NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM HÌNH ẢNH TỔN THƯƠNG DI CĂN XƯƠNG CỦA BỆNH NHÂN UNG THƯ TRÊN XẠ HÌNH SPECT/CT

NGUYỄN HẢI HOÀNGNGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM HÌNH ẢNH TỔN THƯƠNG DI CĂN XƯƠNG CỦA BỆNH NHÂN UNG THƯ TRÊN XẠ HÌNH SPECT/CT LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC HÀ NỘI – 2019... NGUYỄN HẢI HOÀNGNGHIÊN CỨU ĐẶC Đ

NGUYỄN HẢI HOÀNG

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM HÌNH ẢNH

TỔN THƯƠNG DI CĂN XƯƠNG CỦA BỆNH NHÂN

UNG THƯ TRÊN XẠ HÌNH SPECT/CT

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

HÀ NỘI – 2019

NGUYỄN HẢI HOÀNG

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM HÌNH ẢNH

TỔN THƯƠNG DI CĂN XƯƠNG CỦA BỆNH NHÂN

UNG THƯ TRÊN XẠ HÌNH SPECT/CT

Chuyên ngành: Ung thư

Tôi là Nguyễn Hải Hoàng, học viên lớp cao học khóa 26, chuyên ngành

Ung thư, Trường Đại Học Y Hà Nội, xin cam đoan:

1 Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướngdẫn của PGS TS Lê Ngọc Hà

2 Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đãđược công bố tại Việt Nam

3 Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác,trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơinghiên cứu

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm về những cam kết này

Hà Nội, ngày 1 tháng 8 năm 2019

Học viên

Nguyễn Hải Hoàng

99mTc- MDP Technetium 99m Methylene diphosphonate

CT Cắt lớp vi tính (Computed Tomography)

DCPX Dược chất phóng xạ

ĐVPX Đồng vị phóng xạ

FDG Fluorodeoxyglucose

GLUT Glucose transporter

LEAP Năng lượng thấp đa năng (Low Energy All Purpose)

LEHR Năng lượng thấp độ phân giải cao (Low Energy High Resolution) MRI Cộng hưởng từ (Magnetic resonance imaging)

NIS Sodium-iodine symporter

PET Cắt lớp bức xạ Positron (Positron emission tomography)

SPECT Chụp cắt lớp vi tính đơn photon (Single photon emission puted tomoraphy)

com-SUV Giá trị hấp thu chuẩn (Standardized Uptake Value)

VOI Thể tích quan tâm (Volume of interes)

WBS Chụp xạ hình xương toàn thân (Whole-body bone scintigraphy)

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

1.1 Khái quát về hệ xương và di căn xương 3

1.1.1 Đặc điểm giải phẫu, sinh lý hệ thống xương 3

1.1.2 Đặc điểm dịch tễ, giải phẫu bệnh ung thư di căn xương 6

1.1.3 Sinh lý bệnh của di căn xương 7

1.1.4 Cơ chế của ung thư di căn vào xương 8

1.2 Chẩn đoán di căn xương 10 1.2.1 Lâm sàng và chẩn đoán di căn xương 10

1.2.2 Vai trò của X quang trong chẩn đoán di căn xương 11

1.2.3 Vai trò của chụp cắt lớp vi tính trong chẩn đoán di căn xương 12

1.2.4 Vai trò của cộng hưởng từ (MRI) trong chẩn đoán di căn xương 14

1.2.5 Vai trò của PET/CT trong chẩn đoán di căn xương 15

1.2.6 Vai trò của xạ hình xương trong chẩn đoán di căn xương 19

1.3 Vai trò của SPECT/CT trong chẩn đoán di căn xương 27 1.4 Một số nghiên cứu trên thế giới về SPECT/CT 30 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 32 2.1 Đối tượng nghiên cứu 32 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 32

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 32

2.2 Phương pháp nghiên cứu 33 2.2.1 Phương pháp chọn mẫu 33

2.2.2 Thiết kế nghiên cứu 33

2.2.3 Các bước tiến hành 33

2.2.4 Dược chất phóng xạ, phương tiện và quy trình kỹ thuật 34

2.3 Xử lý số liệu 42

2.4 Đạo đức trong nghiên cứu 43

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 45

3.1 Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân di căn xương 45

3.2 Đặc điểm hình ảnh SPECT/CT của các tổn thương di căn xương533.3 Mối liên quan giữa các biến đổi về hình thái và chuyển hóa của tổnthương di căn xương trên SPECT/CT 58

4.1 Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân di căn xương 60

4.2 Đặc điểm hình ảnh SPECT/CT của các tổn thương di căn xương694.3 Mối liên quan giữa các biến đổi về hình thái và chuyển hóa của tổnthương di căn xương trên SPECT/CT 75

KHUYẾN NGHỊ 82

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Bảng 2.1 Đánh giá chỉ số toàn trạng ECOG 38

Bảng 2.2 Đánh giá mức độ đau dựa trên thang điểm VAS 38

Bảng 3.1 Một số đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân trong nghiên cứu 45

Bảng 3.2 Vị trí đau trên bệnh nhân ung thư 46

Bảng 3.3 Lí do bệnh nhân đến chụp xạ hình xương 47

Bảng 3.4 Tỷ lệ các loại bệnh ung thư 47

Bảng 3.5 Tuổi trung bình của bệnh nhân ở từng loại ung thư 48

Bảng 3.6 Tỷ lệ giới tính và các ung thư nguyên phát 48

Bảng 3.7 Mối liên quan giữa ung thư nguyên phát và vị trị di căn 50

Bảng 3.8 Mối liên quan giữa ung thư nguyên phát và vị trí tổn thương xương trên CT 53

Bảng 3.9 Mối liên quan giữa đặc điểm hình thái di căn xương và từng loại bệnh ung thư 54

Bảng 3.10 Số lượng bệnh nhân di căn xương được phát hiện trên xạ hình xương và trên SPECT/CT 55

Bảng 3.11 Số lượng tổn thương di căn xương của bệnh nhân được phát hiện trên xạ hình xương 55

Bảng 3.12 Đặc điểm hình thái tổn thương chỉ phát hiện được trên SPECT/CT và không phát hiện được trên XHX 55

Bảng 3.13 Các phương pháp chẩn đoán hình ảnh khác khi SPECT/CT nghi ngờ di căn xương 57

Bảng 3.14 Hình thái tổn thương ở những bệnh nhân nghi ngờ trên SPECT/CT 57

Bảng 3.15 Mối liên quan giữa SUVmax và vị trí xương di căn 58

Bảng 3.16 Mối liên quan giữa SUVmax và các loại bệnh ung thư 59

Biểu đồ 3.1 Điểm toàn trạng ECOG 45

Biểu đồ 3.2 Điểm đau VAS 46

Biểu đồ 3.3 Các phương pháp điều trị đã được sử dụng 49

Biểu đồ 3.4 Số lượng và vị trí phân bố tổn thương di căn xương 49 Biểu đồ 3.5 Tỷ lệ phân bố tổn thương di căn xương ở ung thư phổi

Hình 1.2 Hình ảnh mô bệnh học của xương bình thường (A) tổn thương di

căn dạng hủy xương (B) và tạo xương (C) 5

Hình 1.3 Tổn thương di căn xương dạng hủy xương (A) và tạo xương (B) 7

Hình 1.4 Các bước di căn tế bào ung thư từ vị trí khối u nguyên phát đến xương.9 Hình 1.5 Thang điểm đánh giá mức độ đau VAS 11

Hình 1.6 (A) Hình ảnh Xquang ung thư di căn đầu trên xương cánh tay (B) Hình ảnh chụp cắt lớp vi tính ung thư di căn cột sống 11

Hình 1.7 Tổn thương hỗn hợp, tạo, hủy xương ở bệnh nhân ung thư vú 13

Hình 1.8 Hình ảnh MRI ung thư di căn cột sống ngực gây chèn ép tủy và xâm lấn ra phần mềm trên các chuỗi xung FLAIR, T1, T2 và STIR 15

Hình 1.9 Nguyên lý cơ bản của ghi đo trùng phùng hủy hạt 16

Hình 1.10 Mô hình và qui trình chuẩn ghi hình PET/CT 17

Hình 1.11 Hình ảnh FDG PET/CT di căn xương đa ổ kèm di căn gan và hạch trung thất 19

Hình 1.12 Sơ đồ chiến thuật chẩn đoán di căn xương 21

Hình 1.13 Hình ảnh bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt di căn xương nhiều vị trí trên xạ hình xương toàn thân 26

Hình 1.14 Hình ảnh xạ hình xương toàn thân và SPECT/CT 27

Hình 1.15 Hình ảnh xạ hình xương và SPECT/CT ở thời điểm 1 (A) và thời điểm 2 (B) của bệnh nhân ung thư vú di căn xương 29

Hình 2.1 Thang điểm VAS đánh giá mức độ đau 33

Hình 2.2 Hình ảnh xạ hình SPECT/CT trên bệnh nhân Ung thư tuyến giáp, tổn thương khuyết xạ tại vị trí cán xương ức trên SPECT và hủy xương trên CT 40

Hình 2.3 Vẽ vùng thể tích quan tâm trên phần mềm QMETRIX và tính toán giá trị hấp thu chuẩn tối đa 42

Hình 4.1 Hình ảnh SPECT/CT 68

Hình 4.2 Hình ảnh SPECT/CT 70

Hình 4.3 Hình ảnh xạ hình xương toàn thân và SPECT/CT 75

ĐẶT VẤN ĐỀ

Xương là một trong những vị trí di căn thường gặp ở bệnh nhân ung thư.Việc phát hiện sớm di căn xương có ý nghĩa quan trọng trong điều trị và cảithiện chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân [1] Tại Mỹ, hàng năm có trên mộttriệu ca ung thư mới mắc, trong đó ước tính khoảng 300.000 - 400.000 bệnhnhân ung thư có di căn xương [2] Tại Việt Nam, số lượng bệnh nhân ung thưngày càng tăng, mặc dù chưa có thống kê chính thức về số ca có di căn xươngnhưng do phát hiện ung thư ở giai đoạn muộn nên thường có tỷ lệ di cănxương cao hơn so với ở các nước phát triển Di căn xương không những làmgiảm thời gian sống thêm của bệnh nhân mà còn gây ra các biến chứng nhưgãy xương bệnh lý, tăng canxi máu và chèn ép tủy sống, làm giảm chất lượngcuộc sống, gia tăng chi phí điều trị cho bệnh nhân [1]

Hiện nay, có nhiều phương pháp để chẩn đoán di căn xương Trong cácxét nghiệm cận lâm sàng, chụp X quang là phương pháp đơn giản, dễ thựchiện nhưng độ nhạy, độ đặc hiệu thấp Trên phim X quang, người ta thườngchỉ phát hiện được những tổn thương xương có thay đổi mật độ từ 30-50%[3] Chính vì vậy, tổn thương thường được phát hiện ở giai đoạn muộn Sinhthiết xương làm giải phẫu bệnh là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán Tuy nhiên,đây là phương pháp xâm lấn, khó thực hiện nếu tổn thương ở sâu hoặc ở vị tríkhó sinh thiết Ngoài ra, nếu lấy mẫu không chính xác sẽ cho kết quả âm tínhgiả Bên cạnh CT, MRI, PET/CT có độ nhạy và độ đặc hiệu cao, một trongnhững phương pháp kinh điển mà ngày nay được sử dụng phổ biến là xạ hìnhxương toàn thân

Xạ hình xương toàn thân có độ nhạy cao, khảo sát được toàn bộ hệ xươngnhưng độ đặc hiệu còn chưa cao do không xác định được chính xác vị trí, hìnhthái của tổn thương xương Trên thực hành y học hạt nhân, để tăng độ tin cậycủa chẩn đoán, các bác sĩ cần phân tích hình ảnh xạ hình xương dựa trên vị trí

tổn thương, đặc điểm lâm sàng và có thể phải đối chiếu với các phương phápchẩn đoán hình ảnh khác như Xquang, CT, MRI Sự ra đời của SPECT/CT đãkhắc phục được một số nhược điểm này do có sự kết hợp giữa hình ảnh chuyểnhóa và hình ảnh hình thái, cấu trúc Chụp SPECT (chụp cắt lớp vi tính đơnphoton) cho hình ảnh 3 chiều: chiều cắt ngang (transverse), cắt đứng dọc(sagittal) và cắt đứng ngang (coronal) kết hợp với hình ảnh của CT chỉ trongmột lần chụp Mặc dù chỉ là CT liều thấp nhưng đã góp phần gia tăng khả năngđịnh vị chính xác vị trí tổn thương, đặc biệt là những tổn thương kích thướcnhỏ, ở sâu mà xạ hình xương toàn thân khó xác định được [4] [5] [6] Hơn nữa,việc định lượng giá trị hấp thu chuẩn (SUV) trên SPECT/CT mang lại nhữngthông tin về chuyển hoá với độ tin cậy cao ngay cả khi chưa có sự thay đổi vềmặt hình thái của tổn thương [7] Nhiều nghiên cứu đã cho thấy mối liên quangiữa SUV với hình thái tổn thương xương trên CT, định lượng SUV được nhậnđịnh như một dấu ấn sinh học trong ung thư [8] [9] Đồng thời, các nghiên cứunày cũng đã mở ra nhiều hướng đi mới trong việc đánh giá đáp ứng sau điều trị[10] [11] Tại Việt Nam, một số cơ sở đã trang bị máy SPECT/CT Tuy nhiên,

số lượng đề tài nghiên cứu về vấn đề này còn khá hạn chế

Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài: “Nghiên cứu đặc điểm hình ảnh tổn thương di căn xương của bệnh nhân ung thư trên xạ hình SPECT/CT”

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Khái quát về hệ xương và di căn xương

1.1.1 Đặc điểm giải phẫu, sinh lý hệ thống xương

Xương người gồm 206 xương lớn, nhỏ liên kết với nhau bởi các khớptạo thành bộ xương và chia ra (Hình 1.1):

Hình 1.1 Hệ xương người phía trước [12]

16- Xương mác

17- Xương - cổ chân.

- Các xương trục (hệ xương trục) theo trục thẳng đứng của cơ thể gồm:xương đầu - mặt 22 xương, xương cột sống 26 xương, xương lồng ngực(khung xương lồng ngực) 25 xương

- Các xương bên (hệ xương bên hay các xương phụ) gồm: xương bênchi trên 64 xương, xương bên chi dưới 62 xương [13]

Mô xương có 3 loại tế bào: tạo cốt bào, cốt bào và huỷ cốt bào [14]

Tạo cốt bào:

Là những tế bào tạo chất gian bào xương rồi tự vùi mình vào trong đó

để trở thành tế bào xương Tạo cốt bào hình đa diện hoặc hình trụ, có cácnhánh bào tương nối với nhau, xếp thành hàng trên bề mặt các bè xương đanghình thành Mỗi tạo cốt bào chứa một nhân lớn, hình cầu Bào tương ưa màubase và chứa nhiều lưới nội bào hạt, nhiều ty thể, bộ Golgy phát triển, hạtvùi glycogen, enzym (Phosphatase kiềm: tham gia làm lắng đọng calci chấtcăn bản xương)

Cốt bào không có khả năng phân chia nhưng có vai trò trong việc duytrì chất nền xương Sự chết của tế bào xương dẫn đến sự hấp thụ chất nềnxương xung quanh nó

Hủy cốt bào

Là những tế bào có kích thước lớn, có nhiều nhân, xuất hiện ở nhữngvùng xương hoặc sụn đang bị phá huỷ Nhân thường hình cầu, bào tương ưaacid và chứa nhiều tiểu thể (lysosomes), nhiều không bào, ty thể và bộ golgyphát triển Ở phía tiếp xúc với sụn hoặc xương đang bị phá huỷ, bề mặt tế bào

có nhiều vi nhung mao ăn sâu vào chất căn bản xương

Vai trò của huỷ cốt bào: huỷ cốt bào tiêu huỷ xương hoặc sụn Huỷ cốtbào chế tiết acid, enzym collagenase và một số enzym ly giải protein khác đểtiêu huỷ chất căn bản xương và giải phóng các muối khoáng

Hình 1.2 Hình ảnh mô bệnh học của xương bình thường (A) tổn thương

di căn dạng hủy xương (B) và tạo xương (C) [15].

Màng xương

Là một màng liên kết bọc ngoài miếng xương, gồm 2 lớp:

- Lớp ngoài: được tạo bởi những bó sợi collagen, ít sợi chun, tế bào sợi

và chứa nhiều mạch

- Lớp trong: dán sát vào xương, lớp này được cấu tạo bởi những sợi

collagen hình cung xâm nhập vào chất nền xương, liên kết màng xương vớixương gọi là sợi Sharpey và những tế bào sợi, những tiền tạo cốt bào là tiềnthân của tạo cốt bào Lớp trong của màng xương được gọi là lớp tạo xương

 Tuỷ xương

Tuỷ xương là mô liên kết nằm trong hốc tủy của xương xốp và ống tuỷcủa xương dài Có 4 loại tuỷ: tuỷ tạo cốt, tuỷ tạo huyết, tuỷ mỡ và tuỷ xơ

- Tuỷ tạo cốt: là mô liên kết có những tiền tạo cốt bào, tạo cốt bào, huỷ

cốt bào đảm nhiệm việc xây dựng và phá huỷ xương

- Tuỷ tạo huyết: là mô lưới có nhiều mao mạch kiểu xoang, nằm trong

hốc tuỷ của đầu các xương dài và xương dẹt Trong các lỗ lưới của mô võng

là các tế bào máu thuộc các dòng: hồng cầu, bạch cầu đa nhân, tế bào nhânkhổng lồ, bạch cầu đơn nhân

- Tuỷ mỡ: màu vàng, được cấu tạo bởi những tế bào mỡ xen lẫn với các

đại thực bào, tế bào trung mô kém biệt hoá, tế bào lưới

- Tuỷ xơ: màu xám, được cấu tạo chủ yếu bởi các tế bào sợi và các sợi

collagen

1.1.2 Đặc điểm dịch tễ, giải phẫu bệnh ung thư di căn xương

Hệ thống xương là một trong những cơ quan hay bị ung thư di cănnhất và thường gây ảnh hưởng nhiều đến chất lượng cuộc sống của bệnhnhân Tại Mỹ, hàng năm có trên một triệu ca ung thư mới mắc, trong đóước tính khoảng 300.000 - 400.000 bệnh nhân ung thư có di căn xương,chiếm từ 30-70% trong tổng số bệnh nhân bị ung thư [16] Di căn xương cóthể gây ra các biến chứng nguy hiểm, thường gặp là gãy xương bệnh lý vàchèn ép tủy sống

Các loại ung thư thường gây di căn vào xương bao gồm ung thư ở các

cơ quan như phổi, vú (nữ), tuyến tiền liệt, thận, tuyến giáp, dạ dày Trong số

đó, khoảng 2/3-3/4 bệnh nhân ung thư vú và ung thư tuyến tiền liệt có di cănxương, đối với ung thư phổi, tuyến giáp và ung thư biểu mô tế bào thận thì tỷ

lệ di căn xương là 30 – 40% Di căn xương có thể xảy ra ở bất kỳ xương nào,nhưng thường gặp phải ở các xương có nhiều tủy như: cột sống, xương chậu,xương sườn, xương sọ (chiếm số lượng 70%), xương cánh tay, xương dài ởhai chi chiếm khoảng 10% [2]

Dựa theo đặc điểm hình thái và sinh lý bệnh, tổn thương di căn xươngđược chia thành 03 loại [17]:

- Tổn thương dạng hủy xương: trong trường hợp tổn thương u kíchthích sự tạo ra các yếu tố thúc đẩy tế bào hủy xương phát triển và hoạt động

Từ đó dẫn đến sự phá hủy vỏ xương, làm yếu xương và gãy xương bệnh lý

- Tổn thương dạng tạo xương: thường gặp khi có sự quá phát của các tếbào tạo xương gây nên sự dày đặc nhưng không sắp xếp, phá hoại tổ chứcxương dẫn đến làm yếu cấu trúc xương

- Tổn thương dạng hỗn hợp: là trường hợp có cả tổn thương dạng hủyxương và tổn thương dạng tạo xương

Hình 1.3 Tổn thương di căn xương dạng hủy xương (A) và tạo xương (B)[15] 1.1.3 Sinh lý bệnh của di căn xương

* Phân loại tổn thương di căn xương

Tổn thương di căn xương được phân loại thành hủy xương (osteolytic),tạo xương (osteoblastic) và hỗn hợp (mixed) Tổn thương hủy xương có thểgây đau ở mức độ khủng khiếp, gãy xương bệnh lý, tăng canxi máu mức độnặng đe đọa tính mạng, chèn ép tủy và các hội chứng chèn ép thần kinh khác.Hơn nữa, các tổn thương tạo xương cũng gây đau và gãy xương bệnh lý dochất lượng xương kém được tạo ra bởi các tế bào tạo xương [15] Thể hủyxương chiếm 80-85% trong di căn xương của ung thư vú và 100% trong đa utủy Trong khi đó, tổn thương di căn xương của ung thư tuyến tiền liệt phầnlớn là thể tạo xương Theo một nghiên cứu của Saad và cộng sự, tiến hành trên

3049 bệnh nhân đa u tủy xương, ung thư vú, tuyến tiền liệt, phổi…cho thấy tỷ

lệ biến chứng gãy xương lên tới 43% với bệnh đa u tủy xương, tiếp đến là doung thư vú, cuối cùng là ung thư phổi và các bệnh ung thư khác (chỉ có 17%)[18]

* Triệu chứng và biến chứng của di căn xương

Đau và hạn chế vận động xuất hiện trong khoảng 65-75% bệnh nhân

di căn xương Hơn thế, di căn xương là nguyên nhân phổ biến nhất của đau

do ung thư [19] Cơ chế gây đau bao gồm đau cảm thụ và đau thần kinh.Đau do cảm thụ là khi các thụ cảm thể đau ở màng trong xương (endostium)

bị kích thích bởi các chất trung gian hóa học như prostaglandins, trienes, chất P, bradykinine, interleukins 1 và 6, endothelins và yếu tố hoại

leuko-tử khối a (TNF-a) Ngoài ra, đau do cảm thụ còn do màng ngoài xương iostium) bị căng giãn bởi tổn thương di căn xương, hoặc gãy xương [20][21] Đau thần kinh xảy ra khi tổn thương ung thư xâm lấn và phá hủy cáccấu trúc thần kinh như tủy sống, rễ thần kinh, dây thần kinh ngoại vi và cótính chất đau bỏng buốt, dữ dội hoặc kiểu điện giật [21] Gãy xương bệnh lýcũng là triệu chứng thường gặp trong di căn xương thể hủy xương Ngoài ra,chèn ép tủy sống do di căn xương cột sống là một biến chứng cấp cứu trongthực hành lâm sàng ung thư vì tổn thương thần kinh chỉ hồi phục trong 24-48h ở thời điểm chẩn đoán Các triệu chứng báo trước gồm đau khu trú tạicột sống, yếu chi và thường xuất hiện vài tuần hoặc vài tháng [20] Ngoài ra,một biến chứng chuyển hóa phổ biến nữa trên bệnh nhân di căn xương làtăng canxi máu Biểu hiện tăng canxi máu thể hiện trên hệ tiêu hóa như buồnnôn, nôn, chán ăn, táo bón, đau bụng; trên thận như tiểu nhiều, khát nước,các dấu hiệu mất nước và các rối loạn về tâm thần [20]

(per-1.1.4 Cơ chế của ung thư di căn vào xương

Di căn xương là một quá trình gồm nhiều bước được đặc trưng bởi sựmất liên kết giữa các tế bào, khả năng xâm nhập vào hệ thống mạch máu vàsống sót trong quá trình lưu thông, sau đó là bám mạch, thoát mạch và đếncác cơ quan, tránh né các phản ứng miễn dịch tại chỗ đồng thời tăng trưởng ởcác cơ quan ở xa [22] (Hình 1.4) Người ta ước tính rằng 3 - 4 x 106 tế bàoung thư/gam khối u có thể đến được dòng máu mỗi ngày [23] Tuy nhiên, chỉ

có một số ít các tế bào ung thư đến được mạch máu có các đặc tính sinh họcphù hợp để tồn tại và phát triển ở các vị trí xa [24] Hiểu biết về di căn xương

đã cho phép phát triển thêm các phương pháp điều trị mới hiện đang đượcđánh giá trong các thử nghiệm lâm sàng

Hình 1.4 Các bước di căn tế bào ung thư từ vị trí khối u nguyên phát đến xương

Chuyển tiếp trung biểu mô (EMT) tạo ra một kiểu hình xâm lấn (mất sự kết dính của tế bào-tế bào, tăng khả năng vận động và suy thoái chất căn bản) cho các tế bào ung thư Đồng thời ung thư nguyên phát thúc đẩy sự hình thành mạch máu mới, tạo điều kiện cho các tế bào ung thư xâm nhập

vào hệ thống tuần hoàn và xâm nhập vào xương [27]

Các tế bào ung thư di căn đến xương bằng hai con đường chính làđường động mạch và tĩnh mạch Ngoài ra, có thể di căn theo đường bạchhuyết hoặc xâm lấn trực tiếp [28] Trong đó, di căn theo đường mạch máu làchủ yếu Năm 1940, Batson đã mô tả đám rối tĩnh mạch cột sống Các tĩnhmạch này không có van nên cho phép dòng máu có sự hồi lưu vào cột sốngkhi áp lực trong lồng ngực hoặc ổ bụng tăng lên Điều này lí giải việc di căn

ưu thế vào cột sống ở một số loại ung thư, đặc biệt là ung thư vú và ung thưtuyến tiền liệt Xương là kho chứa lượng lớn các yếu tố tăng trưởng tại chỗnhư TGF-beta, I-LGF 1 (insulin – like growth factor), FGF (fibroblastgrowth factor) Khi tế bào ung thư di căn xương, chúng tạo ra phân tử kếtdính trên bề mặt tế bào để gắn với tế bào đệm của mạng lưới xương Việc

gắn kết này kích thích các tế bào đệm, tiền tạo cốt bào, tế bào miễn dịch tiết

ra các yếu tố tăng trưởng bao gồm các cytokin (IL1, IL6), TNF (tumornecrosis factor), TGF-beta, EGF (epidermal growth factor), PTH-rP(parathyroid hormone – related protein), I-LGF I, yếu tố hoạt hóa đại thựcbào, RANK Những enzyme này có thể tác động trực tiếp, song phần lớnphải thông qua sự hiện diện của tạo cốt bào mới kích thích được hủy cốt bàohoạt động gây hủy xương, đồng thời thúc đẩy tạo cốt bào tạo xương mới.Quá trình tiêu xương của hủy cốt bào lại kích thích các tế bào miễn dịch tạo

ra các yếu tố phát triển u Từ đó, kích thích các tế bào ung thư phát triển tạo

ra vòng xoắn bệnh lý làm cho quá trình rối loạn chuyển hóa xương càngnặng hơn Tùy từng loại ung thư nguyên phát và đồng thời cũng phụ thuộcvào từng thời điểm mà quá trình thúc đẩy hủy xương mạnh hơn tạo xươnghoặc ngược lại

1.2 Chẩn đoán di căn xương

1.2.1 Lâm sàng và chẩn đoán di căn xương

- Hỏi tiền sử, bệnh sử và thăm khám lâm sàng có vai trò quan trọng.Bên cạnh triệu chứng của tổn thương ung thư nguyên phát, đau xương là triệuchứng thường gặp nhất, đôi khi là triệu chứng duy nhất để bệnh nhân đi khám

và điều trị các bệnh lý xương khớp Ngoài ra, bệnh nhân có thể gặp triệuchứng tê chân tay tiến triển dẫn đến yếu, liệt chi, thường gặp trong di cănxương gây chèn ép tủy

- Trên lâm sàng, bác sỹ thường sử dụng thang điểm đau để đánh giámức độ đau của bệnh nhân Thang điểm đau có thể được đánh giá dựa trênmột bản báo cáo, hành vi, hay dựa vào đặc điểm sinh lý Ngày nay, cùng vớicác chỉ số như mạch, huyết áp, nhiệt độ, nhịp thở, thang điểm đau được nhiềunhà lâm sàng xem xét như là dấu hiệu sinh tồn thứ 5 (the Fifth Vital Sign).Thang điểm đau của từng lứa tuổi là khác nhau Đối với trẻ em, người ta

thường dùng “Wong-Baker FACES Pain Rating Scale” là thang điểm dựatrên nét mặt bệnh nhân, được đánh dấu từ 0-10 Đối với người lớn, thườngdùng thang điểm đau VAS (Visual Analog Scale) Thang điểm đau VASđược đánh dấu từ 0-10 tương ứng với các mức độ đau khác nhau.

Không đau Đau vừa Đau khủng khiếp

Hình 1.5 Thang điểm đánh giá mức độ đau VAS [29]

1.2.2 Vai trò của X quang trong chẩn đoán di căn xương

X quang là một trong những phương pháp chẩn đoán hình ảnh phổbiến để đánh giá các vị trí nhất định và là công cụ hỗ trợ cho xạ hình xươngnhằm nâng cao tính đặc hiệu trong chẩn đoán Bên cạnh đó, X quang cũngmang lại nhiều lợi ích trong việc phân biệt tổn thương di căn với những bệnh

lý khác ngoài ung thư Tuy nhiên, hình ảnh tổn thương trên X quang xuấthiện chậm hơn nhiều tuần hoặc nhiều tháng so với triệu chứng lâm sàng và

xạ hình xương Những tổn thương trên 1 cm và mất 50% chất khoáng trongxương (dạng huỷ xương) hoặc tăng trên 30% chất khoáng (dạng kết tạoxương) thì mới có thể phát hiện trên X quang [15]

Hình 1.6 (A) Hình ảnh Xquang ung thư di căn đầu trên xương cánh tay (B) Hình ảnh chụp cắt lớp vi tính ung thư di căn cột sống [30]

1.2.3 Vai trò của chụp cắt lớp vi tính trong chẩn đoán di căn xương

Chụp cắt lớp vi tính là phương pháp đo tỉ trọng X quang của những thểtích cơ bản trong một lớp cắt Phương pháp này tạo những hình ảnh một lớpcắt cơ thể Trong đó, nghiên cứu các tỉ trọng chính xác hơn hình ảnh X quangthường quy nhiều lần Dựa vào sự phát ra và thu nhận tia X, máy cắt lớp vitính xác định độ suy giảm của chùm tia khi xuyên qua một bộ phận cơ thểtheo nhiều hướng khác nhau Nhờ vào các thuật toán do máy tính thực hiệncho phép xây dựng hình ảnh phân bố của hệ số suy giảm trong lớp cắt đangđược thăm dò, từ đó tạo hình ảnh của cơ quan, bộ phận cơ thể cần thăm khám

Kỹ thuật chụp cắt lớp vi tính gồm có chụp từng lớp một (bóng tia X quaymột vòng quay bệnh nhân rồi ngừng, sau đó bàn bệnh nhân dịch chuyển mộtkhoảng cách nào đó rồi thực hiện lớp cắt tiếp theo) hoặc chụp xoắn ốc (bóng tia

X phát và quay liên tục quanh bệnh nhân, bàn dịch chuyển bệnh nhân cũng dichuyển liên tục Với kỹ thuật này cho phép tái tạo hình ảnh theo các mặt phẳngkhông gian đạt chất lượng cao và rút ngắn thời gian thăm khám) Chụp CT cóthể tiêm thuốc cản quang hoặc không tiêm thuốc cản quang

Hiện nay, CT được trang bị ở hầu hết các bệnh viện Trên thực tế, đâycũng là phương pháp chẩn đoán dễ áp dụng Các máy chụp CT thế hệ hiệnđại sau này đều có thể thu nhận hình ảnh với độ phân giải cao, giúp pháthiện được những tổn thương nhỏ Khảo sát tổn thương bằng CT giúp các nhàlâm sàng có thể đánh giá được độ rộng và đặc điểm của tổn thương di cănxương CT cũng đóng góp vai trò rất quan trọng dẫn đường cho sinh thiết vàthiết lập kế hoạch xạ trị Một ưu điểm nữa của CT là đánh giá được bản chấttổn thương dựa vào đo tỷ trọng Sự hiện diện của tế bào ác tính trong tủyxương có thể nhận biết được, nếu sự chênh lệch tỷ trọng giữa hai xương chi

> 20 HU (Hounsfield Units) Với sự phát triển vượt bậc của khoa học côngnghệ, hệ thống chụp CT đa dãy ra đời làm tăng tốc độ và phạm vi khảo sát,

đặc biệt ở xương cột sống, sau khi dựng hình có thể lấy được hình ảnh toàn

bộ cột sống Chụp CT đa dãy có giá thành thấp hơn MRI và PET/CT nhưngvới kỹ thuật tái tạo ảnh ba chiều, phương pháp này không những giúp cácnhà phẫu thuật định vị tổn thương mà còn theo dõi được sự ổn định về mặtkích thước của tổn thương trước và sau điều trị Nhược điểm của CT làkhông đánh giá được toàn bộ hệ xương Hơn nữa, khi tổ chức ung thư di cănxương có xâm lấn ra xung quanh cột sống, tủy xương, diện khớp, mô mềmhoặc các tổ chức mạch máu thần kinh thì bản thân chúng cũng khó nhận ratrên CT

Tổn thương hủy xương được coi là có đáp ứng với điều trị hóa chất hoặc xạtrị khi xuất hiện viền tạo xương mờ ở xung quanh tổn thương Một số trườnghợp tổn thương đáp ứng gần như hoàn toàn sau điều trị, khi đó tổn thương hủyxương dường như biến mất Ngược lại, dấu hiệu bệnh tiến triển có thể nhận biết

từ sự tăng kích thước của tổn thương hủy xương cũ hoặc xuất hiện thêm nhữngvùng hủy xương mới Còn đối với tổn thương hỗn hợp tạo xương và hủy xươngthì dấu hiệu đáp ứng với điều trị là tổn thương chuyển dần sang tạo xương Ở tổnthương tiến triển, dấu hiệu nhận biết là hủy xương ở vùng tạo xương cũ, tăngkích thước của toàn bộ vùng tổn thương Riêng đối với tổn thương sau xạ trị cóthể đo đậm độ xương trên CT để đánh giá đáp ứng sau điều trị [31]

Hình 1.7 Tổn thương hỗn hợp, tạo, hủy xương ở bệnh nhân ung thư vú [14]

1.2.4 Vai trò của cộng hưởng từ (MRI) trong chẩn đoán di căn xương

Những nhân hydro có nhiều trong cơ thể người (mỡ, nước, phân tửhữu cơ) khi được đặt trong một từ trường mạnh (0.2 – 3.0 Tesla) và đượckích thích bằng một sóng vô tuyến điện có tần số thích hợp sẽ phát một tínhiệu Một hệ thống máy tính hiện đại sẽ biến những tín hiệu trên thành hìnhảnh MRI

Chụp MRI có các ưu điểm:

- Không cần sử dụng tia X, trái ngược với CT

- Hình ảnh có thể thu nhận trong nhiều mặt phẳng mà không phải dichuyển vị trí bệnh nhân

- Hình ảnh MRI cho thấy độ tương phản với mô mềm vượt trội so vớichụp CT và X quang đơn thuần khiến cho MRI trở thành một phương phápchẩn đoán hình ảnh lý tưởng để chụp não, cột sống, khớp và các mô mềm khác

- Một số hình ảnh chụp động mạch có thể thu được mà không cần tiêmcản quang như chụp CT hoặc chụp động mạch thông thường

- Ngoài ra, chụp MRI chức năng có thể hình dung cơ bản mạng lướihoạt động của não

Các nhược điểm của MRI bao gồm:

- Chi phí chụp MRI đắt hơn so với CT

- Thời gian chụp MRI nhiều hơn so với CT, việc thu nhận hình ảnh củaMRI cũng gây ồn hơn so với CT và một số bệnh nhân có hội chứng sợ bóngtối có thể thấy khó chịu

- Hình ảnh MRI khó tránh khỏi những yếu tố nhiễu, phải được nhậnbiết và giảm tránh

- Chụp MRI không an toàn với bệnh nhân có cấy ghép kim loại và dị vật trong cơ thể Cần chú ý cẩn thận bằng các biện pháp an toàn để tránhnhững tổn thương nghiêm trọng cho bệnh nhân và nhân viên Điều này đòi

hỏi cần phải có thiết bị tương thích với MRI đồng thời phải tuân thủ nghiêmngặt các quy trình an toàn [32]

Bên cạnh những phương pháp chẩn đoán hình ảnh truyền thống như Xquang, CT, xạ hình xương, MRI được biết đến như một phương pháp có độnhạy cao nhất trong chẩn đoán di căn xương [30] Theo Ghanem và cộng sự,

độ đặc hiệu của cộng hưởng từ cũng được đánh giá cao hơn xạ hình xương, tỷ

lệ tương ứng là 97%, 85% [33] Ưu điểm lớn nhất của MRI chính là có thểứng dụng phương pháp chẩn đoán không xâm nhập để khảo sát toàn thânnhưng lại không phát ra tia X gây ảnh hưởng đến sức khỏe người bệnh Tuynhiên, việc triển khai kỹ thuật chụp MRI toàn thân ở Việt Nam còn chưa đượcphổ biến Những trường hợp bệnh nhân có dấu hiệu tổn thương xương xâmlấn gây chèn ép tủy thì MRI chính là sự lựa chọn hàng đầu, không chỉ chophép đánh giá hiệu quả sau điều trị mà còn có khả năng tiên lượng bệnh [30]

Hình 1.8 Hình ảnh MRI ung thư di căn cột sống ngực gây chèn ép tủy và xâm lấn ra phần mềm trên các chuỗi xung FLAIR, T1, T2 và STIR [30] 1.2.5 Vai trò của PET/CT trong chẩn đoán di căn xương

Nguyên lý ghi hình PET cho thấy một positron phát ra từ hạt nhânnguyên tử tồn tại rất ngắn, chỉ đi được quãng đường cực ngắn rồi kết hợp vớimột điện tử tự do tích điện âm trong mô và ở vào một trạng thái kích thích gọi

là positronium Positronium tồn tại rất ngắn và gần như ngay lập tức chuyển

hóa thành 2 photon có năng lượng 511 keV phát ra theo hai chiều ngược nhautrên cùng một trục với điểm xuất phát Người ta gọi đó là hiện tượng hủy hạt.Nếu đặt 2 đầu dò (detector) đối diện nguồn phát positron và dùng mạch trùngphùng (coincidence) thì có thể ghi nhận 2 photon gamma đồng thời có thể xácđịnh vị trí phát ra các photon đó Vị trí đó phải nằm trên đường nối liền 2detector đã ghi nhận chúng Người ta gọi đó là đường trùng phùng Trongcùng một thời điểm, máy có thể ghi nhận được hàng triệu dữ liệu như vậy.Điều này tạo nên hình ảnh phân bố hoạt độ phóng xạ trong không gian củađối tượng đã đánh dấu phóng xạ trước đó (thu thập dữ liệu và tái tạo hình ảnh)theo nguyên lý như trong SPECT Sự tái tạo hình ảnh này được hoàn thànhbởi việc chọn một mặt phẳng nhất định (độ sâu quan tâm trong mô, tạng).Nguyên lý và kĩ thuật PET giống như trong SPECT nhưng các photon của cácđồng vị phóng xạ trong SPECT không đơn năng mà trải dài theo phổ nănglượng của nó, còn trong PET các photon đơn năng (511 keV) phát ra từ hiệntượng hủy hạt của positron và electron [34]

Hình 1.9 Nguyên lý cơ bản của ghi đo trùng phùng hủy hạt [35]

Dược chất phóng xạ được sử dụng phổ biến nhất trong chụp PET hiệnnay là 18F FDG (18F -2-fluoro-2-deoxy-D-glucose), một chất có cấu trúc tương

tự như glucose (thay nguyên tử hydro ở vị trí số 2 của glucose bằng 18F)

Gần đây, người ta đã nghiên cứu tạo ra hệ thống kết hợp SPECT với

CT (SPECT/CT) hoặc PET với CT (PET/CT) tức là ghép 2 loại đầu dò trênmột máy và dùng chung hệ thống ghi nhận dữ liệu Cùng với những phươngpháp chẩn đoán đã được áp dụng rộng rãi như xạ hình xương, CT, MRI, sự rađời của PET kết hợp với CT cho ra thông tin chẩn đoán không những về mặthình ảnh mà còn cả về chuyển hóa Ưu điểm của PET/CT là độ chính xác caogiúp phân biệt bản chất tổn thương lành hay ác tính đồng thời cho thông tinhữu ích về mặt vị trí giải phẫu [36] PET/CT có thể xác định chính xác được

vị trí đốt sống cần khảo sát, phân biệt rõ các tổ chức giữa màng phổi, xươngsườn, gan, phổi…với thành ngực Hơn nữa, trong trường hợp di căn xương,

CT trong PET đặc biệt giúp các nhà chẩn đoán nhận định những tổn thươngtạo xương do di căn ác tính mà không bắt FDG

Hình 1.10 Mô hình và qui trình chuẩn ghi hình PET/CT [35]

Thu nhận hình ảnh định hướng (scout scan) toàn thân bệnh nhân, bao gồm vùng quan tâm (1) Bệnh nhân được chụp CT (2) và tiếp theo là ghi hình PET (3) Sử dụng hệ số suy giảm có được từ phần chụp CT để hiệu chỉnh tán xạ và

hiệu ứng suy giảm (4) Trộn hình tạo nên hình ảnh kết hợp PET và CT (5)

Không có tiêu chuẩn tuyệt đối nào cho tổn thương xương dương tínhtrên FDG PET, nhưng đáng lưu ý khi có tăng chuyển hóa FDG khu trú vớigiá trị hấp thu chuẩn hóa (standardised uptake value – SUV) cao hơn so vớiphông nền là tủy xương Dấu hiệu này làm tăng sự tự tin cho các nhà chẩnđoán Tổn thương hủy xương thường bắt FDG và được phát hiện với tỷ lệcao vì những tế bào ung thư này thường tiêu thụ glucose nhiều và yếm khí,đồng thời do tổn thương tạo xương hấp thu FDG kém hơn và ít gặp hơn.Hình ảnh tổn thương cũng có thể thay đổi sau điều trị do ảnh hưởng của hóachất, xạ trị Nhiều nghiên cứu trên thế giới đã cho thấy độ phù hợp rất caogiữa tổn thương di căn xương bắt giữ FDG (SUVmax) và mức độ đáp ứngsau điều trị Do đó, có thể dựa vào SUVmax để đánh giá tổn thương trước vàsau điều trị bằng FDG PET/CT ở cùng một trung tâm Gần đây, Isarel và cstrong nghiên cứu của mình đã cho thấy hầu hết các tổn thương đáp ứng kém/tiến triển sau điều trị đều bắt giữ FDG và có hình ảnh tổn thương hủy xươngtrên CT [37]

Năm 2010, Masashi Kawaguchi và các cộng sự Nhật Bản đã sử dụngPET/CT để đánh giá tổn thương di căn xương, đồng thời chỉ ra mối liênquan giữa việc bắt giữ dược chất 18 F – fluoride (đặc điểm chuyển hóa) trênPET với đặc điểm hình thái (morphologic) trên CT Trong nghiên cứu này,chỉ có 27 bệnh nhân đã được chẩn đoán ung thư với 154 tổn thương đượcphát hiện cả trên PET và CT, 26 tổn thương hủy xương và không rõ hìnhthái, 53 tổn thương tạo xương và 75 tổn thương hỗn hợp Sau khi phân tíchdựa trên thuật toán hồi quy đa biến, các tác giả đã chỉ ra rằng tổn thương tạoxương hoặc hỗn hợp có xu hướng bắt giữ 18 F-flouride nhiều hơn so với tổnthương hủy xương và vị trí của những tổn thương này thường nằm ở vỏxương hoặc tủy xương [38]

Hình 1.11 Hình ảnh FDG PET/CT di căn xương đa ổ kèm di căn gan

và hạch trung thất [30]

1.2.6 Vai trò của xạ hình xương trong chẩn đoán di căn xương

Ghi hình xương bằng đồng vị phóng xạ (ĐVPX) dựa trên nguyên lý làcác vùng xương bị tổn thương hay vùng xương bị phá hủy thường đi kèm vớitái tạo xương mà hệ quả là tăng hoạt động chuyển hóa và quay vòng canxi.Nếu ta dùng các ĐVPX có chuyển hóa tương đồng với canxi thì chúng sẽ tậptrung tại các vùng tái tạo xương với nồng độ cao hơn hẳn so với tổ chứcxương bình thường Như vậy, những nơi xương bị tổn thương sẽ có hoạt độphóng xạ cao hơn so với tổ chức xương lành xung quanh

Xạ hình xương sử dụng 99mTc gắn với diphosphonates như 99mTc lene diphosphonate (99mTc MDP) hoặc 99mTc Hydroxymetylene diphosphonate(99mTc HDP) để tạo ảnh hệ thống xương Sau khi tiêm tĩnh mạch, 99mTc MDPnhanh chóng phân bố đến khoang dịch ngoại bào và tập trung vào xương.Mức độ tích tụ 99mTc MDP liên quan đến lưu lượng tưới máu vùng và mức độhoạt động tạo xương, đặc biệt tăng nhiều tại những khu vực hình thành hoặcsửa chữa xương 99mTc MDP gắn vào xương thông qua sự tích tụ vào thànhphần khoáng hydroxyapatite Tại những vị trí giảm tưới máu hay hủy xương,hấp thu DCPX vào xương giảm khoảng 50% sau tiêm 1 giờ, tỷ lệ xương/mô

mety-mềm cao nhất sau 6 – 12 giờ Xạ hình xương có độ nhạy rất cao, cho phépđánh giá hình ảnh tổng quát toàn bộ hệ thống xương, giúp phát hiện nhữngtổn thương lành và ác tính Chính vì vậy, xạ hình xương có một vị trí quantrọng và được sử dụng rộng rãi bên cạnh những phương pháp chẩn đoán hìnhảnh khác như CT, MRI, PET/CT Độ nhạy trong chẩn đoán của xạ hìnhxương được xác định bằng sự hoạt động của tạo cốt bào Cụ thể hơn, xạ hìnhxương toàn thân sẽ phát hiện những tổn thương tăng hấp thu dược chất phóng

xạ (hot spot) [34] [39] Tuy nhiên, những trường hợp bệnh nhân có tổnthương hủy xương lại gặp nhiều khó khăn trong quá trình phát hiện Hơn nữa,những tổ chức xương lành tính xung quanh có phản ứng tạo cốt bào để bù trừcho vùng bị hủy xương cũng có thể bắt giữ phóng xạ Vì vậy, nhược điểm của

xạ hình xương chính là độ đặc hiệu không cao Mặt khác, một số bệnh lànhtính ví dụ như viêm, thoái hóa, chấn thương, bệnh Paget có thể bắt giữ phóng

xạ cao hơn những vị trí khác Do vậy, người làm chẩn đoán cần phải khai thácbệnh sử của bệnh nhân trước khi đọc và nhận định kết quả xạ hình xương

Đặc điểm chung của tổn thương di căn xương trên xạ hình và chiếnthuật chẩn đoán [40]:

- Tổn thương nhiều vị trí: nhiều khả năng di căn nhưng cần chẩn đoánphân biệt với đa chấn thương, viêm đa khớp, và một số bệnh chuyển hóa củaxương như Paget, loạn sản xơ xương…

- Tổn thương xương đơn độc: tùy thuộc vào từng vị trí, tại xương sườnkhả năng 20-30% do di căn, ở các xương trục thì khả năng di căn cao hơn Tuynhiên, cần đối chiếu với lâm sàng và X quang để có nhận định phù hợp

- Tổn thương superscan: tăng hấp thu dược chất phóng xạ ở xương caohơn hẳn so với phần mềm, không nhìn thấy hình ảnh thận bắt xạ trên xạ hình

có thể gặp trong ung thư tuyến tiền liệt, ung thư vú, cần chẩn đoán phân biệtvới các bệnh sau: bệnh thận (renal osteodystrophy), cường cận giáp (hiếmgặp), bệnh Paget

- Flare phenomenom: ở một số trường hợp, bệnh nhân sau khi điều trịhóa chất có đáp ứng, trên hình ảnh xạ hình xương có dấu hiệu tăng hấp thudược chất phóng xạ nhiều hơn ở xương trục, nguyên nhân là do kết quả củaquá trình tăng chuyển hóa, tuy nhiên trên lâm sàng có giảm triệu chứng đau,hình ảnh X quang thường có giảm tổn thương xương, cần phân biệt với tổnthương ác tính tiến triển.

- Tổn thương lạnh (cold lesion): là tổn thương giảm mật độ phóng xạ,thường là do hủy xương Trên xạ hình xương, tổn thương hủy xương khó pháthiện hơn tổn thương tạo xương Cần chẩn đoán phân biệt hủy xương do di cănvới những bệnh khác như: artifact do kim loại (máy tạo nhịp, khớp nhân tạo…),sau xạ trị, Barium sulfate trong đường tiêu hóa, u xương lành tính, nang xương

- Tổn thương xương xâm lấn ra phần mềm, thương gặp trong ung thư

vú, ung thư phổi, ung thư hắc tố…

Hình 1.12 Sơ đồ chiến thuật chẩn đoán di căn xương [40]

Chỉ định chụp xạ hình xương

- Phát hiện u nguyên phát và đánh giá giai đoạn bệnh lý di căn (đặc biệt

là ở những bệnh ung thư hay di căn xương như ung thư vú, phổi, tuyến tiềnliệt và thận …)

- Đánh giá khối u và tổn thương xương đã được biết trước đây.

- Phân biệt các khối u xương nguyên phát một ổ hay nhiều vị trí

- Phát hiện gãy xương khó chẩn đoán hoặc nghi ngờ gãy xương

- Đánh giá đau xương và/hoặc chấn thương

- Phát hiện và đánh giá các bệnh xương do chuyển hóa như bệnh Paget,loãng xương, nhuyễn xương và các bệnh lý khác

- Phát hiện và đánh giá các bệnh viêm khớp, thoái hóa khớp

- Đánh giá xương ghép và khả năng sống của xương trong trường hợpnhồi máu

- Đánh giá phẫu thuật xương (làm vững cột sống, thay toàn bộ khớpháng và khớp gối)

- Đánh giá trong trường hợp có các kết quả xét nghiệm bất thường khác(ví dụ: PSA tăng cao, tăng ALK trong sarcoma, ung thư tuyến tiền liệt di căn,

Ca2+ cao trong ung thư vú, phổi, xương và ung thư thận)

- Đánh giá các bất thường phát hiện được thông qua các phương phápchẩn đoán hình ảnh khác

- Đánh giá đáp ứng với điều trị

- Bệnh nhân thực hiện xạ hình với 99mTc trong thời gian 24 – 48 giờ

- Phụ nữ có thai và cho con bú

Các phương pháp chụp xạ hình xương

- Chụp xạ hình xương toàn thân 2 hướng trước và sau bằng gammacamera một hoặc 2 đầu thu Cài đặt máy tính: collimator: LEHR, matrix:

256×1025×16 hoặc hơn, thời gian ghi hình 20 – 30 phút (tương ứng

10 – 12 cm/phút) Có thể chụp muộn hơn sau 24 giờ nếu có yêu cầu

- Chụp 3 pha: đặt vùng quan tâm ở trung tâm trường ghi hình, tiêmDCPX và bắt đầu ghi hình ngay sau khi tiêm Pha tưới máu: ghi những hìnhảnh động 2 – 5 giây trong 60 giây sau tiêm bolus Pha bể máu (mô mềm): ghihình ảnh tĩnh lập tức (sau pha tưới máu) trong 3 phút hoặc khi đạt 500kcounts Pha muộn (xương): ghi hình 300 – 1000 kcounts sau 2 – 4 giờ Chụp

xạ hình xương 3 pha để chẩn đoán phân biệt viêm xương tủy xương (nhiễmtrùng xương, điều trị khó khăn, kéo dài) và viêm mô bào (nhiễm trùng mômềm, điều trị dễ dàng hơn)

- Chụp Spot view theo yêu cầu của bác sĩ Đối với một vài tổn thương,

có thể yêu cầu chụp thêm pha này sau khi thay đổi tư thế bệnh nhân hoặc góc

độ chụp của detector

- Chụp cắt lớp vi tính đơn photon (SPECT): đặt bệnh nhân ở vị trí thíchhợp, vùng quan tâm ở giữa trường ghi hình SPECT cho hình ảnh ba chiều:chiều cắt ngang (transverse), cắt đứng dọc (sagittal) và mặt cắt đứng ngang(coronal) Kỹ thuật này rất hữu ích trong việc đánh giá thêm các tổn thương ởnhững cấu trúc xương phức tạp như cột sống, xương sọ, xương chậu Đặc biệt

là ở đốt sống, di căn sớm lan đến cột sống thường giới hạn ở phần sau đốtsống và cuống sống, tiếp giáp với mạng lưới tĩnh mạch Trên SPECT, bác sĩ

có thể định vị chính xác tổn thương làm tăng độ đặc hiệu của chẩn đoán màtrên hình ảnh chụp xạ hình xương không có được [41]

- Chụp SPECT/CT: đặt khu vực quan tâm vào trường ghi hình, cho đầuthu quay 360o với máy đơn đầu thu và 180o với máy có 2 đầu thu, 60 – 64điểm dừng cho mỗi đầu, 20 – 40 giây/điểm dừng Các thiết bị SPECT/CT kếthợp cung cấp cả thông tin chức năng từ SPECT và thông tin giải phẫu từ CTtrong một lần chụp kiểm tra

Phần lớn các tổn thương xương di căn xuất hiện ở nhóm tuổi trung niên,nhóm tuổi già Các khối u nguyên phát sau đây hay gặp di căn vào xương:tuyến tiền liệt, vú, thận, phổi và tuyến giáp Ung thư biểu mô bàng quang và

tử cung là những nguồn ít phổ biến hơn Ở trẻ em, di căn xương đến từ unguyên bào thần kinh, Sarcoma Ewing Ở nam giới, ung thư biểu mô tuyếntiền liệt chiếm 60% di căn xương, trong khi ở phụ nữ, ung thư vú chiếm 70%

di căn như vậy [17]

Ung thư vú là một trong những bệnh ung thư có tỷ lệ di căn xương phổbiến Tỷ lệ di căn trung bình thấp ở mức dưới 5% trong giai đoạn I và II, mặc

dù tỷ lệ dao động từ 0 đến 40% Trong giai đoạn III, tỷ lệ di căn xương là 20 45% Các khối u thường tạo ra các tổn thương hủy xương hoặc hỗn hợp gồm

-cả hủy và tạo xương Hiếm khi, ung thư vú di căn dạng tạo xương đơn độc Dicăn xương phát triển nhanh nhất trong 2 năm đầu Đau là dấu hiệu cho thấytiên lượng xấu của di căn xương Một số bệnh nhân ung thư vú di căn xươngkhông có triệu chứng và chỉ có 60% bệnh nhân bị đau liên tục [42]

Ung thư tuyến tiền liệt cũng là một nguồn di căn xương phổ biến dạngtạo xương Di căn đến xương được tìm thấy ở 8 - 35% bệnh nhân tại thờiđiểm chẩn đoán Xạ hình xương có vai trò quyết định trong việc phát hiện dicăn vì nó nhạy hơn các phương pháp chẩn đoán hình ảnh và xét nghiệm khác.Bệnh nhân di căn xương trong tuyến tiền liệt thường có triệu chứng mờ nhạt,

ít đau

Ung thư phổi tạo ra di căn xương theo ba cách: (a) thông qua sự lanrộng bạch huyết đến các hạch trung thất và xâm lấn trực tiếp vào xương; (b)thông qua sự lan rộng bạch huyết đến các hạch quanh động mạch chủ, sau đó

là xâm lấn trực tiếp đến xương; và (c) thông qua sự xâm lấn của các tĩnhmạch phổi, sau đó là vận chuyển khối u qua tuần hoàn động mạch đến bất kỳphần nào của bộ xương, bao gồm cả các xương ngoại vi Các tổn thương chủ

yếu là dạng tạo xương và hỗn hợp, mặc dù tổn thương tạo xương chỉ xảy ratrong một số ít trường hợp, đặc biệt ung thư phổi tế bào nhỏ và ung thư phổibiểu mô tuyến Trong số bốn loại ung thư phổi, ung thư phổi tế bào nhỏ làloại tiến triển di căn xương nhiều nhất, tiếp theo là tế bào lớn và ung thưtuyến, tế bào vảy ít tiển triển di căn xương [43].

Ung thư biểu mô tế bào thận tạo ra di căn xương khá phổ biến Mặc dùcác triệu chứng liên quan có thể xuất hiện sớm, song những triệu chứng nàykhông nhất quán và đặc biệt đau không phải là một yếu tố dự báo đáng tincậy Khối u tạo ra sự di căn của xương thông qua (a) các kênh bạch huyết đếnquanh động mạch chủ, rốn thận, quanh khí quả và/hoặc các hạch trung thất vàxâm lấn của xương sau đó và (b) xâm lấn các tĩnh mạch thận dẫn đến tĩnhmạch chủ dưới, tâm nhĩ phải và sau đó mạch phổi, được di căn đến xương.Các tổn thương dạng hủy xương chiếm chủ yếu [42]

Even – Sapir và cộng sự đã đánh giá di căn xương trên bệnh nhân cónguy cơ cao ung thư tuyến tiền liệt (điểm Gleason ≥ 8 hoặc PSA ≥ 20 ng/mLhoặc những tổn thương tạo xương không đặc hiệu trên CT) trên xạ hìnhxương toàn thân (bone scintigraphy) cho độ nhạy là 70%, độ đặc hiệu là 57%,giá trị dự đoán dương tính, âm tính lần lượt là 64%, 55% Khi sử dụngSPECT độ nhạy tăng lên 92%, độ đặc hiệu 82% và giá trị dự báo dương tính,

âm tính đạt 86% và 90%

Tại Việt Nam, chưa có nghiên cứu nào tiến hành trên SPECT xương.Tuy nhiên, một số nghiên cứu về xạ hình xương được ghi nhận theo tác giảNguyễn Quang Văn, Trần Văn Thuấn (2012) tiến hành trên 113 bệnh nhânung thư vú, xạ hình xương phát hiện di căn xương 34/113 bệnh nhân (30,1%),phân chia lại giai đoạn bệnh cho 15/87 bệnh nhân (17,2%) Tỷ lệ xạ hìnhxương dương tính cao (90,9%) khi bệnh nhân có đau xương và CA 15-3 tăngcao [44] Một nghiên cứu khác của Chu Văn Tuynh, Lê Ngọc Hà (2009) thựchiện trên 108 bệnh nhân ung thư vú, phổi, tuyến tiền liệt cho thấy xạ hình

xương phát hiện tổn thương xương giúp phân chia lại giai đoạn bệnh cho48,5% bệnh nhân thuộc giai đoạn I,II Tỷ lệ phát hiện tổn thương xương trên

xạ hình xương cao hơn so với X quang và CT [45]

Xạ hình xương toàn thân là một phương pháp quan trọng để loại trừ dicăn xương khi kết quả bình thường Tuy nhiên, do giá trị dự báo dương tínhhạn chế nên việc chẩn đoán hình ảnh bổ sung khác là cần thiết ở bệnh nhândương tính với xạ hình Xạ hình xương còn được chứng minh là chỉ định đầutay trong chẩn đoán di căn xương không phải là MRI hay CT [46] Việc kếthợp chụp SPECT còn làm gia tăng độ chính xác cho xạ hình xương toàn thân.Với sự tiến bộ của khoa học kỹ thuật, hình ảnh ngày càng được hoàn thiện, sựtương quan giữa hình ảnh chức năng và hình ảnh giải phẫu ngày càng đượcquan tâm, hứa hẹn một phương pháp chẩn đoán mới giúp cho sự phát hiện tổnthương di căn xương sớm hơn, định vị chính xác vị trí giải phẫu của tổnthương Thiết bị kết hợp SPECT và CT ra đời đã cải thiện độ nhạy và độ đặchiệu so với xạ hình xương

Hình 1.13 Hình ảnh bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt di căn xương

nhiều vị trí trên xạ hình xương toàn thân [30]

1.3 Vai trò của SPECT/CT trong chẩn đoán di căn xương

Thiết bị SPECT/CT xuất hiện đầu tiên vào những năm cuối của thập niên

90 Đây là sự kết hợp giữa camera gamma hai đầu và phương tiện truyền tia Xtích hợp được gắn trên cùng một hệ thống Hình ảnh CT được sử dụng để điềuchỉnh suy giảm cũng như mang lại hình ảnh giải phẫu rõ nét hơn, còn hìnhảnh SPECT làm tăng độ đặc hiệu cho xạ hình xương Sau đó, chúng được hợpnhất và hiển thị với sự trợ giúp của máy tính Các thiết bị SPECT/CT kết hợpcung cấp cả thông tin chức năng từ SPECT và thông tin giải phẫu từ CT trongmột lần chụp kiểm tra Một số nghiên cứu đã chứng minh rằng thông tin thunhận được từ SPECT/CT chính xác hơn trong việc đánh giá bệnh nhân so vớithông tin thu được từ SPECT hoặc CT đơn thuần [47]

Hình 1.14 Hình ảnh xạ hình xương toàn thân và SPECT/CT [15].

Bệnh nhân nữ 65 tuổi bị di căn xương đã biết từ 4 năm nay Chất chỉ điểm khối u tăng lên mặc dù đã trải qua nhiều đợt hóa trị Xạ hình xương đánh giá những di căn xương tiềm tàng Kỹ thuật xạ hình toàn thân Planar cho thấy sự hấp thu tập trung ở vùng xương ức nghi ngờ đối với di căn xương hoạt động (a) Bên cạnh phát hiện này, hình ảnh lát cắt đứng ngang của SPECT, CT liều thấp và hình ảnh lai ghép SPECT/CT chứng minh bệnh di căn rộng ở dọc cột sống (b) [48].

Ban đầu, máy được thiết kế sử dụng một camera SPECT kết hợp với

CT được cung cấp với một ống X quang có công suất rất thấp Do đó, hìnhảnh tương quan của giải phẫu với tổn thương chưa được rõ ràng Tuy nhiên,trong nghiên cứu của Horger và cộng sự trên 47 bệnh nhân có ung thư, thànhcông bước đầu được báo cáo là 80% tổn thương không rõ ràng trên xạ hìnhxương toàn thân được phân loại chính xác trên SPECT/CT [49] Trong nhữngnăm tiếp theo, máy SPECT/CT cùng với CT xoắn ốc đa lát cắt (liều thấp hayliều chẩn đoán) hiện đại đã được sử dụng, mang lại kết quả về hình ảnh giảiphẫu tốt hơn mong đợi với ưu điểm cho hình ảnh ba chiều: chiều cắt ngang,cắt dọc và mặt phẳng trán Hơn nữa trong SPECT/CT, mặc dù không phải là

CT chẩn đoán nhưng người ta có thể nhìn thấy hình thái tổn thương như hủyxương, tạo xương, hỗn hợp trong một số trường hợp [48] Kết hợp phươngpháp nhạy nhất là 99mTc MDP xạ hình xương với phương pháp chẩn đoán hìnhthể làm gia tăng độ đặc hiệu cho SPECT/CT

SPECT/CT vượt trội hơn hẳn so với SPECT, CT đồng thời chứng tỏđược sự hữu ích trong việc đưa ra những chẩn đoán cụ thể hơn, góp phần nângcao tính chắc chắn cho bác sĩ phiên giải kết quả, thúc đẩy mạnh mẽ đến quátrình điều trị bệnh nhân [50] Một lợi thế rõ ràng nữa của SPECT/CT là đạtđược chẩn đoán từ một quy trình và đồng thời làm giảm thời gian cũng như chiphí một cách đáng kể [51] Đặc biệt nhờ vào CT liều thấp, mức độ chiếu xạ vàcác xét nghiệm hình ảnh khác cũng được giảm xuống [52]

Ngoài ra, trước đây chỉ có PET/CT mới có thể định lượng được tổnthương thông qua hấp thụ SUV Tuy nhiên, một số phần mềm giúp cho địnhlượng sẽ đánh giá hấp thụ của 99mTc MDP ở tổn thương Đây là vấn đề mớiđược đề cập trong những năm gần đây Một số nghiên cứu còn cho thấy một

số lợi thế của SPECT so với PET chẳng hạn như thời gian bán hủy vật lýcho nhiều hạt nhân phóng xạ SPECT thường dài hơn và phù hợp hơn với

thời gian bán hủy sinh học của các quá trình sinh lý; dược chất phóng xạ cósẵn, không yêu cầu tương đối gần với cyclotron và mạng lưới phân phốinhanh; là căn cứ, nền tảng cho nhiều nghiên cứu về các tác nhân hạt nhânphóng xạ khác nhau nhằm kiểm tra các con đường sinh học trong một phiênhình ảnh duy nhất; chi phí thấp hơn và có cơ sở lắp đặt nhiều hơn trên toànthế giới [53]

Hình 1.15 Hình ảnh xạ hình xương và SPECT/CT ở thời điểm 1 (A) và

thời điểm 2 (B) của bệnh nhân ung thư vú di căn xương [7]

Cả 2 tổn thương ở đốt sống ngực đều được đánh giá định tính là không có sự thay đổi Đánh giá định lượng cho thấy tăng hấp thu dược chất phóng xạ ở đốt sống T9,

trái lại hoạt độ phóng xạ tập trung ở đốt sống T6 là không thay đổi.

Để chụp SPECT/CT xương có thể chụp hình ảnh phẳng toàn thân, sau đóchụp 1-2 trường (field) SPECT/CT tại vị trí tổn thương xương cần được xácđịnh thêm hoặc chụp SPECT/CT toàn bộ xương ngay từ ban đầu bao gồmvùng nền sọ đến đầu xương đùi mà không chụp hình phẳng thông thường[54] Trong nghiên cứu này, chúng tôi áp dụng phương pháp thứ nhất Sau khichụp xạ hình xương thông thường ở bệnh nhân ung thư, nếu phát hiện tổnthương xương di căn hoặc nghi ngờ, bệnh nhân sẽ được tiến hành chụp thêmSPECT/CT tại vùng có chứa tổn thương đó

1.4 Một số nghiên cứu trên thế giới về SPECT/CT

Nghiên cứu của Romer và cộng sự tiến hành trên 57 tổn thương không

rõ ràng (ngay cả trên SPECT) được đánh giá bởi hai bác sĩ y học hạt nhângiàu kinh nghiệm cho thấy những tổn thương này chủ yếu nằm ở vị trí cộtsống, ngực hoặc xương chậu, 19% những tổn thương không rõ này được xácđịnh là lành tính hay ác tính, chỉ có 8% tổn thương vẫn không rõ trên hình ảnhSPECT/CT nằm ở xương sườn và xương hàm [55] Helyar và cộng sự thựchiện nghiên cứu trên 40 bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt với 15 tổn thươngnghi ngờ trên xạ hình xương toàn thân (WBS), tỷ lệ tổn thương nghi ngờ là72%, 50% và 8% trên WBS, SPECT và SPECT/CT tương ứng [56]

Một nghiên cứu khác trên 451 bệnh nhân ung thư, trong đó 76,3% làung thư vú và ung thư tuyến tiền liệt, 23,7% còn lại là ung thư phổi, ung thưtuyến giáp, ung thự dạ dày, ung thư xương nguyên phát WBS, SPECT,SPECT/CT được thực hiện ở tất cả bệnh nhân Theo dõi lâm sàng được sửdụng làm tiêu chuẩn vàng cho chẩn đoán di căn xương (mỗi 3-6 tháng trongmột năm sau khi chụp) Bệnh nhân được theo dõi bệnh sử, khám lâm sàng,phân tích hình ảnh và kết quả dấu ấn ung thư Phân tích nhiều bước trên mỗitổn thương và bệnh nhân được tiến hành, quá trình đánh giá hình ảnh có sựđồng thuận bởi nhiều trung tâm [5] Nhóm nghiên cứu đánh giá trên 1134 tổnthương, hầu hết ở vị trí cột sống và xương chậu Kết quả ghi nhận tổn thươngnghi ngờ trên WBS, SPECT và SPECT/CT lần lượt 19,9, 21,3 và 3,7% Kếtquả về độ nhạy, độ đặc hiệu, giá trị dự đoán dương tính và âm tính với WBS,SPECT và SPECT/CT tương ứng 94, 78, 97 và 59%; 94, 71, 97 và 53%; và

96, 95, 99 và 87% Trong tất cả các phân nhóm, độ đặc hiệu và giá trị dự đoándương tính đều tốt hơn khi sử dụng SPECT/CT, kết quả có ý nghĩa thống kê(p < 0,01) Giảm bậc giai đoạn bệnh trong toàn bộ nhóm bệnh nhân, nhómung thư vú và nhóm ung thư tuyến tiền liệt có SPECT/CT với tỷ lệ lần lượt là

32,5, 33,8 và 29,5% Nâng giá trị dự đoán âm tính của SPECT/CT là 2,2% (3ca) của nhóm bệnh nhân ung thư vú Hơn nữa, chẩn đoán hình ảnh cần tiếnhành khi xạ hình không rõ ràng chỉ có 2% SPECT/CT cải thiện độ chính xác

để chẩn đoán di căn xương đa ổ trong 32% Trong nghiên cứu này, xạ hìnhxương có độ nhạy 94% và độ đặc hiệu 78% Điều này hoàn toàn phù hợp vớicác giá trị được công bố trước đây, thể hiện độ nhạy trong khoảng 80-95% và

độ đặc hiệu 62-81% tương ứng Bằng cách bổ sung chỉ định SPECT/CT,nghiên cứu này đã chứng minh độ đặc hiệu tăng lên từ 78 lên 95% Đối với

163 bệnh nhân có tổn thương nghi ngờ trên xạ hình xương được xác định rõtrên SPECT/CT, kết quả lành tính ghi nhận được trong 53 trường hợp Nhưvậy, khoảng 1/3 (32,5%) bệnh nhân có nghi ngờ di căn hoặc không rõ ràngchuyển thành lành tính Độ nhạy cũng cải thiện trên SPECT/CT, tuy nhiên chỉthể hiện trên bệnh nhân ung thư vú, tăng từ 90,0 đến 97,7% (3 bệnh nhân) Sốlượng bệnh nhân cần chỉ định thêm các phương pháp chẩn đoán hình ảnhkhác như X quang, CT và MRI cho tổn thương không rõ ràng giảm từ 29,3%với xạ hình xương toàn thân xuống 2,1% với SPECT/CT [48]