Luận án tiến sĩ y học nghiên cứu khiếm thính không mắc phải ở trẻ em

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT ABI Audiotory Brainstem Implant Cấy điện thính giác thân não ABR Audiotory Brainstem Response Điện thính giác thân não ACMG American College of Medical Geneti

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:

1 PGS.TS LÂM HUYỀN TRÂN

2 TS NGUYỄN HỮU DŨNG

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH- 2018

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan luận án này là công trình nghiên cứu của riêng tôi, do chính tôi thực hiện Các số liệu được thu thập nghiêm túc và trung thực Kết quả nghiên cứu chưa từng được ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác

Nghiên cứu sinh

MỤC LỤC

Trang phụ bìa

Lời cam đoan

Mục lục

Danh mục các chữ viết tắt

Danh mục các bảng

Danh mục các biểu đồ

Danh mục các hình

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 3

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 4

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 45

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 60

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN 

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

- Phiếu thông tin bệnh nhân

- Giấy chấp thuận tham gia nghiên cứu

- Kết quả khảo sát đột biến gen của các bệnh nhân tham gia nghiên cứu

- Danh sách bệnh nhân tham gia nghiên cứu

- Biên bản của Hội đồng Y Đức và Hội đồng Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh viện Nhi Đồng 1

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

ABI Audiotory Brainstem Implant Cấy điện thính giác thân

não ABR Audiotory Brainstem Response Điện thính giác thân não ACMG American College of Medical

Genetics

Trường Đại học Y Sinh Hoa Kỳ

AD Autosomal Dominant Di truyền theo tính trội

AR Autosomal Recessive Di truyền theo tính lặn ARNSHL Autosomal Rescessive Non

Syndrome Hearing Loss

Khiếm thính đơn thuần di truyền theo tính lặn

ASHA American Speech Hearing

Association

Hiệp hội Ngôn ngữ- Thính học Hoa Kỳ

AS-PCR Alleleee Specific PCR Khuếch đại alen đặc hiệu

dB SNP ID

The single nucleotide polymorphism database identification number

Mã đột biến được xác định trên ngân hàng gen của NCBI

DFNA Deafness Autosomal dominant Đột biến gây khiếm thính

di truyền theo tính trội DFNB Deafness Autosomal recessive Đột biến gây khiếm thính

di truyền theo tính lặn DFNX Deafness X-linked

Đột biến gây khiếm thính

di truyền trên nhiễm sắc thể giới tính

DNA Deoxyribo Nucleic Acid A xít nucleotic

EDTA Ethylene Diamide- Tetra Acetate

Chất chống đông Ethylene Diamide- Tetra Acetate

EVA Enlarged Vestibular aqueduct Dãn rộng cống tiền đình GJB Gap Junction Beta genes Các gen khoảng nối Beta JCIH Joint Commitee of Infant Hearing Hiệp hội Thính học trẻ em

mRNA Messeger RNA ARN thông tin

NCBI National Center for Biotechnology

Information

Trung Tâm Công Nghệ Sinh Học Quốc Gia

NGS Next Generation Sequence Giải trình tự thế hệ mới

PCR Polymerase chain reaction Phương pháp khuếch đại

chuỗi

SNP Single Nucleic Polymorphism Biến thể đa hình

UNHS Universal Newborn Hearing

Screening

Tầm soát khiếm thính ở trẻ sơ sinh

USPSTF The US Preventive Services Task

Force

Đội Đặc nhiệm Dự phòng Hoa Kỳ

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1 Virus gây khiếm thính 14

Bảng 1.2 Tương quan giữa nguyên nhân và dạng khiếm thín 15

Bảng 1.3 Các gen đột biến trong hội chứng Usher 21

Bảng 1.4 Các vị trí đột biến gen gây khiếm thính 25

Bảng 1.5 Tương quan giữa đột biến gen với biểu hiện khiếm thính trên lâm sàng 28

Bảng 1.6 Tương quan giữa đột biến gen và triệu chứng lâm sàng trong một số hội chứng 34

Bảng 1.7 Các bộ kit thường được sử dụng khi khảo sát gen bằng kỹ thuật NGS 38

Bảng 2.1 Đột biến gen được khảo sát trong giai đoạn 3 với “U-TOPTM HL Genotying Kit” 55

Bảng 2.2 Các gen được khảo sát của “Deafness genes panel” 56

Bảng 3.1 Phân bố theo giới 60

Bảng 3.2 Lý do phát hiện khiếm thính 61

Bảng 3.3 Dị tật và bệnh lý kèm theo 62

Bảng 3.4 Gia đình có người khiếm thính 63

Bảng 3.5 Khảo sát âm ốc tai 63

Bảng 3.6 Khảo sát điện thính giác thân não 64

Bảng 3.7 Mức độ khiếm thính 65

Bảng 3.8 Phân bố dựa theo thời điểm khiếm thính 66

Bảng 3.9 Đột biến gen PAX3 67

Bảng 3.10 Tỷ lệ đột biến gen GJB2 68

Bảng 3.11 Tần suất đột biến gen GJB2 được phát hiện trong nghiên cứu 69

Bảng 3.12 Số đột biến gen GJB2 được phát hiện trên mỗi cá thể 71

Bảng 3.13 Đột biến gen được phát hiện khi khảo sát với “U-TOP TM HL Genotying Kit” 72

Bảng 3.14 Các đột biến gen được phát hiện khi khảo sát với “Deafness genes

panel” 73

Bảng 3.15 Số đột biến được phát hiện trên mỗi cá thể khi khảo sát với “Deafness genes panel” 74

Bảng 3.16 Tỷ lệ đột biến gen được phát hiện 76

Bảng 3.17 Tần suất của các đột biến gen được phát hiện trong nghiên cứu 76 Bảng 3.18 Sự phân bố đột biến gen trên 75 bệnh nhân có đột biến 78

Bảng 3.19 Tương quan về thời điểm phát hiện khiếm thính 80

Bảng 3.20 Tương quan về lý do phát hiện khiếm thính 81

Bảng 3.21 Tương quan về dị tật và bệnh lý kèm theo 81

Bảng 3.22 Tương quan về tiền căn gia đình có người khiếm thính 82

Bảng 3.23 Mức độ khiếm thính ở bệnh nhân có đột biến gen GJB2 83

Bảng 3.24 Tương quan giữa đột biến gen và mức độ khiếm thính trên lâm sàng 83

Bảng 3.25 Phân bố về mức độ khiếm thính trong 75 trường hợp có đột biến gen 84

Bảng 3.26 Phân bố theo thời điểm khiếm thính trong 75 trường hợp có đột biến gen 84

Bảng 3.27 Đột biến gen ở các trường hợp khiếm thính tiến triển 85

Bảng 3.28 Tương quan về mức độ khiếm thính 85

Bảng 3.29 Tương quan về phân bố dựa theo thời điểm khiếm thính 86

Bảng 4.1 So sánh tỷ lệ đột biến c.235del C ở người Châu Á 95

Bảng 4.2 Các gen gây khiếm thính thường gặp ở một số quốc gia 115

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1 Phân bố theo tuổi 60

Biểu đồ 3.2 Lý do phát hiện khiếm thính 62

Biểu đồ 3.3 Khảo sát điện thính giác thân não 64

Biểu đồ 3.4 Mức độ khiếm thính 65

Biểu đồ 3.5 Tần suất của các đột biến gen GJB2 được phát hiện trong nghiên cứu 69

Biểu đồ 3.6 Số đột biến gen GJB2 trên 1 cá thể 72

Biểu đồ 3.7 Tần suất đột biến gen được phát hiện trong nghiên cứu 78

Biểu đồ 3.8 Phân bố gen trên 75 bệnh nhân có đột biến 80

Biểu đồ 3.9 Mức độ khiếm thính ở bệnh nhân có đột biến gen GJB2 82

DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình 1.1 Đường đi của âm thanh từ tai ngoài đến vỏ não thính giác 6Hình 1.2 Thính lực đồ khiếm thính tiếp nhận- thần kinh 11Hình 1.3 Cấu trúc, vị trí và các đột biến của gen GJB2 17Hình 1.4 Những cơ quan khác nhau liên quan đến biểu hiện lâm sàng ở bệnh nhân khiếm thính trong các hội chứng thường gặp 20Hình 1.5 Vị trí của các gen đột biến gây khiếm thính mang tính hội chứng (Biểu diễn màu của gen tương ứng với màu của hội chứng liên quan) 24Hình 1.6 Các phương pháp và thành tựu của sinh học phân tử trong phát hiện đột biến gen gây khiếm thính 38Hình 2.1 Thiết bị khảo sát thính học tại Đơn vị Thính Học Bệnh viện Nhi Đồng 1 48Hình 2.2 Quy trình khảo sát thính học tại Khoa Tai Mũi Họng Bệnh viện Nhi Đồng 1 49Hình 2.3 Quy trình khảo sát đột biến gen dựa theo hướng dẫn của ACMG 50Hình 2.4 Máy giải trình tự ABI 3130 Genetic Analyzer 55Hình 3.1 Các giai đoạn khảo sát đột biến gen trong nghiên cứu 66Hình 3.2 Bệnh nhân Phùng Minh H (2005), khiếm thính sâu 67Hình 3.3 Bệnh nhân Lương Ngọc Thuỳ A (2012) và anh trai Lương Ngọc B (2010); khiếm thính nặng 67Hình 3.4 Các đột biến gen PAX3 được phát hiện 68Hình 3.5 Đột biến thay thế nucleotide trên exon 2 của GJB2 70Hình 3.6 Đột biến thay thế nucleotide trên exon 2 của GJB2 được ghi nhận trên bệnh nhân Nguyễn Thành Đ (HL95), khiếm thính trung bình 70Hình 4.1 Dự đoán ảnh hưởng đột biến c.634A>T của bệnh nhân Nguyễn Thành Đ (HL95) bằng Polyphen-2 97Hình 4.2 Đặc điểm đột biến gen được phát hiện trong nghiên cứu 110Hình 4.3 Quy trình khảo sát đột biến gen có thể thực hiện tại Việt Nam 116Hình 4.4 Quy trình khảo sát đột biến gen gây khiếm thính tiền sản đề xuất120

1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Theo Tổ Chức Y Tế Thế Giới (TCYTTG), khiếm thính một trong những vấn đề toàn cầu cần được quan tâm do ảnh hưởng đến khả năng giao tiếp và chất lượng cuộc sống của hơn 360 triệu người trên khắp thế giới trong đó hơn 9% là trẻ em dưới 15 tuổi Theo thống kê, cứ 1000 trẻ sinh ra thì có 1-2 trẻ khiếm thính bẩm sinh Tỷ lệ này có khuynh hướng cao hơn ở các nước ở Châu

Á Thái Bình Dương, Nam Á và Châu Phi Việt Nam là một trong những quốc gia có tỷ lệ người khiếm thính cao nhất khu vực với hơn 1.500-2.000 trẻ khiếm thính chào đời mỗi năm Nếu không được phát hiện và can thiệp, những trẻ này

sẽ gặp rất nhiều khó khăn trong việc phát triển ngôn ngữ, nhận thức, học tập và tham gia vào các sinh hoạt cộng đồng [5], [96]

Nhiều nghiên cứu đã chứng minh trẻ khiếm thính có thể phát triển ngôn ngữ tốt hơn nếu được phát hiện khiếm thính trong 3 tháng đầu đời và can thiệp sớm trước 6 tháng tuổi Dựa trên những điểm chính đã được công bố năm 2006, Hiệp hội Thính học Trẻ em Hoa Kỳ (JCIH) đã bổ sung thêm một số yếu tố nguy

cơ và đưa ra phác đồ hướng dẫn tầm soát khiếm thính ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ Tuy nhiên những nghiên cứu sau đó đã ghi nhận trên 50% trẻ khiếm thính không có bất kỳ yếu tố nguy cơ nào theo JCIH 2007 Điều này có nghĩa là hơn 50% trẻ khiếm thính sẽ không được phát hiện nếu chỉ tầm soát dựa theo khuyến cáo của JCIH 2007 [38] Do vậy, tại các nước phát triển chương trình tầm soát khiếm thính được áp dụng thường quy cho tất cả trẻ sơ sinh ngay khi chào đời Bên cạnh đó, việc thực hiện xét nghiệm gen được xem là một trong những bước quan trọng trong quy trình tầm soát khiếm thính nhằm hạn chế bỏ sót những trường hợp khiếm thính có thể không được phát hiện trong quá trình khảo sát thính họcđồng thời xác định nguyên nhân gây khiếm thính làm cơ sở cho việc tiên lượng diễn tiến khiếm thính và tình trạng sức khoẻ của trẻ nhằm lựa chọn phương pháp hỗ trợ, can thiệp và theo dõi thích hợp [137] Không dừng lại ở

Tại Việt Nam, mặc dù số lượng trẻ khiếm thính chào đời mỗi năm rất cao nhưng việc tầm soát khiếm thính hiện nay mới chỉ được áp dụng ở một số bệnh viện ở các thành phố lớn trên những trẻ có nguy cơ cao Do vậy rất nhiều trường hợp không được phát hiện hay phát hiện trễ và can thiệp muộn do cha

mẹ thiếu thông tin hoặc không đủ khả năng kinh tế Những trẻ này sẽ bị giới hạn ngôn ngữ, tiếp thu khó, thành tích học tập kém Điều này không chỉ ảnh hưởng đến tâm lý và sự phát triển của chính đứa trẻ mà còn là gánh nặng, áp lực cho cả gia đình và toàn xã hội Tuy vậy nghiên cứu về khiếm thính ở trẻ em tại Việt Nam còn rất ít và phần lớn chỉ dừng lại ở việc xác định tỷ lệ trẻ khiếm thính trong cộng đồng hay ở nhóm trẻ có nguy cơ cao Đến nay rất ít nghiên cứu nào ghi nhận đặc điểm chung của trẻ khiếm thính thuộc nhóm nguyên nhân không mắc phải và phân tích vai trò của yếu tố di truyền trong việc gây ra khiếm thính ở nhóm trẻ này [5], [45]

Với mong muốn tìm hiểu đặc điểm chung của trẻ khiếm thính không mắc phải nhằm góp phần xây dựng chương trình tư vấn di truyền, dự phòng, tầm soát và can thiệp sớm phù hợp với đặc điểm và hoàn cảnh kinh tế của

người Việt Nam chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu khiếm thính không mắc phải ở trẻ em” tại Khoa Tai Mũi Họng Bệnh viện Nhi Đồng 1

3

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

1 Xác định đặc điểm lâm sàng và thính học của trẻ khiếm thính không mắc phải

2 Xác định đột biến gen thường gặp ở trẻ khiếm thính không mắc phải

3 Xác định tương quan về lâm sàng và thính học giữa trẻ có đột biến gen

và trẻ chưa ghi nhận có đột biến gen

4

TỔNG QUAN VỀ KHIẾM THÍNH Ở TRẺ EM

Giải phẫu sinh lý tai-thính giác [2]

Cơ quan thính giác là một hệ thống phức tạp truyền tải và xử lý âm thanh được chia thành 2 phần: Ngoại biên và trung ương

- Phần ngoại biên: Bao gồm tai ngoài, tai giữa, tai trong và thần kinh ốc tai

• Tai ngoài gồm có vành tai và ống tai ngoài, có chức năng chủ yếu là thu thập và dẫn truyền âm thanh đến màng nhĩ Tai ngoài có thể tiếp nhận

âm thanh từ mọi hướng Tai ngoài giúp định hướng trước sau, trên dưới

và khuếch đại năng lượng âm ở những tần số phát âm quan trọng Sự cộng hưởng âm của vành tai và ống tai ngoài làm tăng áp âm ở dãy tần

số 2.000-7.000Hz

• Tai giữa: Là một khoang chứa đầy không khí, ngăn cách với tai ngoài bởi màng nhĩ Màng nhĩ là một lớp màng mỏng hoạt động như chiếc trống sẽ rung lên khi nhận được âm thanh từ tai ngoài Sự rung động này tạo nên một năng lượng dẫn truyền qua chuỗi xương con của tai giữa (xương búa, xương đe, xương bàn đạp) đến tai trong thông qua cửa sổ bầu dục Cách rung động của màng nhĩ và chuỗi xương con lệ thuộc nhiều vào tần số âm Sự lệch pha giữa cửa sổ tròn và cửa sổ bầu dục đóng vai trò quan trọng trong cơ chế nghe Chức năng nghe sẽ tốt nhất khi có

sự cân bằng áp lực giữa hòm nhĩ với môi trường bên ngoài

• Tai trong: Nằm ở phần đáy của xương thái dương bao gồm tiền đình (3 ống bán khuyên, xoang nang, cầu nang) và ốc tai Ốc tai là một ống cuộn thành 2,5 vòng, dài khoảng 30mm chứa đầy dịch, được màng Reissner

và màng đáy chia thành 3 thang: thang giữa chứa nội dịch, thang tiền đình và thang nhĩ chứa ngoại dịch Vai trò chính của ốc tai là chuyển rung động cơ học của tai giữa thành xung thần kinh dẫn truyền từ thần

5

kinh ốc tai đến đường dẫn truyền thính giác Sự rung động đế bàn đạp làm tăng áp lực thang tiền đình dẫn đến sự rung động của các tế bào lông trong và lông ngoài nằm ở lớp màng đáy của cơ quan corti Vị trí dao động lớn nhất của màng đáy tuỳ thuộc vào tần số, ở đáy ốc tai lớn nhất với âm tần số cao và ở đỉnh ốc tai lớn nhất với âm tần số thấp Sự phân chia dãy tiếp nhận tần số âm của màng đáy ốc tai sắp xếp thứ tự xuyên suốt hệ thống thính giác

• Thần kinh ốc tai: Thần kinh thính giác của dây thần kinh sọ số VIII, bao gồm các sợi hướng tâm và ly tâm Bề mặt sợi thần kinh tiếp nhận dải âm

ở tần số cao và các sợi sâu bên trong lõi thần kinh tiếp nhận dải âm ở tần

số thấp

- Phần trung ương: Bao gồm các cấu trúc phía sau thần kinh ốc tai như nhân

ốc tai, các sợi, các thể và điểm tiếp hợp thần kinh

• Thần kinh thính giác dẫn truyền âm vào nhân ốc tai bụng và nhân ốc tai lưng ở thân não Sau đó luồng thần kinh sẽ được dẫn truyền đến phức hợp trám trên ở hành tuỷ cùng bên và đối bên nhằm so sánh và định hướng âm thanh được phát ra Tại đây, luồng thần kinh sẽ được dẫn truyền qua dải bên hướng lên đến củ não dưới

• Đường thần kinh từ nhân ốc tai bên được dẫn truyền bởi đoạn trên của dải bên đi thẳng đến củ não dưới Đường dẫn truyền này có khả năng phân tích chất lượng âm thanh và phân biệt các âm gần giống nhau

• Từ củ não dưới, luồng dẫn truyền thần kinh đến nhân thể gối trong ở nhân đồi thị rồi dẫn truyền đến vỏ thính giác sơ cấp ở vùng thái dương Bất kỳ bất thường nào xảy ra trong quá trình dẫn truyền, tiếp nhận và xử lý

âm thanh từ phần ngoại biên đến trung ương đều có thể gây khiếm thính

6

Hình 1.1 Đường đi của âm thanh từ tai ngoài đến vỏ não thính giác

“Nguồn: Đặng Xuân Hùng, 2010” [2]

Phân loại khiếm thính và nguyên nhân gây khiếm thính:

1.1.2.1 Phân loại khiếm thính:

Có nhiều cách phân loại khiếm thính khác nhau dựa trên bất thường cấu trúc giải phẫu, mức độ tổn thương hoặc giai đoạn khiếm thính được phát hiện hay tiến triển

* Khiếm thính dẫn truyền, tiếp nhận và hỗn hợp:

Dựa trên cơ chế tiếp nhận và xử lý âm thanh, giảm thính lực có thể chia làm hai loại:

- Khiếm thính dẫn truyền: Tổn thương ở tai ngoài và tai giữa

- Khiếm thính tiếp nhận: Tổn thương ở tai trong và thần kinh

- Khiếm thính hỗn hợp (dẫn truyền và tiếp nhận): Gây giảm thính lực ở nhiều mức độ và tần số khác nhau Trên thực tế, khiếm thính dẫn truyền thường

7

gặp hơn khiếm thính tiếp nhận và cả hai loại khiếm thính này đều có khả năng ảnh hưởng đến sự phát triển ngôn ngữ và giao tiếp bằng lời

Phân loại theo mức độ khiếm thính:

Hiện nay có nhiều bảng phân loại theo mức độ khiếm thính như BIAP

1996, ASHA, TCYTTG… Tuy nhiên những bảng phân loại này thường được

sử dụng trong khảo sát thính học người lớn Trên lâm sàng, để thuận tiện cho việc xác định ngưỡng nghe ở trẻ em, có thể sử dụng bảng phân loại của Goodman bao gồm 5 mức độ [66]:

Phân loại theo giai đoạn phát triển ngôn ngữ và thời gian xuất hiện [143] :

Dựa vào giai đoạn phát triển ngôn ngữ (Hildman Agnes 1997), khiếm thính được phân thành 3 loại:

- Khiếm thính ở giai đoạn trước ngôn ngữ (dưới 2 tuổi)

- Khiếm thính trong giai đoạn tập nói (2-5 tuổi)

- Khiếm thính sau giai đoạn tập nói (từ 6 tuổi trở đi)

Năm 1997, Nottingham và Hearter có cùng quan điểm khi phân loại khiếm thính dựa vào thời điểm xuất hiện:

- Khiếm thính bẩm sinh: Trẻ mới sinh ra đã bị khiếm thính

- Khiếm thính tiến triển: Thính lực giảm từ từ, có thể xảy ra rất sớm ngay ở giai đoạn nhũ nhi và thường tiến triển đến mức độ nặng hoặc sâu trước tuổi dậy thì [167]

- Khiếm thính mắc phải: Thường do tiếp xúc với những yếu tố nguy cơ như tiếng ồn, động cơ, thuốc…

8

Các phương pháp khảo sát thính học ở trẻ em [56]:

Những nghiên cứu gần đây đã chứng minh phát hiện sớm và can thiệp sớm khiếm thính đặc biệt trong 6 tháng đầu đời có thể giúp trẻ phát triển ngôn ngữ và giao tiếp gần tương tự như những trẻ có sức nghe bình thường Theo khuyến cáo của các chuyên gia tính học, trẻ nên được tầm soát khiếm thính trước 1 tháng tuổi Những trẻ có bất thường thính lực trong 2 lần kiểm tra đầu tiên cần được đánh giá tình trạng sức khỏe toàn diện và thính lực trước khi được

3 tháng tuổi Một khi chẩn đoán khiếm thính đã xác định, trẻ cần được can thiệp sớm trước 6 tháng bằng cách đeo máy trợ thính, cấy điện ốc tai hay sử dụng các thiết bị hỗ trợ thích hợp

Bên cạnh các nghiệm pháp đánh giá thính lực chủ quan như quan sát hành vi (BOA- Behavioral Observation Audiometry), kích thích bằng hình ảnh (VRA-Visual Reinforcement Audiometry), chúng ta có thể đánh giá thính lực của trẻ bằng các phương pháp khác phù hợp với lứa tuổi và khả năng hợp tác của trẻ như đo âm ốc tai, đo điện thính giác thân não và đo thính lực đơn âm 1.1.3.1 Nhĩ lượng đồ (Tympanometry):

Nhĩ lượng đồ cần được thực hiện trước khi tiến hành các khảo sát thính học khác như đo âm ốc tai, đo điện thính giác thân não, thính lực đồ Dựa vào kết quả nhĩ lượng đồ có thể loại trừ bệnh lý tai giữa chưa được phát hiện trong quá trình thăm khám lâm sàng Trên thực tế, cần căn cứ vào lứa tuổi của trẻ để chọn lựa đầu dò có tần số thích hợp Đa số các trường hợp đều được khảo sát bằng đầu dò có tần số 226Hz Tuy nhiên đối với trẻ dưới 6 tháng tuổi, cần sử dụng đầu dò có tần số cao 1000Hz Do ở lứa tuổi này, ống tai của trẻ vẫn còn

là sụn, chưa có phần xương nên dùng đầu dò tần số 226Hz có thể làm da ống tai di lệch dẫn đến kết quả không chính xác [2]

1.1.3.2 Đo âm ốc tai (0AE- Otoacoustic Emission):

Các tế bào lông ở tai trong tạo nên những rung động nhỏ gọi là âm ốc

9

tai Các rung động này thường xuất hiện khi có âm thanh kích thích nhưng đôi khi cũng xuất hiện một cách tự phát Âm ốc tai tự phát hiện diện ở 30-60% các trường hợp có thính lực bình thường Rung động được truyền ngược lại từ ốc tai qua tai giữa để đến màng nhĩ Tại đây các rung động này hoàn toàn có thể được phát hiện ra bằng thiết bị được đặt ở ống tai ngoài Dựa trên nguyên lý này, thiết bị đo âm ốc tai có thể phát tín hiệu âm thanh liên tục ở một vài tần số khác nhau (DPOAEs) hoặc âm thanh ngắt quãng tần số rộng hoặc một đoạn âm đơn (TEOAEs) kích thích ốc tai và đánh giá được sóng rung động do âm ốc tai tạo ra thông qua một loa nhỏ mềm mại được đặt ở ống tai ngoài Toàn bộ quá trình này hoàn thành chỉ trong vài phút, không gây đau đớn và có thể thực hiện ngay cả khi trẻ đang ngủ mà không làm trẻ thức giấc

Mặc dù khảo sát âm ốc tai ở trẻ sơ sinh là một phương pháp khách quan nhưng kết quả đo được có thể bị sai lệch nếu ống tai dơ, có nhiều ráy tai, phân

su hay dịch ối… Do vậy cần phải kiểm tra và làm sạch ống tai của trẻ trước khi thực hiện Hơn nữa do độ nhạy và độ chuyên biệt khá thấp nên nhiều trường hợp trẻ khiếm thính không được phát hiện ra trong khi đó những trẻ có sức nghe bình thường lại được ghi nhận là khiếm thính đòi hỏi phải cần kiểm tra tiếp tục hay dùng phương pháp khác có độ chuyên biệt và độ nhạy cao hơn để đánh giá lại [119]

Đo âm ốc tai chỉ cho phép đánh giá được chức năng của ốc tai (tế bào lông ngoài) nhưng không thể khảo sát được bất thường nằm sau ốc tai do đó phương pháp này sẽ bỏ sót những trường hợp khiếm thính do khiếm khuyết ở

vỏ não và dây thần kinh thính giác

Kết quả đo được có thể không chính xác nếu trẻ quấy khóc hoặc môi trường xung quanh ồn ào do vậy kỹ thuật cần thực hiện trong phòng yên tĩnh

và trẻ phải ngồi yên hoặc đang ngủ [14], [155]

10

1.1.3.3 Đo điện thính giác thân não ABR (Audiotory Brainsystem Response)

và AABR (Automated Audiotory Brainsystem Response):

Khi sử dụng tín hiệu âm thanh một tần số kích thích liên tục, tất cả các sóng do não phát ra đều được các bản cực của thiết bị đo điện thính giác ghi nhận lại Được xem là “tiêu chuẩn vàng” phương pháp này cho phép đánh giá một cách toàn diện cơ quan thính giác từ tai giữa, tai trong đến phần sau ốc tai Phương pháp đo điện thính giác đơn thuần không bị ảnh hưởng bởi dịch trong tai giữa hay mảng bám, ráy tai có trong ống tai ngoài nhưng cần được thực hiện trong môi trường yên lặng khi trẻ đang ngủ say do vậy đôi khi trẻ cần phải sử dụng thuốc an thần Chi phí cao, thời gian thực hiện kéo dài và kết quả cần phải được phân tích bởi chuyên gia thính học là những hạn chế của phương pháp này

Từ năm 1984, thiết bị đo điện thính giác thân não tự động hóa (Automated Auditory Brainsystem Response) đầu tiên ra đời không những khắc phục được những nhược điểm của máy đo điện thính giác thân não đơn thuần

mà có có độ nhạy và độ chuyên biệt cao AABR có độ nhạy 100%, độ chuyên biệt 97-98% trong lần đo đầu tiên và đạt đến 100% trong lần kiểm tra thứ hai Phương pháp này cho phép xác định chính xác tai khiếm thính, ngưỡng nghe, dạng khiếm thính (dẫn truyền hay tiếp nhận) ngay cả khi trẻ không hợp tác, rối loạn tâm thần, khuyết tật [14], [71]

Trong khi TOAES ghi nhận hoạt động của ốc tai thì AABR đánh giá toàn

bộ hệ thống thính giác do đó có thể sử dụng TOAEs để đánh giá và phối hợp với AABR khi có nghi ngờ hoặc chỉ sử dụng AABR đơn thuần để tầm soát thính lực cho trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ Chi phí đo AABR tương đối cao nên đối với những nước nghèo và đang phát triển, chương trình tầm soát qua hai bước TOAEs và AABR có thể giảm thiểu chi phí cho gia đình của trẻ và gánh nặng cho cộng đồng [17], [132]

11

1.1.3.4 Đo thính lực đơn âm (Pure tone audiometry):

Hình 1.2 Thính lực đồ khiếm thính tiếp nhận- thần kinh

"Nguồn: Đặng Xuân Hùng, 2010" [2]

Đo thính lực đơn âm được sử dụng cho trẻ từ 6 tuổi trở lên và có khả năng hợp tác tốt Khi đo thính lực đơn âm cần đo ở tai phải hoặc tai nghe rõ hơn trước Ngưỡng nghe được xác định là mức âm nhỏ nhất mà bệnh nhân có thể nghe được trong khoảng 50% thời gian phát âm thanh Có 2 cách phát âm thanh để đo thính lực đơn âm:

- Bắt đầu phát một âm ở cường độ, tần số mà người bệnh có thể nghe dễ dàng Giảm mỗi lần 10 dB cho đến khi bệnh nhân hết nghe âm thanh và tăng 5dB cho đến khi bệnh nhân nghe lại, mức thấp nhất để người bệnh nghe được âm 50% thời gian phát âm là ngưỡng nghe

- Hoặc ở tần số 1000 Hz, cường độ âm 40 dB, tăng từng bước 10 dB cho đến khi bệnh nhân có đáp ứng, giảm lại 5dB để xác định ngưỡng nghe

Để đánh giá ngưỡng nghe cần đo tất cả các tần số từ 250, 500, 1000,

2000, 4000, 8000 Hz Ngưỡng nghe trung bình được xác định là trung bình cộng ngưỡng nghe ở 3 tần số 500, 1000 và 2000 Hz [2]

12

Nguyên nhân gây khiếm thính ở trẻ em:

Năm 2000, dựa trên sự đồng thuận của Viện Nhi khoa Hoa Kỳ, Viện Thính học Hoa Kỳ và Hiệp hội Phát âm Ngôn ngữ Thính Học Hoa Kỳ, JCIH

đã đưa ra hàng loạt các yếu tố nguy cơ gây giảm thính lực cho trẻ trong giai đoạn: Mới sinh đến 28 ngày tuổi và từ 29 ngày tuổi đến 2 năm Năm 2007, JCIH đã tiếp tục nêu lên các yếu tố ảnh hưởng đến thính lực ở mọi lứa tuổi như sanh non, phải nằm ở khoa hồi sức sơ sinh do các bệnh lý như vàng da, bệnh màng trong, thở máy do suy hô hấp, phải truyền máu hay sử dụng thuốc gây độc cho tai, trẻ bị nhiễm trùng bào thai, viêm màng não, chấn thương đầu nặng cần phải nhập viện theo dõi, bất thường sọ mặt, có các hội chứng-dị dạng liên quan đến vấn đề giảm thính lực đã được ghi nhận trước đó, tiền sử gia đình có người bị khiếm thính bẩm sinh [114], [126] Tuy nhiên nghiên cứu của Decleau (2008) và nhiều nghiên cứu sau đó đã ghi nhận trên 50% trẻ khiếm thính không

có bất kỳ yếu tố nguy cơ nào theo JCIH và không có sự khác biệt đáng kể về

sự hiện một hay nhiều yếu tố nguy cơ ở cả hai nhóm có thính lực bất thường và nhóm có thính lực bình thường [38]

Nguyên nhân gây khiếm thính được chia ra làm 2 nhóm: mắc phải và không mắc phải Nhóm nguyên nhân không mắc phải thường gây khiếm thính ngay khi đứa trẻ được sinh ra và nhóm nguyên nhân mắc phải thường gây khiếm thính muộn hơn [70] Tuy nhiên trên thực tế đôi khi rất khó xác định nguyên nhân gây khiếm thính ở trẻ em vì có những trường hợp nguyên nhân gây bệnh tác động lên đứa trẻ ngay trong thời kỳ bào thai (như mẹ bị nhiễm CMV trong thai kỳ) nhưng tình trạng khiếm thính lại biểu hiện muộn, trong khi đó có những trường hợp nguyên nhân gây khiếm thính là mắc phải xảy ra trong quá trình chuyển dạ của mẹ hoặc trong thời kì sơ sinh như nhiễm trùng ối, suy hô hấp, sang chấn sản khoa, vàng da, sử dụng thuốc gây độc cho tai… nhưng tình trạng khiếm thính lại xuất hiện từ rất sớm và có thể phát hiện trong quá trình

13

khảo sát thính học ngay sau sinh Nhận biết được thời điểm khiếm thính đóng vai trò rất quan trọng trong việc tiên lượng diễn tiến khiếm thính và tình trạng sức khoẻ của trẻ nhằm lựa chọn phương pháp can thiệp thích hợp Công việc này sẽ thuận lợi hơn nếu có thể xác định được nguyên nhân khiếm thính là do bất thường cấu trúc giải phẫu, chấn thương, tiếp xúc với chất gây độc cho tai, nhiễm trùng (nhóm nguyên nhân không do gen) hay di truyền Việc chẩn đoán nguyên nhân đôi khi rất nan giải do nhiều nguyên nhân khác nhau có thể gây khiếm thính ở cùng một mức độ và bên tai bị ảnh hưởng [70], [77]

1.1.4.1 Nhóm nguyên nhân mắc phải:

Khoảng 25% các trường hợp khiếm thính có nguyên nhân thuộc nhóm mắc phải (không do gen) [81] Tuỳ theo từng quốc gia, tình trạng phát triển kinh tế, xã hội và y tế mà mức độ ảnh hưởng của nhóm nguyên nhân mắc phải

sẽ khác nhau Tỷ lệ trẻ khiếm thính ở những quốc gia thực hiện tốt chương trình chăm sóc sức khoẻ ban đầu sẽ giảm đáng kể nhờ vào việc giáo dục sức khoẻ, chủng ngừa, phát hiện và can thiệp sớm những bệnh lý gây khiếm thính [9], [82]

- Nhiễm trùng: Nhiễm TORCHES (Toxoplamosis,Rubella,Cytomegalovirus, Herpes, Syphilis) là tác nhân gây khiếm thính thường gặp có thể lây nhiễm cho trẻ ở giai đoạn bào thai hoặc trong lúc sinh Khiếm thính trong những trường hợp nhiễm TORCHES thường xảy ra sớm, ở giai đoạn trước ngôn ngữ Tuy nhiên đôi khi tình trạng khiếm thính sẽ xuất hiện muộn hơn ở giai đoạn sau ngôn ngữ với mức độ ngày càng trầm trọng [39] Viêm tai giữa, sởi, quai bị, HIV, varicella zoster virus, viêm não-màng não có thể gây

khiếm thính sớm hay muộn tuỳ theo thời điểm mắc bệnh của trẻ [33], [70]

- Chấn thương: Khiếm thính thứ phát xảy ra sau chấn thương như sang chấn sản khoa, chấn thương đầu, tiếp xúc với chất gây độc cho tai (aminoglycoside, thuốc lợi tiểu, thuốc điều trị tiểu đường ), hoá trị, xạ trị, chấn thương sau

14

phẫu thuật hoặc tiếp xúc với tiếng ồn có cường độ cao trong thời gian dài là những nguyên nhân có thể gây khiếm thính xảy ra ở giai đoạn trước ngôn ngữ hoặc sau ngôn ngữ với nhiều mức độ khác nhau [70], [81]

Bảng 1.1 Virus gây khiếm thính [33]

KHIẾM THÍNH

MỨC ĐỘ KHIẾM THÍNH

TỶ LỆ (%)

KHẢ NĂNG HỒI PHỤC BẨM SINH

CMV Khiếm thính tiến triển

dạng tiếp nhận 2 tai Nặng 6-65

Chỉ khi điều trị kháng virus

Rubella Khiếm thính tiếp nhận 2

tai

Trung bình đến nặng 12-19 Không

BẨM SINH HOẶC MẮC PHẢI

HIV Có thể dẫn truyền, hỗn

hợp hoặc tiếp nhận

Từ nhẹ đến nặng 27,5-33,5

Tuỳ dạng khiếm thính

Herpes Khiếm thính tiếp nhận 1

VZR Khiếm thính tiếp nhận 1

tai

Nhẹ đến trung bình 7-85

Cải thiện với điều trị 1.1.4.2 Nhóm nguyên nhân không mắc phải:

Nhóm nguyên nhân không mắc phải (di truyền và chưa rõ nguyên nhân) chiếm 75% các trường hợp khiếm thính xảy ra ở giai đoạn trước khi hình thành

15

ngôn ngữ của trẻ Trong đó, yếu tố di truyền chiếm khoảng 50-60% [79] Đến nay đã phát hiện 1% gen của con người tức là khoảng 200-250 gen liên quan đến khiếm thính bẩm sinh Tần suất đột biến của các gen thay đổi khác nhau tuỳ theo khu vực địa lý và chủng tộc [9]

Bảng 1.2 Tương quan giữa nguyên nhân và dạng khiếm thính [114]

DẪN TRUYỀN

- Hẹp ống tai bẩm sinh

- Tật tai nhỏ

- Bất thường chuỗi xương con

- Các hội chứng có bất thường vùng sọ mặt như Apert, Crouzon, Saethre Chotzen

- Dị vật tai

- U xương ống tai

- Viêm ống tai ngoài

- Nhiễm trùng tai giữa (viêm tai giữa mủ cấp, mãn, cholesteatoma)

- Ứ dịch tai giữa

- Gián đoạn chuỗi xương con

- Chấn thương tai, thủng màng nhĩ

TIẾP NHẬN

THẦN KINH

- Hội chứng Alport, Usher,

Waardenburg

- Đột biến gen gây khiếm thính

- Nhiễm trùng bào thai

- Suy hô hấp, sinh non

16

- Vàng da, tăng bilirubin máu

- Sử dụng thuốc gây độc tai trong thai kỳ

- Bất thường cấu trúc giải phẫu ốc tai và xương thái dương

- Nằm hồi sức sơ sinh

- Chỉ số Apgar thấp

- Xạ trị, hoá trị

- Các biến chứng của viêm tai giữa mãn

TỔNG QUAN VỀ KHIẾM THÍNH DO DI TRUYỀN

Đột biến gen thường gặp trong khiếm thính do di truyền:

Các đột biến gen gây khiếm thính bẩm sinh có thể di truyền theo tính lặn 85%), tính trội (15-25%) trên nhiễm sắc thể thường hay trên nhiễm sắc thể giới tính hoặc ty thể (1-2%) Trong đó 75% trường hợp có biểu hiện khiếm thính đơn thuần, 25% còn lại có tình trạng khiếm thính đi kèm với các triệu chứng khác hiện diện trong hơn 400 hội chứng khác nhau [9], [149] Đa số các trường hợp khiếm thính di truyền đều mang đột biến gây bệnh của 1 gen (monogenic mutations), chỉ một phần nhỏ mang đột biến từ 2 gen trở lên [167]

(75-1.2.1.1 Đột biến gen gây khiếm thính đơn thuần (Nonsyndromic hearing loss):

Đột biến gen GJB2 và GJB6:

Năm 1994, Guilford và cộng sự đã tìm thấy đột biến DFNB1 liên quan đến nhiễm sắc thể 13q12-q13 trong hai gia đình có quan hệ huyết thống Những nghiên cứu tiếp theo cũng ghi nhận đột biến này trên nhiều gia đình có người

bị khiếm thính khác

GJB2 là một đoạn gen nhỏ khoảng 5.5kb có 2 nhánh exon dịch mã 4.2kb

RNA và một protein gồm 226 a-xít amin Khiếm thính do đột biến gen này gặp trong 50% các trường hợp khiếm thính sâu, 30% các trường hợp khiếm thính

17

nặng, 20% ở các trường hợp khiếm thính ở mức độ trung bình và chỉ 1-2% ở các trường hợp khiếm thính nhẹ Đây cũng là đột biến gen được ghi nhận nhiều nhất ở người Châu Á [162]

Hình 1.3 Cấu trúc, vị trí và các đột biến của gen GJB2

“Nguồn: Mahdied N.,2010” [93]

GJB6 cũng là một đoạn gen nhỏ mã hóa protein Connexin 30 là thành

phần tạo nên các cơ quan như ốc tai, não, tuyến giáp Đột biến gen GJB6 gây

khiếm thính bẩm sinh được ghi nhận trong nhiều nghiên cứu trên thế giới [94]

Gen MYO15A ở locus DFNB3:

Gen MYO15A nằm ở vị trí 17p11.2 có vai trò tổng hợp myosin là thành

phần tham gia dẫn truyền thần kinh và hoạt động của tế bào thần kinh ốc tai

Đột biến gen MYO15A là nguyên nhân gây khiếm thính cho 5% các trường hợp

khiếm thính nặng Đột biến gen này được tìm thấy ở Bali, Thổ Nhĩ Kỳ, Braxin [133]

Gen TCM1 ở locus DFNB7 và DFNB11:

Đột biến trên locus DFNB7 và DFNB11 ở vị trí nhiễm sắc thể 9q13-q21 tìm thấy ở một số gia đình có người bị khiếm thính ở Ấn Độ, Israeli, đông và

đông bắc của Thổ Nhĩ Kỳ Đột biến gen TCM1 gây khiếm thính do tác động

lên sự hình thành và hoạt động của các tế bào lông tiền đình ốc tai [14].

Gen TMPRSS3 ở locus DFNB8 và DFNB10:

18

Đột biến gen TMPRSS3 trên locus DFNB8 và DFNB10 ở vị trí nhiễm

sắc thể 21q22.3 gây bất thường hoạt động của tai trong gặp ở 1% trẻ em khiếm thính ở người Pakistan và Palestin [123]

Gen OTOF ở locus DFNB9:

Gen OTOF là một gen gồm 48 exon để giải mã tạo thành otoferlin Protein này tham gia vào thành phần của não và ốc tai Đột biến gen OTOF gây

ảnh hưởng dẫn truyền xung động thần kinh khiến âm thanh ở tai trong không thể truyền đến vỏ não [51]

Gen LHFPL5 là một gen có 4 exons và chuỗi mRNA dài 2162 nucleotide

giải mã tạo một protein có 219 a-xít amin đóng vai trò quan trọng trong quá trình dẫn truyền âm thanh Đột biến gen này được Shabbir tìm thấy năm 2006 ở vị trí nhiễm sắc thể 6p21.1p22.3 trên những bệnh nhân ở Pakistan và Thổ Nhĩ Kỳ [91]

Gen WFS1:

Gen WFS1 ở locus DFNA6 trên đoạn nhiễm sắc thể 4p16 gồm 8 exon và

dài khoảng 33.4kb giải mã tạo protein Wolframin có 890 a-xít amin điều hòa hoạt động kênh ion calcium trong quy trình tiếp nhận và dẫn truyền âm thanh

của tai trong Đột biến gen WFS1 thường gây giảm thính lực ở tần số thấp hơn

là ở tần số cao Đột biến c424_425ins16 và 1362_1377del16 được Gómez-Zaera

và Colosimo tìm thấy ở người Tây Ban Nha năm 2001 và ở người Ý năm 2003 [114]

Gen KCNQ4:

19

Gen KCNQ4 trên locus DFNA2 ở đoạn nhiễm sắc thể 1p34 gồm 14 exon

mã hóa chuỗi polypeptide gồm 695 a-xít amin có vai trò quan trọng trong quá trình tiết K+ của nội dịch Đột biến gen KCNQ4 gây giảm thính lực sớm ở tất

cả các tần số hoặc giảm thính lực muộn ở tần số cao [123]

Gen COCH:

Gen COCH ở locus DFNA9 trên đoạn nhiễm sắc thể 14q12-q13 gồm 11

exon giải mã tạo thành protein cochlin có 550 a-xít amin Robertson và Collin

đã ghi nhận có 11 đột biến điểm và 1 đột biến mất đoạn của gen COCH tập

trung chủ yếu ở exon 4 và 5 [106]

Đột biến gen di truyền trên nhiễm sắc thể giới tính:

Khiếm thính di truyền trên nhiễm sắc thể giới tính ít gặp hơn so với các trường hợp khiếm thính di truyền trên các nhiễm sắc thể thường Đến nay đã

có một vài nghiên cứu ghi nhận có 3 đột biến gen di truyền theo nhiễm sắc thể

giới tính X (POU3F4, SMPX, PRPS1) và 1 đột biến gen di truyền theo nhiễm sắc thể giới tính Y (PCDH11Y) [55]

Đột biến gen di truyền trên ty thể:

Đột biến gen trong ty thể 1555A>G được mô tả lần đầu tiên vào năm

1992 trong nghiên cứu phả hệ một gia đình người Ả Rập Các thành viên trong gia đình này đều bị giảm thính lực ở mức độ nặng hoặc sâu từ rất sớm, chỉ một vài thành viên có tình trạng khiếm thính xuất hiện muộn hơn ở giai đoạn thiếu niên hay trưởng thành [55]

Nhiễm độc aminoglycoside là một trong những nguyên nhân phổ biến gây khiếm thính mắc phải do hệ thống tiền đình ốc tai bị tổn thương gần như hoàn toàn khi sử dụng thuốc liều cao trong thời gian dài [78] Yếu tố gen khiến

ốc tai nhạy cảm với aminoglycoside được xem là tác nhân cộng hưởng đối với những trường hợp khiếm thính khi tiếp xúc với thuốc ở liều thấp trong thời gian ngắn Nhiều nghiên cứu được thực hiện trên những gia đình Trung Quốc,

20

Newzealand, Nhật, Mỹ… có người khiếm thính sau tiếp xúc với

aminoglycoside đã ghi nhận có sự hiện diện của đột biến A1555G trong ty thể

[5], [61], [132]

1.2.1.2 Khiếm thính trong các hội chứng (Syndromic hearing loss):

Hình 1.4 Những cơ quan khác nhau liên quan đến biểu hiện lâm sàng ở bệnh

nhân khiếm thính trong các hội chứng thường gặp

“Nguồn: Koffler.,2015” [78]

Tuỳ theo gen bị đột biến, bên cạnh tình trạng khiếm thính trẻ sẽ có những biểu hiện bất thường ở mắt, thận, xương khớp, thần kinh hay các hệ cơ quan khác tương ứng với đột biến gen liên quan Trong hơn 400 hội chứng đã được

21

ghi nhận thì Usher, Waardenburg và Pendred là 3 hội chứng thường gặp nhất, chiếm khoảng 3-10% trường hợp khiếm thính bẩm sinh [78]

Hội chứng Usher [95]:

Hội chứng Usher là một trong những hội chứng có biểu hiện khiếm thính

di truyền theo tính lặn thường gặp nhất Cứ 100.000 người thì sẽ có 3-5 người mắc hội chứng Usher và 100 trẻ bị khiếm thính nặng sẽ có 1-10 trẻ mang hội chứng này

Hội chứng Usher được phân làm 3 típ:

• Típ 1: Khiếm thính thường ở mức độ nặng, giảm thị lực do viêm võng mạc, rối loạn thăng bằng xuất hiện sớm

• Típ 2: Độ tuổi xuất hiện muộn hơn, khiếm thính thường ở mức độ nhẹ hoặc trung bình, chức năng thăng bằng bình thường, viêm võng mạc sắc tố xuất hiện sau 20 tuổi

• Típ 3: Thời điểm xuất hiện, mức độ khiếm thính, chức năng thăng bằng và thị lực thay đổi không giống típ 1 và típ 2

Hiện nay đã có 12 vị trí và 10 gen đột biến đã được ghi nhận trong hội

chứng Usher Trong đó gen đột biến thường gặp nhất là MYO7A và CHD23 gây

ảnh hưởng nhiều đến hoạt động của những tế bào dẫn truyền âm thanh ở tai trong

Bảng 1.3 Các gen đột biến trong hội chứng Usher

USH1B (11q13.5) MYO7A Weil et al.,1995

USH1D (10q22.1) CDH23 Bork et al., 2001

USH1G (17q24-25) SANS Mustapha et al., 2002 USH1F (10q21-22) PCDH15 Ahmed et al., 2001

22

1990

USH2C(5q14.3-q21.3) VLGR1 Weston et al., 2004

USH3 (3q21-q25) USH3A Joensuu et al., 2001

Hội chứng Pendred:

Hội chứng Pendred được di truyền theo tính lặn liên quan đến hoạt động chuyển hóa bất thường của i-ốt (iodine) gặp ở 4-10% các trường hợp khiếm thính bẩm sinh Khiếm thính thường ở mức độ nặng hoặc sâu ở tần số cao ngay

từ khi mới sinh Trong hội chứng này, gen tổng hợp protein Pendrin có tên là

SLC26A4 ở vị trí nhiễm sắc thể 7q31 bị đột biến gây rối loạn vận chuyển của

kênh ion iodine và chloride/ bicarbonat ở tai trong, tuyến giáp và thận [123] Hội chứng Alport:

Được mô tả bởi bác sĩ Alport năm 1927 khi quan sát trên một gia đình ở Anh có nhiều người mắc bệnh thận, khiếm thính Đa số những thành viên nam trong gia đình này đều tử vong do suy thận trong khi đó các thành viên nữ đều sống bình thường Theo Wester, người mang hội chứng Alport thường có biểu hiện đặc trưng là viêm cầu thận, tiểu máu, suy thận, khiếm thính tiếp nhận

Đột biến gen tổng hợp collagen típ 4 như COL4A3, COL4A4, COL4A5

là nguyên nhân gây ra hội chứng Alport trong đó COL4A5 chiếm 85% các

trường hợp

80% đột biến này nằm trên nhiễm sắc thể giới tính X nên bệnh thường gặp ở phái nam hơn phái nữ Khiếm thính tiến triển từ từ thường bắt đầu ở tuổi thiếu niên và hầu hết bệnh nhân đều tử vong trước 30 tuổi do suy thận

Cơ chế gây khiếm thính tiếp nhận trong hội chứng Alport còn chưa rõ ràng Theo Merchant, sự tổn thương của lớp màng đáy gây dính các tế bào của

23

cơ quan Corti và màng đáy ảnh hưởng đến việc dẫn truyền và tiếp nhận âm thanh [123]

Hội chứng Waardenburg:

Hội chứng Waarderburg gặp trong 1-3% các trường hợp khiếm thính

bẩm sinh Đây là một di truyền mang tính trội do đột biến gen PAX3 (típ 1, 3),

MITF (típ 2), EDN3, SOX10 và EDNRB (típ 4) Bệnh đặc trưng với những triệu

chứng: điểm lệ và góc trong mi bị xê dịch ngang với tiểu lệ quản bị kéo dài, cầu mũi rộng và khoảng cách hai mắt xa nhau, dị sắc mống mắt, tóc bạc màu một phần ở trước trán, khiếm thính bẩm sinh [55]

Hội chứng Branchio-Oto-Renal (BOR):

Hội chứng Branchi-Oto-Renal là một rối loạn di truyền mang tính trội chiếm 2% trẻ khiếm thính Đặc trưng với sự hiện diện của lỗ dò bất thường như

dò luân nhĩ, dò khe mang, bất thường tai và thận Theo Chen, có khoảng 93% các trường hợp BOR bị giảm thính lực tuy nhiên độ tuổi xuất hiện và mức

70-độ ảnh hưởng rất khác nhau Khiếm thính có thể là dẫn truyền, tiếp nhận hay hỗn hợp, ổn định hay tiến triển ở từ nhẹ đến sâu [55]

Hội chứng Stickler:

Hội chứng Stickler di truyền theo tính trội do đột biến gen COL2A1,

COL9A1, COL11A1 và di truyền mang tính lặn do đột biến gen COL11A2 Biểu

hiện của hội chứng Stickler có thể thay đổi tùy theo gen bị đột biến Người bệnh thường có triệu chứng thiểu sản vùng giữa mặt, hở vòm, cận thị nặng, đục thủy tinh thể, thoái hóa dịch kính võng mạc, khiếm thính, viêm-thoái hóa khớp Các hội chứng gây ra do đột biến gen trên ty thể:

Theo Fischel-Ghodsian, khiếm thính là một trong những triệu chứng thường gặp do bất thường gen trong ty thể có thể hiện diện riêng lẻ hoặc xuất hiện cùng với các triệu chứng khác trong những hội chứng như Kears Sayre (bệnh lý thần kinh cơ), MELAS (bệnh lý não cơ, toan chuyển hoá, thường có

24

cơn ngất), MERRF (động kinh rung giật cơ với các sợi đỏ)…

Nhiều nghiên cứu đã chứng minh có sự liên quan giữa khiếm thính tiếp nhận với bệnh tiểu đường mang tính gia đình do đột biến đồng hợp tử của đoạn

gen A3243G hay T14709C trong ty lạp thể Đột biến A7445G gây khiếm thính

đi kèm với những bất thường ở da, dày sừng lòng bàn tay và bàn chân [55], [91]

Hình 1.5 Vị trí của các gen đột biến gây khiếm thính mang tính hội chứng (Biểu diễn màu của gen tương ứng với màu của hội chứng liên quan)

“Nguồn: Koffler., 2015” [78]

25

Bảng 1.4 Các vị trí đột biến gen gây khiếm thính [92]

DI TRUYỀN TRÊN NHIỄM SẮC THỂ GIỚI TÍNH

DI TRUYỀN MANG TÍNH LẶN

DFNB7/11 9q13-q21 TMC1 Kurima et al., 2002 DFNB8/10 21q22 21q22 Scott et al., 2001

DFNB12 10q21-q22 CDH23 Bork et al., 2001

DFNB15 19p13 GIPC3 Charizopoulou et al., 2011 DFNB16 15q21-q22 STRC Verpy et al., 2001

DFNB18 11p14-15.1 USH1C Ouyang et al., 2002

DFNB22 16p12.2 OTOA Zwaenepoel et al , 2002 DFNB23 10p11.2-q21 PCDH15 Ahmed et al, 2003

DFNB28 22q13 TRIOBP Riazuddin et al., 2006

26

DFNB32 1p13.3-22.1 GPSM2 Walsh et al., 2010

DFNB35 14q24.1-24.3 ESRRB Collin et al., 2008

DFNB42 3q13.31-q22.3 ILDR1 Borck et al., 2011

DFNB49 5q12.3-q14.1 MARVELD2 Riazuddin et al., 2006 DFNB53 6p21.3 COL11A2 Chen et al., 2005

DFNB59 2q31.1-q31.3 PJVK Delmaghani et al., 2006 DFNB61 7q22.1 SLC26A5 Liu et al., 2003

DI TRUYỀN MANG TÍNH TRỘI

27

DFNA3A 13q11-q12 GJB2 Kelsell et al., 1997

DFNA9 14q12-q13 COCH Robertson et al., 1998

DFNA11 11q12.3-q21 MYO7A Liu et al., 1997

DFNA12 11q22-24 TECTA Verhoeven et al., 1998

DFNA44 3q28-29 CCDC50 Modamio-Hoybjor et al.,

2007 DFNA48 12q13-q14 MYO1A Donaudy et al., 2003

DFNA64

12q24.31-12q24.32

SMAC/DIABLO Cheng et al., 2011

di truyền đều khiếm thính nặng hoặc sâu ở cả hai tai do vậy ảnh hưởng rất nhiều đến sự phát triển ngôn ngữ của trẻ [98], [139] Bên cạnh biểu hiện khiếm thính, trẻ có thể mắc những bệnh lý khác liên quan đến gen bị đột biến [26], [78] 1.2.2.2 Đột biến gen gây khiếm thính đơn thuần:

Tuỳ theo dạng và vị trí đột biến trên gen mà đột biến có thể di truyền theo tính trội hoặc tính lặn Phần lớn các đột biến mang tính trội gây khiếm thính tiến triển ở tần số cao xảy ra ở giai đoạn sau ngôn ngữ trong khi đó các đột biến mang tính lặn lại thường gây khiếm thính mức độ nặng hoặc sâu xảy

ra ở giai đoạn trước ngôn ngữ [115]

Bảng 1.5 Tương quan giữa đột biến gen với biểu hiện

khiếm thính trên lâm sàng [115]

KHIẾM THÍNH

THAY ĐỔI THÍNH HỌC

DI TRUYỀN TRỘI

DIAPH1 Sau ngôn ngữ Khiếm thính tiến triển ở tần số thấp

KCNQ4 Sau ngôn ngữ Khiếm thính tiến triển ở tần số cao

GJB3 Sau ngôn ngữ Khiếm thính tiến triển ở tần số cao

29

MYH14 Sau ngôn ngữ Khiếm thính tiến triển, thính lực đồ

phẳng

DFNA5 Sau ngôn ngữ Khiếm thính tiến triển ở tần số cao

TECTA Trước ngôn ngữ Khiếm thính ở tần số trung bình

COCH Sau ngôn ngữ Khiếm thính tiến triển ở tần số cao

EYA4 Sau ngôn ngữ Khiếm thính tiến triển, thính lực đồ

phẳng

COL11A2 Sau ngôn ngữ Khiếm thính ở tần số trung bình

POU4F3 Sau ngôn ngữ Khiếm thính tiến triển ở tần số cao

MYH9 Sau ngôn ngữ Khiếm thính tiến triển ở tần số cao

ACTG1 Sau ngôn ngữ Khiếm thính tiến triển ở tần số cao

MYO6 Sau ngôn ngữ Khiếm thính tiến triển ở tần số cao

SIX1 Sau ngôn ngữ Khiếm thính tiến triển, thính lực đồ

dốc xuống

SLC17A8 Sau ngôn ngữ Khiếm thính tiến triển ở tần số cao

GRHL2 Sau ngôn ngữ Khiếm thính tiến triển, thính lực đồ