VAI TRÒ STATIN TRONG HỘI CHỨNG ĐỘNG MẠCH VÀNH CẤP

VAI TRÒ STATIN TRONG HỘI CHỨNG ĐỘNG MẠCH VÀNH CẤP Ts.Bs.Nguyễn Thượng Nghĩa Trung tâm tim mạch- BV Chợ Rẫy... WHO 2015: Bệnh tim mạch, chủ yếu bệnh mạch vành & đột quỵ là nguyên nhân gây

VAI TRÒ STATIN TRONG

HỘI CHỨNG ĐỘNG MẠCH VÀNH CẤP

Ts.Bs.Nguyễn Thượng Nghĩa

Trung tâm tim mạch- BV Chợ Rẫy

WHO 2015: Bệnh tim mạch, chủ yếu bệnh mạch vành & đột quỵ

là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trên thế giới

The top 10 causes of death Fact sheet N°310 Updated July 2017 WHO 2017

Tăng huyết áp & Tăng Cholesterol máu là yếu tố nguy cơ

hàng đầu liên quan đến tử vong tim mạch

Hít khói trong nhà Thiếu cân nặng lúc trẻ

Rượu Tình dục không an toàn

Tăng cholesterol

Thừa cân – béo phì

Lười vận động Tăng đường huyết

Hút thuốc lá

Tăng huyết áp

Attributable deaths due to selected risk factors (in thousands)

World Health Organisation Global atlas on cardiovascular disease prevention and control 2011

Available at:http://www.who.int/cardiovascular_diseases/publications/atlas_cvd/en/index.html

Mozzafarian D, Benjamin EJ, Go AS, et al Heart Disease and Stroke Statistics-2015 Update: a report from the American Heart Association

Circulation 2015;e29-322

NHANES 2016 : 34,7% tỉ lệ tử vong liên quan tới THA

10 người có đột quỵ lần đầu, 8 người có Tăng Huyết Áp

Khoảng 15% tử vong chung do THA

Tỉ lệ đạt mục tiêu LDL-C tại các quốc gia châu Á

82.931.3

51.445.148.649.552.740.149.1

Very high-risk:

<70mg/dl (n=3557)

High-risk:

<100mg/dl (n=2323)

Moderate-risk:

<130mg/dl (n=1343)

Low-risk:

<160mg/dl (n=25)

Euro J Cardio Prevention and Rehabilitation 2011;0:1-14

60% BN Việt Nam không đạt mục tiêu LDL-C

Nguy cơ bệnh tim mạch càng cao, tỉ lệ đạt mục tiêu

càng thấp.

Vỡ mãng xơ vữa

Oxidized LDL-C Yếu tố viêm CRP

LDL-C

Khởi phát

Biến chứng Tiến

triển

HC VC

Xơ vữa động mạch:

Một quá trình lũy tiến

Circulation 2016 June 14; 133(24): 2459–2502 Hai thập kỹ đầu Từ thập kỹ thứ ba Từ thập kỹ thứ tư

3 Plaque rupture, cholesterol content, inflammation (hs-CRP)

(statins)

1 Collagen Platelet adhesion/

activation/aggregation

(aspirin, clopidogrel,

GP IIb/IIIa inhibitors)

2 Tissue factors Activation of clotting cascade – thrombin

Sinh lý bệnh HCVC và Tác động dược học

Vỡ mãng xơ vữa Huyết khối TC sợi huyết

Yếu tố viêm CRP

LDL-C

Oxidized LDL-C

Circulation 2016 June 14; 133(24): 2459–2502

Hội chứng động mạch vành cấp:

Từ Sinh Lý Bệnh  Cơ chế điều trị

Tái thơng ĐMV cấp cứu

Tiêu sợi huyết

Kháng đơng Kháng kết tập tiểu cầu

Kháng viêm

Giảm LDC

RL chức năng nội mạc

Statins

Nguy cơ mắc bệnh mạch vành với Cholesterol

- Ở bất kỳ mức LDL-C, nồng độ HDL-C liên

quan nghịch với nguy cơ CHD

• - Giảm 1mmol/l LDL-C giảm

21 -23% biến cố tim mạch chính

• - Tăng HDL 1mg% sẽ giảm nguy cơ tim mạch 2%

Gordon T et al Am J Med 1977;62:707-714

Baigent C et al Lancet 2005; 366: 1267–78

Iso H,et al N Engl J Med.1989;320:904–910

Zhang X, et al Int J Epidemiol 2003;32:563–572

Ở >350 000 người nam, nguy cơ tương đối của

tử vong do bệnh mạch vành tăng dần theo nồng

độ Cholesterol

The Asia Pacific Cohort Studies Collaboration (APCSC)

Ở trên 352033 người, cứ mỗi 1 mmol/L gia tăng

của Cholesterol tồn phần làm tăng 35% nguy cơ

tử vong bệnh mạch vành (95% CI, 26–44%)

Rosenson RS Exp Opin Emerg Drugs 2004;9(2):269-279, LaRosa JC et al N Engl J Med 2005;352:1425-1435.

LDL-C đạt được mg/dL (mmol/L)

WOSCOPS – Pl AFCAPS - Pl

ASCOT - Pl AFCAPS - Rx WOSCOPS - Rx

ASCOT - Rx

4S - Rx

HPS - Pl LIPID - Rx

4S - Pl

CARE - Rx

LIPID - Pl

CARE - Pl HPS - Rx

60 (1.6)

80 (2.1)

100 (2.6)

120 (3.1)

140 (3.6)

160 (4.1)

180 (4.7)

200 (5.2)

PROVE-IT - Pra PROVE-IT – Atv

Mục tiêu điều trị nền tảng vẫn là LDL-C

“Càng thấp, càng tốt”

12

14 nghiên cứu với statins

Baigent C Lancet 2005 Oct 8; 366:1267-78

0·78 (0·76−0·81) p<0·0001

0·85 (0·82−0·89) p<0·0001 14

Hiệu quả giảm biến cố mạch máu nặng (MACEs) khi LDC-C giảm 1 mmol/L

Giảm biến cố tim mạch không phụ thuộc nồng độ LDL-C ban đầu

1 =1,080,76 (0,70–0,82) (p=0,3)0,80 (0,76–0,83)

0,78 (0,76–0,80)

Kiểm định khuynh hướng

KTC 99% hoặc

95%

Statin/nhiều hơn Control/ít hơn

 Hiệu quả độc lập của Statin

trên bệnh mạch vành

Cholesterol Treatment Trialists’ Collaboration, Lancet 2010;376:1670

Lợi ích đa diện của Statins

Lợi ích rõ ràng của việc giảm biến cố tim mạch

khi kiểm soát LDL-C tích cực sau hội chứng vành cấp

Nghiên cứu 4S:

(Simvastatin Scandinavian Survival Study)

Số BN: 4444 BN sau NMCT

Cholesterol ban đầu: 259mg/dl

LDL-Cholesterol ban đầu: 199 mg/dl

Thuốc: Simvastatin 20 -40 mg/ngày

Hiệu quả Giảm LDL: 35%

Kết quả :

Giảm Tỉ lệ tử vong chung # 30 %

Giảm Tỉ lệ tử vong Tim mạch # 42 %

MIRACL: Atorvastatin làm giảm biến cố tim mạch ở bệnh nhân

ACS

Placebo plus usual care

16-week double-blind treatment phase

3086 patients

• Death, nonfatal acute MI, cardiac arrest

with resuscitation, recurrent

symptomatic myocardial ischemia

ACS, acute coronary syndrome;

MIRACL, Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering

MIRACL Study: Primary End points

Schwartz GG, et al JAMA 2001;285:1711-1718.

Relative risk = 0.84

P = 048

95% CI 0.701-0.999

Atorvastatin Placebo

Time to first occurrence of:

• Death (any cause)

• Nonfatal MI

• Resuscitated cardiac arrest

• Worsening angina with new objective evidence and urgent rehospitalization

17.4% 14.8%

Primary Efficacy Measure

Very early benefit

MIRACL: angina worsening with new objective evidence of

ischemia requiring urgent rehospitalization

 MIRACL: Atorvastatin 10–80 mg reduced the risk of fatal and nonfatal stroke by

50% (p=0.045) compared with placebo

50%

RRR

HR 0.50 95% CI, 0.26–0.99 (p=0.045)

59%

RRR

HR 0.41 95% CI, 0.20–0.87 (p=0.02)

Patients experiencing strokes over 16 weeks (%)

1.6

1.4

0.8 0.6

Schwartz GG, et al JAMA 2001;285:1711–1718

MIRACL: Atorvastatin làm giảm biến cố tim mạch,

bao gồm đột quỵ trong 16 tuần ở BN ACS

4,162 bệnh nhân có hội chứng mạch vành cấp < 10 ngày

ASA + Điều trị chuẩn

Wiviott et al, Circulation 2006;113:1426

Tiêu chí chính: TV, NMCT, đòi hỏi nhập viện, Tái thông mạch (> 30 ngày sau khi chọn bệnh), hoặc đột quỵ

PROVE IT - TIMI 22

Rx tích cực Statin cường độ mạnh có làm giảm

MACE trên BN HCVC ? ? ?

Atorvastatin 80mg (LDL=62mg/dL)

22.4%

30 25 20 15 10 5 0

28%

RRR

HR=0.72 95% CI, 0.52–0.99 (p=0.046) NNT 83

16%

RRR 95% CI, 5–26% (p=0.005)

ARR 3.9%NNT 26over 2 years

Wiviott et al, Circulation 2006;113:1426

PROVE IT - TIMI 22

Tiêu chí chính: MACE

2 Year Event Rates

Statins trong HCVC

ACS

ARMYDA-RECAPTURE

STATIN STEMI YUN- ACS

NSTE-STEMI undergoing PCI

(n=171)

Asian, NSTE-ACS undergoing PCI (n= 445)

Atorvastatin

80mgPre-PCI vs 10mg

For 30 days

Rosuvastatin

40mg 16hrs Pre-PCI, 10mg Post-PCI,

10 mg Atorvastatin No statin treatment

12hrs Pre-PCI, Rosuvastatin 10mg/day after PCI

30-day MI ↓ 53% 30-day MACE ↓63% 12-month MACE

↓ 53%

Nguy cơ tử vong cao nhất sau HCVC

Deaths/100 patients/month

Thời gian (tháng)

NMCT cấp Đau ngực không ổn định Đau ngực ổn định

GUSTO IIb/PRISM : Early reduction in death/MI

in patients on lipid-lowering therapy

• GUSTO IIb

– Retrospective analysis of 12,630 ACS patients (±ST

elevation) – 52% reduction in 6-month mortality (RR 0.48, 95% CI

0.28-0.83)

• PRISM

– Retrospective analysis of 1616 patients

– Death/MI rate at 30 days was significantly lower in

these patients (p<0.01)

Aronow et al, Hamm et al (AHA 2000)

Early Striking Mortality Reduction After

ACS by Lipid-lowering Therapy

GUSTO IIb & PURSUIT, 1993-98

RR 0.75

95% CI 0.63-0.89 p=0.001

Statin (n=5528)

No statin (n=14071)

p<0.0001

RR 0.48

95% CI 0.37-0.63

No LL (n=17156) Lipid-lowering (n=3653)

Liệu pháp Statin sớm (<24 hrs) ở BN HCVC giảm tử suất ngắn hạn

Lenderink et al, Eur Heart J 2006;27:1799-1804

HR 0.44 (95% CI 0.31-0.64)

7

HR 0.16 (95% CI 0.08-0.37)

(n=1426) (n=6771) Euro Heart Survey 2000-2001 (10,484 patiens)

2,6%

2,3%

5,0%

0,4%

Euro Heart Survey: Statins sớm và tử suất ngắn hạn

Lenderink et al, Eur Heart J 2006;27:1799-1804

Adjusted HR (95%CI)

STEMI 0.3% 3.4% 0.09 (0.02–0.35) 0.17 (0.04–0.70) NonSTEMI 0.6% 1.5% 0.41 (0.15–1.1) 1.0 (0.34–2.9)

All 0.4% 2.6% 0.16 (0.08–0.37) 0.34 (0.15–0.79)

30-day

STEMI 1.6% 5.9% 0.25 (0.13–0.47) 0.49 (0.25–0.95) NonSTEMI 2.7% 3.5% 0.78 (0.47–1.3) 1.6 (0.95–2.8)

All 2.3% 5.0% 0.44 (0.31–0.64) 0.90 (0.60–1.3)

Hulten et al, Arch Intern Med 2006

Liệu pháp Statin sớm ở BN HCVC giảm

tử suất dài hạn

Change in LDL-C from baseline (%)

10mg (46%)

–5 –15 –25 –35 –45 –55

20mg (52%) 40mg(55%)

10mg (37%) 20mg (43%) (51%) 80mg

10mg (28%) 20mg (35%) 40mg (39%) 80mg (46%)

10mg (20%) 20mg (25%)

40mg (30%)

Rosuvastatin Atorvastatin Simvastatin Pravastatin

40mg (48%)

*

The STELLAR Study

Jones PH et al Am J Cardiol 2003;92:152–160

HIỆU QUẢ GIẢM LDL –C KHI TĂNG LIỀU STATIN GẤP ĐÔI

QUI LUẬT SỐ “5”

Leitersdorff et al Europ Heart J 2001

Bệnh nhân ổn định sau HCMVC ≤ 10 ngày:

LDL-C 50–125*mg/dL (hoặc 50–100**mg/dL nếu ĐT hạ lipid trước đó)

Điều trị nội khoa và can thiệp chuẩn

Ezetimibe / Simvastatin

10 / 40 mg

Simvastatin

40 mg

Thời gian: Tối thiểu 2 ½-năm theo dõi (5314 biến cố)

Tiêu chí chính : Tử vong TM, NMCT, nhập viện vì CĐTNKÔĐ,

tái thông mạch vành (≥ 30 ngày sau chia ngẫu nhiên), hoặc đột quỵ

N=18,144

Nghiên cứu IMPROVE-IT

Cơ sở nghiên cứu:Giảm cholesterol “càng thấp càng tốt” ?

Thiết kế nghiên cứu

Cannon CP AHJ 2008;156:826-32; Califf RM NEJM 2009;361:712-7; Blazing MA AHJ 2014;168:205-12

Nghiên cứu IMPROVE-IT

Kết cục chính — ITT

Tử vong do tim mạch, NMCT, tái nhập viện vì ĐTNKÔĐ, tái thông ĐMV

(≥30 ngày sau phân nhóm ngẫu nhiên), hoặc đột quị

Tỉ lệ biến cố Nhánh Simva: 34.7%

2742 biến cố

Tỉ lệ biến cố Nhánh EZ/Simva: 32.7%

2572 biến cố

HR 0.936 CI (0.887, 0.988) p=0.016

STATIN + PCSK9 INHIBITOR

PCSK9 inhibitors studied in clinical trials:

- Evolocumab (FOURIER Trial)

- Alirocumab (ODYSSEY Trial)

- Bococizumab (Pfizer)

N= 27564 T= 2.2 ys

Cập nhật khuyến cáo mới

về điều trị rối loạn lipid máu trên

bệnh nhân HC vành cấp

Xu hướng của các hướng dẫn quốc tế:

Mục tiêu LDL-C đối với Bệnh nhân Nguy cơ Cao Ngày càng tích cực hơn

1 Kastelein JJ et al Circulation 2008;117:3002–3009 2 Walldius G et al J Intern Med 2004;255:188–205 3 Robinson JG J Am Coll Cardiol 2009;55:42–44 4 Mudd JO et al J Am Coll Cardiol 2007;50:1735–1741 5 Kinoshita M et al J Atheroscler Thromb 2009;16:517–522.

LDL-C mục tiêu thấp hơn, mở rộng mục tiêu điều trị Non-LDL-C,

dân số điều trị rộng hơn, cần nhiều liệu pháp điều trị hiệu quả hơn

2016 ESC/ EAS Guideline

Rx Hạ Lipid trên HCVC

Hướng dẫn ESC/EAS 2016:

Mục tiêu Lipid

Mục tiêu chính Mục tiêu phụ

Nguy cơ rất cao

BTM, NMCT trước đó, HCMVC, tái thông mạch vành

hoặc động mạch khác, đột quỵ thiếu máu, BĐMNB,

đái tháo đường típ 2 hoặc típ 1 có tổn thương cơ

quanđích, bệnh thận mạn trung bình đến nặng, hoặc

nguycơ SCORE 10 năm tính toán ≥10%

<1.8 mmol/La

(~70 mg/dL)

<2.6 mmol/L

Nguy cơ cao

Yếu tố nguy cơ đơn độc gia tăng đáng kể như rối

loạn chuyển hóa lipid có tính gia đình và tăng huyết

áp nặng, hoặc nguy cơ tử vong tim mạch SCORE

tính toán trong 10 năm ≥5% và <10%

<2.5 mmol/L (~100 mg/dL)

<3.8 mmol/L (~145 mg/dL)

nghĩa

Khácvới Hướng dẫn Phòng ngừa Bệnh Tim mạch 2012 cũng như Hướng dẫn Điều trị 2011 không đưa ra mục tiêu LDL-C đốivới “nguy cơ thấp.”

aVà/hoặc giảm ≥50% so với ban đầu

ESC/EAS = Hội Tim mạch châu Âu/Hội Xơ vữa động mạch châu Âu; apo = apolipoprotein; CVD = bệnh tim mạch; MI = nhồi máu

cơ tim; ACS = hội chứng mạch vành cấp; PAD = bệnh động mạch ngoại biên; CKD = bệnh thận mạn; SCORE = Ước tính Nguy

cơ Mạch vành Hệ thống

Khuyến cáo ESC 2017 điều trị Statin

trong NMCT ST chênh lên

56

( IMPROVE-IT & FOURNIER)

Kết luận