Vai trò trị liệu kháng TNF trên Viêm khớp dạng thấp

Dự đoán đáp ứng điều trị với Golimumab bằng mô hình đơn giảnHiệu quả của nhóm Kháng TNFα trong điều trị VKDT Lịch sử ra đời kháng thể đơn dòng kháng TNFα Vai trò của TNFα trong cơ chế bệ

Vai trò trị liệu kháng TNFa trong VKDT.Yếu tố dự đoán đáp ứng

Dự đoán đáp ứng điều trị với Golimumab bằng mô hình đơn giản

Hiệu quả của nhóm Kháng TNFα trong điều trị VKDT

Lịch sử ra đời kháng thể đơn dòng kháng TNFα

Vai trò của TNFα trong cơ chế bệnh sinh VKDT

Nội dung

Tiến triển tự nhiên của bệnh VKDT

Cope Best Practice Res Clin Rheum 2017;31:99-111.

Giai đoạn tiền lâm sàng bao gồm nhiều giai đoạn được đặc trưng bởi các kiểu hình lâm

sàng riêng biệt

Giai đoạn tiền lâm sàng có thời

gian thay đổi (variable duration)

• 5 giai đoạn tiến triển bệnh:

Khám phá yếu tố hoại tử u alpha (TNFa)

 1975 Carswell và cộng sự phát hiện ra một yếu tố kích thích sự ly giải

khối u, khi tiêm endotoxin vào chuột và đặt tên “yếu tố hoại tử u (TNF)”

 Là chất điều hòa quan trọng của đáp ứng viêm

 Liên quan tới cảnh báo miễn dịch và ly giải tế bào

 Có 2 dạng là xuyên màng (tmTNF) và hòa tan (sTNF)

 Khi có tình trạng viêm và nhiễm khuẩn và sau khi có chấn thương

mô

 Là một trong những cytokine đầu tiên xuất hiện

 Nồng độ tương quan với mức độ nặng của nhiễm trùng

• Tế bào miễn dịch khác: bạch cầu đơn nhân trung tính, tế bào giết tự nhiên

• Các tế bào không phải tế bào miễn dịch

•

• Hạn chế mức độ phản ứng viêm khi nguyên nhân được điều trị

Melsheimer et al Biologics:Targets and Therapy 2019;13:139-178.

Các NC từ 1980s và 1990s cho thấy nồng độ TNF tăng lên ở các bệnh lý không liên quan quan như: nhiễm trùng

huyết, VKDT, và Bệnh Crohn’s

Tăng sinh

tế bào

Tăng sinh mạch

Tăng CRP trong huyết thanh

Thoái hóa Sụn khớp

Hủy xương TNF

Vai trò của TNFa trong VKDT

Các câu hỏi ở thời điểm những năm 1980

 Với tính phức tạp của hệ thống các chất trung gian quá trình viêm: việc ức chế một cytokine đơn lẻ như TNFa có giúp giảm viêm có ý nghĩa trên LS hay không?

 Brennan và cộng sư tiến hành NC trên mẫu dịch lấy từ bao hoạt dịch -> đưa ra khái niệm dòng thác viêm trong đó TNF là chất khởi đầu quá

trình viêm

 Làm sao để ức chế một cytokine như thế? Các kháng thể đơn dòng là đối tượng nhắm đến chính, nhưng chưa đạt được hiệu quả điều trị mong

muốn

 Tính sinh miễn dịch tiềm tàng của mAb có ảnh hưởng tới việc sử dụng lâu dài?

 Câu hỏi được trả lời đầu tiên vào 1992/1993 khi Elliot, Maini, Feldmann, và cộng sự ở Viện Kennedy London sử dụng Remicade (được biết đến như là

cA2) để khẳng định giả thuyết cho rằng quá trình viêm đóng vai trò chính trong bệnh VKDT có liên quan tới TNF và có thể ức chế bằng

cách block chúng

Muller-Ladner et al Nat Clin Pract Rheum 2005;1:102-10 Melsheimer et al Biologics:Targets and Therapy 2019:13, pp139-178.

CƠ CHẾ BỆNH SINH BỆNH VIÊM KHỚP DẠNG THẤP

VÀ CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ

Các thuốc sinh học trong điều trị VKDT

2010 ACR/EULAR Classification Criteria

2011 ACR/EULAR Remission Criteria

1987 ACR Classification Criteria

Anti-TNF

Other Mode Of Action

Gần 20 năm kinh nghiệm

Remicade: Signs and

Simponi: Reduction of Joint

Damage + MTX nạve patients

Simponi: Signs and Symptoms

Kineret: MAR 2002

Kiểm sốt bệnh và hướng tới mục tiêu đạt được lui bệnh

Simponi Aria: Signs and Symptoms +

Physical Function + Joint Damage

Các thuốc sinh học điều trị VKDT

Infliximab Remicade® Janssen Biol & Merck

Anti TNFα

protein SC 25 mg x 2 weekly or 50 mg weekly

mg q2

IV

SC

10mg/kg 4 weeks 125mg/once weekly

Tocilizumab RoActemra® Roche Anti IL6 receptor monoclonal antibody

IV SC

8 mg /kg / 4 wks

162 mg qw

Những vấn đề cần cải thiện… Cần một kháng thể tốt hơn về …

Shealy D, et al mAbs 2010;2(4):1-12

Yêu cầu về một tác nhân mới

ức chế TNFα?

Sự phát triển của công nghệ sản xuất mAb

Sản xuất kháng thể bằng công nghệ chuyển gene

Treatment of Rheumatoid Arthritis with Biological Agents

By Hiroaki Matsuno Published: January 2, 2013 DOI: 10.5772/53321

Các DMARDs sinh học (Biological DMARDs)

Etanercept gắn với các TNFα hòa tan, ngăn các

Kháng thể đơn dòng gắn và trung hòa cả TNFα hòa tan và xuyên màng (Infliximab, Adalimumab, Golimumab)

So sánh ảnh hưởng của cấu trúc kháng TNFα

Giảm tính sinh miễn dịch?

Tăng thời gian bán thải của thuốc?

Vị trí của kháng TNFα trong các hướng dẫn

điều trị VKDT

Khuyến cáo Trị liệu đầu tiên Trị liệu thứ 2 Trị liệu thứ 3

EULAR1 Start MTX (LEF/SSZ) or combo of csDMARDs

First anti-TNF+MTX (unless CI) ABT, RTX, TCZ with MTX (unless CI)/second

anti-TNF with MTX (unless CI)

Brazil4,5 csDMARD mono or combo therapy (+CS) csDMARD combo therapy or bDMARD + MTX (after at

least two csDMARDs) Switch to another bDMARD or TOFA

APLAR6 csDMARD mono or csDMARD combo (±CS) Start triple csDMARD therapy or start bDMARD + MTX Switch to another bDMARD

PO: Per oral; Recommend.: Recommendation; CS: Corticosteroids

1Adapted from Smolen et al Ann Rheum Dis 2017;76:960-77 2Adapted from Singh et al Arthritis Care Res 2016;68: 1-25 3Adapted from Bykerk et al J Rheumatol 2012;39:1559-82 4Adapted from da Mota et al Rev Bras Reumatol 2012;52:135-74 5da Mota et al Rev

Bras Reumatol 2015;55:512-21 6Adapted from Lau et al Int J Rheum Dis 2015;18:685-713

HIỆU QUẢ CỦA NHÓM KHÁNG TNFα TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH VIÊM KHỚP DẠNG

THẤP

Đáp ứng lâm sàng của các thuốc sinh học

trong các nhĩm bn khác nhau (từ thử nghiệm lâm sàng)

Smolen and Aletaha Nat Rev Rheumatol 2015;11:276-89.

ACR70 Response Rates

ACR70 response rates to treatment with ABT (AGREE, AIM, ATTAIN), GLM (GO-BEFORE, GO‑FORWARD, GO‑AFTER), TCZ (FUNCTION, OPTION, RADIATE), and RTX (IMAGE, DANCER, REFLEX) in MTX-nạve patients, patients

with active disease despite MTX therapy (MTX-IR) and patients with active disease despite previous TNFi treatment (anti-TNF-IR) Response to MTX mono (at 6 months or 1 year) in the respective trials is shown in grey

Điều trị phối hợp thuốc sinh học và MTX cho đáp ứng tốt hơn về mặt lâm sàng trên bệnh nhân chưa từng điều trị với MTX so với bn đã điều trị với

MTX hoặc TNFi

Đáp ứng về mặt chức năng của các thuốc sinh học

trong các dân số khác nhau (từ thử nghiệm lâm sàng)

HAQ Scores at BL and After Biologic Therapy

Functional responses during clinical trials with ABT (AGREE, AIM, ATTAIN), GLM (GO-BEFORE, GO‑FORWARD, GO‑AFTER), TCZ (FUNCTION, OPTION, RADIATE), and RTX (IMAGE, DANCER, REFLEX) in MTX-nạve

patients, patients with active disease despite MTX therapy (MTX-IR) and patients with active disease despite previous TNFi treatment (anti-TNF-IR) HAQ levels at BL are shown in grey

Smolen and Aletaha Nat Rev Rheumatol 2015;11:276-89.

Điều trị phối hợp thuốc sinh học và MTX cho đáp ứng tốt hơn về mặt lâm sàng trên bệnh nhân chưa từng điều trị với MTX so với bn đã điều trị với

MTX hoặc TNFi

Hiệu quả bảo vệ cấu trúc của các thuốc sinh học

trong các dân số khác nhau (từ thử nghiệm lâm sàng)

Structural responses in TNFi studies that included MTX-nạve and MTX-IR patients and ABT in respective trials; Sharp or vdH-mSS for TNFi studies, Genant-mSS for AGREE and AIM

Đáp ứng về mặt cấu trúc

Hiệu quả bảo vệ cấu trúc của nhĩm ức chế TNF anpha tương tự nhau trên các nhĩm bệnh nhân

khác nhau (chưa từng hoặc đã điều trị với MTX)

Smolen and Aletaha Nat Rev Rheumatol 2015;11:276-89.

Kết quả dài hạn của các thuốc ức chế TNFα (MTX-IR)¥

Nghiên cứu lâm sàng phase 3 trong VKDT

¥No head to head (H2H) trials; *Among patients on active therapy (approved dose, anti-TNF+MTX) for the total length of FU, data are as observed; ‡Patients in TEMPO were not inadequate responders to MTX; Please note: the trials mentioned above included RA patients with active disease despite MTX (DMARD) therapy, except for ETN; patients were biologic naive, except RAPID1, which included some patients with prior exposure but excluded patients who did not respond to anti-TNFs; R: survival calculated from

Keystone et al Arthritis Rheum 2008:58:3319-29; Keystone et al Ann Rheum Dis 2014;73:2094-100.

Klareskog et al Lancet 2004; 363:675-81;

Keystone et al Arthritis Rheum 2007;56:3928-39.

Keystone et al Ann Rheum Dis 2009;68:789-96;

Keystone et al J Rheumatol 2016;43:298-306.

Đáp ứng lâm sàng theo thời gian của Golimumab (phân tích ITT)

GO-FORWARD

ACR20

ACR50

ITT: Intent-to-treat analysis with the following data imputation and treatment failure

rules : (1) missing BL values for continuous variables were replaced with the median

value, and LOCF methodology was applied to missing post-BL values; (2) pts who

discontinued study agent due to unsatisfactory therapeutic effect were considered as

non-responders.

Từ Thử nghiệm lâm sàng (RCTs) đến Dữ liệu thực tế

RCTs: chứng minh hiệu quả của thuốc trong điều kiện

lý tưởng , trước khi thuốc được lưu hành

RWE: bằng chứng về hiệu quả của thuốc trong hoàn cảnh, điều kiện thực tế , sau khi thuốc được lưu hành

Hiệu quả của Remicade, Simponi và Simponi IV trong VKDT

IFX, GLM, GLM IV cho hiệu quả rõ rệt trên tất cả chỉ số đánh giá mức

độ hoạt động bệnh theo thời gian

BioTRAC- Canada

Rahman et al EULAR 2019 #FRI0109 poster presentation.

0 20 40 60 80 100

Duy trì điều trị với các thuốc sinh học trên BN VKDT

Finland ROB-FIN Registry - RA

Aaltonen et al Scan J Rheumatol 2017;46:359-63.

Tỷ lệ ngưng điều trị (%) với TNFi ở bn VKDT chưa từng điều trị sinh học trước đó

Based on Kaplan-Meier survival analysis Data are shown as % (95 % confidence interval); bDMARD: biologic disease-modifying anti-rheumatic drug.

For internal use only All marketing materials require local review before external use 27

Duy trì điều trị với Golimumab: Dữ liệu thực tế từ Nhật Bản

• 2.265 BN VKDT điều trị với thuốc sinh học đầu tiên hoặc thứ hai, thời gian theo dõi 18 tháng (2012-2014) 48

• Golimumab có tỷ lệ bệnh nhân duy trì điều trị cao nhất (100%) ở tháng 6,12,18, trong nhóm bn VKDT được điều trị với thuốc sinh học đầu tiên, 48

Study population

Mahlich and Sruamsiri (2016)

Hiệu quả và sự duy trì điều trị với Golimumab

trên Bệnh nhân VKDT chưa điều trị với thuốc sinh học.

Mourau et al Acta Reumatol Port 2017;42:141-9.

Rheumatic Diseases Portuguese Registry - RA

Kaplan-Meier survival curve for patients in GLM treatment with a FU of ≥52

Weeks (n=93)

Golimumab 50 mg + MTX chứng minh hiệu quả trong điều trị bn VKDT hoạt động, phù hợp với kết quả từ các thử nghiệm lâm sàng

Hoạt tính bệnh giảm đáng kể trong suốt 52 tuần và cải thiện rõ rệt về chức năng vận động đã được quan sát, cũng như tỷ lệ bn duy trì điều trị cao theo thời gian

75.3%

Discontinuations due to: 65% inefficacy, 9%

SAE, 4% surgery, 22% other reasons

• 38,3% bệnh nhân đạt lui bệnh (DAS28 ESR <2.6) (n=60)

• 91.9% bệnh nhân cải thiện chức năng vận động (HAQ

DI thay đổi > 0.22) (n=37)

• 35.2% bệnh nhân có điểm HAQ < 0,5 (n=54)

• Nồng độ CRP có liên quan đến sự thuyên giảm về chức năng vận động (HAQ<0.5), tăng 1 đơn vị CRP sẽ làm giảm 46% tỷ lệ lui bệnh về chức năng vận động

Hiệu quả ở tuần 52*

Duy trì điều trị với các thuốc ức chế TNF α tiêm dưới da,

trên bn VKDT, 2 năm theo dõi

Favalli et al Int J Rheum Dis 2018;21:422-30.

Italy LORHEN Registry – 2nd line biologic RA therapy

2-year overall retention rate 2-year drug survival by co-medication 2-year drug survival by TNFi

Overall (N=195)

ETN (n=76)

ADA (n=68)

GLM (n=51)

Adverse events, %

Major infection/Malignancy Injection-reaction/Cutaneous disease Cardiovascular disease/Liver toxicity Death/Other adverse events

3.6/0.5 6.7/1.5 0.5/1.0 0.5/0.5

3.9/0 7.9/2.6 1.3/1.3 0/1.3

5.9/0 7.4/1.5 0/1.5 1.5/0

0/2.0 3.9/0 0/0 0/0

Pregnancy/Compliance/Drop-out, % 1.0/1.5/2.0 1.3/1.3/1.3 0/0/1.5 2.0/4.0/4.0

Nguyên nhân ngưng điều trị

Dữ liệu từ thực tế điều trị cho thấy :

- Ức chế TNF α là 1 lựa chọ tốt cho bệnh nhân VKDT thất bại với anti-TNF đầu tiên, đặc biệt trong phối hợp với csDMARDs

- Golimumab cho tỷ lệ duy trì điều trị với thuốc tốt hơn

ADA và ETN

Dự đoán đáp ứng điều trị với Golimumab

Dự đoán lui bệnh hoặc hoạt tính bệnh thấp ở bệnh nhân VKDT được điều trị với

NGHIÊN CỨU GO-MORE

 Tổng quan: đánh giá hiệu quả và an toàn của Golimumab SC và Golimumab IV trên bệnh nhân

VKDT thất bại với điều trị cổ điển trước đó

 N= 3366 bn VKDT

 Kết quả:

 82,1% bn đạt đáp ứng Eular tốt/trung bình và 23.9% bn đạt lui bệnh ở tháng thứ 6

 Không có sự khác biệt đáng kể về đáp ứng khi so sánh Golimumab+MTX và Golimumab+ DMARDs khác (LEF/SSZ)

Kết quả từ nghiên cứu Go-More

Bền vững theo thời gian

So sánh đáp ứng của Golimumab trong phối hợp các DMARDs cổ điển khác nhau

63

74

81 67

66

74

81

Percentage of Patients (%)

*A good or moderate response was defined as DAS28-ESR improvement >1.2 from any baseline score or an improvement of 0.6-1.2 from a baseline score ≤5.1

GLM: Golimumab csDMARD: conventional synthetic DMARD

Dự đoán hoạt tính bệnh thấp (LDA) sau 1 lần tiêm Golimumab

Dasgupta et al EULAR 2014 #THU0155.

Findings Predictors (final regression model) OR/p-value

Non-significant factors Smoking, failed DMARDs, MTX dose, DD

Greater likelihood of LDA

Younger age Absence of comorbiditiesLower BL TJC28

Lower BL SJC28Lower PGALower HAQ (≥1.75 vs 0-1.125)Lower ESR

0.987/0.00291.470/0.00200.892/<0.00010.970/0.01850.991/0.00130.706/0.01500.453/<0.0001

Ở tháng thứ nhất (1 lần tiêm Golimumab), 16.6% đạt LDA và 7.7% đạt lui bệnh

DD: disease duration; BL: baseline; multivariate model predicting remission at 1 month

GO-MORE Post-hoc Analyses

Dự đoán lui bệnh khi điều trị với GOLIMUMAB

Durez et al EULAR 2014 #AB0405.

Findings Predictors (final regression model) OR/p-value

-Lower likelihood of Remission

Female sexOlder ageHigher HAQ score category

Highest vs lowestMedium vs lowest

0.652/0.00010.984/0.0001

0.622/0.00010.713/0.002

Greater likelihood of Remission

Lower BL ESR TJC28

Absence of comorbidities

0.565/0.00010.943/0.00011.393/0.0017

23.9% (784/3280) bn đạt lui bệnh sau 6 tháng

GO-MORE Post-hoc Analyses

Final multivariate model

Giới tính, Tuổi, ESR, HAQ, Không có bệnh đi kèm, và TJC28 ở thời điểm ban đầu cho phép dự đoán chính xác lui bệnh và LDA ở 6 tháng đầu tiên

điều trị với GLM Mô hình này cho phép lựa chọn bn tốt hơn trước khi điều trị với TNFi

Vastesaeger et al ACR 2014 #2493 EULAR 2015 #SAT0160.

Dự đoán lui bệnh hoặc hoạt tính bệnh thấp ở bệnh nhân VKDT được điều trị với GOLIMUMAB

 Được phân tích từ 3280 bn trong n/c GO-MORE

LDA ở 1 tháng liên quan với giới tính nam; không có bệnh đi kèm; thấp

hơn về tuổi, TJC28, SJC28, PGA, HAQ, and ESR

Lui bệnh ở 6 tháng liên quan đến giới tính nam; không có bệnh lý đi kèm;

Thấp hơn về tuổi, HAQ, ESR, và TJC28.

Sau 1 tháng: 16,6% bn đạt LDA và 7,7% đạt lui bênh Sau 6 tháng: 37,4% bn đạt LDA và 23.9% bn đạt lui bệnh

GO-MORE

GO-MORE Post-hoc Analyses

Sự khác biệt về hoạt tính bệnh ở thời điểm ban đầu và tỷ lệ lui bệnh ở một số khu vực địa lý

Adapted from Durez et al Clin Rheum 2018; Epub 02Apr doi:10.1007/s10067-018-4074-6.

Europe (n=1,818)

Canada (n=218)

Middle East (n=88)

Latin America (n=906)

South Africa (n=117)

Asia (n=133)

Data presented as mean (standard deviation) or n (%) unless otherwise noted

*Moderate Disease Activity: DAS28-ESR = 3.2-5.1; **High Disease Activity: DAS28-ESR>5.1

GLM: Golimumab

Trong tất cả các vùng, Golimumab được dùng phối hợp với MTX hoặc csDMARDs khác

Tỷ lệ lui bệnh theo vùng

* Remission defined as DAS28-ESR <2.6

Mối quan hệ giữa hoạt tính bệnh ở thời điểm ban đầu (DAS28-ESR) và tỷ lệ bệnh nhân đạt lui bệnh* sau 6 tháng điều trị

Golimumab

Durez et al ACR 2013 #446.

0 10 20 30 40 50 60

4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0

GO-MORE Post-hoc Analyses

Nhóm bệnh nhân có hoạt tính bệnh cao hơn ở thời điểm ban đầu, cho kết quả thấp

hơn về tỷ lệ bệnh nhân đạt lui bệnh (Trừ khu vực nam Phi)