Dược lực học PGS.TS. Bùi Thanh Tùng Bộ môn Dược lý – Dược lâm sàng

Receptor và vai trò của receptor trong tác dụng của thuốc.Chất đối kháng và chất chủ vận.Các cách tác động của thuốc lên cơ thể sống.Các cơ chế tác dụng chung của thuốc.Tương tác thuốcLieân quan giöõa lieàu duøng vaø ñaùp öùng. Cơ chế cuûa taùc duïng đieàu trò vaø ñoäc tính.

Bùi Thanh Tùng

MỤC TIÊU BÀI GIẢNG

 Receptor và vai trò của receptor trong tác dụng của thuốc.

 Chất đối kháng và chất chủ vận.

 Các cách tác động của thuốc lên cơ thể sống.

 Các cơ chế tác dụng chung của thuốc.

 Tương tác thuốc

I.1 ĐỊNH NGHĨA:

Receptor (hay thụ thể, nơi tiếp thu) là những

protein có phân tử lượng lớn, tồn tại với một

lượng giới hạn trong các tế bào đích, có khả

năng nhận biết và gắn đặc hiệu với một số

phân tử khác (ligand) ở ngoài tế bào đích để

gây ra tác dụng sinh học đặc hiệu.

D: Thuốc E: Tác dụng sinh học

I KHÁI NIỆM VỀ RECEPTOR HAY THỤ THỂ

 Receptor

 Ligand:

I KHÁI NIỆM VỀ RECEPTOR HAY THỤ THỂ

Là những phân tử nội

sinh (hormon, chất

dẫn truyền thần kinh,

autacoid) hoặc tác

nhân ngoại sinh (chất

hữu cơ có phân tử

nhỏ, thuốc, một vài

ion).

I.2 CẤU TRÚC PHÂN TỬ CỦA RECEPTOR:

 Trạng thái cấu trúc:

 Receptor cố định trên màng tế bào.

 Receptor có khả năng di chuyển trong tế bào.

 Cấu tạo:

 Protein điều hoà.

 Các enzym.

 Protein vận chuyển.

 Protein cấu trúc.

I KHÁI NIỆM VỀ RECEPTOR HAY THỤ THỂ

Receptor: các enzym

Thuốc ức chế enzym:

Captopril ức chế enzym chuyển angiotensin I không hoạt tính thành angiotensin II có hoạt tính dùng chữa cao huyết áp

Các thuốc NSAID ức chế cyclooxygenase, làm giảm tổng hợp

prostaglandin nên có tác dụng hạ sốt, chống viêm

Thuốc trợ tim digitalis ức chế Na + K + ATPase

Thuốc hoạt hoá enzym:

Các yếu tố vi lượng Mg 2+ Cu 2+ Zn 2+ hoạt hoá nhiều enzym

proteinkinase, phosphokinase tác dụng lên nhiều quá trình chuyển hoá

tế bào

I.2 CẤU TRÚC PHÂN TỬ CỦA RECEPTOR:

Hiện nay đã phát hiện trên 20 loại receptor hội đủ 4 điều kiện sau:

 Có tính chọn lọc cao đối với chất chủ vận.

 Có tính chọn lọc cao đối với chất đối kháng

 Có tính nhạy cảm cao đối với hiệu ứng sinh học.

 Không phải là cơ chất của men, hoặc chất cạnh tranh với men.

I KHÁI NIỆM VỀ RECEPTOR HAY THỤ THỂ

I.3 VAI TRÒ CỦA CÁC RECEPTOR:

 Nhận biết các phân tử thông tin (ligand)

bằng sự gắn đặc hiệu các phân tử này vào

receptor theo các liên kết hoá học:

Liên kết thuận nghịch: liên kết ion, liên kết

hydro, liên kết Van der waals

Liên kết không thuận nghịch: liên kết cộng

hoá trị.

 Chuyển tác dụng tương hỗ giữa Ligand –

receptor thành một tín hiệu để gây ra được

một thay đổi trong chuyển hoá tế bào.

I KHÁI NIỆM VỀ RECEPTOR HAY THỤ THỂ

Liên kết Van der waals

Liên kết ion

Liên kết cộng hoá trị.

Liên kết hydro

I.3 TÍNH CHẤT CỦA CÁC RECEPTOR:

 Chịu trách nhiệm về tính chọn lọc

trong sự tác động của thuốc

 Là yếu tố quyết định về lượng mối

liên hệ giữa liều dùng hay nồng độ

thuốc với hiệu ứng dược lực sinh ra.

 Làm trung gian cho hoạt động của

những chất đối vận dược lý.

I KHÁI NIỆM VỀ RECEPTOR HAY THỤ THỂ

II.1 TƯƠNG TÁC GIỮA THUỐC VÀ RECEPTOR:

K1

[Thuốc] + [Receptor] Phức hợp [Thuốc-receptor]

K1 và K2 là hằng số phối hợp và phân ly.

Tương tác giữa thuốc và receptor xảy ra qua 2 giai đoạn :

 Giai đoạn đầu: Là tương tác vật lý Sự tương tác này có thể thuận nghịch hoặc không thuận nghịch.

 Giai đoạn sau: Là giai đoạn tương tác về hoá học và phát sinh đáp ứng về

II CÁC CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA THUỐC TÁC DỤNG THÔNG QUA RECEPTOR

II.1 TƯƠNG TÁC GIỮA THUỐC VÀ RECEPTOR:

 Hoạt tính sinh học của thuốc phụ thuộc vào:

 Ái lực của dược phẩm trên receptor được biểu thị bằng hằng số phân ly K D , tính theo công thức:

 α = 1: là chất chủ vận.

II CÁC CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA THUỐC TÁC DỤNG THÔNG QUA RECEPTOR

II.1 TƯƠNG TÁC GIỮA THUỐC VÀ RECEPTOR:

 Tại receptor, thuốc có thể tác động với các tư cách :

 Chất chủ vận (Agonist): là những chất vừa có ái lực với receptor tạo phức hợp [DR], vừa gây ra hoạt tính bản thể.

 Chất chủ vận từng phần (Partial Agonist): là chất có ái lực với receptor tạo phức hợp [DR] và gây ra hoạt tính bản thể, nhưng không đạt được mức tối đa như chất chủ vận Tùy trường hợp, chất chủ vận từng phần vừa có tính chất của chất đối kháng, vừa có tính chất của chất chủ vận.

 Chất đối vận hay chất đối kháng (Antagonist): là những chất gắn trên receptor, nhưng không hoạt hoá receptor và ngăn

II CÁC CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA THUỐC TÁC DỤNG THÔNG QUA RECEPTOR

II.1 TƯƠNG TÁC GIỮA THUỐC VÀ RECEPTOR:

 Tương tác đối kháng có thể gặp các trường hợp sau:

 ĐỐI KHÁNG DƯỢC LÝ:

Chất đối kháng gắn cùng receptor với chất chủ vận nhưng không hoạt hoá receptor đó.

 Chất đối kháng cạnh tranh (competitive antagonist).

 Chất đối kháng không cạnh tranh (noncompetitive antagonist).

 ĐỐI KHÁNG SINH LÝ.

Chất đối kháng gắn trên receptor khác với receptor của chất chủ vận và gây tác động ngược lại với tác động của chất chủ vận.

 ĐỐI KHÁNG HOÁ HỌC.

II CÁC CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA THUỐC TÁC DỤNG THÔNG QUA RECEPTOR

II.1 TƯƠNG TÁC GIỮA THUỐC VÀ RECEPTOR:

II CÁC CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA THUỐC TÁC DỤNG THÔNG QUA RECEPTOR

ANTAGONIST

AGONIST

Hiệu ứng dược lý

II.1 TƯƠNG TÁC GIỮA THUỐC VÀ RECEPTOR:

II CÁC CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA DƯỢC PHẨM

TÁC DỤNG THÔNG QUA RECEPTOR

-II.2 PHƯƠNG CÁCH TÁC ĐỘNG CỦA THUỐC TRÊN RECEPTOR:

a Một thuốc tác động lên một receptor duy nhất.

II.3 CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA THUỐC TRÊN RECEPTOR:

 Receptor nhân tế bào :

 Các receptor steroid: Glucocorticoid, aldosteron, progesteron, androgen.

 Các receptor khác: hormon giáp trạng, acid retinoic, vitamin D, estrogen.

1: A lipid-soluble chemical signal crosses the plasma membrane and acts on an

intracellular receptor (which may be an enzyme or a regulator of gene transcription);

2: the signal binds to the extracellular domain of a transmembrane protein

; 3: the signal binds to the extracellular domain of a transmembrane receptor bound to a

separate protein tyrosine kinase, which it activates;

4: the signal binds to and directly regulates the opening of an ion channel;

5: the signal binds to a cell-surface receptor linked to an effector enzyme by a G protein.

3

4

G protein Signal

transduction

5

 Là loại receptor có khả năng di chuyển trong tế

bào.

 Các receptor loại này có cấu trúc thành từng vùng

chức phận.

 Khi gắn với ligand, thì rời màng đi vào bên trong

bào tương Sau đó phức hợp [ligand-receptor được

hoạt hoá] sẽ di chuyển vào trong nhân để gắn lên

một đoạn gen đặc hiệu của ADN, khởi đầu sao

mã, dẫn tới tổng hợp một protein nào đó.

 Receptor nhân tế bào

 Là loại receptor cố định trên màng tế bào, khi hoạt động

vẫn không rời màng.

 Các receptor loại này thường gồm nhiều tiểu đơn vị, trong

đó một số những protein khu trú xuyên suốt cả trong và

ngoài màng tế bào Ligand được gắn vào receptor ở phía

 Khi các ligand tác động lên receptor sẽ làm hoạt hóa các phân tử trung

gian (chất truyền tin thứ 2: AMPc, GMPc, Những chất này sẽ gây ra một loạt phản ứng trong tế bào, dẫn tới thay đổi trong chuyển hoá tế bào.

 Gồm :

 Các Rep gắn với một kênh ion: có liên quan đến một kênh dẫn truyền

ion qua màng tế bào, được cấu tạo từ những tiểu đơn vị protein (subunit).Ví dụ:

 Các Rep có vùng xuyên màng:

 Rep kết dính protein kinase (PKP).

 Rep kết dính G protein: là một hệ thống rep kết nối với G protein,

là protein gắn trên GTP (Guanosin triphosphat) gồm nhiều subunit như: α, β, γ.

 Receptor màng tế bào

II.3 CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA THUỐC TRÊN RECEPTOR

II CÁC CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA THUỐC TÁC DỤNG THÔNG QUA RECEPTOR

 Các ligand gắn lên receptor ở mặt ngồi màng tế bào sẽ

làm hoạt hĩa chúng Các rep được hoạt hố sẽ hoạt hố

G protein nằm trên màng tế bào, làm thay đổi hoạt tính

enzym của effector (thường là những enzym như adenylyl

cyclase, phospholipase C và A2 hoặc kênh ion) Điều này

dẫn đến thay đổi nồng độ chất truyền tin thứ 2 nội bào

như: AMPc, GMPc, calci và phosphoinositid Những chất

này sẽ gây ra một loạt phản ứng trong tế bào, dẫn tới thay

đổi trong chuyển hố tế bào.

 Cơ chế nội bào:

LIGAND LIGAND-RECEPTOR G PROTEIN HOẠT HOÁ

HOẠT

TÍNH THAY ĐỔI NỒNG ĐỘ CHẤT TRUYỀN TIN

THỨ 2 NỘI BÀO

KÍCH THÍCH HOẶC ỨC CHẾ EFFECTOR

Quan hệ nồng độ thuốc tại vị trí receptor và tác dụng dược lý

Đồ thị log liều thuốc – đáp ứng

EC 50 là nồng độ/liều lượng thuốc gây ra tác dụng dược lý cho 50% đối tượng thí nghiệm

1 TÁC DỤNG CHÍNH VÀ PHỤ.

2 TÁC DỤNG TOÀN THÂN.

3 TÁC DỤNG TẠI CHỖ.

4 TÁC DỤNG HỒI PHỤC VÀ KHÔNG HỒI PHỤC.

5 TÁC DỤNG CHỌN LỌC VÀ TÁC DỤNG ĐẶC HIỆU.

6 TÁC DỤNG PHỐI HỢP :

 HIỆP ĐỒNG

 ĐỐI KHÁNG

 ĐẢO NGHỊCH TÁC DỤNG

III TÁC DỤNG CỦA THUỐC

Dựa vào mục đích điều trị:

 Tác dụng chính là tác dụng đáp ứng cho mục đích điều trị.

 Tác dụng phụ là tác dụng không phục vụ cho mục đích điều trị.

Các dược phẩm ngoài tác dụng chính mong muốn trong điều trị, còn có thể đi kèm theo các tác dụng phụ Các tác dụng phụ này có thể gây những phản ứng bất lợi, không mong muốn; nhưng một số cũng có lợi, có thể sử dụng trong trị liệu Ví dụ:

 Chlorpheniramin là chất kháng histamin, nhưng gây tác dụng phụ là buồn

ngủ và khô miệng.

 Aspirin có tác dụng giảm đau, hạ sốt; nhưng gây lóet dạ dày tiến triển.

III TÁC DỤNG CỦA THUỐC

3.1 Tác dụng chính và tác dụng phụ

 Tác dụng tại chỗ là tác dụng có tính chất cục bộ và chỉ khu trú ở tại một

cơ quan hay bộ phận nào đó ở nơi tiếp xúc Ví dụ:

 Tác dụng chống nấm của cồn ASA khi bôi ngoài da.

 Các thuốc gây tê bề mặt, thuốc khí dung.

 Tác dụng toàn thân là tác dụng được phát huy sau khi thuốc đã được

hấp thu vào máu Ví dụ:

 Tác dụng giảm đau sau khi tiêm morphin.

 Cafein: trên TKTW gây kích thích võ não, trên hệ tiêu hóa gây tăng

tiết dịch, trên hệ tiết niệu gây lợi tiểu.

III TÁC DỤNG CỦA THUỐC

3.2 Tác dụng tại chỗ và tác dụng toàn thân

 Tác dụng hồi phục: sau khi chuyển hóa và

thải trừ, thuốc sẽ trả lại trạng thái sinh lý bình

thường cho cơ thể Ví dụ:

 Tác dụng gây tê của Lidocain

 Các thuốc gây mê hồi phục lại chức

năng của hệ thần kinh sau khi tác dụng

 Tác dụng không hồi phục là tác dụng để lại

những trạng thái hoặc di chứng sau khi thuốc

đã được chuyển hóa và thải trừ Ví dụ:

 Tác dụng làm hỏng men răng của trẻ em

khi dùng tetracyclin .

III TÁC DỤNG CỦA THUỐC

3.3 Tác dụng hồi phục và không hồi phục

 Tác dụng chọn lọc là tác dụng xuất hiện sớm nhất, mạnh nhất trên một mô hay

cơ quan nào đó, nhờ đó có thể hạn chế những phản ứng phụ, không mong

muốn Ví dụ:

 Digitalis chỉ cho tác dụng đặc hiệu trên cơ tim

 Codein là dẫn xuất của morphin, nhưng chỉ tác dụng trên trung tâm ho.

 Các NSAID ức chế chọn lọc trên COX2 nên hạn chế tác dụng phụ trên hệ

tiêu hóa

 Tác dụng đặc hiệu là tác dụng mạnh nhất trên một nguyên nhân gây bệnh Ví

dụ:

 Quinin có tác dụng đặc hiệu trên ký sinh trùng sốt rét

 INH (Isoniazide) chỉ có tác dụng với trực khuẩn lao

III TÁC DỤNG CỦA THUỐC

3.4 Tác dụng chọn lọc và tác dụng đặc hiệu

Sự phối hợp nhiều thuốc cùng một lúc hoặc trong khoảng thời gian khá gần nhau có thể gây tương tác thuốc có lợi hoặc có hại, biểu hiện:

Làm tăng cường tác dụng của nhau (Tác dụng hiệp

 HIỆP ĐỒNG:

Khi sự phối hợp của 2 thuốc sẽ làm tăng cường tác dụng lẫn nhau.

 Hiệp đồng cộng hay hiệp đồng bổ sung: Không ảnh hưởng tác động lẩn

nhau, nhưng có cùng hướng tác dụng.

[A + B] = [A] + [B]

Ví dụ:

 Phối hợp Penicillin và streptomycin.

 Phối hợp các bromur Ca, K, Na trong sirô an thần.

 Hiệp đồng nhân hay hiệp đồng bội tăng: Tăng cường tác động lẫn nhau.

[A + B] > [A] + [B]

Ví dụ: Phối hợp Sulfamethoxazol và Trimethoprim trong chế phẩm Bactrim.

III TÁC DỤNG CỦA THUỐC

3.5 Tác dụng khi phối hợp

Phối hợp kháng sinh đạt được hiệu quả hợp đồng Ví dụ:

 Sulbactam + Ampicillin (Unasyl).

III TÁC DỤNG CỦA THUỐC

3.5 Tác dụng khi phối hợp

 ĐỐI KHÁNG:

Khi sự phối hợp thuốc đưa đến kết quả làm giảm hoặc tiêu hủy đi tác động của một hay nhiều thành viên phối hợp Ví dụ:

 Dùng benzodiazepam để giải độc strychnin.

 Đối kháng giữa APAB và các sulfamid

III TÁC DỤNG CỦA THUỐC

3.5 Tác dụng khi phối hợp

 Barbiturat ở liều thấp gây kích thích hệ TKTW,

sau đó chuyển vào giai đoạn ức chế khi tăng liều.

III TÁC DỤNG CỦA THUỐC

3.5 Tác dụng khi phối hợp

 NaHCO3 trung hòa acid dạ dày

 Dimercaprol giải độc Hg, As hay chì do tạo

phức với các kim loại nặng này

III TÁC DỤNG CỦA THUỐC

3.6 Tác dụng do tính chất vật lý hay hóa học của thuốc

(tác dụng không thông qua receptor).

III TÁC DỤNG CỦA THUỐC

3.6 Tác dụng do tính chất vật lý hay hóa học của thuốc

(tác dụng không thông qua receptor).

 NHƯ CÁC CHẤT SINH LÝ.

 NHƯ MỘT ENZYM VÀ KHÁNG ENZYM.

 NGĂN CHẶN TIỀN CHẤT VƯỢT QUA MÀNG TẾ BÀO.

 TẠO RA HIỆN TƯỢNG CẠNH TRANH.

 PHÓNG THÍCH HOẶC NGĂN CHẶN CHẤT SINH LÝ TỪ NƠI DỰ TRỮ.

 GIẢI PHÓNG CHẤT SINH LÝ RỜI KHỎI NƠI GẮN KẾT VỚI PROTEINTRONG HUYẾT TƯƠNG.

 GÂY RỐI LOẠN ĐẶC BIỆT ĐẾN MỘT VÀI KHÂU TRONG DÂY CHUYỀN CHUYỂN HOÁ CỦA SINH VẬT.

 TÁC ĐỘNG KHÔNG DỰA VÀO RECEPTOR

 CƠ CHẾ VẬT LÝ

IV CÁC CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG TỔNG QUÁT CỦA THUỐC

 NHƯ CÁC CHẤT SINH LÝ.

- Các hormon tổng hợp, adrenalin, Nor-adrenalin,…

 NHƯ MỘT ENZYM VÀ KHÁNG ENZYM.

- Enzym: Các men tiêu hoá, các vitamin,…

- Kháng enzym: IMAO ức chế enzym monoaminooxydase trong chuyển hoá catacholamin, nên có tác dụng hạ huyết áp, điều trị rối loạn tâm thần, bệnh parkinson.

 NGĂN CHẶN TIỀN CHẤT VƯỢT QUA MÀNG TẾ BÀO.

- Thiouracin ngăn chặn iod vào tuyến giáp, làm giảm cường giáp.

 TẠO RA HIỆN TƯỢNG CẠNH TRANH.

- Sulfamid ức chế cạnh tranh với PABA trong tổng hợp acid folic của tế bào vi khuẩn.

IV CÁC CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG TỔNG QUÁT CỦA THUỐC

 PHÓNG THÍCH HOẶC NGĂN CHẶN CHẤT SINH LÝ TỪ NƠI DỰ TRỮÙ.

- Ephedrine phóng thích adrenalin từ nơi dự trữ.

- Cocain ngăn chặn sụ phóng thích adrenalin.

 GIẢI PHÓNG CHẤT SINH LÝ RỜI KHỎI NƠI GẮN KẾT VỚI PROTEIN TRONG HUYẾT TƯƠNG.

- Các Sulfamid hạ đường huyết có tác dụng giải phóng insulin ra khỏi sự gắn kết với protein trong huyết tương.

 GÂY RỐI LOẠN ĐẶC BIỆT ĐẾN MỘT VÀI KHÂU TRONG DÂY CHUYỀN CHUYỂN HOÁ CỦA VI SINH VẬT.

- Penicillin ngăn chặn sự tổng hợp vách tế bào vi khuẩn.

- Chloramphenicol, Erythromycin ức chế sự tổng hợp protein của tế bào

vi khuẩn.

IV CÁC CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG TỔNG QUÁT CỦA THUỐC

PHẢN ỨNG CÓ HẠI CỦA THUỐC (ADVERSE DRUG REACTION-ADR):

 ADR của thuốc là một phản ứng độc hại , không định trước và xuất hiện ở liều lượng thông thường.

 Tai biến do thuốc có thể nhẹ, có thể nặng; có thể biểu hiện ngay sau khi dùng thuốc hoặc xuất hiện sau một thời gian, có khi rất lâu.

 Các biểu hiện có thể là: sốc quá mẫn, gây tổn thương da và niêm mạc, tổn thương nhẹ trên các hệ cơ qua như hô hấp, thần kinh, tiết niệu, tim mạch, nội tiết, tiêu hóa,….

 Thông thường các thuốc được dùng rộng rãi lại hay gây tai biến như: kháng sinh, sulfamid, thuốc chống lao, thuốc chống sốt rét, thuốc tim mạch, thuốc ngủ và thần kinh, thuốc chống viên, giảm đau, hạ sốt…

V NHỮNG TRẠNG THÁI TÁC DỤNG ĐẶC BIỆT CỦA THUỐC

PHẢN ỨNG CÓ HẠI CỦA THUỐC (ADVERSE DRUG REACTION-ADR):

V NHỮNG TRẠNG THÁI TÁC DỤNG ĐẶC BIỆT CỦA THUỐC

đến liều lượng thuốc dùng, số lần dùng và thường có dị ứng chéo.

V NHỮNG TRẠNG THÁI TÁC DỤNG ĐẶC BIỆT CỦA THUỐC

Phản ứng miễn dịch dị ứng

Typ I hay phản ứng phản vệ (anaphylactic reactions)

Do sự kết hợp của kháng nguyên và kháng thể IgE, gắn trên bạch cầu ưa base tuần hoàn hoặc các dưỡng bào Phản ứng giải phóng nhiều chất hoá học trung gian histamin, leucotrien,

prostaglandin, gây giãn mạch, phù và viêm

Typ II hay phản ứng huỷ tế bào (cytolytic reaction)

Sự kết hợp giữa kháng nguyên và kháng thể IgG và IgM, đồng thời có sự hoạt hoá hệ bổ thể Mô đích của phản ứng này là các tế bào của hệ tuần hoàn