Bài thuyết trình biến chứng glucocorticoid GVHD huỳnh tấn đạt

 Cortisol trong máu gắn kết transcortin Corticosteroid-binding globulin và albumin, một ít cortisol tự do  Chỉ có GC tự do mới tác dụng lên cơ quan đích  CBG được sản xuất tại gan  C

BIẾN CHỨNG GLUCOCORTICOID

GVHD: BS HUỲNH TẤN ĐẠT

HV: TRẦN THỊ THU NGUYỆT LỚP CKI NỘI TIẾT KHÓA 2017-2019

 1 Tác dụng sinh lý, dược lý corticoid

 2 Các loại corticoid

 3 Biến chứng corticoid

 Biến chứng sớm

 Biến chứng muộn

 Biến chứng khi ngưng thuốc

 Biến chứng khi dùng thuốc tại chỗ

 4 Biện pháp giảm biến chứng

 Vùng cầu sản xuất mineralocorticoid (aldosterone 100-150µg/ngày) điều hòa bởi Angiotensin II, Kali, ACTH, dopamine, peptid, lợi niệu nhĩ và các peptid khác

 Vùng bó sản xuất glucocorticoid (cortisol 10-20mg/ngày) được điều hòa bởi ACTH của tuyến yên

 Vùng lưới sản xuất androgen (DHEA, DHEAS, androstenedione

>20mg/ngày)

Nhịp ngày đêm của cortisol

Điều hòa tiết cortisol:

Cơ chế điều hòa ngược âm:

Cortisol tăng => ACTH giảm

Cortisol giảm => ACTH tăng

Stress: khi cơ thể gặp stress, ACTH được bài tiết lập tức => thượng thận tiết cortisol trong vài phút

 Cortisol trong máu gắn kết transcortin (Corticosteroid-binding globulin)

và albumin, một ít cortisol tự do

 Chỉ có GC tự do mới tác dụng lên cơ quan đích

 CBG được sản xuất tại gan

 CBG giảm: xơ gan, bệnh thận, đa u tủy, tăng khi mang thai (estrogen gây tăng sản xuất CBG)

 Khi CBG tăng sẽ làm tăng lượng cortisol gắn kết với CBG gây giảm

cortisol tự do trong máu => tăng ACTH => tăng tiết cortisol để đạt nồng

độ cortisol tự do mức bình thường; và ngược lại => khi mang thai

cortisol máu cao cũng như suy thận cortisol máu thấp nhưng không triệu chứng thừa thiếu GC (cortisol tự do bình thường)

 Cortisol chuyển hóa ở gan thành dạng ester hay dạng glucuronid không có hoạt tính và được thải ra ngoài qua nước tiểu

Các loại corticoid

Phân nhóm thuốc glucocorticoids dựa vào

thời gian bán hủy sinh học

Phân nhóm Tên thuốc Kháng viêm Giữ muối nước Liều tương

đương Liều kháng viêm

4 4 5 5

0.25 0.25

10 25 30-40

Tương tác thuốc

 GC làm giảm tác dụng: vitamin D, SU, digoxin, salicylate,

tolvaptan, ergotamin, macrolid, estrogen, carbamazepin

 Thuốc ảnh hưởng Corticoid:

 Giảm tác dụng Corticoid: barbiturate, phenyltoin, rifampicin, carbamazepin

 Tăng tác dụng Corticoid: kháng sinh macrolid (erythromycin,clarithromycin), kháng nấm (ketoconazol,itraconazol), ARV (ritonavir), chẹn calci (diltiazem), isoniazid

 Giảm hấp thu Coticoid qua đường uống: antacid

TÁC DỤNG SINH LÝ

1. Protein, glucose, lipid:

 Dị hóa đạm, giảm tổng hợp protein

 Phân hủy và tái phân bố mỡ

 Tăng sự tân sinh đường và giảm thu glucose ở mô ngoại vi nên có khuynh hướng làm tăng đường huyết

 Tác dụng đối kháng với insulin

2. Da, cơ, mô liên kết:

 Ngăn cản tế bào biểu bì phân chia, tổng hợp DNA

 Giảm tổng hợp, sản xuất collagen

TÁC DỤNG SINH LÝ

3. Điều hòa nước, điện giải, huyết áp:

 GC tăng huyết áp bằng nhiều cơ chế: trên cơ trơn mạch máu tăng nhạy catecholamin, Angiotensin II và giảm tác dụng dãn mạch của NO, tăng tổng hợp angiotensinogen, duy trì trương lực mạch máu

 Thận: tăng sự hấp thu ion Na+ và nước, tăng thải ion H+ và K+, tăng GFR

4. Xương, Calci: giảm hấp thu Calci ở ruột, tăng thải Calci qua thận,

giảm họat động tạo xương của tạo cốt bào

5. Sự tăng trưởng và phát triển: ức chế sự tăng trưởng do dị hóa

mô liên kết, cơ, xương và ức chế tác dụng IGF1, GC gây trưởng thành phổi thông qua tổng hợp surfactant, kích thích enzyme

phenylethanolamine N-methyltransferase (PNMT)- chất chuyển

noradrenaline thành adrenaline tại tủy thượng thận

TÁC DỤNG SINH LÝ

6. Thần kinh: gián tiếp qua HA, glucose, điện giải và ảnh hưởng trực tiếp cảm

xúc, hành vi, khả năng phản ứng của não

7. Hormone chống stress: tăng tiết đáp ứng với stress thực thể hay tâm lý

8. Tiêu hóa: loét dạ dày, viêm tụy hoại tử khi thừa GC

9. Nội tiết: giảm hoạt động trục tuyến giáp, giảm GnRH, LH, FSH

10. Tế bào máu và hệ lympho:

 Giảm eosinophil trong tuần hoàn, phân bố về lách và phổi, giảm basophil, tăng neutrophil, tiểu cầu, hồng cầu ngoại vi

 Giảm lympho ngoại vi và kích thước lách, tuyến ức do ức chế sự phân bào của lympho GC gây giảm tiết cytokin qua ức chế ảnh hưởng NF-κB của lên B của lên nhân Giảm tiết cytokin IL2 dẫn tới giảm tăng sinh lympho và gây chết tế bào theo chương trình

TÁC DỤNG DƯỢC LÝ

1. Kháng viêm

2. Chống dị ứng

3. Ức chế miễn dịch

TÁC DỤNG DƯỢC LÝ

 Sự di chuyển tế bào đến chỗ viêm: giảm lymphocyte, giảm

eosinophil, monocyte, giảm sự di chuyển của các tế bào tiết ra các chất hóa hướng động, tăng neutrophil, basophil ngoại vi

 Chất vận mạch: ức chế phóng thích histamin, bradykinin, giảm leucotrien C, giảm sản xuất Prostaglandin

 Thực bào, lympho: giảm thực bào lưu thông, ức chế interleukin

II, giảm lymphokin, giảm monokin, giảm sản xuất kháng thể, giảm tăng sinh tế bào sợi (chậm lành sẹo)

Tác dụng phụ của glucocorticoid

 Thường gặp khi dùng liều cao, kéo dài

 Hoặc do ngưng thuốc đột ngột nhất là sau

một thời gian dùng thuốc liều cao, kéo dài

Xuất hiện tác dụng phụ corticoid theo thời gian và liều dùng

 Saag, KG, Koehnke, R, Caldwell, JR, et al Am J Med 1994;

96:115

Tác dụng phụ của glucocorticoid

Biến chứng sớm

1. Viêm loét dạ dày

 Có thể gây loét nhiều ổ, thường tại bờ cong lớn

 Hay gặp khi suy dinh dưỡng, dùng thêm các thuốc NSAID hay có tiền căn viêm loét dạ dày

 Có thể do tăng sản xuất acid, giảm sản xuất chất nhầy, giảm sự tái sinh tế bào

2. Giảm sức đề kháng của cơ thể

 Dễ bị nhiễm trùng với vi trùng sinh mủ, lao, virus, nấm

 Lao tiềm ẩn có thể trờ thành nặng thêm

 Các dạng nhiễm virus như thủy đậu, herpes, zona, sởi, có thể trở thành cấp tính

Tác dụng phụ của glucocorticoid

Biến chứng sớm

3. Tâm thần kinh

 Hay gây hưng phấn, ăn ngon miệng, mất ngủ

 Nếu nặng hơn có thể có cơn nói sảng, hoang tưởng, trầm cảm, lú lẫn

 Đã có tiền căn tâm thần dễ bị, có thể có cơn tâm thần cấp

ở mô liên kết)

 Da mặt ửng đỏ, nhiều mụn trứng cá

 Có thể có rậm lông (hirsutisme)

Rạn da trong hội chứng Cushing

Người lớn tuổi dễ bị gãy xương ở xương dài, xẹp đốt sống

Dễ bị khi dùng GC liều cao, lâu ngày Các nguy cơ gãy xương đã được báo cáo: prednisone với liều 2.5-7.5 mg/ngày hoặc liều tương đương(J Bone Miner Res, 2001 Jan, 16(1):104-12)

 Hoại tử đầu xương đùi vô trùng

 Trẻ em bị chậm tăng trưởng

Trẻ em chậm tăng trưởng

Tác dụng phụ của glucocorticoid

Biến chứng muộn

3. Tăng đường huyết

 Có thể gây đái tháo đường ở người rối loạn dung nạp hay đái tháo

đường tiềm ẩn

 Làm ĐH khó ổn định ở bệnh nhân ĐTĐ

4. Rối loạn điện giải

 Giữ natri và nước (do tác dụng giống aldosterone) làm tăng cân, phù => tăng huyết áp nặng lên và phù nhiều hơn trong suy tim, suy thận

 Giảm Kali máu

 Tăng nhãn áp (glaucoma): cả khi dùng corticoid nhỏ mắt và toàn thân

 Đục thủy tinh thể

Tác dụng phụ của glucocorticoid

Biến chứng muộn

6. Ảnh hưởng phát triển não bộ/ chu sinh

Thai nhi tiếp xúc nhiều GC trong giai đoạn phát triển qua trọng của não có thể làm thay đổi hệ viền (chủ yếu là hồi hải mã), ảnh hưởng lâu dài đối với nhận thức, hành vi, bộ nhớ, sự phối hợp của hệ thần kinh thực vật (Korean J pediatr 2014 Mar, 57(3):101-109)

Điều trị GC sau sinh cho bệnh phổi mãn ở trẻ sinh non, đặc biệt là

dexamethasone, đã được chứng minnh là gây ra sự suy giảm phát triển thần kinh và làm tăng nguy cơ mắc bệnh bại não (Neonatology 2010,98(4):289-96)

Ngược lại với những nghiên cứu liên quan đến dexamethaone sau khi sinh, các nghiên cứu theo dõi dài hạn cho điều trị hydrocortisone đã không tiết lộ ảnh hưởng xấu đến kết quả phát triển thần kinh(J Pediatr 2007

Apr;150(4):351-7)

Tác dụng phụ của glucocorticoid

Biến chứng khi ngưng thuốc

1. Tái phát triệu chứng bệnh chính

 Thường do giảm liều nhanh

 Triệu chứng tái phát sẽ hết khi tăng liều trở lại

 Có thể ngừa tình trạng này bằng cách giảm liều thuốc từ

Tác dụng phụ của glucocorticoid

Biến chứng khi ngưng thuốc

2. Suy thượng thận chức năng

 Dùng corticoid lâu ngày nhất là với liều cao, tuyến yên sẽ bị ức chế nên

sẽ giảm hoặc ngưng tiết ACTH và làm teo thượng thận nội sinh

 Triệu chứng bị che lấp khi còn đang dùng thuốc

 Sẽ lộ rõ khi có stress như nhiễm trùng, chấn thương hoặc một bệnh lý cấp tính nào khác hoặc ngưng thuốc nhất là ngưng thuốc đột ngột đưa đến suy thượng thận cấp

 Sau khi ngưng corticoid, phải có thời gian thượng thận mới hồi phục trở lại

3. Hội chứng dứt thuốc: mệt mỏi khi giảm thuốc, chủ yếu do tâm lý

Tác dụng phụ của glucocorticoid

Biến chứng khi ngưng thuốc

 Để giảm bớt tình trạng này, các tác giả đề nghị:

 Khi dùng thuốc với liều cao và lâu, phải giảm liều từ trước khi ngưng thuốc

 Khi dùng thuốc đến liều tương đương của prednisone 0.3 mg/kg/ngày, chuyển sang dùng cách ngày

 Khi có stress có thể phải chuyển sang dùng hydrocortisone với liều gấp 2-4 lần liều sinh lý hay hơn nữa trong vài ngày cho đến khi hết stress

Tác dụng phụ của glucocorticoid

Biến chứng khi dùng thuốc tại chỗ

 Chích tại chỗ (VD: trong khớp), thoa ngoài da nếu dùng liều cao có thể gây biến chứng toàn thân (VD: HC Cushing, suy thượng thận )

 Có thể nhiễm trùng tại chỗ (VD: nhiễm trùng khớp xảy ra 2-3 ngày sau khi chích)

 Corticoid dạng xịt: nhiễm nấm candida hầu họng

 Da nơi dùng thuốc: teo da (da lõm, mỏng, nhăn) giãn mạch trên da,

dễ bầm và xuất huyết trên da, mụn nước, mụn mủ trên mặt, dễ

nhiễm trùng, nấm trên da, giảm sắc tố, viêm da…

Chỉ định Corticoid

 Dùng corticoid với liều thay thế

 Suy thượng thận cấp hay mạn, suy tuyến yên, suy thượng thận do thuốc, tăng sản vỏ thượng thận bẩm sinh

 Dùng liều sinh lý: hydrocotisone 15-20 mg/ngày

 Test ức chế Dexamethasone để chẩn đoán Cushing

 Liều dược lý: nhiều tác dụng phụ nên cần chẩn đoán chính xác trước khi sử dụng và chỉ dùng corticoid khi không còn thuốc nào tốt hơn

 Dùng corticoid với tác dụng chống viêm, dị ứng: hen, shock phản vệ, dị ứng cấp…

 Dùng corticoid trong thời gian dài chống viêm, ức chế miễn dịch (prednisone 1-2 mg/kg/ngày): viêm khớp mạn do tự miễn (viêm đa khớp dạng thấp, thấp khớp cấp có biến chứng tim), Lupus, viêm cơ, viêm da cơ, viêm đa cơ, sarcoidosis, hội chứng thận hư, viêm cầu thận, ghép tạng, lồi mắt/ Basedow, giảm tiểu cầu vô căn,Hodgkin, bạch cầu cấp dòng lympho, shock nhiễm trùng, viêm phổi do Pneumocystic carinii trên bn AIDS, viêm màng não do Haemophilus influenza type B

Chống chỉ định Corticoid

1. Lao phổi tiến triển hay nhiễm trùng nặng

2. Loét dạ dày tiến triển

3. Cao huyết áp, suy tim nặng

4. Đái tháo đường không ổn định

5. Rối loạn tâm thần nặng, tiến triển

6. Tăng nhãn áp

7. Có thai ba tháng đầu

 Không có CCĐ tuyệt đối, cần cân nhắc kỹ khi dùng corticoid và CCĐ để chọn hướng xử trí thích hợp nhất

A Đánh giá bệnh nhân trước khi điều trị

 Mục đích để tránh làm nặng thêm các bệnh lý có sẵn khi dùng Corticoid

1. Nhiễm trùng: lao hay nhiễm trùng khác

 Chụp X quang phổi

 Nếu đang bị lao phải được điều trị với thuốc kháng lao trước

 Trong khi dùng thuốc nên chụp X quang định kỳ hay khi có nghi ngờ

 Theo dõi phát hiện nhiễm trùng cơ hội của vi khuần đợc lực yếu trên bệnh nhân dùng liều cao Corticoids

A Đánh giá bệnh nhân trước khi điều trị

2. Đái tháo đường

 BN ĐTĐ dùng corticoids: dùng insulin hay thuốc hạ đường huyết uống kiểm soát tốt đường huyết

 Theo dõi đường huyết định kỳ trong khi điều trị vì Corticoids có thể gây ĐTĐ trên bệnh nhân có nguy cơ hay bị rối loạn dung nạp đường

A Đánh giá bệnh nhân trước khi điều trị

3. Loãng xương

 Bệnh nhân có nguy cơ loãng xương: người già, phụ

nữ mãn kinh, người ít hoạt động thể lực…

 Nếu nguy cơ cao: nên chụp Xquang cột sống thắt

lưng, đo BMD… trước khi điều trị

 Đối với bệnh điều trị GC trên 3 tháng nên bổ sung

1200 mg/ngày canxi, tổng cộng chế độ ăn uống bổ sung, và 800 IU/ngày vitamin D (Athritis care res (Hoboken),2010 Nov;62(11):1515-26)

 Tăng trưởng chiều cao/ trẻ em: Đánh giá tăng trưởng

ở trẻ em mỗi 3 tháng khi dùng coriticoid

A Đánh giá bệnh nhân trước khi điều trị

4. Viêm loét dạ dày

 Dễ bị nếu có tiền căn mắc bệnh trước đó, và trên bệnh nhân có

giảm albumin màu, xơ gan

 Tùy thuộc liều dùng và thời gian dùng: liều cao và dùng lâu dễ bị

 Phòng ngừa bằng thuốc ức chế H2, ức chế bơm proton

 Không nên phối hợp NSAIDs

A Đánh giá bệnh nhân trước khi điều trị

5. Cao huyết áp, bệnh lý tim mạch

 Trên bn cao huyết áp, suy tim, suy thận

 Cần hạn chế muối ăn vào, bổ sung kali nếu cẩn, có thể chọn loại

corticoid ít tác dụng giữ muối và nước

 Có thể cho lợi tiểu

6. Rối loạn tâm thần

B Chọn loại thuốc nào

 Quan trọng khi dùng kéo dài

 Dùng liều cao, kéo dài: thường dùng prednisone hay methylprednisolone

vì tác dụng kháng viêm tốt, tương đối ít giữ natri và nước, ức chế hạ đồi tuyến yên trong thời gian tương đối ngắn, có thể dùng cách ngày

C Theo dõi trong quá trình điều trị

 Triệu chứng bệnh chính giảm => giảm liều corticoid để giảm tác dụng phụ

 Dùng 1 lần vào buổi sáng nếu được

 Theo dõi tác dụng phụ: Cân nặng, huyết áp, nhiệt độ, nhiễm trùng (lao phổi), thị lực, đường huyết, kali…

D Cách giảm liều và dùng cách ngày

 Không nên ngưng đột ngột khi dùng Corticoid > 2 tuần vì dễ gây suy thượng thận cấp

 Giảm liều từ từ: prednisone 5 mg mỗi 5-7 ngày, khi liều dùng còn liều 5-10 mg có thể ngừng

 Chuyển sang điều trị cách ngày: ngảy uống ngày nghỉ

 Phải dùng corticoid tác dụng trung bình: prednisone hoặc methylprednisolone

 Mục đích: giảm tác dụng phụ

E Đánh giá hạ đồi – tuyến yên – thượng

thận trước khi ngưng thuốc

 Đo cortisol máu 8 giờ sáng:

 Nếu < 10 mcg/dL: HĐ-TY-TT cỏn ức chế => thử lại sau 1 tháng

 Nếu > 10 mcg/dL: có thể ngưng thuốc Tốt hơn có thể làm NP Synacthen tác dụng ngắn

Nghiệm pháp Synacthen tác dụng ngắn

 Đo cortisol HT

 Tiêm bắp/ tiêm mạch 250 µg Synacthen (ACTH) tác dụng ngắn

 Đo cortisol HT sau 30, 60 phút

 Kết quả:

 Nếu cortisol < 20 µg/dL: suy thượng thận

 Cortisol >= 20 µg/dL: vỏ thượng thận có đáp ứng với ACTH =>

có thể ngưng thuốc

Sau khi ngưng thuốc bao lâu sau thượng thận hồi phục

⁃ Nếu dùng liều dược lý kéo dài (1 năm hay

hơn nữa) => phải hàng tháng sau thượng

thận mới hồi phục dù đã ngưng thuốc hoàn

toàn

⁃ Do đó, trong 1 năm sau khi ngưng thuốc:

khi có stress, có thể sẽ phải dùng thuốc lại

trong vài ngày

⁃ Thời gian có thể 6-9 tháng hay hơn nữa

⁃ Tiết CRH hồi phục trước và vài tuần sau

thì ACTH tăng dần, sau đó sự tiết cortisol

mới hồi phục

F Hướng dẫn giáo dục bệnh nhân

 Khi đang dùng liều GC sinh lý duy trì, nếu có stress thì tăng gấp 2-4 lần liều đang dùng

 Nếu vỏ thượng thận chưa hoạt động lại bình thường: bệnh nhân có stress nặng thì cần dùng tiêm corticoid

Kết luận

 Biến chứng GC tùy thuộc liều dùng và thời gian

 Kiểu hình Cushing + suy thượng thận thứ phát

 Đánh giá BN kỹ lưỡng trước khi dùng GC giúp giảm tác dụng phụ

 Cần đánh giá chức năng thượng thận trước khi có kế hoạch ngưng thuốc

Tài liệu tham khảo

 Mai Thế Trạch, Nguyễn Thy Khuê, sách Nội tiết học đại cương, 2007

 Trần Quang Nam (2013), Biến chứng sử dụng glucocorticoid, trường đại học Y

Dược tp HCM

 Shlomo Melmed và cộng sự (2015).Adrenal Cortex Williams Textbook of

Endocrinology, 13th edition, Elsevier Saunder, Canada, 490-555