 2009; 13: 214

Tiêu chí cân nhắc trong lựa chọn và sử dụng kháng sinh

- Sinh lý: trẻ em, người già, PN có thai, cho con bú

- Bệnh lý: suy gan, suy thận, suy giảm miễn dịch, tiền sử dị ứng…

"HIT HARD & HIT FAST ?"

Phối hợp kháng sinh hợp lý

Chế độ liều kháng sinh hợp lý theo Dược động học/Dược lực

Jager NG et al Expert Rev Clin Pharmacol 2016; 9: 961-979

"HIT HARD & HIT FAST”: tối ưu hóa sử dụng

kháng sinh dựa trên PK/PD

TỐI ƯU CHẾ ĐỘ LIỀU CỦA KHÁNG SINH THEO DƯỢC ĐỘNG HỌC/DƯỢC LỰC HỌC (PK/PD)

"HIT HARD & HIT FAST ?"

"Inadequate dosing of antibiotics is probably an important reason for misuse and subsequent risk

of resistance

A recommendation on proper dosing regimens for different infections would be an important part of a comprehensive strategy

Craig WA, Ebert SC Scand J Infect Dis Suppl 1990; 74:63–70.

β-LACTAM: DIỆT KHUẨN PHỤ THUỘC THỜI GIAN

Andes & Craig Pediatr Infect Dis J 1996

Dữ liệu PK/PD của -lactam: tương quan giữa T>MIC

và tỷ lệ khỏi vi sinh ở bệnh nhi viêm tai giữa

Làm cách nào để tối ưu T > MIC ?

2 Tăng số lần đưa thuốc?

Chế độ liều cao của amoxicillin/acid clavulanic trong

viêm tai giữa dựa trên PK/PD

Dagan R Pediatr Drugs 2010; 12 (Suppl 1): 3-9

Điểm gãy PK/PD của phác đồ amoxcillin/acid clavulanic

(45 mg/kg q 12h)

So sánh thất bại vi khuẩn học

giữa 2 chế độ liều 45 mg/kg/ngày

và 90 mg/kg/ngày của amoxiclav

trong điều trị viêm tai giữa

Chế độ liều cao của amoxicillin/acid clavulanic trong

viêm tai giữa dựa trên PK/PD

Seikel K et al Pediatr Infect Dis J 1998; 16: 969-970.

Nồng độ amoxicillin trong dịch tai trong ở trẻ (tuổi trung bình 34 tháng) sau khi sử dụng liều cao amoxicillin/acid clavulanic

Hướng dẫn của hội nhi khoa Hoa

kỳ (2013)

Hướng dẫn xử trí kháng sinh trong viêm tai giữa

của Hội Nhi khoa Hoa kỳ (2013)

Tăng liều và tăng số lần dùng thuốc để tăng hiệu quả điều trị NKHH dựa trên PK/PD: amoxicillin/acid clavulanic

Calbo E, Garau J Respiration 2005; 72: 561-571.

Tăng hiệu quả điều trị của amoxicillin/acid clavulanic dựa

trên PK/PD: giảm số lần đưa thuốc

Cơ sở lý thuyết của chế độ liều 2 lần/ngày: thời gian T>MIC tương đương

Tăng hiệu quả điều trị của amoxicillin/acid clavulanic dựa

trên PK/PD: giảm số lần đưa thuốc

Cơ sở lý thuyết của chế độ liều 2 lần/ngày: tạo ra ít cửa sổ chọn lọc đề kháng

của VK gây bệnh hơn

Bax R Int J Antimicrob Agents 2007; 30S: S118-S121

 peak

 T>MIC

International Journal of Antimicrobial Agents 30S (2007) S131–S134

Dạng bào chế phóng thích biến đổi của amoxicillin/acid

clavulanic dựa trên PK/PD

Macrolid là kháng sinh phụ thuộc thời gian, AUC/MIC quyết định hiệu quả

PK/PD TỐI ƯU HÓA CHẾ ĐỘ LIỀU MACROLID

TĂNG LIỀU?

PK/PD TỐI ƯU HÓA CHẾ ĐỘ LIỀU MACROLID

Blandizzi C et al Antimicrob Agents Chemother 2002; 46: 1594-1596.

Nồng độ azithromycin trong mô amiđan sau khi dùng liều 10 mg/kg và

20 mg/kg azithromycin 3 ngày ở bệnh nhi có phẫu thuật cắt amiđan

TĂNG LIỀU?

PK/PD TỐI ƯU HÓA CHẾ ĐỘ LIỀU MACROLID

Cohen R et al Pediatr Infect Dis J 2002; 21: 297-303.

Hiệu quả vi sinh cao hơn rõ rệt khi sử dụng liều 20 mg/kg so với liều 10 mg/kg ở bệnh nhi viêm họng Tỷ lệ thất bại lâm sàng và gia tăng vi khuẩn

giảm nhạy cảm cũng thấp hơn với chế đô liều 20 mg/kg

• Nhóm dùng phác đồ 3 ngày có hiệu quả kém hơn phác đồ 5 ngày

 Ở người lớn, nhóm dùng liều 500 mg/ngày (3 hoặc 5 ngày) có hiệu

quả cao hơn so với kháng sinh đối chứng

TĂNG LIỀU?

PK/PD TỐI ƯU HÓA CHẾ ĐỘ LIỀU MACROLID

Amsden GW et al J Antimocrob Chemother 2001; 47: 61-66

Nồng độ azithromycin trong huyết thanh sau khi dùng liều

đơn 1500 mg vs liều 500 mg/ngày x 3 ngày

TĂNG LIỀU?

PK/PD TỐI ƯU HÓA CHẾ ĐỘ LIỀU MACROLID

Tác dụng diệt khuẩn tăng lên với chế độ dùng liều cao đơn liều trên

mô hình viêm tai giữa thực nghiệm do H influenzae trên thỏ

TĂNG LIỀU?

PK/PD TỐI ƯU HÓA CHẾ ĐỘ LIỀU MACROLID

Và hiệu quả trong nghiên cứu lâm sàng

TĂNG LIỀU?

PK/PD TỐI ƯU HÓA CHẾ ĐỘ LIỀU MACROLID

Chế độ liều đơn 30 mg/kg đã được FDA phê duyệt cho

viêm tai giữa ở trẻ em

Craig WA, Ebert SC Scand J Infect Dis Suppl 1990; 74:63–70.

FQ: KHÁNG SINH DIỆT KHUẨN PHỤ THUỘC NỒNG ĐỘ

TỐI ƯU HÓA CHẾ ĐỘ LIỀU: LIÊN QUAN VỚI MIC

PK/PD TỐI ƯU HÓA CHẾ ĐỘ LIỀU FLUOROQUINOLON

TĂNG LIỀU?

PK/PD TỐI ƯU HÓA CHẾ ĐỘ LIỀU LEVOFLOXACIN

Graninger W, Zeitlinger M, Chemotherapy 2004; 50 (Suppl 1): 16-21 Chien SC et al Antimicrob Agents Chemother 1998; 42: 885-888

Tăng liều giúp tăng Cmax và AUC của

levofloxacin (dữ liệu trên người tình

TĂNG LIỀU?

PK/PD TỐI ƯU HÓA CHẾ ĐỘ LIỀU LEVOFLOXACIN

 TNLS ngẫu nhiên, đối chứng so sánh levofloxacin 750 mg x 5 ngày

vs 500 mg x 10 ngày trong điều trị viêm mũi xoang cấp do vi khuẩn

ở BN người lớn

 Hiệu quả vi sinh: 91,4% (139/152) vs 88,6% (132/149)

 Hiệu quả vi sinh tương đương được ghi nhận với các căn nguyên

VK khác nhau (phế cầu, H influenzae, M catarrhalis)

 Không có sự khác biệt về độ an toàn giữa 2 nhóm

LEVOFLOXACIN: chế độ liều ở bệnh nhân có chức năng

thận bình thường do FDA phê duyệt

PK/PD TỐI ƯU HÓA CHẾ ĐỘ LIỀU LEVOFLOXACIN

DƯỢC ĐỘNG HỌC LEVOFLOXACIN Ở TRẺ EM

PK/PD TỐI ƯU HÓA CHẾ ĐỘ LIỀU FLUOROQUINOLON

 85 trẻ, 6 tháng tuổi đến 16 tuổi dùng levofloxacin liều 7 mg/kg.

 Trẻ < 5 tuổi có thanh thải levofloxacin nhanh gấp 2 lần so với người lớn

 Khuyến cáo liều 10 mg/kg q24 h cho trẻ ≥ 5 tuổi, 10 mg/kg q12h cho trẻ

6 tháng-5 tuổi (tối đa 750 mg/ngày)

Chien S J Clin Pharmacol 2005; 45: 153-160.

 Levofloxacin được dự trữ trong các trường hợp NK nặng không đáp ứng với các KS thông thường hoặc do VK kháng thuốc còn

nhạy cảm hoặc bệnh nhi dị ứng với beta-lactam: viêm tai giữa, viêm phổi-phế quản phổi, sốt mò,

nhiễm khuẩn do Chlamydia

LỰA CHỌN PHÁC ĐỒ KHÁNG SINH THEO DƯỢC ĐỘNG

CĂN NGUYÊN NHIỄM TRÙNG HÔ HẤP CỘNG ĐỒNG

DO VI KHUẨN

 Nhiễm trùng hô hấp trên (viêm họng, viêm amidan có mủ, viêm tai giữa, viêm mũi xoang cấp tính): S pneumoniae, H influenzae,

 Nhiễm khuẩn hô hấp dưới (đợt cấp của viêm phế quản mạn,

viêm phổi cộng đồng: S pneumoniae, H influenzae, M

catarrhalis, vi khuẩn không điển hình (viêm phổi)

Mandell, Douglas, and Bennett’s: Principles and practice of Infectious Diseases,

Kháng sinh lựa chọn trong NKHH cộng đồng: phổ tác dụng

Cân bằng việc sử dụng giữa các nhóm kháng sinh giúp

giảm áp lực kháng thuốc: lựa chọn kháng sinh trong

nhiễm khuẩn hô hấp (viêm họng, viêm tai giữa, viêm mũi

Liên quan giữa T>MIC và tỷ lệ sạch khuẩn (trên phế cầu nhạy cảm, trung gian hay đề kháng penicillin, PSSP, PISP, PRSP và H influenzae) sau 3-5 ngày điều

trị viêm tai giữa ở trẻ em: so sánh cefaclor và cefuroxim

Lựa chọn kháng sinh dựa trên hoạt tính PK/PD: C2G

Dagan R, Leibovitz E Lancet Infect Dis 2002; 2: 593-604

Lựa chọn kháng sinh dựa trên hoạt tính PK/PD: macrolid

Liên quan giữa PK/PD và khả năng sạch khuẩn trong điều trị viêm tai giữa ở trẻ em Sạch khuẩn khó đạt được với nồng độ azi trong dịch ngoại bào (0,5 mg/L) với phế cầu

kháng macrolid (MIC=2 - ≥ 32 mg/L) hay H influenzae (MIC: 0,5 -4 mg/L)

Dagan R, Leibovitz E Lancet Infect Dis 2002; 2: 593-604

Vai trò của C3G đường uống?

Cefixim (Oroken): gói bột 40-100mg, viên nén 200mg

Cefpodoxim proxetil (Orelox): viên nén 100mg

Lựa chọn kháng sinh dựa trên hoạt tính PK/PD

Dagan R Int J Antimicrob Agents 2007; 30S: S127-S130

So sánh tỷ lệ nhạy cảm của phế cầu (nhạy cảm, kháng trung gian và đề kháng peni) với các kháng sinh sử dụng trong điều trị viêm tai giữa

Lựa chọn kháng sinh dựa trên hoạt tính PK/PD: C3G uống?

Fallon RM et al Pediatr Drugs 2010; 10: 329-335

So sánh xác suất đạt PK/PD mục tiêu của các kháng sinh đường uống

trong phác đồ kinh nghiệm điều trị viêm tai giữa ở trẻ em

Pichichero M Pediatr Clin N Am 2013; 60: 391-407

Kháng sinh lựa chọn trong NK Tai-Mũi-Họng: so sánh

hoạt tính dựa trên PK/PD

Lựa chọn kháng sinh dựa trên hoạt tính PK/PD

Dagan R Int J Antimicrob Agents 2007; 30S: S127-S130

So sánh tỷ lệ không sạch khuẩn sau 3-5 ngày điều trị với các kháng sinh

sử dụng trong điều trị viêm tai giữa

Paterson DL Clin Infect Dis 2004; 38: S341-345

Cầu khuẩn ruột kháng vancomycin (VRE)

Xây dựng phác đồ kháng sinh dựa trên PK/PD

Sử dụng PK/PD để xây dựng hướng dẫn điều trị

viêm mũi xoang nhiễm khuẩn

Mô hình “kết cuộc điều trị” được xây dựng dựa trên:

 Tần suất vi khuẩn gây bệnh chính trong viêm mũi xoang cấp

 Tỷ lệ tự “thoái lui” với mỗi loại vi khuẩn gây bệnh

 Khả năng sạch khuẩn với mỗi loại vi khuẩn gây bệnh dựa trên độ nhạy cảm tại giá trị điểm gãy xác định theo PK/PD

Mô hình “kết cuộc điều trị” trong viêm mũi xoang

Sử dụng PK/PD để xây dựng hướng dẫn điều trị

viêm mũi xoang nhiễm khuẩn

Sử dụng PK/PD để xây dựng hướng dẫn điều trị

viêm mũi xoang nhiễm khuẩn: người lớn

Sử dụng PK/PD để xây dựng hướng dẫn điều trị

viêm mũi xoang nhiễm khuẩn: trẻ em

Kháng sinh khuyến cáo trong điều trị viêm họng

Kháng sinh

khuyến cáo trong

điều trị viêm mũi

tai giữa (trẻ em)

Kháng sinh khuyến cáo trong điều trị viêm mũi xoang

nhiễm khuẩn (trẻ em)

Kháng sinh khuyến cáo trong điều trị viêm mũi xoang

nhiễm khuẩn (người lớn)

Tối ưu hóa lựa chọn và sử dụng kháng sinh trong NKHH ở cộng

đồng theo nguyên tắc của Ball và cộng sự:

 Chẩn đoán đúng, sớm nhiễm khuẩn

 Đánh giá mức độ nặng của nhiễm trùng để lựa chọn kháng sinh

 Thu thập định kỳ dữ liệu vi sinh và tổng kết độ nhạy cảm với

kháng sinh

 Hướng tới điều trị sạch khuẩn: liều cao, kết hợp dẫn lưu.

 Sử dụng PK/PD để lựa chọn và chế độ liều kháng sinh

 Đánh giá thành công, thất bại hoặc phát sinh đề kháng trong quá

trình điều trị để điều chỉnh phác đồ kháng sinh

Thay cho lời kết…

Ball P et al The Consensus Group on Resistance and Prescribing in Respiratory Tract

Infection J Antimicrob Chemother 2002; 49: 31-40