thuốc hạ đường huyết , ĐH Y DƯỢC TP HCM

Bài giảng dành cho sinh viên y khoa, bác sĩ đa khoa, sau đại học. ĐH Y Dược TP Hồ Chí Minh. 1. Liệt kê các yếu tố bệnh sinh gây tăng đường huyết ĐTĐ2 2. Phân định các nhóm thuốc theo yếu tố bệnh sinh 3. Trình bày cơ chế tác dụng các đặc điểm dược động học cơ bản của từng nhóm thuốc 4. Liệt kê các tác dụng ngoại ý quan trọng của từng nhóm thuốc

TỔNG QUAN DƯỢC LÝ THUỐC ĐIỀU TRỊ TĂNG ĐƯỜNG HUYẾT TRONG ĐTĐ LOẠI 2

Đối tượng: Sinh viên Y năm thứ 3

Thời lượng giảng: 15 phút

Mục tiêu học tập

Sau giờ học, sinh viên có thể:

1. Liệt kê các yếu tố bệnh sinh gây tăng đường huyết/ ĐTĐ2

2. Phân định các nhóm thuốc theo yếu tố bệnh sinh

3. Trình bày cơ chế tác dụng & các đặc điểm dược động học cơ

bản của từng nhóm thuốc

4. Liệt kê các tác dụng ngoại ý quan trọng của từng nhóm thuốc

Giới thiệu bệnh đái tháo đường (ĐTĐ)

Tầm quan trọng của bệnh ĐTĐ

Vai trò sinh lý của glucose huyết

Cơ chế điều hòa đường huyết

Hậu quả tăng ĐH mạn tính

Insulin nội sinh: bản chất

 Protein: hai chuỗi peptide A & B nối kết nhau bằng cầu nối disulfide

 Tế bào beta/ tiểu đảo tụy: tổng hợp &

chế tiết vào máu

 T1/2 # 3-8 phút

 > 50% thoái giáng tại gan

Cơ chế tiết insulin

Cấu trúc thụ thể insulin

Insulin & thụ thể insulin

 Insulin gắn kết vào thụ thể trên màng TB  Kích hoạt:

Chuyển vị các kênh vận

chuyển glucose (GLUTs) lên

màng TB  glucose vào TB

Các lộ trình tín hiệu nội bào

 tác động lên chuyển hóa đường, chất béo, protein

Các hiệu ứng tương tác insulin & thụ thể

Sự đề kháng Insulin

 Tình trạng thụ thể của mô đích bị

“trơ” với insulin

 Tức là:

Có sự hiện diện của insulin

Nhưng: insulin không phát huy

được tác dụng

Do sự "trơ" của các thụ thể insulin/

TB mô đích

Hiệu ứng incretins

 Sự kích thích tiết insulin: khi sử dụng glucose qua đường uống > tiêm mạch

 Incretins: các nội tiết tố tiết ra từ TB ruột (GLP-1 & GIP),

nhanh chóng được bất hoạt/ dipeptidyl peptidase-IV

(DPP-IV)

Các yếu tố bệnh sinh của tăng ĐH/ ĐTĐ loại 2

Thuốc đường uống điều trị  ĐH

1. Nhóm kích thích tiết insulin

2. Nhóm tăng sự nhạy cảm insulin

3. Nhóm ức chế tái hấp thu glucose tại thận

4. Nhóm ức chế men α-Glucosidase

Nhóm kích thích tiết insulin

 Sulfonylureas (SU):

 Gắn kết SUR-1  khóa kênh

K+ chỉnh lưu nhập bào nhạy

Cơ chế tiết insulin

Nhóm kích thích tiết insulin: DĐH

 Glinides:

Hấp thu nhanh & hoàn toàn sau uống

> 98% gắn kết protein huyết tương

Chuyển hóa tại gan  nên chỉnh liều ở BN suy gan

T1/2 ngắn 1 - 2 giờ

Nên cho uống ngay trước ăn để kiểm soát tăng đường huyết sau ăn

Nhóm tăng sự nhạy cảm insulin

 Biguanides: (Metformin)

 Cơ chế chưa hoàn toàn sáng tỏ:

  hoạt AMP -activated protein

kinase   tân tạo Glucose/ gan &

 hoạt tính insulin/ cơ bắp & mỡ

  hấp thu glucose/ đường tiêu hóa

 Trực tiếp kích thích đường phân/

Suggested mechanism for the actions of metformin and its

interactions with the insulin signalling pathway

Bailey, C J (2012) Insulin plus metformin for T2DM—are there benefits?

Nat Rev Endocrinol doi:10.1038/nrendo.2012.106

Nhóm tăng sự nhạy cảm insulin

Biguanides:

Không nguy cơ gây hạ đường huyết & tăng cân

Không chuyển hóa/ gan, bài xuất nguyên trạng qua thận

Toan nhiễm axit lactic: nguy cơ rất thấp/ metformin Tăng khi chức năng thận giảm hoặc tuổi cao

Chống chỉ định trên BN suy thận: Creatinin/ Huyết thanh >

Nhóm tăng sự nhạy cảm insulin

Thiazolidinediones (TZDs):

Cơ chế chưa hoàn toàn sáng tỏ

Đồng vận/ thụ thể PPAR-γ tại

nhân TB mỡ, cơ bắp, gan

 Biểu hiện gen chi phối chuyển

hóa các dưỡng chất & lộ trình

tín hiệu insulin

Cải thiện đề kháng insulin

Proliferator-activated Receptor-gamma

Nhóm tăng sự nhạy cảm insulin

Thiazolidinediones (TZDs):

Không nguy cơ gây hạ đường huyết

Có nguy cơ tăng cân & giữ nước

Chuyển hóa/ gan, bài xuất qua mật & phân

Nguy cơ độc/ gan  thận trọng kiểm chức năng gan &

men gan

Nhóm ức chế men α-Glucosidase (Inhibitors)

 Glucosidases (GSs) = maltase,

dextranase, sucrase, glucoamylase

 Thuốc ức chế men α-Glucosidase:

Gắn kết ái lực cao, khả hồi với

GS, cạnh tranh

Làm chậm hấp thu glucose/

đường TH

Nhóm ức chế men α-Glucosidase (Inhibitors)

Acarbose, Miglitol

Tác dụng & chuyển hóa tại chỗ,

hấp thu rất ít (2%)

Đầy hơi, khó chịu vùng bụng, TC

Nguy cơ hạ ĐH (+), nhất là khi

phối hợp với thuốc tăng tiết

Nhóm ức chế tái hấp thu glucose tại thận

• Ức chế protein đồng vận chuyển sodium-glucose

(SGLT2)/ ống thận đoạn S1

Thuốc tiêm điều trị  ĐH

1. Insulin ngoại sinh

2. Incretins tổng hợp

Insulin ngoại sinh

 Được sản xuất bằng công

nghệ tái tổ hợp DNA

 Dùng các chủng đặc biệt của

E.coli hay nấm men biến đổi

gen có chứa các gen mã hóa insulin người

Insulin ngoại sinh

 Hiệu chỉnh thành phần axit amin  tạo các loại insulin với đặc tính dược động khác biệt

 Ví dụ:

Lispro, Aspart, Glulisine: TD nhanh

Insulin ngoại sinh – Phân loại

Theo thời gian tác dụng:

1. Khởi phát nhanh

2. TD ngắn

3. TD trung bình

4. TD kéo dài

Theo sinh lý bệnh & mục tiêu điều trị:

1. Insulin tạo nền (Basal)

Insulin – Đường dùng

 Thường được tiêm dưới da

 Trường hợp khẩn cấp  tiêm tĩnh mạch (loại Regular)

 Yếu tố quyết định thời gian tác dụng:

Liều lượng

Vị trí tiêm

Lưu lượng máu

Nhiệt độ

Insulin – TD ngoại ý

 Hạ đường huyết: nghiêm trọng nhất & phổ biến nhất, liên

quan tới liều lượng

 Phản ứng bất lợi khác:

Tăng cân

Loạn dưỡng mỡ (ít gặp với insulin người)

Phản ứng dị ứng

TD ngoại ý của insulin

Họ Incretins

 Chất mô phỏng incretins: chất đồng vận thụ thể của GLP-1  

tiết insulin &  tiết glucagon

(Tiêm)

 Exenatide:

 Hấp thu tốt qua đường TDD

 Phân bố: chưa rõ

Họ Incretins

 Chất ức chế men DPP-IV  kéo dài T1/2  tăng cường

hoạt tính incretins (Uống)

Một loại thuốc có thể có nhiều đích tác động Mỗi đích tác động có thể chịu can thiệp của nhiều thuốc

Tổng hợp thông tin cơ bản

Các nhóm thuốc dùng trong ĐTĐ loại 2

Cảm ơn sự quan tâm theo dõi!

Tài liệu tham khảo

1. Nội tiết học đại cương – Mai Thế Trạch & Nguyễn Thy

Khuê – NXB Y Học 2003

2 Atlas of Diabetes 2012 Springer

3 Diabetes: An Old Disease, a New Insight 2013 (Springer)

4 Drug Guide for Physicians 13 th 2012 F A Davis Company

(DrDrugs on Skyscape)

5 Pharmacotherapy: Principles and Practice 3 rd 2013

McGraw-Hill

Phụ lục

Dàn bài

1. Giới thiệu bệnh ĐTĐ & nhắc lại một số khái niệm cơ bản

2. Tổng quan các yếu tố bệnh sinh của tình trạng tăng đường

huyết trong ĐTĐ loại 2

3. Tổng quan các nhóm thuốc hạ đường huyết theo yếu tố

bệnh sinh tăng đường huyết

4. Giới thiệu Bảng tổng hợp thông tin cơ bản của các nhóm

thuốc hạ đường huyết

Nhắc lại cơ bản

1. Giải phẫu, mô học & chức năng nội tiết của tuyến tụy

2. Vai trò sinh lý của đường glucose trong máu

3. Cơ chế sinh lý trong điều hòa đường máu: insulin, glucagon

4. Khái niệm bệnh đái tháo đường & đái tháo đường loại 2

Insulin ngoại sinh

 Hiệu chỉnh thành phần axit amin  tạo các loại insulin với đặc tính dược động khác biệt

 Ví dụ:

Lispro, Aspart, Glulisine: khởi đầu TD

& hết TD nhanh hơn

Glargine và Detemir:

TD kéo dài

Sự tân tạo glucose

 Sự sản sinh glucose từ các nguồn nguyên liệu

không phải carbohydrates

Các chất béo (VD: glycerol)

Amino acid dư thừa

Lactate

Tác động bệnh lý của tăng ĐH mạn tính

Cơ chế tương tác Insulin & thụ thể

Các nhóm thuốc điều trị

1 Nhóm kích thích tiết insulin (Sulfonylureas, Glinides)

2 Nhóm tăng sự nhạy cảm insulin (Biguanides, TZDs)

3 Nhóm ức chế men α-glucosidase

4 Insulin ngoại sinh

5 Nhóm incretins (Incretins ngoại sinh, Ức chế men DPP-IV)

Amylin tổng hợp (Synthetic Amylin Analog)

cấu trúc với insulin từ TB beta

 Cơ chế:

  Tốc độ làm trống dạ dày

  Sản xuất glucagon  sản xuất

glucose/ gan & đỉnh tăng glucose

máu sau ăn



Amylin tổng hợp (Synthetic Amylin Analog)

 Hiệu quả: giảm HbA1C khiêm tốn +

giảm cân

 Pramlintide: được chỉ định/ ĐTĐ

loại 1 và loại 2 (tiêm trước bữa ăn)

phối hợp amylin! (hạ ĐH)

Gila Moster

TD ngoại ý của các thuốc khác insulin

Phác đồ tiêm insulin thông dùng