Bài giảng dành cho sinh viên y khoa, bác sĩ đa khoa, sau đại học. ĐH Y Dược TP Hồ Chí Minh. CẤU TRÚC HOÁ HỌC. PHÂN BỐ VÀ SINH TỔNG HỢP, CHỨC NĂNG HISTAMIN NỘI SINH, TÁC DỤNG DƯỢC LÝ, CÁC KHÁNG HISTAMINE
Trang 1ThS.BS Lê Bảo Trân
1
HISTAMINE VÀ CÁC THUỐC
KHÁNG HISTAMINE
HISTAMINE
I LỊCH SỬ:
Năm 1910, 1911, Dale & Laid Law khi nghiên cứu về histamine đã nhận thấy rằng histamine kích thích nhiều cơ trơn và có tác dụng gây trụy mạch mạnh mẽ
Năm 1927, Best và cộng sự đã phân lập được histamine từ mẫu mô gan và phổi tươi Vì vậy, ông đã kết luận rằng amine này là một chất tự nhiên của cơ thể Tên Histamine (chữ “histos” theo tiếng Hy lạp là mô) để chỉ sự hiện diện ở khắp các mô trong cơ thể
Ngày nay người ta đã nhận thấy rằng histamine nội sinh có vai trò trong phản ứng dị ứng tức thì và là một yếu tố quan trọng điều hoà bài tiết acid dạ dày, nó có vai trò như một chất dẫn truyền thần kinh ở trong hệ thần kinh trung ương
II CẤU TRÚC HÓA HỌC:
Histamine
Histamine , hay còn gọi là -aminoethylimidazole, là phân tử ưa nước gồm vòng imidazole và nhóm amino nối với nhau bởi 2 nhóm methylene Bốn nhóm thụ thể histamine được kích hoạt bởi các đồng phân khác nhau của histamine, thụ thể H3
và H4 cĩ ái tính với histamine cao hơn thụ thể H1 và H2 Tính đặc hiệu của đồng phân histamine được đánh giá lại sau khi phát hiện thụ thể H4 2-methylhistamine kích hoạt thụ thể H1, (R)- - methylhistamine ảnh hưởng lên thụ thể H3, 4-methylhistamine trước đây được cho là ảnh hưởng lên thụ thể H2 lại cĩ ái tính mạnh với H4 Một số đồng phân H3 cũng là đồng phân yếu trên H4
III PHÂN BỐ VÀ SINH TỔNG HỢP HISTAMINE:
1 Sự phân bố của histamine trong cơ thể:
Histamine tìm thấy được ở khắp các mô trong cơ thể nhưng sự phân bố của chúng không đồng đều, có những mô chứa lượng histamine ít hơn 1 g/g và cũng có
Trang 2ThS.BS Lê Bảo Trân
2
những mô chứa nhiều hơn 100 g/g Nồng độ của histamine trong huyết tương và các dịch khác của cơ thể nói chung rất thấp, nhưng dịch não tủy của người lại chứa một lượng histamine rất đáng kể
Histamine phân bố chủ yếu ở các mô da, niêm mạc cây phế quản, niêm mạc ruột, đó là nơi mà lượng tế bào mast có tương đối nhiều
2 Tổng hợp, dự trữ và phân hủy của histamine:
Sau khi được ăn vào hay được vi khuẩn tạo thành trong đường tiêu hóa, histamine được chuyển hóa nhanh chóng và đào thải vào nước tiểu Mỗi mô ở loài có vú đều có khả năng tổng hợp histamine từ histidine
Histamine được dự trữ nhiều nhất trong các tế bào mast ở trong các mô, còn ở trong máu nó được dự trữ trong basophil Các tế bào này tổng hợp histamine và dự trữ trong các hạt bài tiết của chúng Khi ở trong các hạt này, histamine tích điện dương và liên kết ion với các nhóm có tính acid tích điện âm, chủ yếu là proteases và heparin hay chondroitin sulfate proteoglycans Tốc độ thay thế histamine trong các hạt tiết rất chậm, khi mô phóng thích hết histamine dự trữ, phải mất hàng tuần để nồng độ histamine về lại bình thường Có những nơi không có các tế bào mast nhưng vẫn có histamine như tế bào thượng bì, tế bào ở niêm mạc dạ dày, neurone ở thần kinh trung ương, tế bào ở mô tân tạo hay phát triển nhanh Ở đây, tốc độ thay thế histamine nhanh, vì histamine được phóng thích liên tục hơn là được dự trữ, điều này có ý nghĩa lớn trong sự bài tiết hàng ngày của histamine và các sản phẩm chuyển hóa của nó trong nước tiểu
Có 2 cách chính chuyển hóa histamine trong cơ thể con người Cách 1, quan trọng hơn, histamine chịu sự tác dụng của men histamine-N-methyltransferase, đổi thành N-methylhistamine Sau đó N-methylhistamine chịu tác dụng của men monoamine oxidase (MAO) để tạo thành N-methyl imidazole acetic acid Phản ứng này có thể bị ngăn chặn bởi các chất ức chế men MAO Thay vào đó, cách 2, histamine chịu tác dụng của men diamine oxidase (DAO) tạo thành imidazole acetic acid
Các sản phẩm chuyển hóa của histamine ít hay không có hoạt tính, được bài tiết vào trong nước tiểu
IV CHỨC NĂNG CỦA HISTAMINE NỘI SINH:
Histamine có nhiệm vụ sinh lý học rất quan trọng Do histamine là một trong những hóa chất trung gian được dự trữ trong tế bào mast nên nó được phóng thích ra khi có phản ứng giữa kháng nguyên và kháng thể IgE trong phản ứng dị ứng và phản ứng quá mẫn tức thì Ngoài ra histamine còn có tác dụng chính điều hoà tiết acid dạ dày và có chức năng như một chất dẫn truyền thần kinh ở CNS
1 Vai trò trong đáp ứng dị ứng:
Các tế bào đích chủ yếu của phản ứng quá mẫn tức thì là tế bào mast và basopphil Trong đáp ứng dị ứng với kháng nguyên, IgE phản ứng được tạo ra và gắn
Trang 3ThS.BS Lê Bảo Trân
3
với thụ thể Fc ái lực cao đặc hiệu với IgE nằm trên bề mặt tế bào mast và basophil Khi kháng nguyên gắn với IgE sẽ dẫn đến tương tác trong hệ thống dẫn truyền tín hiệu ở tế bào nhạy cảm, gây hoạt hóa tyrosine kinase và sau đó, phosphoryl hóa nhiều protein trong vòng 5-15 giây sau khi tiếp xúc kháng nguyên Kết quả là làm phóng thích Ca2+ ra khỏi nơi dự trữ nội bào, làm tăng Ca2+ tự do trong bào tương, do đó thúc đẩy các hạt tiết phóng xuất theo cơ chế xuất bào Cơ chế tăng Ca2+ dẫn đến hòa màng hạt tiết với màng bào tương chưa được hiểu rõ, có thể liên quan đến protein kinase phụ thuộc Ca2+/calmodulin và protein kinase C
2 Phóng thích các autocoids khác:
Phóng thích histamine chỉ giải thích một phần đáp ứng phản ứng quá mẫn tức thời Có rất nhiều chất trung gian viêm khác được phóng thích do kích hoạt tế bào mast
Hình: Các chất trung gian viêm được phóng thích từ tế bào mast bị kích hoạt
Trang 4ThS.BS Lê Bảo Trân
4
Được tạo sẵn Histamine Dãn mạch, tăng tính thấm thành mạch, ngứa,
ho, co thắt phế quản, chảy nước mũi
Proteases Dãn mạch, tăng tính thấm thành mạch, co
thắt phế quản
Dẫn xuất từ
lipid LTC4 Co thắt phế quản, dãn mạch, tăng tính thấm thành mạch
PGD2 Dãn mạch, tăng tính thấm thành mạch, co
thắt phế quản, tiết nhày PAF Co thắt phế quản, hóa hướng động bạch cầu
GM-CSF Kích thích neutrophil, eosinophil, đại thực
bào
eosinophil Bảng: Các chất trung gian của quá trình viêm của tế bào mast
Như vậy, tế bào mast tiết ra histamine và các hợp chất gây viêm góp phần tạo
ta triệu chứng chính của đáp ứng dị ứng: co thắt phế quản, hạ huyết áp, tăng tính thấm mao mạch, và phù
Trang 5ThS.BS Lê Bảo Trân
5
3 Phóng thích histamine do thuốc, peptides, nọc độc và các chất khác:
Nhiều hợp chất, bao gồm một lượng lớn các thuốc, gây phóng thích histamine từ tế bào mast trực tiếp, không cần có sự mẫn cảm trước đó Đáp ứng này có thể xảy
ra khi tiêm một số chất nhất định như:
Amidines, hợp chất ammonium bậc 4, piperidines, alkaloids, kháng sinh loại kiềm; tubocuraine, succinylcholine, morphine, chất cản quang,
Vancomycin có thể gây $ người đỏ, liên quan đến phóng thích histamine
Hợp chất 40/80
Polymyxin B
Nọc độc
4 Phóng thích histamine bằng cách khác:
Các tình trạng có phóng thích histamine do kích thích khác như mề đay do lạnh, do nắng, do chất cholinergic Một số trường hợp có liên quan đến đáp ứng tiết đặc hiệu của tế bào mast, thực ra là IgE gắn trên tế bào Tuy nhiên, histamine có thể phóng thích bất cứ khi nào có tổn thương tế bào không đặc hiệu do bất kỳ nguyên nhân nào Đỏ da và nổi mề đay sau trầy xước da là 1 ví dụ
5 Tiết acid dạ dày:
Histamine gây tiết acid dạ dày mạnh từ tế bào thành thông qua thụ thể H2 Lượng pepsin và yếu tố nội tại cũng tăng Tuy nhiên, kích thích thần kinh X và gastrin của ruột cũng làm tăng tiết acid dạ dày Somatostatin ở niêm mạc dạ dày ức chế tiết acid từ tế bào thành, và acetylcholine thì ức chế phóng thích somatostatin Tương tác giữa các yếu tố nội tại này chưa được biết rõ, tuy nhiên, histamine có vai trò nổi trội,
vì ức chế thụ thể H2 không chỉ triệt đường tiết acid do histamine mà còn gần như ức chế hoàn toàn đáp ứng với gastrin và kích thích thần kinh X
6 CNS:
Histamine làm tăng sự thức tỉnh, ức chế sự thèm ăn thông qua thụ thể H1 Neuron chứa histamine tham gia điều hòa sự uống, nhiệt độ cơ thể, sự tiết ADH, kiểm soát huyết áp và nhận cảm đau, dường như thông qua cả 2 thụ thể H1 và H2
V TÁC DỤNG DƯỢC LÝ:
CẶP ĐÔI THỤ THỂ-ĐÁP ỨNG VÀ CƠ CHẾ TÁC DỤNG:
Thụ thể histamine là các GPCR Thụ thể H1 cặp đôi với Gq/11, hoạt hoá con đường PLC–IP3–Ca2+ và nhiều sản phẩm sau đó, gồm hoạt hoá PKC, men phụ thuộc
Ca2+–calmodulin (eNOS và protein kinases khác nhau), và PLA2 Thụ thể H2 gắn Gs để hoạt hoá con đường adenylyl cyclase–cyclic AMP–PKA, trong khi H3 và H4 gắn với Gi/o để ức chế adenylyl cyclase và làm giảm AMP vòng Hoạt hoá H3 có thể kích hoạt MAP kinase và ức chế Na+/H+ exchanger, hoạt hoá H4 huy động Ca2+ dự trữ trong vài tế bào Với thông tin này, hiểu biết về biểu hiện của các subtype thụ thể H
Trang 6ThS.BS Lê Bảo Trân
6
ở cấp độ tế bào, và hiểu biết về chức năng của loại tế bào đặc thù,người ta có thể ước đoán đáp ứng của tế bào với histamine Dĩ nhiên, trong góc độ sinh lý,một tế bào có đồng thời hàng vạn hormone, và tương tác có thể xảy ra giữa các đường tín hiệu, như GqGs cross-talk được mô tả ở một số hệ thống Hơn nữa, biểu hiện khác nhau của các subtype thụ thể H lên tế bào lân cận và tính nhạy không giống nhau của các con đường đáp ứng-thụ thể H có thể gây ra các đáp ứng tế bào đối nghịch song song nhau, xảy ra cùng lúc, gây ra biểu hiện chung trên mô phức tạp Ví dụ, hoạt hóa thụ thể H1 trên tế bào nội mô mạch máu kích thích đường huy động Ca2+ (Gq–PLC–IP3) và hoạt hóa eNOS tạo nitric oxide (NO), có thể lan đến tế bào cơ trơn kế cận, làm tăng cGMP và gây dãn mạch Kích thích thụ thể H1 trên cơ trơn cũng huy động Ca2+ nhưng gây co mạch, trong khi hoạt hóa H2 trên cùng tế bào cơ trơn sẽ thông qua Gs làm tăng cAMP, hoạt hóa PKA, gây dãn mạch
THỤ THỂ H 1 VÀ H 2 :
Một khi được phóng thích, histamine mới có thể tác động rộng rãi hay tại chỗ trên các tuyến và trên các cơ trơn Histamine làm co cơ trơn ruột và phế quản, nhưng lại làm dãn mạnh cơ trơn mạch máu nhỏ Histamine kích thích tiết acid dạ dày mạnh Nó cũng gây phù, kích thích đầu tận thần kinh cảm giác
Tác dụng gây co cơ trơn của ruột và phế quản qua trung gian thụ thể H1 Tác dụng trên sự bài tiết dịch vị qua trung gian thụ thể H2 và tác dụng gây hạ huyết áp do dãn mạch qua trung gian thụ thể H1 và H2
1 Hệ tim mạch:
a Dãn mạch:
Tác dụng của histamine trên mạch máu nhỏ gây dãn mạch, thông qua cả hai loại thụ thể H1 và H2 Hoạt hóa thụ thể H1 hay H2 đều có thể gây dãn mạch tối đa, nhưng khác nhau về độ nhạy, khoảng tác dụng, và cơ chế tác dụng Tác dụng qua thụ thể H1 gây dãn mạch nhanh và ngắn, ngược lại qua thụ thể H2 thì tác dụng dãn mạch chậm nhưng kéo dài Do đó, kháng H1 chỉ hiệu quả với đáp ứng dãn mạch ít do lượng histamine ít, và chỉ giới hạn trong pha đầu của đáp ứng dãn mạch nhiều do lượng histamine nhiều hơn Thụ thể H1 nằm ở tế bào nội mô, kích thích chúng sẽ tạo ra chất dãn mạch tại chỗ Thụ thể H2 nằm ở tế bào cơ trơn của mạch máu, kích thích chúng sẽ gây dãn mạch thông qua cAMP
b Tăng tính thấm thành mạch:
Đây là tác dụng kinh điển của histamine, thông qua thụ thể H1 ở trong mạch máu của hệ vi tuần hoàn, đặc biệt là các tiểu tĩnh mạch sau mao mạch Tại đây, histamine làm cho các tế bào nội mô co lại và tạo ra khoảng cách tại các đường ranh giới của chúng, như vậy sẽ để lộ ra các màng đáy, protein huyết tương và dịch sẽ
Trang 7ThS.BS Lê Bảo Trân
7
được thấm qua một cách tự do, gây phù Những khoảng trống này cũng cho phép các tế bào hệ tuần hoàn đi qua, chủ yếu là bạch cầu
c Bộ ba phản ứng:
Tiêm histamine vào trong da sẽ tạo hiện tượng bộ ba phản ứng
(1) Nốt đỏ khu trú (spot), quanh chỗ tiêm, rộng vài mm, xuất hiện ngay sau khi tiêm histamine vào trong da, trong vòng vài giây, đạt được tối đa trong khoảng 1 phút Nốt đỏ do tác dụng dãn mạch trực tiếp của histamine
(2) Quầng đỏ xung quanh (flare), tươi hơn, rộng khoảng 1 cm, vượt ra ngoài nốt đỏ, lan chậm Quầng đỏ do tác động dãn mạch gián tiếp của histamine, kích thích phản xạ sợi trục thần kinh
(3) Quầng phù (wheal), xuất hiện trong vòng 1 đến 2 phút, ngay tại chỗ nốt đỏ,
do histamine gây phù nề
d Co thắt mạch máu lớn:
Histamine có khuynh hướng gây co mạch máu lớn, mức độ khác nhau tùy loài
e Tim:
Histamine có tác dụng trực tiếp lên tim, trên tính co cơ tim và trên điện thế tim Histamine làm tăng lực co bóp của cả cơ nhĩ và cơ thất do tăng dòng Ca2+ đi vào tế bào Histamine làm tăng nhịp tim do nó thúc đẩy sự khử cực thì tâm trương ở nút xoang, làm chậm sự dẫn truyền nhĩ thất, làm tăng tự động tính, có thể khởi phát loạn nhịp nếu liều cao Tác dụng làm chậm sự dẫn truyền nhĩ thất qua trung gian thụ thể H1, còn các tác dụng khác qua trung gian thụ thể H2 Khi dùng histamine đường tĩnh mạch, tác dụng trực tiếp trên tim sẽ bị che lấp bởi phản xạ áp thụ quan gây ra do giảm huyết áp
f Sốc histamine:
Khi histamine được đưa vào cơ thể 1 lượng lớn hay được phóng thích trong phản ứng phản vệ sẽ gây ra hạ huyết áp nghiêm trọng do các mạch máu nhỏ bị dãn, tính thấm mao mạch tăng, thoát dịch nội bào, làm giảm thể tích máu hữu hiệu, giảm hồi lưu tĩnh mạch, giảm cung lượng tim Đó là tình trạng sốc do histamine
2 Cơ trơn ngoài mạch:
Histamine gây kích thích co các loại cơ trơn khác nhau, hiếm gây dãn cơ Tác dụng gây co cơ qua trung gian thụ thể H1 Tác dụng gây dãn cơ qua trung gian thụ thể H2 Mức độ đáp ứng rất khác nhau Với một liều nhỏ của histamine cũng có thể gây
co thắt cơ trơn khí phế quản mạnh mẽ trên bệnh nhân hen phế quản, hay có bệnh phổi khác Còn trên người bình thường thì tác dụng này của histamine kém hơn nhiều
Trên cơ trơn ruột, histamine gây co qua thụ thể H1
Một số các cơ trơn khác như bàng quang, niệu quản, túi mật, mống mắt hay nhiều cơ trơn nữa ít bị tác động bởi histamine
Trang 8ThS.BS Lê Bảo Trân
8
3 Tuyến ngoại tiết:
Histamine có vai trò quan trong trong điều hòa tiết acid dạ dày, thông qua thụ thể H2
4 Đầu tận thần kinh:
Histamine là một chất kích thích mạnh trên đầu tận thần kinh Vì vậy, khi được phóng thích trong lớp thượng bì, nó gây ngứa, khi phóng thích ở trong lớp bì, nó gây đau và đôi khi kèm theo ngứa Những tác dụng này của histamine qua trung gian H1
5 Cơ chế tác dụng:
Các thụ thể của histamine thuộc loại thụ thể cặp đôi với protein G
Thụ thể H1 được gắn với phospholipase C, hoạt hóa phospholipase C dẫn đến sự tạo thành inositol-1,4,5-triphosphate (IP3) và diacylglycerols từ phospholipid của màng tế bào Chất IP3 gây phóng thích nhanh chóng Ca2+ từ hệ võng nội mô Diacylglycerols (và Ca2+) gây hoạt hóa proteine kinase C, trong khi đó Ca2+ gây hoạt hoá protein kinase phụ thuộc vào calmodulin/Ca2+ và phospholipase A2 trong tế bào đích, để tạo ra đáp ứng đặc trưng
Thụ thể H2 được gắn kết gây kích thích adenyl cyclase và dẫn đến sự hoạt hóa của protein kinase phụ thuộc vào cAMP ở tế bào đích
Tác dụng dãn mạch của histamine qua trung gian cả hai thụ thể H1 (ở tế bào nội mô) và H2 (ở cơ trơn mạch máu) Sự hoạt hoá của thụ thể H1 dẫn đến làm tăng
Ca2+ nội bào, hoạt hoá phospholipase A2 và tạo yếu tố dãn mạch có nguồn gốc nội mô, NO NO khuyếch tán vào tế bào cơ trơn, gây hoạt hoá một guanylyl cyclase hoà tan và gây tích trữ cGMP Sự kích thích của protein kinase phụ thuộc cGMP và giảm
Ca2+ nội bào có liên quan đến sự dãn mạch được gây ra bởi cGMP Sự hoạt hóa của phospholipase A2 trong tế bào nội mô cũng dẫn đến sự tạo thành prostaglandins, chủ yếu là prostacylin (PGI2), 1 yếu tố dãn mạch
Cơ chế dãn cơ trơn qua trung gian cAMP thì không hoàn toàn rõ ràng nhưng nó có liên quan đến sự giảm Ca2+ nội bào Những tác dụng qua trung gian cAMP tại tim, tế bào mast, basophil và các mô khác thì chưa được hiểu rõ hoàn toàn, nhưng những tác dụng histamine qua trung gian thụ thể H2 thì rõ ràng là có liên quan tới hoạt động của adenyl cyclase, cùng kiểu với kích thích thụ thể
Trang 9ThS.BS Lê Bảo Trân
9
CÁC KHÁNG HISTAMINE
I KHÁNG THỤ THỂ H 1 :
1 Mối liên hệ cấu trúc – hoạt tính:
Các kháng thụ thể H1 có tác dụng cạnh tranh, có thể phục hồi được, với histamine tại vị trí thụ thể H1 Giống với histamine, nhiều kháng H1 có phần ethylamine, Không giống histamine, nhiều kháng H1 có nhóm amino bậc 3 được gắn bởi chuỗi 2 – 3 nguyên tử với 2 vòng thơm, tạo thành công thức chung:
Trong đó, Ar là aryl và X là nguyên tử nitrogen hay carbon hay liên kết –C– O–ether với chuỗi beta-aminoethyl Đôi khi 2 vòng thơm bắc cầu với nhau, hoặc ethylamine là một phần của cấu trúc vòng
2 Tác dụng dược lý:
Hầu hết các kháng H1 có tác dụng dược lý và ứng dụng điều trị như nhau Những tác dụng của các kháng H1 phần lớn được xác định nhờ sự hiểu biết về đáp ứng của histamine đối với các thụ thể H1
Kháng H1 ức chế phần lớn các đáp ứng của cơ trơn đối với histamine
Đối với cơ trơn hô hấp: Kháng H1 có thể ngăn cản sự co thắt phế quản gây ra
do histamine Ở một số loài, kháng H1 có thể chống co thắt phế quản do phản vệ Ở người lại khác, do co thắt phế quản do dị ứng chủ yếu do các hoá chất trung gian khác như leukotrienes và yếu tố kích hoạt tiểu cầu
Đối với cơ trơn mạch máu: các kháng H1 ức chế tác dụng co mạch của histamine và tới mức độ nào đó, ức chế cả tác dụng dãn mạch nhanh qua trung gian thụ thể H1 ở tế bào nội mô Phản ứng dãn mạch liên quan thụ thể H2 ở cơ trơn mạch máu thì phải do chính kháng H2
b Tính thấm mao mạch:
Các kháng H1 có tác dụng đối kháng mạnh mẽ với đáp ứng tăng tính thấm thành mạch gây phù, gây ngứa của histamine
c Tuyến ngoại tiết:
Sự bài tiết acid dạ dày thì không bị ức chế bởi các kháng H1 Kháng H1 chỉ có ức chế sự bài tiết nước bọt, nước mắt, và các tuyến ngoại tiết khác có liên quan đến histamine, ở các mức độ khác nhau Thuộc tính giống atropine của nhiều kháng H1 có thể góp phần làm giảm tiết các tuyến cholinergic và giảm tiết ở đường hô hấp
Trang 10ThS.BS Lê Bảo Trân
10
d Phản ứng quá mẫn tức thì: Phản vệ và dị ứng
Trong những phản ứng quá mẫn, histamine là một trong các autacoids được phóng thích ra, góp phần gây ra những triệu chứng rất thay đổi tùy theo loài và mô
Do đó, hiệu quả bảo vệ của các kháng H1 cũng thay đổi theo Ở người, kháng H1 rất có tác dụng lên một số triệu chứng như phù và ngứa, rất ít có tác dụng lên những triệu chứng như hạ huyết áp, co thắt phế quản
e Hệ thần kinh trung ương:
Kháng H1 thế hệ 1 có cả hai tác dụng kích thích và ức chế hệ thần kinh trung ương Sự kích thích thần kinh đôi khi gặp ở những bệnh nhân dùng liều thông thường, bệnh nhân trở nên bồn chồn, căng thẳng, khó ngủ Kích thích thần kinh trung ương, gây co giật, cũng là đặc điểm nổi trội của ngộ độc thuốc, đặc biệt ở trẻ em Mặt khác, tác dụng ức chế thần kinh trung ương thường là dấu hiệu đi kèm với liều điều trị của những kháng H1 cũ Biểu hiện thường gặp là giảm sự tỉnh táo, thời gian phản ứng chậm lại và buồn ngủ Một vài kháng H1 có thể ức chế thần kinh trung ương hơn thuốc khác, và tính nhạy cảm và đáp ứng với từng thuốc của bệnh nhân cũng rất khác nhau Các etholamines (ví dụ, diphenhydramine) đặc biệt có khuynh hướng an thần
Kháng H1 thế hệ thứ 2 (không an thần) như terfenadine, astemizole, loratadine, không có tác dụng an thần ở liều điều trị do chúng không đi qua được hàng rào máu não Điều này rất có ý nghĩa trong điều trị
Một số kháng H1 có tác dụng chống say tàu xe như dimenhydrinate, diphenhydramine, các dẫn xuất piperazine và promethazine, có lẽ do đặc tính kháng cholinergic
f Tác dụng kháng cholinergic:
Nhiều kháng H1 thế hệ 1 có khuynh hướng ức chế những đáp ứng đối với acetylcholine qua trung gian thụ thể muscarinic Đây là những tác dụng giống như atropine của một số kháng H1
Các kháng H1 thế hệ 2 không có tác dụng trên các thụ thể muscarinic
g Tác dụng tê tại chỗ:
Một số kháng H1 có tác dụng gây tê tại chỗ, một số ít có tác dụng gây tê mạnh hơn procaine Promethazine (phenergan) có tác dụng đặc biệt trong số này Tuy nhiên, nồng độ đạt yêu cầu cho tác dụng này phải cao hơn liều dùng cho tác dụng kháng histamine
h Hấp thu, thải tiết:
Các kháng H1 được hấp thụ tốt qua đường tiêu hoá, đạt nồng độ đỉnh trong máu sau khi uống 2 đến 3 giờ, hiệu quả thường kéo dài 4 – 6 giờ, một số thuốc có tác dụng dài hơn (bảng)