Luận án tiến sĩ y học nghiên cứu sự thay đổi nồng độ c3, c4, IL 6 và hsCRP huyết thanh ở bệnh nhân có hội chứng mạch vành cấp

Thâm nhiễm LDL kích hoạt viêm trong thành động mạch Sự tham gia của hệ thống miễn dịch tự nhiên và miễn dịch thích ứng với sư hiện diện các tế bào miễn dịch tại mảng xơ vữa Quá trình v

NGUYỄN THỊ THANH THÚY

NGHIÊN CỨU SỰ THAY ĐỔI NỒNG ĐỘ C3, C4, IL-6 VÀ hsCRP HUYẾT THANH

Ở BỆNH NHÂN CÓ HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

HÀ NỘI – 2019

NGUYỄN THỊ THANH THÚY

NGHIÊN CỨU SỰ THAY ĐỔI NỒNG ĐỘ C3, C4, IL-6 VÀ hsCRP HUYẾT THANH

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi, các số liệu

và kết quả trình bày trong luận án này là trung thực, chính xác và chưa được

ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác

Tác giả luận án

Nguyễn Thị Thanh Thúy

phòng Sau Đại học, Bộ môn Dị ứng và Miễn dịch, đặc biệt PGS.TS.BS Nguyễn Đặng Dũng- Chủ nhiệm Bộ môn, PGS.TS.BS Lê Văn Đông- nguyên Phó Chủ nhiệm Bộ môn đã tạo điều kiện, hướng dẫn, giảng dạy và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập

Với tất cả lòng biết ơn, kính trọng sâu sắc, xin kính gửi đến Thầy hướng dẫn GS.TSKH BS.Phạm Mạnh Hùng, PGS.TS.BS Phạm Nguyễn Vinh đã tận tình hướng dẫn, giảng dạy, sửa chữa luận án, cho tôi kiến thức để học tập tốt

Xin cảm ơn Thầy, GS Đỗ Đình Hồ, người Thầy kính yêu luôn theo dõi, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập, làm việc

Đặc biệt, với tất cả tình cảm kính yêu, lòng tri ân sâu sắc, luôn biết ơn

và kính nhớ về Thầy, cố Viện sĩ - Tiến sĩ - Bác sĩ Dương Quang Trung đã luôn nhắc nhở, động viên tôi cố gắng học tập Lời dặn dò, sự quan tâm của Thầy là kim chỉ nam, là động lực giúp tôi vượt qua nhiều khó khăn

Xin cảm ơn Ban Giám Đốc Viện Tim TP.HCM, đặc biệt BS Phan Kim Phương, nguyên Giám Đốc Viện Tim TP.HCM, PGS.TS.BS Đỗ Quang Huân, Giám Đốc Viện Tim, đã giúp đỡ, động viên, tạo điều kiện thuận lợi nhất cho tôi hoàn thành việc học tập Xin cảm ơn BS Hà Ngọc Bản, Phó Giám Đốc Viện Tim TP HCM và các đồng nghiệp, các anh chị em khoa Hồi sức Nội đã giúp đỡ tôi trong công trình nghiên cứu khoa học

Xin cảm ơn các bạn bè thân yêu đã giúp đỡ tôi trong quá trình học tập, tôi sẽ khó khăn vô cùng nếu không có được sự giúp đỡ quý báu trên

Xin cảm ơn Ba, Má, cảm ơn chồng và các con đã giúp đỡ, ủng hộ, chia

sẽ những khó khăn trên con đường học tập

Với tất cả lòng biết ơn và thân thương

Trân trọng

Nghiên cứu sinh Nguyễn Thị Thanh Thúy

Trang phụ bìa

Lời cam đoan

Lời cảm ơn

Mục lục

Danh mục các chữ viết tắt

Danh mục các bảng

Danh mục các biểu đồ

Danh mục các sơ đồ

Danh mục các hình

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 3

1.1 Dịch tễ học của hội chứng mạch vành cấp 3

1.2 Cơ chế bệnh sinh của hội chứng mạch vành cấp và vai trò của các yếu tố miễn dịch trong cơ chế bệnh sinh của hội chứng mạch vành cấp 4 1.3 Lâm sàng và chẩn đoán hội chứng mạch vành cấp 28

1.4 Sự thay đổi của các yếu tố gây viêm và các cytokin trong hội chứng mạch vành cấp 31

1.5 Tình hình nghiên cứu liên quan đến đề tài 38

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 41

2.1 Đối tượng nghiên cứu 41

2.2 Phương pháp nghiên cứu 44

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 56

3.1 Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu 56

3.2 Nồng độ các yếu tố miễn dịch không đặc hiệu được xác định trên nhóm bệnh và nhóm chứng 61

tình trạng bệnh lý 63 3.4 Khảo sát tương quan giữa các yếu tố trong hội chứng mạch vành cấp 78 3.5 Sự thay đổi nồng độ các yếu tố miễn dịch không đặc hiệu trước và

sau điều trị 81 3.6 Sự thay đổi nồng độ các yếu tố miễn dịch không đặc hiệu trước và

sau điều trị theo các phương pháp điều trị khác nhau 82

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 87

4.1 Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu 87 4.2 Sự thay đổi nồng độ các yếu tố miễn dịch không đặc hiệu trong

hội chứng mạch vành cấp 92 4.3 Khảo sát mối liên quan giữa sự thay đổi nồng độ các yếu tố miễn dịch không đặc hiệu trong hội chứng mạch vành cấp với một số yếu tố 106 4.4 Mối tương quan giữa các yếu tố miễn dịch không đặc hiệu 110 4.5 Sự thay đổi nồng độ các yếu tố miễn dịch không đặc hiệu sau điều trị 112 KẾT LUẬN 119 KIẾN NGHỊ 120 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

ACCF : American College of Cardiology Foundation

CD40L : CD 40 ligand (Phối tử của CD40)

CRP : C-reactive protein (Protein phản ứng C)

CS

ĐMV

: Cộng sự : Động mạch vành

: Đái tháo đường

ECG : Eletrocardiogram (Điện tâm đồ)

ESC : European Society of Cardiology (Hội Tim mạch Châu Âu)

HCMVC

HDL

hsTroponin

: Hội chứng mạch vành cấp : High-density lipoprotein (Lipoprotein tỷ trọng cao) : High sensitive Troponin (Troponin độ nhạy cao)

ICAM : Intercellular adhesion molecules (Phân tử kết dính nội bào)

MMPs : Matrix metallo proteinases (Chất nền ngoại bào)

( Protein-1 hấp dẫn mono bào)

(Phép chụp cắt lớp quang học)

PPARs : Peroxisome proliferator-activated receptors

(Thụ thể tăng sinh tố được hoạt hóa của perixome)

: Helper T Lympho cell (Tế bào Lympho T hỗ trợ ) : Regulatory T Lympho cell (Tế bào Lympho T điều hòa) : Trung bình

: tissue Plasminogen activator : urokinase Plasminogen activator

XVĐM : Xơ vữa động mạch

Phân bố theo nhóm tuổi

Tỷ lệ các yếu tố nguy cơ và tăng bạch cầu

Số lượng và nồng độ trung bình một số các yếu tố

Nồng độ trung vị IL-6 ở nhóm bệnh và nhóm chứng

Nồng độ trung bình C3, C4 ở nhóm bệnh và nhóm chứng

Nồng độ trung vị các yếu tố khác ở nhóm bệnh và nhóm

chứng

Nồng độ trung vị IL-6 giữa hai nhóm tuổi

Nồng độ trung bình C3, C4 giữa hai nhóm tuổi

Nồng độ trung vị các yếu tố khác giữa hai nhóm tuổi

Nồng độ trung vị IL-6 giữa nam và nữ

Nồng độ trung bình C3, C4 giữa nam và nữ

Nồng độ trung vị các yếu tố khác giữa nam và nữ

Nồng độ trung vị IL-6 theo yếu tố tăng huyết áp

Nồng độ trung bình C3, C4 theo yếu tố tăng huyết áp

Nồng độ trung vị các yếu tố khác theo tăng huyết áp

Nồng độ trung vị IL-6 theo tình trạng rối loạn lipid máu

Nồng độ trung bình C3, C4 theo tình trạng rối loạn lipid máu

Nồng độ trung vị các yếu tố khác theo rối loạn lipid máu

Nồng độ trung vị IL-6 theo tiền sử hút thuốc lá

Nồng độ trung bình C3, C4 theo tiền sử hút thuốc lá

Nồng độ trung vị các yếu tố khác theo tiền sử hút thuốc lá

Nồng độ trung vị IL-6 theo bệnh lý đái tháo đường

Nồng độ trung bình C3, C4 theo bệnh lý đái tháo đường

Nồng độ trung vị các yếu tố khác theo bệnh lý đái tháo đường

Nồng độ trung vị IL-6 theo kết quả chụp động mạch vành

Nồng độ trung bình C3, C4 theo kết quả chụp động mạch

Nồng độ trung bình C3, C4 giữa nhồi máu cơ tim ST chênh

lên và đau thắt ngực không ổn định

Nồng độ trung vị các yếu tố khác giữa nhồi máu cơ tim ST

chênh lên và đau thắt ngực không ổn định

Nồng độ trung vị của IL6 giữa nhồi máu cơ tim không ST

chênh lên và đau thắt ngực không ổn định

Nồng độ trung bình C3, C4 giữa nhồi máu cơ tim không ST

chênh lên và đau thắt ngực không ổn định

Nồng độ trung vị các yếu tố khác giữa nhồi máu cơ tim không

ST chênh lên và đau thắt ngực không ổn định

Nồng độ trung vị IL-6 giữa nhồi máu cơ tim và đau thắt ngực

Bảng phân tích mối liên quan đơn biến giữa các yếu tố

Mối liên quan đa biến giữa các yếu tố viêm

Mối liên quan đa biến giữa IL-6, C3, C4, hsCRP và các yếu tố

khác

Nồng độ trung vị IL-6 trước và sau điều trị

Nồng độ trung bình C3 và C4 trước và sau điều trị

Nồng độ trung vị các yếu tố khác trước và sau điều trị

Nồng độ trung vị IL-6 trước và sau điều trị trong nhóm điều

trị nội khoa

Nồng độ trung bình C3, C4 trước và sau điều trị trong nhóm

điều trị nội khoa

Nồng độ trung vị các yếu tố khác trước và sau điều trị nhóm

điều trị nội khoa

Nồng độ trung vị IL-6 trước và sau điều trị trong nhóm can

Biểu đồ Tên biểu đồ Trang

Phân bố theo tuổi

Phân bố theo tuổi trung bình trên nhóm nghiên cứu Phân bố giới tính trên nhóm bệnh nhân và nhóm chứng Phân bố theo kết quả chụp động mạch vành

Phân bố theo kết quả siêu âm tim Phân loại các nhóm bệnh hội chứng mạch vành cấp Phân nhóm các phương pháp điều trị

Sơ đồ Tên sơ đồ Trang

2.1

2.2

2.3

Sơ đồ chẩn đoán hội chứng mạch vành cấp

Sơ đồ nghiên cứu

Sơ đồ phản ứng đo IL-6

42

46

48

Tổn thương xơ vữa động mạch

Thâm nhiễm LDL kích hoạt viêm trong thành động mạch

Sự tham gia của hệ thống miễn dịch tự nhiên và miễn dịch

thích ứng với sư hiện diện các tế bào miễn dịch tại mảng xơ vữa

Quá trình viêm gây vỡ mảng xơ vữa và tạo huyết khối

Dòng thác cytokin

Các yếu tố tham gia vào cơ chế sinh bệnh của hội chứng mạch vành cấp

Vai trò của viêm trong vỡ mảng xơ vữa và huyết khối

Phân loại hội chứng mạch vành cấp dựa trên cơ chế gây ra

mảng xơ vữa không ổn định ở các nhóm bệnh nhân khác nhau

Hoạt động đa chức năng của IL-6

Con đường họat hóa bổ thể trong xơ vữa mạch máu

Vai trò của viêm trong xơ vữa động mạch và hội chứng

ĐẶT VẤN ĐỀ

Bệnh động mạch vành (ĐMV) là một trong những bệnh có xu hướng gia tăng và phổ biến ở cả các nước phát triển và đang phát triển trong đó có Việt Nam Bệnh động mạch vành chiếm một tỷ lệ lớn các trường hợp nhập viện gây tử vong, chủ yếu ở tuổi trung niên và người già Bệnh động mạch vành bao gồm cả hội chứng mạch vành cấp (HCMVC) và bệnh động mạch vành mạn do huyết khối xơ vữa trong lòng mạch vành gây hẹp hay bít tắc trong lòng mạch gây ra những biến cố nguy hiểm [1] Một số bệnh nhân bị nhồi máu cơ tim (NMCT) nhưng không có các yếu tố nguy cơ cổ điển Nhiều nghiên cứu đã tìm được các dấu ấn sinh học quan trọng liên quan đến quá trình xơ vữa động mạch (XVĐM) và biến cố tim mạch [2], [3], [4] Các dữ liệu đã chứng minh vai trò các dấu ấn viêm, cả ở tại chỗ và toàn thân, đóng vai trò chìa khóa trong sự phát triển mảng xơ vữa Đặc biệt, sự tăng nồng độ của dấu ấn viêm hệ thống, C-reactive protein (CRP), có kết hợp với nguy cơ tăng cao của những biến cố bệnh lý tim mạch [5], [6], [7]

Nhiều công trình nghiên cứu mới đây cho thấy viêm có vai trò quan trọng trong sự khởi đầu cũng như diễn tiến của các mảng xơ vữa (MXV) [8], [9], [10] Có sự liên quan giữa quá trình viêm và bệnh lý xơ vữa động mạch cũng như hội chứng mạch vành cấp Do đó, việc khảo sát các dấu ấn liên quan đến quá trình viêm ngày càng được quan tâm, giúp phân tầng các yếu tố nguy

cơ của bệnh động mạch vành cũng như cải thiện khả năng tiên lượng bệnh động mạch vành Trong số các loại dấu ấn, các dấu ấn viêm và miễn dịch không đặc hiệu high sensitive C-reactive protein (hsCRP), bổ thể C3, C4 và interleukin-6 (IL-6) được quan tâm nhiều Các nghiên cứu gần đây trên thế giới cho thấy, xác định nồng độ các yếu tố này có thể góp phần trong việc tiên lượng tình trạng nặng nhẹ của bệnh và qua đó có thể gợi ý hướng điều trị phù

hợp hơn cho bệnh Ở Việt Nam đã có một số công trình khảo sát yếu tố hsCRP và cytokin trong hội chứng mạch vành cấp [11], [12], [13], [14] Mặc

dù hsCRP có vai trò nhất định trong tiên lượng hội chứng mạch vành cấp, vẫn cần phải khảo sát thêm các yếu tố khác cũng như liên quan giữa các yếu tố với nhau để giúp cho nhận định được toàn diện hơn [3], [15], [16] Trong các đáp ứng viêm, luôn có sự tham gia của tế bào miễn dịch, tác động vào cơ chế viêm qua các cytokin Theo hướng này, các nghiên cứu đã khảo sát các yếu

tố của quá trình viêm từ dấu ấn bề mặt tế bào miễn dịch, các cytokin khác nhau, yếu tố đông máu, thụ thể bề mặt tiểu cầu[17], [18], [19] Ngoài hsCRP, còn nhiều cytokin, các yếu tố viêm cần được nghiên cứu thêm để nhấn mạnh được vai trò cytokin trong hội chứng mạch vành cấp Tuy nhiên, hiện nay ở nước ta chưa có nghiên cứu nào đề cập đồng thời nhiều yếu tố viêm, yếu tố miễn dịch không đặc hiệu bao gồm hsCRP, interleukin-6, các bổ thể C3, C4 cùng với các yếu tố tiên lượng trong hội chứng mạch vành cấp được công bố

Từ những cơ sở lý luận và thực tiễn trên, chúng tôi tiến hành nghiên cứu

đề tài “Nghiên cứu sự thay đổi nồng độ C3, C4, IL-6 và hsCRP huyết thanh

ở bệnh nhân có hội chứng mạch vành cấp” nhằm các mục tiêu sau:

1 Khảo sát biến đổi nồng độ các yếu tố miễn dịch không đặc hiệu C3, C4, interleukin-6, và hsCRP huyết thanh ở bệnh nhân có hội chứng mạch vành cấp

2 Đánh giá mối liên quan giữa sự biến đổi của các yếu tố C3, C4, interleukin-6 và hsCRP với một số yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng trong hội

chứng mạch mành cấp trước và sau điều trị

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1 DỊCH TỂ HỌC CỦA HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP

Vào cuối thế kỷ 18, các nhà y học đã có quan tâm đến bệnh ĐMV Trong các y văn cổ xưa, những triệu chứng của bệnh ĐMV lần đầu tiên đã được mô tả Bệnh ĐMV được biết rõ hơn từ cuộc sinh thiết giải phẫu bệnh lý ĐMV của một bệnh nhân bị vôi hóa nhiều năm được thực hiện vào năm 1793, bệnh nhân đã có những cơn đau thắt ngực (ĐTN) Khoảng giữa các năm 1920

và 1950, các nhà y học phân tích trên một số lượng lớn bệnh nhân có đối chiếu với kết quả sinh thiết giải phẫu bệnh lý, giúp hiểu biết rõ hơn về lâm sàng, cận lâm sàng, tiên lượng bệnh nhân NMCT Từ năm 1930 đến năm

1940, NMCT là chẩn đoán thường gặp và xuất độ ngày càng tăng Năm 1940, qua nghiên cứu bệnh mạch vành, mối liên quan chặt chẽ giữa lâm sàng, bệnh học XVĐM và huyết khối với cơn đau thắt ngực không ổn định (ĐTNKOĐ)

và NMCT được xác định [20]

HCMVC là một trong những nguyên nhân gây tử vong hàng đầu với tỷ

lệ ngày càng tăng Khoảng 15 triệu bệnh nhân mỗi năm nhập khoa Cấp cứu

do NMCT ở Mỹ và Châu Âu [1] Mặc dù tỷ lệ tử vong do bệnh mạch vành (BMV) ở các nước phương Tây đã giảm trong vài thập niên qua, nhưng tỷ lệ mắc bệnh vẫn đang tăng và một số lớn bệnh nhân vẫn bị HCMVC và đột tử tim mạch HCMVC xảy ra như một kết quả của thiếu máu cục bộ cấp cơ tim

và biểu hiện của nó gồm NMCT và ĐTNKOĐ [21] Ở Mỹ, năm 2006 số bệnh nhân bị HCMVC là 1,365 triệu bệnh nhân, trong đó khoảng 60% là NMCT, 40% là ĐTNKOĐ Bệnh tim mạch được xem là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu ở Mỹ Tại các nước phát triển, NMCT là một trong các bệnh thường gặp nhất Tần suất NMCT cấp thay đổi tùy theo nước phát triển hay nước

đang phát triển, tại Mỹ có thể có một triệu bệnh nhân NMCT cấp mỗi năm, các nước Châu Á một khi phát triển như các nước phương Tây cũng có tần suất NMCT gia tăng, tại Việt Nam, tần suất bệnh cũng ngày càng cao Tại bệnh viện Chợ Rẫy: vào cuối thập niên 1970 có 45 trường hợp NMCT cấp trong 10 năm (1970- 1980) Vào cuối thập niên 1980 có 20 trường hợp mỗi năm và vào cuối thập niên 1990 là 40 trường hợp mỗi năm Theo thống kê của Sở Y Tế TP Hồ Chí Minh thì chỉ riêng năm 2000 đã có 3 222 trường hợp

bị NMCT và đã tử vong 122 trường hợp Trong 6 tháng đầu năm 2001, đã có

1725 bệnh nhân bị NMCT [20] Đây là bệnh có tử vong cao (khoảng 30%), trong đó khoảng một nửa số bệnh nhân chết trước khi kịp đến bệnh viện [1]

1.2 CƠ CHẾ BỆNH SINH CỦA HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP VÀ VAI TRÒ CỦA CÁC YẾU TỐ MIỄN DỊCH TRONG CƠ CHẾ BỆNH SINH CỦA HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP

Nhiều chứng cứ cho thấy có quá trình viêm trong cơ chế bệnh sinh của HCMVC [22], [23], [24] Những tế bào viêm khu trú phóng thích các cytokin làm hoạt hóa nội mô, thêm vào đó các cytokin tiền viêm thúc đẩy MXV bong

ra Từ thập niên 90, các nghiên cứu đã cho thấy rõ vai trò của các dấu ấn sinh học viêm trong HCMVC [25], [26], [27] Các nghiên cứu gần đây cho thấy viêm đóng vai trò chìa khóa trong bệnh ĐMV và các biểu hiện xơ cứng động mạch khác Tế bào miễn dịch hiện diện nhiều ở các tổn thương của xơ vữa mạch mới Các yếu tố trung gian được tiết từ tế bào miễn dịch làm tăng tiến triển của tổn thương và hoạt hóa quá trình viêm tại MXV, đưa đến HCMVC [28], [29]

Với ảnh hưởng nghiêm trọng trên toàn cầu, thúc đẩy chúng ta chú ý đến bệnh tim mạch và xem xét các chiến lược mới trong tiên lượng, dự phòng và điều trị từ các nghiên cứu về cơ chế sinh bệnh nền tảng [30], [31]

Cơ chế bệnh sinh của HCMVC là kết hợp nứt hoặc vỡ mảng xơ vữa gây tổn thương thành động mạch dẫn đến cục máu đông tạo lập làm nghẽn ĐMV một phần hay hoàn toàn [1].Từ cơ chế bệnh sinh này, trên lâm sàng, HCMVC được chia thành ba nhóm:

1) Cơn đau thắt ngực không ổn định

2) NMCT không ST chênh lên

3) NMCT có ST chênh lên

Cơ chế bệnh sinh của HCMVC bắt đầu từ MXV, với các đặc điểm và biến đổi tại MXV đưa đến vỡ MXV tạo huyết khối và gây bít tắc lòng mạch vành

1.2.1 Sự xơ vữa mạch trong cơ chế sinh bệnh của hội chứng mạch vành cấp

Theo tài liệu kinh điển, HCMVC do quá trình XVĐM, gây tắc nghẽn động mạch từ sự lắng đọng chất béo Thực tế, một số lớn bệnh nhân NMCT

có tình trạng hẹp dưới 50% Trong nghiên cứu Framingham, cho thấy nhiều bệnh nhân với BMV có lượng cholesterol toàn phần dưới 200 mg/dl [32] Các yếu tố nguy cơ như tăng huyết áp (THA), rối loạn lipid máu ( RLLM), đái tháo đường ( ĐTĐ) cũng như cách sống (ví dụ hút thuốc lá) gây tăng nguy cơ bệnh ĐMV, tuy nhiên khoảng 40% bệnh nhân tử vong do bệnh ĐMV có nồng độ cholesterol không cao [33], [34] Trong suốt thập niên 90, nhiều nghiên cứu cho thấy nhiều yếu tố khác như đông máu, huyết khối, yếu tố gây viêm, yếu tố di truyền cũng có ảnh hưởng lớn đến bệnh ĐMV [24], [35], [36]

Thành động mạch không phải là cấu trúc tĩnh, nó có thể tự thích ứng bằng cách tái cấu trúc, tăng đường kính bên ngoài để thích ứng với sự phát triển của MXV mà không gây hẹp lòng động mạch Kích thước MXV không quan trọng bằng tính ổn định của MXV bị suy giảm, đưa đến sự tổn thương cho bệnh nhân do huyết khối động mạch Nhiều yếu tố có thể đưa đến sự mất

ổn định của MXV và hậu quả là biến cố HCMVC [37], [38], [39] Một số cơ chế được đưa ra như chức năng tế bào nội mô suy yếu, có thể do mất tế bào nội mô, sự bộc lộ collagen và yếu tố mô, sự hình thành huyết khối trên bề mặt MXV Tính ổn định của MXV suy giảm được đánh dấu bằng sự hiện diện lõi lipid lớn và chỏm mô sợi mỏng với vài tế bào cơ trơn Sự kết tập tiểu cầu với lõi lipid khởi đầu sự hình thành huyết khối Hoạt động miễn dịch của tế bào lympho T và đại thực bào (ĐTB) đóng góp vào sự bong của MXV Tất cả các thay đổi trên kết hợp với nhau tạo nên các nguy cơ đối với BMV Quá trình XVĐM có sự tham gia của nhiều yếu tố tạo thành, và được ghi nhận rõ phản ứng viêm trong vùng tổn thương đóng góp quan trọng đối với sự khởi đầu và tiến triển của MXV, trong khi một số khảo sát về bệnh học mô và hóa miễn dịch tế bào cho thấy quá trình viêm cấp có thể làm mất ổn định mô sợi do đó khởi phát sự vỡ của MXV đưa đến nguy cơ huyết khối mạch vành Một cách khác, các nghiên cứu dịch tễ học cho thấy một sự kết hợp chặt chẽ giữa biểu hiện lâm sàng của bệnh XVĐM và các dấu ấn hệ thống của sự viêm, như số lượng bạch cầu, các protein của giai đoạn viêm cấp XVĐM có sự dày lên bất đối xứng từ lớp áo trong, gồm tế bào, mô liên kết và các mảnh vụn tế bào Tế bào viêm và miễn dịch chiếm phần quan trọng trong MXV, phần còn lại là tế bào nội mô mạch máu và tế bào cơ trơn MXV bắt đầu bằng một vệt chất béo tích tụ ở lớp dưới nội mạc Ở trung tâm MXV, tế bào bọt và lipid tạo thành lõi của MXV, được phủ xung quanh là vỏ áo sợi với tế bào cơ trơn và chất nền giàu collagen Tế bào lympho T, ĐTB và tế bào mast thâm nhiễm ở vùng tổn thương và đặc biệt nhiều hơn ở vùng chuyển tiếp, nơi MXV phát triển Nhiều

tế bào miễn dịch biểu hiện dấu hiệu hoạt hóa và sản xuất các cytokin viêm NMCT xảy ra khi MXV phát triển ngăn dòng máu ĐMV Hầu hết các trường hợp NMCT do tạo thành huyết khối tắc nghẽn trên bề mặt Hai nguyên nhân chính gây huyết khối ĐMV: vỡ MXV và loét nội mạc Vỡ MXV phát hiện

trong 60-80% trường hợp HCMVC, vỡ MXV nguy hiểm do bộc lộ chất liệu tạo huyết khối từ lõi MXV như phospholipid, yếu tố mô, các phân tử gây kết dính bạch cầu Ở vị trí MXV, tế bào miễn dịch nhiều, tế bào miễn dịch sản xuất các protein viêm và enzym tiêu protein có thể cắt đứt lớp áo sợi và hoạt hóa tế bào ở lõi, chuyển MXV từ ổn định sang dễ vỡ, một cấu trúc không ổn định và dễ vỡ, đưa đến tạo huyết khối và gây ra HCMVC Diễn tiến MXV theo thời gian, mỗi giai đọan sinh lý bệnh có sự thay đổi các dấu ấn sinh học khác nhau [40], [41], [42]

Hình 1.1 Tổn thương xơ vữa động mạch

Nguồn gốc: Hansson G.K (2005) [24]

1.2.2 Ứ đọng lipoprotein và vai trò của tế bào miễn dịch

1.2.2.1 Vai trò của hoạt hóa tế bào nội mô, phân tử kết dính và chemokin

Tăng cholesterol máu gây hoạt hóa nội mô ở động mạch kích thước vừa

và lớn Sự thâm nhiễm và lắng đọng lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL) ở lớp áo trong động mạch khởi động đáp ứng viêm ở thành động mạch Sự biến đổi LDL do oxy hóa hoặc dưới tác động của enzym ở lớp áo trong đưa đến giải phóng phospholipid và yếu tố viêm hoạt hóa tế bào nội mô, nhất là ở vị trí huyết động học mạnh Máu chảy qua đỉnh của mảng XVĐM gây tăng biểu lộ các phân tử kết dính bởi tế bào nội mạc Do đó, sức căng huyết động học và

sự tích tụ lipid có thể khởi động quá trình viêm ở động mạch Tiểu cầu là tế bào máu đầu tiên đến nơi hoạt hóa nội mạc Các glycoprotein Ib và IIb/IIIa của tiểu cầu kết hợp với phân tử trên tế bào nội mô, có thể góp phần vào sự hoạt hóa tế bào nội mô Tế bào nội mô được hoạt hóa bộc lộ nhiều loại phân

tử kết dính bạch cầu, gây dính tế bào máu vào chỗ hoạt hóa như ICAM-1, VCAM-1 VCAM-1 được điều hòa trong đáp ứng đối với sự tăng cholesterol máu, các tế bào mang thụ thể VCAM-1 như các tế bào mono, tế bào lympho

dễ dàng dính vào các vị trí này Khi tế bào máu gắn vào thụ thể, các chemokin được sản xuất trong lớp áo trong kích thích tế bào xâm nhập xuyên qua chỗ kết nối gian bào của nội mô vào khoang dưới nội mô Ở những bệnh nhân tăng cholesterol máu, lượng LDL tăng xâm nhiễm và tích tụ ở lớp nội mạc động mạch, đặc biệt ở những nơi chịu tác động lớn của dòng máu Các ĐTB thu dọn các hạt LDL đã biến đổi để trở thành tế bào bọt [24]

Hình1.2 Thâm nhiễm LDL kích hoạt viêm trong thành động mạch

Nguồn gốc: theo Hansson G.K (2005) [24]

1.2.2.2 Vai trò của hệ thống miễn dịch tự nhiên và đại thực bào trong phát triển mảng xơ vữa

Hệ thống miễn dịch tự nhiên đóng vai trò quan trọng trong HCMVC được mô tả qua sự hoạt hóa các tế bào mono, bạch cầu trung tính, bạch cầu ái toan, tế bào mast không chỉ tại chỗ nứt MXV mà còn ở toàn bộ tuần hoàn mạch vành ở bệnh nhân HCMVC Gần đây, hoạt tính cao của enzym telomerase ở bạch cầu trung tính đã được mô tả ở mảng xơ vữa trên động mạch vành thủ phạm ở bệnh nhân bị HCMVC nhưng không có ở mảng xơ vữa trên bệnh nhân ĐTN ổn định hoặc ở bạch cầu trung tính từ máu ngoại vi Đặc tính telomerase bình thường không có ở những tế bào khác nhau như bạch cầu trung tính, nhưng có thể được tái hoạt hóa dưới kích thích phân bào

và là cơ chế khắc phục sự giảm phân bào, kết quả đưa đến các tế bào viêm sống kéo dài và gây độc Cơ chế này có thể duy trì hoạt tính quá trình viêm khi sự chết theo chương trình của bạch cầu trung tính được xem như một cơ

chế chìa khóa cần để dập tắt sự viêm Đã có báo cáo gần đây về sự chết theo chương trình chậm của bạch cầu trung tính ngoại vi trên bệnh nhân HCMVC

Số lượng ĐTB chiếm phần lớn bạch cầu ở MXV MXV hiện diện các thành phần ĐTB biệt hóa từ tế bào mono được huy động từ máu ngoại vi Tuy nhiên, các tế bào mono đại diện cho một quần thể tế bào trong tuần hoàn không đồng nhất tùy theo các biểu lộ khác nhau của phân tử CD14+,CD16+ Tổn thương ĐMV ở người chứa quần thể ĐTB với các biểu hiện gen khác nhau, không đồng nhất Bệnh nhân có XVĐM vành có số lượng tế bào mono CD14+,CD16+ nhiều hơn trong tuần hoàn so với người khỏe mạnh, số lượng CD14+,CD16+ có tương quan nghịch với nồng độ lipoprotein trọng lượng cao và tương quan thuận với nồng độ lipid sinh xơ vữa Các thụ thể giống Toll (TLR) là các thụ thể nhận diện tương ứng được biểu lộ bởi tế bào miễn dịch tự nhiên, và các thụ thể TLR có thể nhận diện một số lượng lớn các phân

tử kết hợp với tác nhân gây bệnh Có thể tăng tín hiệu TLR do sự nhạy cảm của các tế bào này đối với lipopolysaccaride và các phân tử vi sinh khác, tất

cả hiện diện tăng lên ở vùng XVĐM Những tế bào trình diện kháng nguyên nhạy cảm này điều hòa mạnh mẽ sự sản xuất các cytokin như TNF-α, IL-12, IL-23 và metalloproteinase-9, và làm tăng tính ổn định MXV Gần đây, tiểu cầu người được mô tả có biểu lộ thụ thể TLR có khả năng nhận diện yếu tố vi khuẩn Hoạt hóa TLR đưa đến (một cách trực tiếp) ngưng tập tiểu cầu và tăng kết dính tiểu cầu với collagen dưới điều kiện dòng máu chảy Hơn nữa sự kích thích TLR, đặc biệt TLR-2, đưa đến tăng đáng kể tương tác tiểu cầu- bạch cầu

và khuếch đại tín hiệu viêm nguồn gốc từ tiểu cầu Những phát hiện này, nhấn mạnh vai trò tiểu cầu như tế bào miễn dịch tham gia đáng kể vào cả hai quá trình viêm và huyết khối TLR-2 tiểu cầu và hệ thống miễn dịch tự nhiên liên quan đã kết hợp với bệnh lý tim mạch và các yếu tố nguy cơ của bệnh tim mạch Sự kích thích TLR-2 có thể tăng sự trưởng thành và sự chuyển lớp mẫu

tiểu cầu, ảnh hưởng đến chức năng tiểu cầu và sự tạo thành huyết khối Cytokin hoặc yếu tố tăng trưởng được sản xuất ở lớp áo trong bị viêm, yếu tố kích thích ĐTB, làm cho tế bào mono đi vào MXV để biệt hóa thành ĐTB Bước này quan trọng cho sự phát triển MXV và được kết hợp với sự điều hòa của thụ thể nhận diện trong miễn dịch tự nhiên gồm thụ thể “scavenger” và các TLR Thụ thể “scavenger” bắt giữ các phân tử gây bệnh, mảnh tế bào chết theo chương trình, LDL đã bị oxy hóa vào bào tương của ĐTB, ĐTB chuyển thành tế bào bọt Các tế bào mono dính vào bề mặt nội mô rồi chui vào thành động mạch biệt hóa thành ĐTB Các ĐTB hoạt hoá sản xuất các cytokin viêm, protease và oxygen gây độc tế bào, phân tử gốc Nitơ Các hiệu ứng tương tự được quan sát ở tế bào hình sao, tế bào nội mô có biểu lộ TLR Các phân tử LDL đã bị oxy hóa cũng có thể hoạt hóa thụ thể này [43].

1.2.2.3 Vai trò hệ thống miễn dịch thích ứng, tế bào lympho trong đáp ứng viêm

Tế bào miễn dịch gồm tế bào lympho T, tế bào trình diện kháng nguyên, các tế bào mono, ĐTB và tế bào mast tập trung ở mảng XVĐM Sự thâm nhiễm tế bào lympho T luôn có ở tổn thương XVĐM, nhất là tế bào lympho T CD4+, nhận diện kháng nguyên do phân tử MHC lớp II trình diện Tế bào lympho T CD4+ phản ứng với kháng nguyên gây bệnh như LDL đã bị oxy hóa, protein của Chlamydia Một quần thể nhỏ tế bào T giết tự nhiên ( NK cell) lưu hành ở các tổn thương mới, các tế bào này nhận diện kháng nguyên lipid Tế bào lympho T CD8+, nhận diện kháng nguyên do phân tử MHC lớp I trình diện, nhận diện virus ở vùng tổn thương Khi thụ thể tế bào lympho T gắn với kháng nguyên, hoạt hóa tế bào đưa đến sản xuất cytokin, các phân tử

bề mặt và enzym Tế bào TH1 hoạt hóa ĐTB, khởi phát đáp ứng viêm tương

tự phản ứng quá mẫn muộn, có chức năng chống lại các yếu tố gây bệnh nội

bào Tế bào TH2 đáp ứng dập tắt sự viêm dị ứng Vùng động mạch xơ cứng có các cytokin thúc đẩy đáp ứng của TH1 Các tế bào T hoạt hóa biệt hóa thành

TH1, sản xuất cytokin INF-γ, gây hoạt hóa ĐTB INF-γ làm tăng hiệu quả trình diện kháng nguyên và tăng tổng hợp các cytokin viêm khác là TNF và IL-1 Hoạt động đồng vận của các cytokin thúc đẩy sự sản xuất nhiều phân tử viêm và gây độc tế bào ở ĐTB và tế bào mạch máu Tất cả hoạt động này thúc đẩy sự XVĐM Kháng nguyên được trình diện bởi các ĐTB và tế bào tua, kích hoạt quá trình hoạt hóa tế bào lympho T đặc hiệu với kháng nguyên trong động mạch Hầu hết tế bào lympho T hoạt hóa sản xuất các cytokin của

tế bào lympho TH1 làm hoạt hóa ĐTB và tế bào của mạch máu dẫn đến viêm Các tế bào lympho T điều hòa tiết các cytokin chống viêm (IL-10, TGF-β) để điều hòa quá trình này Các cytokin của tế bào lympho T gây sản xuất một lượng lớn các protein viêm vào máu, trong dòng thác cytokin Kết quả, tăng nồng độ IL-6 và CRP trong máu ngoại vi Bằng cách này, sự hoạt hóa một số

tế bào miễn dịch có thể khởi phát dòng thác viêm hiệu quả tại chỗ và toàn thân [24], [43], [44], [45]

Sự tăng số lượng tế bào lympho T hoạt hóa ở bệnh nhân HCMVC so với các bệnh nhân ĐTN ổn định cho thấy sự mất ổn định mảng XVĐM vành

có thể liên quan đến sự tham gia của hệ thống miễn dịch thích ứng Đặc biệt, những ghi nhận gần đây về vai trò của hệ thống miễn dịch thích ứng đã cho thấy sự rối loạn của các loại tế bào lympho T có thể đóng vai trò chính ở sự mất ổn định mảng XVĐM vành Trên bệnh nhân HCMVC có sự tăng tần số

tự kích thích của tế bào lymphoT CD4+, biểu hiện bằng sự khiếm khuyết bộc

lộ phân tử bề mặt tế bào, thụ thể CD28, một phân tử đồng kích thích chính tham gia vào sự nhận diện kháng nguyên bởi tế bào lympho T Ở bệnh nhân HCMVC, tế bào lymphoT CD4+, CD28null tăng trong máu ngoại vi và thâm

nhiễm vào mảng XVĐM vành không ổn định nơi tổn thương lan rộng, có thể khởi phát bởi các kháng nguyên đặc hiệu Vùng XVĐM vành không ổn định phóng thích số lượng lớn các cytokin viêm, như INF-, gây hoạt hóa tế bào mono và ĐTB, gây ly giải tế bào nội mô, được khuếch đại bởi CRP và tế bào

cơ trơn mạch máu Sự chết theo chương trình của tế bào cơ trơn mạch máu được lôi kéo vào sự phá hủy bề mặt MXV Tế bào lympho T CD4+,CD28null

hoạt hóa ĐTB thông qua sự tăng sản xuất INF- hoặc kích thích trực tiếp sự chết theo chương trình của tế bào cơ trơn mạch máu đưa đến hậu quả yếu lớp

áo sợi và mất ổn định mạch máu bị xơ vữa, gây vỡ mảng XVĐM Tế bào lympho T CD4+, CD28null tách ra từ MXV hoặc từ máu ngoại vi của bệnh nhân HCMVC, bộc lộ tự nhiên thụ thể IL-12 và đáp ứng với IL-12 được phóng thích từ tế bào miễn dịch tự nhiên với sự điều hòa của thụ thể chemokin, do đó IL-12 có khuynh hướng trở về mô ngay cả thiếu sự kích thích kháng nguyên Sự thay đổi các phân tử đồng kích thích điều hòa tế bào lympho T CD4+, CD28null và chức năng gây độc tế bào, gây viêm của tế bào này có thể bị ức chế bởi sự khóa các thụ thể đồng kích thích này Gần đây, phát hiện sự tăng cao số lượng tế bào lympho T CD4+,CD28null gây tăng nguy

cơ HCMVC, đặc biệt ở bệnh nhân ĐTĐ Hai quần thể tế bào lympho T khác nhau, Th17 và tế bào T điều hòa CD4+ CD25+ (Treg), bị xáo động mạnh ở bệnh nhân HCMVC Tế bào Th17 bộc lộ acid retinoic liên quan thụ thể gamma t, đóng vai trò quan trọng trong sự phát triển các phản ứng tự miễn và dị ứng do sản xuất IL-17, và sản xuất lượng ít hơn TNF- và IL-6 Tế bào Treg bộc lộ yếu tố chuyển dạng helix để ngăn XVĐM ở chuột Chức năng bình thường của tế bào Treg có thể cần thiết để duy trì nội mô của quần thể tế bào liên quan đến miễn dịch thích ứng, gồm tế bào trình diện kháng nguyên và tế bào lympho T thực hiện bằng cách ức chế tiếp xúc độc lập hoặc phóng thích các

cytokin kháng viêm như IL-10 và yếu tố tăng trưởng chuyển dạng β1 Vai trò quan trọng của cytokin kháng viêm IL-10 được thừa nhận trong sự bảo vệ mạch qua trung gian tế bào Treg ở cả hai mô hình thực nghiệm và tổn thương XVĐM ở người do sự biểu lộ tế bào Treg cùng với IL-10 Sự cân bằng giữa Th17 và Treg có thể quan trọng trong phòng ngừa bệnh lý viêm và tự miễn Các dữ liệu công bố gần đây cung cấp bằng chứng của sự khiếm khuyết tế bào Treg ở bệnh nhân HCMVC Hiệu quả ức chế của tế bào Treg giảm ở bệnh nhân HCMVC so với bệnh nhân ĐTN ổn định và người khỏe mạnh Bệnh nhân HCMVC suy giảm mức độ đáp ứng điều hòa sự hoạt hóa tế bào T thực hiện, đóng vai trò sinh bệnh chính và có thể đại diện cho một mục tiêu điều trị thích hợp Sự hiện diện của tế bào lympho T hoạt hóa ở bệnh nhân HCMVC được kích thích bởi kháng nguyên Tế bào lympho T đặc hiệu cho kháng nguyên như Chlamydia pneumonia, protein, hoặc LDL oxy hóa được phân lập

Tế bào lympho B tuy không hiện diện nhiều ở MXV nhưng đóng góp vào hoạt tính chống quá trình XVĐM, có thể thông qua kháng thể đặc hiệu chống lại các kháng nguyên ở MXV Tế bào lympho B ức chế hiệu quả quá trình XVĐM, các kháng thể của tế bào lympho B loại bỏ các LDL oxy hóa, tế bào chết và chống lại quá trình viêm nhiễm Pneumococcus

1.2.3 Tác động của các yếu tố tham gia vào cơ chế bệnh sinh

1.2.3.1 Vỏ áo sợi của mảng xơ vữa

Huyết khối tạo ra khi MXV vỡ, nguyên nhân thường gặp nhất của HCMVC gây tử vong Các MXV gây tử vong thường có đặc điểm áo sợi mỏng 50-65 µm Các MXV dễ vỡ thường có lõi lipid lớn và nhiều tế bào viêm, các nghiên cứu trên mẫu sinh thiết giải phẫu bệnh lý cho thấy MXV có

áo sợi mỏng < 55 µm được xác định là yếu tố chỉ điểm hình thái học của MXV gây tử vong Đặc điểm của MXV không ổn định gồm áo sợi mỏng, lớp

vỏ thâm nhiễm nhiều ĐTB, chứa collagen ít, lõi họai tử giàu lipid lớn với huyết khối nằm bên trên và ngưng tập tiểu cầu MXV dễ vỡ là MXV giàu lipid có lớp vỏ sợi mỏng (d<0,65 µm) [22]

1.2.3.2 Viêm, chuyển hoá collagen tại mảng xơ vữa vỡ và huyết khối

Các nghiên cứu tập trung trên vỏ áo sợi MXV do lớp áo sợi đóng vai trò chính của NMCT cấp gây tử vong Cấu trúc này, bảo vệ MXV khỏi vỡ, nhờ sức căng của nó do collagen mô kẽ được tổng hợp từ tế bào cơ trơn động mạch Khiếm khuyết chuyển hoá collagen của MXV đóng góp vào sự mất protein chất nền ngoại bào, là thành phần có vai trò chính trong độ mạnh của lớp áo sợi Các chất trung gian do ĐTB sản xuất và sự điều hoà chức năng ĐTB cắt đứt collagen ở MXV do đó đưa đến HCMVC [7], [9], [47]

Các nghiên cứu về kiểm soát sinh tổng hợp collagen ở tế bào cơ trơn mạch máu người cho thấy interferon - γ (INF-γ), sản phẩm của sự hoạt hoá tế bào lympho T, đã ức chế mạnh mẽ khả năng tế bào cơ trơn sản xuất collagen mới, thành phần cần thiết để sửa chữa và duy trì sự nguyên vẹn của áo sợi Ngay trong tế bào cơ trơn đã kích thích tối đa yếu tố tăng trưởng β để sản xuất collagen mô kẽ, INF-γ đã gây giảm tổng hợp collagen so với hàm lượng cơ bản hoặc thấp hơn Trong nghiên cứu khác cho thấy các chất trung gian được sản xuất từ tế bào lympho T đã ức chế mạnh sự tổng hợp collagen mới Hàm lượng collagen còn phụ thuộc vào sự phân huỷ collagen Collagen mô kẽ thường rất ổn định và kháng với các enzym tiêu protein, trong các proteinase, chỉ có collagenase có hoạt tính phân huỷ collagen sợi Các enzym này thuộc

họ MMPs ĐTB, một loại tế bào kết hợp ở tổn thương có thể gây huyết khối

tử vong, sản xuất quá mức tất cả 3 enzym collagenase mô kẽ MMPs ở người: MMP-1, MMP-8 và MMP- 13 ở MXV Các nghiên cứu trên sự điều hoà sản xuất MMPs ở ĐTB người cho thấy dẫn xuất của tế bào lympho T, phối tử của CD40 (phân tử CD154) thúc đẩy sự sản xuất enzym collagenase mô kẽ ở ĐTB người Do đó, sự tương tác riêng giữa tế bào lympho T của miễn dịch thích ứng và tế bào thực hiện của miễn dịch tự nhiên (như ĐTB), ức chế sự tổng hợp và tăng thoái hoá collagen mô kẽ Yếu tố trung gian viêm ảnh hưởng đến sự biểu lộ proteinase tham gia vào sự ly giải collagen làm mỏng lớp áo sợi, tương tự sự điều hòa elastase và các enzym thoái hóa chất nền khác bởi yếu tố trung gian viêm có thể kiểm soát sự tái cấu trúc mở rộng [30], [31], [39]

Hình 1.4 Quá trình viêm gây vỡ mảng xơ vữa và tạo huyết khối

Nguồn gốc: Libby P (2013) [39]

Một yếu tố điều hoà được ghi nhận gần đây của sự biểu lộ protease MXV, áp lực sức căng xé nội mạc tại chỗ, cũng có liên quan lâm sàng với sự tạo thành tổn thương gây vỡ Protease góp phần vào cơ chế sinh bệnh của HCMVC phụ thuộc vào sự chuyển hoá collagen làm thay đổi thành phần collagen của vỏ áo sợi Vai trò nguyên nhân của chuyển hoá collagen bị thay đổi ở thành phần collagen của MXV được ủng hộ Ức chế enzym collagenase gây tăng thành phần collagen của lớp áo sợi ở MXV

Chỉ một mình vỏ áo sợi yếu không đủ để gây vỡ MXV và không phải tất cả các MXV vỡ đều có vỏ áo sợi mỏng Các yếu tố đóng góp vào sự khởi phát của vỡ MXV có thể gồm co thắt ĐMV và điểm vôi hoá, vi vôi hoá ở lớp

áo trong MXV có thể gây tăng áp lực vòng và có thể đóng góp vào sự vỡ MXV Khi lớp áo sợi vỡ, làm máu tiếp xúc với yếu tố tạo huyết khối ở lõi lipid của MXV, gây huyết khối Khi MXV vỡ, yếu tố mô được sản xuất bởi ĐTB ở lõi MXV kích hoạt tổng hợp thrombin và hoạt hoá ngưng tập tiểu

cầu Do đó, các tế bào viêm và các yếu tố trung gian không chỉ điều hoà tổng hợp và phân huỷ collagen mà còn tăng tạo huyết khối ở mảng XVĐM Hoạt động hai mặt này giải thích các liên kết mạnh mẽ giữa viêm và biến chứng huyết khối của XVĐM

1.2.3.3 Loét nông của mảng xơ vữa

Loét nông ở mảng XVĐM gây khoảng 20-50% trường hợp NMCT gây

tử vong Các khảo sát bằng phép chụp cắt lớp quang học (OCT) ủng hộ các phát hiện trong nghiên cứu sinh thiết giải phẫu bệnh lý ở HCMVC trên lâm sàng Huyết khối ở mạch vành thường xảy ra ở phụ nữ hơn đàn ông và ở người có yếu tố nguy cơ, ví dụ tăng triglycerid máu Nhiều tổn thương gây ra huyết khối động mạch vành do loét nông không có tình trạng viêm nặng như MXV tích tụ proteoglycan Cơ chế loét nông ít được chú ý hơn sự vỡ của vỏ sợi Chết tế bào theo chương trình của tế bào nội mô cũng đóng góp vào sự bong của tế bào nội mô Sản phẩm oxy hóa có thể thúc đẩy sự chết theo chương trình của tế bào nội mô, đặc biệt acid hypochlorus, sản phẩm của myeloperoxidase, một enzym được phóng thích bởi tế bào bạch cầu được hoạt hóa kết hợp trong mảng XVĐM có thể khởi phát sự chết theo chương trình của tế bào nội mô Khi các tế bào này chết theo chương trình, sẽ sản xuất các yếu tố mô sinh đông máu Acid hypochlorous oxy hóa có thể khởi phát và gây mất tế bào nội mô và huyết khối tại chỗ ĐMV Tế bào nội mô cũng có thể biểu lộ proteinase LDL biến đổi có thể đưa đến biểu lộ enzym MMP-14 bởi

tế bào nội mô MMP-14 có thể hoạt hóa MMP-2, một enzym gây thoái hóa màng đáy tạo thành từ collagen

Hình 1.5 Dòng thác cytokin

Nguồn gốc: theo Hansson G.K (2005)[24]

Khi MXV nứt hoặc bong ra đưa đến kết quả tạo huyết khối gây bít tắt

lòng mạch là nguyên nhân chính của HCMVC Quá trình viêm và tân tạo

mạch thường cùng tồn tại ở đáy của MXV tiến triển

Hình 1.6 Các yếu tố tham gia vào cơ chế sinh bệnh của

hội chứng mạch vành cấp

Nguồn gốc: Koenig W và cs (2001) [49]

Biến cố mạch vành

Hình thành huyết khối

Chức năng nội mạc suy giảm

Mãng

xơ vữa mất ổn định

Viêm Mãng xơ vữa

1.2.4 Vai trò các cytokin và yếu tố khác trong hội chứng mạch vành cấp

Những tế bào viêm khu trú có thể sinh ra và phóng thích các cytokin có hiệu quả hoạt hóa nội mô, chuyển dạng tính chất kháng kết dính (anti-adhesive) tự nhiên và kháng đông Các cytokin tiền viêm có thể giảm tổng hợp chất nền (matrix) và tăng sự thoái hóa chất nền, thúc đẩy sự vỡ MXV Cuối cùng, các cytokin làm tăng sự tổng hợp endothelin ở tế bào nội mô đưa đến kết quả tăng hoạt tính tế bào cơ trơn và co mạch khu trú Các dấu ấn sinh học chính đánh giá nguy cơ mạch máu: hsCRP, các cytokin tiền viêm như IL-6, IL-1β, TNF-α, các cytokin kháng viêm IL-10 đã được phát hiện ở MXV Vai trò IL-10 trong HCMVC hiện còn nhiều tranh luận [31], [48]

Xơ vữa mạch là một tiến trình tích cực và các yếu tố viêm liên quan đặc biệt với sự phát triển của HCMVC Các số liệu tổng hợp cho thấy trong HCMVC có sự tăng nồng độ các dấu ấn sinh học viêm trong tuần hoàn, như CRP, tiên lượng một kết quả tim mạch không thuận lợi Kiến thức sâu hơn về

cơ chế viêm không chỉ cải thiện trong chiến lược tiên lượng mà còn cho phép xác định đích điều trị tối ưu Khởi phát của viêm trong xơ vữa mạch gồm những yếu tố nguy cơ cổ điển như tăng cholesterol máu, THA, ĐTĐ, béo phì, hút thuốc lá, tăng homocystein, nhiễm trùng Những yếu tố này thúc đẩy sự tổn thương thành động mạch và một đáp ứng viêm, tăng sinh mô sợi quá mức, đưa đến kết quả là sự xơ vữa mạch Các cytokin cũng tham gia vào sự huy động các tế bào miễn dịch đến MXV Các tế bào mono cư trú trong thành động mạch tác động lên ĐTB mô và tế bào bọt chế tiết, và các yếu tố khác để khuếch đại tiến trình viêm tại chỗ Trong thành động mạch, tế bào lympho T

có thể tương tác với kháng nguyên, LDL oxy hóa đưa đến hoạt hóa tế bào lympho và sản xuất cytokin Trong MXV trưởng thành, 2 vùng khác nhau có thể được xác định:

- Vỏ sợi, giàu sợi collagen và cơ trơn

- Lõi, giàu tế bào bọt, ĐTB và tế bào hoại tử

Các cytokin tiền viêm có thể hoạt hóa tính chất tiền đông máu của tế bào nội mô và bạch cầu trung tính, do đó đóng góp vào biến chứng huyết khối của mảng XVĐM Các cytokin tác động lên collagen gây giảm tổng hợp collagen do gây hiện tượng tự chết tế bào theo chương trình của tế bào cơ trơn, giải phóng enzym MMP như collagenase, stromelysin gây thoái hóa chất nền trung gian tế bào Tóm lại, quá trình viêm tại MXV dưới tác động trực tiếp và gián tiếp của các cytokin đưa đến hậu quả nứt, vỡ MXV, tăng hoạt tính tế bào cơ trơn gây co mạch, tăng tạo huyết khối

Các cytokin tham gia điều hòa một số phân tử kết dính qua sự hoạt hóa

tế bào nội mô [30], [49] Trong lớp áo trong, các tế bào mono được chuyển đổi thành ĐTB với sự bộc lộ các thụ thể “scavenger” cho các lipoprotein biến đổi như LDL oxy hoá (oxy LDL) Các LDL đã bị oxy hóa này gồm CD36 và LOX-1, thúc đẩy ĐTB thành tế bào bọt và tạo thành vệt chất béo, tế bào bọt tiết ra nhiều loại chất trung gian viêm khác nhau, gồm IL-1β, IL-6 và TNF-α

và các chemokin như MCP-1, các chất trung gian này thúc đẩy sự tăng biểu hiện các phân tử kết dính ở tế bào nội mô và đưa đến sự kết cụm bạch cầu ở lớp áo trong động mạch Sự tuyển mộ các tế bào miễn dịch vào lớp áo trong, đặc biệt tế bào lympho T và tế bào mast, đóng góp vào quá trình viêm ngoài mạch Tế bào lympho T bên trong lớp áo trong nổi trội là tế bào Th1, chế tiết cytokin gồm IFN-, IL-2 và TNF-α, và đưa đến đáp ứng viêm tại chỗ Tế bào mast tiết ra nhiều loại cytokin và chemokin khác nhau để thúc đẩy sự viêm và

có ý kiến cho rằng các cytokin và chemokin này đóng góp vào sự tạo thành tế bào bọt bằng cách thúc đẩy sự nuốt các LDL oxy hóa bởi ĐTB

Sự sản xuất liên tục của các yếu tố kích thích viêm làm MXV tăng tính phức tạp do kết quả của sự di chuyển đến của bạch cầu và tăng sinh tế bào cơ trơn mạch máu trong lớp áo trong Các tế bào cơ trơn mạch máu tổng hợp và chế tiết collagen đưa đến lan rộng chất nền ngoại bào tạo thành thành phần chính của vỏ sợi MXV Các tế bào cơ trơn mạch máu cũng chế tiết các cytokin và chemokin, thúc đẩy hơn sự huy động bạch cầu và tăng tính thấm nội mô, góp phần vào sự lan rộng tổn thương Các cytokin kích thích sự biểu

lộ yếu tố đông máu, yếu tố mô trong ĐTB, tế bào nội mô và tế bào cơ trơn mạch máu Tế bào T hoạt hoá ĐTB, tế bào nội mô và các tế bào cơ trơn mạch máu biểu lộ phối tử của CD40 (CD40L) CD40L cũng gây tăng sản xuất, đóng góp vào quá trình viêm tại chỗ và viêm hệ thống thông qua sự hoạt hoá

và gây tăng tiết protein phản ứng pha cấp bao gồm CRP, bổ thể và yếu tố đông máu như fibrinogen và thúc đẩy sự biểu lộ yếu tố mô ở ĐTB Lớp vỏ sợi

có cấu tạo chính là collagen do tế bào cơ trơn mạch máu tổng hợp ra, MXV bị

vỡ có đặc điểm giảm số lượng tế bào cơ trơn mạch máu và giảm lượng collagen Sự giảm tế bào cơ trơn mạch máu được cho là do sự tăng chết theo chương trình dẫn đến kết quả giảm tổng hợp collagen Sự biểu lộ quá mức các enzym MMPs trong đáp ứng với tế bào lympho T kèm giải phóng INF-γ đưa đến sự tăng thoái giáng collagen, kết quả suy yếu vỏ sợi Sự mỏng vỏ sợi đưa đến tăng khả năng vỡ MXV, đặc biệt ở những vùng có dòng máu bị xáo trộn như chỗ phân nhánh ĐMV, vùng chuyển tiếp của vỏ sợi là dễ nứt nhất Vai trò tế bào lympho T, ĐTB và tế bào mast trong sự làm mỏng vỏ sợi và nứt MXV đã được ủng hộ bởi nhiều quan sát cho thấy các tế bào này tập trung

nhiều ở vùng bờ của MXV

Hình 1.7 Vai trò của viêm trong vỡ mảng xơ vữa và huyết khối

Nguồn gốc: Libby P (2014) [30]

Sự vỡ MXV đưa đến kết quả là bộc lộ sợi collagen và yếu tố mô trình diện với tiểu cầu trong dòng tuần hoàn và những yếu tố của dòng thác đông máu Sự kết dính của tiểu cầu vào sợi collagen bị bộc lộ với thụ thể collagen trên tiểu cầu: Glycoprotein VI (GPVI) và α2 β1 dẫn đến hoạt hoá tiểu cầu và thay đổi hình dạng của thụ thể αIIb β3 trên tiểu cầu, điều này đưa đến sự gắn kết fibrinogen và yếu tố Von Willebrand và ngưng tập tiểu cầu Sự bộc lộ yếu

tố mô với yếu tố VII đông máu đưa đến tạo thành thrombin trên bề mặt tiểu cầu gây khởi động sự hoạt hoá tiểu cầu và phân cắt fibrinogen để tạo thành fibrin Fibrin khi đó được cũng cố nhờ yếu tố XIII hoạt hoá thrombin Trong MXV, quần thể tế bào thực bào đơn nhân và các tế bào cơ trơn hoạt hóa biểu

lộ quá mức yếu tố mô sinh đông máu trong đáp ứng kích thích viêm Lớp áo trong bình thường biểu lộ nhiều chức năng chống lại sự tích tụ huyết khối Tế bào nội mô bình thường biểu lộ thrombomodulin, yếu tố trung gian ly giải fibrin nội sinh và yếu tố hoạt hóa plasminogen mô Lớp áo trong bình thường cũng chứa heparan sulfate proteoglycans có tính chất kháng đông Sự cân

bằng giữa cơ chế kháng huyết khối và cơ chế sinh ly giải fibrin thay đổi đáp ứng yếu tố trung gian viêm Sự sản xuất tại chỗ ức chế tố-1 của hoạt hóa tố của plasminogen (PAI-1), yếu tố ức chế chính sự ly giải fibrin tăng ở tế bào

cơ trơn và tế bào nội mô, bộc lộ để kích thích sinh viêm Do đó, ở trạng thái rắn của MXV tăng sự tạo huyết khối và chống lại sự ly giải fibrin trong đáp ứng hoạt hoá viêm [30]

1.2.5 Các yếu tố khác tham gia vào cơ chế bệnh sinh của hội chứng mạch vành cấp

1.2.5.1 Môi trường , thể chất

Khả năng môi trường, thể chất hoặc yếu tố căng thẳng cảm xúc để khởi phát NMCT tham gia vào sự quá tải trong hoạt hóa hệ thống thần kinh giao cảm và phóng thích cathecholamine đưa đến tăng nhịp tim, THA và tăng hoạt động cơ tim cũng như gây co mạch tại chổ MXV dễ vỡ, do đó đưa đến vỡ MXV Sự hoạt hóa hệ thống thần kinh giao cảm cũng đưa đến hoạt hóa tiểu cầu, tăng đông và co thắt vi ĐMV mạnh Áp lực môi trường, thể chất hoặc cảm xúc có thể không đủ để mất ổn định mảng XVĐM vành nhưng có thể kích hoạt sự mất ổn định của MXV dễ vỡ, đặc biệt nếu có tình trạng hẹp nặng Dưới các điều kiện này, hiệu ứng huyết động học trực tiếp trên mảng XVĐM

dễ vỡ có thể gây vỡ cơ học lớp áo sợi mỏng trong khi sự tạo thành huyết khối thiên về các hiệu ứng sinh huyết khối cũng như do tăng áp lực tại MXV dễ

vỡ Tần suất lưu hành cao của nứt MXV được tìm thấy ở tử thi của các bệnh nhân đột tử do BMV trong khi đang hoạt động thể chất quá mức so với bệnh nhân tử vong lúc nghĩ Hơn nữa, nứt MXV đã được kích hoạt bởi các căng thẳng môi trường, thể chất và cảm xúc nhiều có đặc điểm vỏ áo sợi mỏng hơn

so với MXV bị nứt xảy ra lúc nghĩ, nứt ở vùng trung trung tâm của MXV

Tính nhạy cảm đối với các lực cơ sinh học lớn hơn ở vùng cận kề của MXV, nơi tế bào viêm tập trung nhiều [60]

1.2.5.2 Các thay đổi hóa lý trong mảng xơ vữa

Trong số các bệnh nhân không biểu lộ chứng cứ viêm hệ thống hoặc HCMVC được kích hoạt bởi các áp lực về môi trường, thể chất hoặc cảm xúc,

sự thay đổi hóa lý của thành phần MXV có thể gây mất ổn định MXV Sự thay đổi yếu tố môi trường gồm cholesterol bão hòa, nhiệt độ, pH và tinh thể cholesterol với sự trương phình thể tích mạnh mẽ và đột ngột gây nứt MXV

và tạo huyết khối Sự xuất huyết trong MXV có thể đưa đến cơ chế này bằng cách kích hoạt tạo tinh thể cholesterol tự do từ màng hồng cầu và gây ra lõi hoại tử lớn lên đột ngột Các hình ảnh nghiên cứu tử thiết có được bằng cách hút mất nước để giữ tinh thể cholesterol, cho rằng tinh thể cholesterol hình kim nhọn có thể gây thủng vỏ sợi mỏng Sự phát triển của OCT với độ phân giải 2 micron, có thể làm rõ cơ chế mới hiệu quả này của sự mất ổn định MXV Gần đây, được biết tế bào mono và ĐTB ở người có thể thực bào tinh thể cholesterol, kết quả đưa đến sự tiết IL-1β, một cytokin tiền viêm hiệu quả, thông qua con đường trung gian các yếu tố gây viêm Cơ chế này có thể đại diện cho cầu nối quan trọng giữa chuyển hóa cholesterol và viêm khu trú trong môi trường vi thể của vùng xơ cứng động mạch, hậu quả gây tạo thành huyết khối

1.2.5.3 Sự thay đổi chức năng vi tuần hoàn

Ở một số bệnh nhân, mất ổn định MXV do co thắt ĐMV Trong nghiên cứu CASPAR (coronary artery spasm in patient with acute coronary syndrome), chụp ĐMV không thấy XVĐM tắc nghẽn trong khoảng 30% bệnh nhân với chẩn đoán ban đầu HCMVC Tiêm achetylcholine trong ĐMV loại trừ được gần 50% bệnh nhân này Sự co thắt do co mạch kích thích hoạt động

ở tế bào cơ trơn tăng phản ứng Điều này có thể xảy ra ở phần ĐMV bình

thường được chụp ĐMV hoặc hiện diện ở mảng XVĐM xơ cứng không tắc nghẽn Nguyên nhân phân tử của của sự tăng nhạy cảm tế bào cơ trơn chưa được biết rõ Do nhiều yếu tố co mạch kích thích hoạt động trên các thụ thể không liên quan khác nhau có thể gây co thắt mạch vành trên cùng bệnh nhân, gây nhạy cảm trên tế bào cơ trơn, hơn là bởi bất thường của một thụ thể duy nhất, có thể thay đổi bơm ion, như hoạt động tăng lên của bơm trao đổi ion sodium/hydrogen; điều này cuối cùng đưa đến quá tải calcium nội bào Gần đây hơn, nhiều nghiên cứu thực nghiệm và lâm sàng cho thấy do chuỗi nhẹ myosin được phospho hóa bởi enzyme rho-kinase làm cho myosin nhạy hơn đối với calcium nội bào, có thể đóng vai trò chìa khóa trong cơ chế sinh bệnh của co thắt ĐMV

Co thắt mạnh vi tuần hoàn ĐMV là cơ chế thứ hai có thể gây HCMVC

ở bệnh nhân biểu hiện xơ vữa ĐMV không tắc nghẽn Đây có thể là cơ chế của hội chứng Takotsubo, bệnh nhân có đặc điểm đau ngực thiếu máu lúc nghĩ, đoạn ST chênh lên, phóng thích enzyme tim và giảm động vùng, thường ảnh hưởng ở vùng cơ tim ở xa và tăng co thắt ở các vùng còn lại Ở các bệnh nhân này, bằng kỹ thuật siêu âm tim cản âm, thấy được vùng giảm tưới máu ở mỏm, cải thiện khi tiêm adenosin, yếu tố dãn động mạch hiệu quả, cải thiện

cử động bất thường và phân suất tống máu Parovirus B19 genome được tìm thấy ở mẫu sinh thiết cơ tim bệnh nhân có chụp ĐMV bình thường và có biểu hiện ĐTN thiếu máu điển hình, sự thay đổi đoạn ST thiếu máu, tăng enzyme hoại tử cơ tim và mức độ khác nhau của bất thường cử động vùng Các biểu hiện này ở cơ tim được kết hợp với co thắt ĐMV đáp ứng với acetylcholine,

do đó gây rối loạn nội mạc nặng Sự co thắt vi mạch với cường độ ít hơn xảy

ra không có cử động vùng bất thường và được kết hợp với ĐTN không ổn định, thay đổi đoạn ST do thiếu máu và có hay không tăng enzyme hoại tử cơ