ĐẠI CƯƠNG VỀ NHÓM THUỐC ỨC CHẾ TIẾT ACID THUỐC RANITIDINE

NHÓM THUỐC ỨC CHẾ TIẾT ACID 1 - ĐẠI CƯƠNG VỀ NHÓM THUỐC ỨC CHẾ TIẾT ACID - THUỐC RANITIDINE

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

Bộ môn Hóa Dược

BÀI TIỂU LUẬN MÔN HÓA DƯỢC I – K72

CHỦ ĐỀ 33: ĐẠI CƯƠNG VỀ NHÓM THUỐC ỨC CHẾ TIẾT ACID

THUỐC RANITIDINE NHÓM 1 – TỔ C THỰC TẬP CHIỀU THỨ 6 KÍP 1 (Từ 12h00)

TỔ 6 – LỚP A1K72 Nhóm sinh viên:

Vũ Minh Hiếu – MSV: 1601276

Nguyễn Mạnh Dũng – MSV: 1701108

Phạm Trung Hiếu – MSV: 1701196

Hoàng Lê Diệu Linh – MSV: 1701306

Lê Thị Phương Thảo – MSV: 1701527

Hà Thị Hoài Trang – MSV: 1701595

Nguyễn Thị Thu Uyên – MSV: 1701661

HÀ NỘI - 2019

GV: Đỗ Thị Thanh Thủy

I ĐẠI CƯƠNG VỀ NHÓM THUỐC

1 Phân loại thuốc ức chế tiết acid

Phân loại các thuốc ức chế tiết acid theo cơ chế tác dụng:

 Ức chế acetylcholin receptor:

Các thuốc có tác dụng ức chế acetyl cholin receptor cũng có thể ức chế lên cả thụ thể

ở các cơ quan khác vì vậy có nhiều tác dụng phụ nên ít được sử dụng Hai thuốc

được dùng tác dụng chọn lọc trên receptor M1- Muscarinic, ít độc hơn là:

pirenzepin, telenzepin, …

 Ức chế thụ thể của gastrin: proglutamid.

 Ức chế thụ thể histamine: cimetidin, ranitidin, famotidin

2 Tác dụng chung của nhóm, cơ chế tác dụng

a) Tác dụng chung của nhóm thuốc:

Chống tiết acid ở dịch vị dạ dày

b) Cơ chế tác dụng

 Ức chế acetyl cholin receptor:

Các thuốc như acetyl cholin và thuốc cường phó giao cảm làm tăng tính thấm của màng tế bào từ đó kích thích kênh H+/K+ ATPase, tăng tiết H+ trong lòng dạ dày Từ đó việc ức chếthụ thể acetyl cholin receptor giúp giảm lượng acid được tiết ra

 Ức chế thụ thể của gastrin:

Gastrin là một hormon do tế bào G vùng hang vị dạ dày tiết ra dưới tác dụng kích thích của dây X hoặc của các sản phẩm tiêu hóa protid trong dạ dày (pepton, proteose) sau khi tiết, gastrin theo máu đến vùng thân dạ dày, kích thích các tuyến bài tiết acid HCl và

pepsinogen Thuốc ức chế thụ thể của gastrin làm ức chế sự bài tiết acid HCl và pepsinogenvào lòng dạ dày

 Ức chế thụ thể histamine:

Histamine là một sản phẩm chuyển hóa từ histidin của tế bào niêm mạc dạ dày Histamine kích thích các thụ thể H2-receptor làm tăng tiết acid Thuốc ức chế H2-receptor làm giảm tác dụng tiết acid Hcl của histamin

3 Tác dụng không mong muốn chung

 Trong quá trình dùng thuốc, người bệnh có thể gặp những triệu chứng bất thường do

thuốc gây nên như: tiêu chảy, đau đầu, chóng mặt, ngủ gà, lú lẫn, trầm cảm, kích

động… hay chứng to vú ở đàn ông, bất lực ở đàn ông, tăng men gan Viêm gan mạn

tính, vàng da, rối loạn chức năng gan, viêm tụy có thể xảy ra

 Các phản ứng này cũng sẽ khỏi khi ngừng thuốc Đây là những tác dụng phụ của thuốc,những triệu chứng này có thể gặp ngay cả ở liều điều trị

 Ngoài ra, các thuốc thuộc nhóm này còn gây tương tác với rất nhiều thuốc khác, vì vậy,người bệnh không nên tự ý dùng thuốc mà phải tuân theo sự chỉ định của bác sĩ điều trị

4 Chỉ định điều trị chung

Chỉ định điều trị chung của nhóm thuốc ức chế tiết acid như sau:

 Loét dạ dày - tá tràng lành tính, kể cả loét do dùng thuốc chống viêm không steroid

 Bệnh trào ngược dạ dày - thực quản

 Hội chứng tăng tiết acid dịch vị (hội chứng Zollinger - Ellison)

 Làm giảm tiết acid dịch vị trong một số trường hợp loét đường tiêu hóa khác có liên quan đến tăng tiết dịch vị như loét miệng nối dạ dày - ruột

 Làm giảm các triệu chứng rối loạn tiêu hóa (nóng rát, khó tiêu, ợ chua) do thừa acid dịch vị

 Làm giảm nguy cơ hít phải acid dịch vị khi gây mê hoặc khi sinh đẻ (hội chứng

Mendelson)

5 Các thông tin cập nhật khác

 Mặc dù còn thiếu dữ liệu nhưng việc sử dụng bất kỳ thuốc ức chế tiết acid nào cho các bà mẹ đang cho con bú không gây ra nguy cơ đáng kể cho trẻ sơ sinh và không có tác dụng phụ nào được báo

 Thuốc ức chế tiết acid kém PPI trong việc điều trị loét dạ dày tá tràng, đồng thời

nhiều tác dụng phụ hơn nên thuốc PPI thường ưu tiên hơn Tuy nhiên thuốc ức chế tiết acid an toàn trong thai kỳ hơn là PPI

II Thuốc: Ranitidin

1 Tên quốc tế, tên khác

CTPT: C 13 H 22 N 4 O 3 S

Tên theo IUPAC: [4]

(E)-1-N'-[2-[[5-[(dimethylamino)methyl]furan-2-yl]methylsulfanyl]ethyl]-1-N-methyl-2-nitroethene-1,1-diamine.

Tên chung quốc tế: Ranitidine

Tên thường gọi: ZANTAC hoặc Raticina

2 Nguồn gốc và các phương pháp điều chế chính

cấu trúc thuốc hợp lý Quá trình này sử dụng những ưu điểm trong cấu trúc trước đó của

cimetidine trong việc đối kháng thụ thể histamine H2 và kết hợp cùng với cấu trúc định

lượng tối ưu để tạo ra Ranitidine

Cụ thể thì chất đối kháng thụ thể histamine H2 đầu tiên phải kể đến là cimetidine, được phát triển bởi Sir James Black tại Smith, Kline & French (SKF) Sau đó, cimetidine được ra mắt tại Vương quốc Anh với tên Tagamet vào tháng 11 năm 1976.[3]

Từ đó, Công ty Glaxo đã tinh chỉnh mô hình này hơn nữa bằng cách thay thế vòng imidazolecủa cimetidine bằng vòng furan có một nhóm thế chứa nitơ, từ đó đã tạo ra ranitidine

Theo các nghiên cứu sau khi được tìm ra thì Ranitidine có khả năng dung nạp rất tốt nên ít gây ra các phản ứng có hại cho người sử dụng Hơn nữa chất này còn có tác dụng kéo dài

hơn so với cimetidine gấp 10 lần Khả năng liên kết của Ranitidine với CYP450 chỉ bằng

10% so với cimetidine với CYP450 [3], do đó ranitidine gây ra ít tác dụng không mong

muốn hơn

Ranitidine được giới thiệu vào năm 1981 và là thuốc kê đơn bán chạy nhất thế giới vào năm

1987 trong việc điều trị bệnh loét dạ dày, bệnh trào ngược dạ dày thực quản và hội chứng

Zollinger - Ellison Nhưng sau đó thuốc này đã thay thế bởi phần lớn các thuốc ức chế bơm proton hiệu quả hơn như omeprazole.[3]

B Các phương pháp điều chế chính

Phương pháp 1:

Sơ đồ hóa quy trình điều chế:

Quy trình tổng hợp:

Furfural (1) bị khử tạo thành furfuryl alcohol (2) Chất (2) này được methyl hóa để tạo thành chất (3) Sau đó (3) phản ứng với cysteamine trong HCl đặc để tạo thành chất (4) Sau đó

chất (4) được cho phản ứng với 1-methylthio-1-methylamino-2-nitroetylen để tạo ra sản

phẩm cuối cùng là Ranitidine.[5]

3.Tính chất lý hóa

Tính chất lý hóa chung của Ranitidine:

Ranitidine là một chất đối kháng thụ thể histamin H2, dạng bột kết tinh màu trắng Dạng

base ít tan trong nước, tan trong acid vô cơ loãng

 Khối lượng phân tử: 314,40 đvC

 Nhiệt độ nóng chảy: 69-70० C

 Nhân thơm: Hấp thụ UV có ứng dụng:

- Định tính bằng phương pháp quét UV, đo độ hấp thủiêng, SKLM

- Định lượng bằng phương pháp đo quang, HPLCM

 Tính base: Tan trong acid vô cơ loãng có ứng dụng:

- Pha chế phẩm tiêm với dạng kết hợp chính hiện nay đang được sử dụng là kết hợp với HCl

- Định tính bằng phản ứng với thuốc thử Alcaloid

- Định lượng bằng phương pháp đo acid trong môi trường khan

Định tính:

- IR, UV, SKLM, đo nhiệt độ nóng chảy Tnc

- Phản ứng với thuốc thử alcaloid

- Phản ứng của ion Cl- (nếu là muối HCl)

- Tác dụng với acid citric/anhydrid acetic ra màu đỏ tím (BP2007)

Định lượng:

- Đo quang, HPLC

- Đo acid trong môi trường khan

Ứng dụng của tính chất lý hóa trong kiểm nghiệm như sau:

được hòa tan trong dung môi thích hợp Chấm khoảng 2 μl

- Để bản mỏng trong bình sắc ký đã bão hòa dung môi ở nhiệt độ phòng, cho dung môi chạy khoảng 8 cm

- Quan sát kết quả dưới đèn tử ngoại ở bước sóng thích hợp

* Xác định cấu trúc phân tử dựa vào:

Phổ hồng ngoại (IR)

Phổ khối lượng (MS)

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR)

4 Phương pháp kiểm nghiệm dược chất

4.1 RANITIDIN HYDROCLORID (Ranitidine hydrochloridum)

phút, thêm 3 giọt parafin lỏng (TT) vào cắn và nghiền đến khi thành hỗn hợp bột nhão có màu

trắng đục, nén hỗn hợp thu được vào giữa hai đĩa trong suốt và ghi phổ mới

B Chế phẩm phải cho phản ứng (A) của clorid (Phụ lục 8.1)

Độ trong và màu sắc của dung dịch

Dung dịch S: Hòa tan 1,0 g chế phẩm trong nước không có carbon dioxyd (TT) và pha loãng

thành 100,0 ml với cùng dung môi Dung dịch S phải trong (Phụ lục 9.2) và không được có màu đậm hơn dung dịch màu mẫu VN5 (Phụ lục 9.3, phương pháp 2)

pH

Từ 4,5 đến 6,0 (Phụ lục 6.2)

Dùng dung dịch S để đo

Tạp chất liên quan

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3)

Pha động A: Acetonitril - dung dịch đệm (2:98).

Pha động B: Acetonitril - dung dịch đệm (22:78).

Dung dịch đệm: Hòa tan 6,8 g kali dihydrophosphat (TT) trong 950ml nước, điều chỉnh đến pH

7,1 bằng dung dịch natri hydroxyd 10 M (TT) và pha loãng thành 1000ml bằng nước.

Dung dịch thử: Hòa tan 13 mg chế phẩm trong pha động A và pha loãng thành 100,0 ml với cùng

dung môi

Dung dịch đối chiếu (1): Hòa tan 6,5 mg tạp chất A chuẩn của ranitidin trong pha động A và pha

loãng thành 50,0 ml với cùng dung môi

Dung dịch đối chiếu (2): Pha loãng 1,0 ml dung dịch thử thành 100,0 ml bằng pha động A.

Dung dịch đối chiếu (3): Hòa tan tạp chất J chuẩn của ranitidin có trong một lọ chuẩn trong 1,0

ml dung dịch thử

Dung dịch đối chiếu (4): Để tạo tạp chất D và H, Hòa tan 6,5 mg chế phẩm trong 2,5 ml dung

dịch natri hydroxyd 1M (TT) và đun nóng đến 60°C trong 5 phút, rồi pha loãng thành 50,0 ml

bằng pha động A

Điều kiện sắc ký:

Cột kích thước (10cm x 4,6mm) được nhồi pha tĩnh octadecylsilyl amorphous organosilica

Pha động B(%tt/tt)

Tiến hành sắc ký với dung dịch thử, dung dịch đối chiếu (1), (2), (3) và mẫu trắng là pha động A.Định tính các tạp chất: Sử dụng sắc ký đồ cung cấp kèm theo tạp chất A chuẩn của ranitidin dùngvà sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) để xác định pic của tạp chất A Sử dụng sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (3) để xác định pic của tạp chất J Sử dụng sắc ký đồ của dung dịch đối

chiếu (4) để xác định pic của tạp chất D và H

Thời gian lưu tương đối so với ranitidin (thời gian lưu khoảng 7 phút): Tạp chất H khoảng 0,1; tạp chất G khoảng 0,2; tạp chất F khoảng 0,4; tạp chất B khoảng 0,5; tạp chất C khoảng 0,6; tạp chất E khoảng 0,7; tạp chất D khoảng 0,8; tạp chất J khoảng 0,9; tạp chất I khoảng 1,3; tạp chất

A khoảng 1,7

Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (3), độ phân giải

giữa pic của tạp chất J và pic của ranitidin ít nhất là 1,5 Sắc ký đồ của mẫu trắng không được, cóbất kỳ pic nào có cùng thời gian với pic của tạp chất A trên sắc ký đồ dung dịch đối chiếu (1)

Giới hạn:

Hệ số hiệu chỉnh: Để tính hàm lượng, nhân diện tích pic của tạp chất J với 2

Tạp chất A: Diện tích pic tạp chất A không được lớn hơn 0,5 lần diện tích pic chính thu được trênsắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) (0,5 %)

Tạp chất B, C, D, E, F, G, H, I, J: Với mỗi tạp chất, diện tích pic đã hiệu chỉnh, nếu cần, không được lớn hơn 0,2 lần diện tích pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) (0,2

%)

Tạp chất khác: Với mỗi tạp chất, diện tích pic không được lớn hơn 0,1 lần diện tích pic chính

trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) (0,10%)

Tổng diện tích pic của tất cả các tạp chất trừ tạp chất A không được lớn hơn 0,5 lần diện tích pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) (0,5%)

Bỏ qua những pic có diện tích nhỏ hơn 0,05 lẩn diện tích pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) (0,05 %)

Ghi chú:

Tạp chất A: N, N’ – bis [2-[[[5-[(dimethylamino)methyl]furan-2- yl]methyl]sulfanyl]ethyl]-2-

nitroethen-1,1 -diamin

Tạp chất B: 2-[[[5-[(dimethylamino)methyl]furan-2- yl]methyl] sulfanyl]ethanamin

Tạp chất C: N-[2-[[[5-[(dimethylamino)methyl]furan-2-yl] methyl] sulfinyl]ethyl]-N’-methyl-2-

Không được quá 20 phần triệu (Phụ lục 9.4.8).

Lấy 1,0 g chế phẩm để thử theo phương pháp 3 Dùng 2 ml dung dịch chì mẫu 10 phần triệu Pb

(TT) để chuẩn bị mẫu đối chiếu.

Mất khối lượng do làm khô

Không được quá 0,75 % (Phụ lục 9.6)

(1,000 g; 60 °C; trong chân không)

Tro sulfat

Không được quá 0,1 % (Phụ lục 9.9, phương pháp 2)

Dùng 1,0 g chế phẩm

Định lượng

Hòa tan 0,280 g chế phẩm trong 35ml nước Chuẩn độ bằng dung dịch natri hydroxyd 0,1 N

(CĐ) Xác định điểm kết thúc bẳng phương pháp chuẩn độ đo điện thế (Phụ lục 10.2) 1 ml dung

Bảo quản

Trong bao bì kín, tránh ánh sáng

Kháng thụ thể H2-histamin; điều trị loét dạ dày.

Chế phẩm

Viên nén

4.2 VIÊN NÉN RANITIDIN (Tabellae Ranitidine)

Là viên nén bao phim chứa ranitidin hydroclorid

Chế phẩm phải đáp ứng các yêu cầu trong chuyên luận “Thuốc viên nén” (Phụ lục 1.20) và các yêu cầu sau đây:

Hàm lượng ranitidin C13H22N4O3S từ 95,0 % đến 105,0 % so với lượng ghi trên nhãn

Định tính

A Trong phần Tạp chất liên quan, vết chính trên sắc ký đồ của dung dịch thử (2) phải tương ứng

về vị trí, màu sắc và kích thước với vết chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1)

B Trong phần Định lượng, thời gian lưu của pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch thử phải

tương ứng với thời gian lưu của pic ranitidin hydroclorid trên sắc ký đồ của dung dịch chuẩn

C Lắc một lượng bột viên tương ứng với khoảng 0,1 g ranitidin với 2 ml nước và lọc Dịch lọc

phải cho phản ứng (A) của clorid (Phụ lục 8.1)

Tạp chất liên quan

Phương pháp sắc ký lớp mỏng (Phụ lục 5.4)

Bản mỏng: Silicagel GF254

Dung môi triển khai: Nước - amoniac 18 M - 2-propanol - ethyl acetat ( 2 :4 :15 : 25).

Dung dịch thử (1): Lắc một lượng bột viên tương úng với 0,45g ranitidin với 20ml methanol

(TT), lọc (giấy lọc Whatman số 1 là thích hợp).

Dung dịch thử (2): Pha loãng 1,0 ml dung dịch thử (1) thành 10ml bằng methanol (TT).

Dung dịch đối chiếu (1): Hòa tan 50 mg ranitidin hydroclorid chuẩn trong 20 ml methanol (TT) Dung dịch đối chiếu (2): Pha loãng 1,0 ml dung dịch thử (1) thành 200ml bằng methanol (TT)

Dung dịch đối chiếu (3): Pha loãng 1,0 ml dung dịch thử (1) thành 20ml bằng methanol (TT), lấy

3 ml dung dịch này pha loãng thành 50ml bằng methanol (TT).

Dung dịch đối chiếu (4): Pha loãng 1,0 ml dung dịch thử (1) thành 20ml bằng methanol (TT), lấy

1 ml dung dịch này pha loãng thành 50ml bằng methanol (TT).

Dung dịch đối chiếu (5): Chứa 0,10 % tạp chất ranitidin B chuẩn trong methanol (TT).

Dung dịch đối chiếu (6): Chứa 0,10 % tạp chất ranitidin B chuẩn trong dung dịch thử (1).

Cách tiến hành: Chấm riêng biệt lên bản mỏng 10 µl mỗi dung dịch trên Triển khai sắc ký đến

khi dung môi đi được ít nhất khoảng 15cm, lấy bản mỏng ra để khô ngoài không khí, đặt bản

mỏng vào bình chứa hơi iod đến khi xuất hiện các vết trên bản mỏng

Bất kỳ vết phụ nào trên sắc ký đồ của dung dịch thử (1) không được đậm màu hơn vết trên sắc

ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) (0,5 %), không có quá 1 vết đậm màu hơn vết trên sắc ký đồ dung dịch đối chiếu (3) (0,3 %) và không có quá 3 vết đậm màu hơn vết trên sắc ký đồ dung dịchđối chiếu (4) (0.1 %) Phép thử chỉ có giá trị khi trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (6) có 2 vết tương ứng với ranitidin và tạp chất ranitidin B tách ra rõ ràng

Định lượng

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3)

Pha động: Dung dịch amoni acetat 0,1 M - methanol (15:85).

Dung dịch chuẩn: Dung dịch ranitidin hydroclorid chuẩn 0,0112 % trong pha động.

Dung dịch thử: Cho 10 viên chế phẩm vào bình định mức 500ml, thêm 400ml pha động lắc cho

các viên rã hoàn toàn (khoảng 15 phút) thêm pha động đến định mức, lắc đều, lọc (giấy lọc

Whatman GF/C là thích hợp) Pha loãng dịch lọc bằng pha động để được dung dịch có nồng độ 0,01% ranitidin

Dung dịch phân giải: Chứa 0,0112 % ranitidin hydroclorid chuẩn và 0,0002 % methylamino-2- nitrovinylamino)ethylsulfinylmethyl]furfuryl}amin chuẩn trong pha động

dimethyl{5-[2-(l-Điều kiện sắc ký

Cột kích thước (25cm x 4,6mm) được nhồi pha tĩnh C (10 µm)