ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG CỦA HỘI CHỨNG CHỒNG LẮP HEN PHẾ QUẢN VÀ BỆNH PHỔI TẮC NGHẼN MẠN TÍNH

Nghiên cứu này cho thấy ACOS là một thể bệnh có những đặc trưng lâm sàng, cận lâm sàng đa dạng. Bệnh có các đặc trưng lâm sàng của bệnh phổi tắc nghẽn đường thở phổ biến hơn và mức độ trầm trọng cao hơn so với COPD hoặc HPQ. Do đó, việc xác định thể bệnh này trong cộng đồng là điều hết sức cần thiết để ngăn ngừa bệnh xảy ra cũng như điều trị sớm bệnh nhân tránh tiên lượng xấu. Trong tương lai một nghiên cứu với quy mô lớn hơn cần được thực hiện để xác định tỷ lệ ACOS trong cộng đồng để từ đó có thể đưa ra những biện pháp phòng ngừa và điều trị thích hợp hơn cho bệnh nhân mắc thể bệnh này. Việc so sánh đặc điểm lâm sàng của hai nhóm bệnh nhân ACOSCOPD và ACOSHPQ trong nghiên cứu này là một hướng nghiên cứu mới. Kết quả cho thấy cả hai nhóm mặc dù đều được chẩn đoán là ACOS nhưng với bệnh nền khác nhau dẫn đến những đặc trưng lâm sàng hoàn toàn khác biệt. Phác đồ điều trị mặc dù giống nhau về các thuốc cơ bản nhưng cách phối hợp các loại thuốc cũng có sự bất đồng. Chính vì vậy, chúng tôi đề xuất cần tiến hành thêm một nghiên cứu chuyên sâu hơn phân tích đặc điểm lâm sàng của cả hai thể bệnh ACOS cũng như phương pháp điều trị cho hai nhóm này.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

- -NGUYỄN THANH VÂN TUYÊN

ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG

CỦA HỘI CHỨNG CHỒNG LẮP HEN PHẾ QUẢN VÀ BỆNH PHỔI TẮC NGHẼN MẠN TÍNH

Chuyên ngành: Lao và Bệnh phổi

Mã số: CK 62 72 24 01

LUẬN ÁN TỐT NGHIỆP CHUYÊN KHOA II

NGƯỜI HƯỚNG DẪN: PGS.TS.QUANG VĂN TRÍ

TP HỒ CHÍ MINH- 2017

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu khoa học của riêng tôi Tất cả dữ liệu và sự kiện trong nghiên cứu này là trung thực và chưa từng được công bố trong các nghiên cứu khác.

Tác giả

NGUYỄN THANH VÂN TUYÊN

MỤC LỤC

Trang

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT iii

DANH MỤC HÌNH v

DANH MỤC BẢNG vi

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN Y VĂN 4

1.1 Khái niệm về ACOS 4

1.2 Phân loại ACOS 6

1.3 Dịch tễ học ACOS 8

1.4 Đặc điểm lâm sàng của ACOS 10

1.5 Chẩn đoán ACOS 16

1.6 Điều trị ACOS 21

1.7 Các nghiên cứu liên quan đến ACOS 24

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 27

2.1 Thiết kế nghiên cứu 27

2.2 Đối tượng nghiên cứu 27

2.3 Phương pháp chọn mẫu 27

2.4 Các bước tiến hành nghiên cứu 29

2.5 Phương pháp thu thập số liệu 33

2.6 Phương pháp phân tích số liệu 33

2.7 Kiểm soát sai số trong nghiên cứu 34

2.8 Dụng cụ đo lường các chỉ số nhân trắc 34

2.9 Định nghĩa các biến số 34

2.10 Y đức 41

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ 42

3.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân ACOS 42

3.2 So sánh đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và điều trị giữa bệnh nhân ACOS có bệnh nền HPQ và bệnh nhân ACOS có bệnh nền COPD 54

CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN 66

4.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân ACOS 66

4.2 Sự khác biệt giữa bệnh nhân ACOS có bệnh nền HPQ và bệnh nhân ACOS có bệnh nền COPD 80

KẾT LUẬN 91

KIẾN NGHỊ 93

TÀI LIỆU THAM KHẢO 94 Phụ lục 1: Bộ câu hỏi thu thập thông tin

Phụ lục 2: Bộ câu hỏi ACQ và mMRC

Phụ lục 3: Bộ câu hỏi CAT

Phụ lục 4: Bản đồng thuận tham gia nghiên cứu

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

95%CI Khoảng tin cậy 95% 95% Confidence interval

ACOS Hội chứng chồng lắp hen phế

quản-bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính

Asthma-COPD ovelap syndrome

ACQ Bộ câu hỏi kiểm soát hen phế

quản

The Asthma Control Questionnaire

ATS Hiệp hội lồng ngực Hoa Kỳ American Thoracic Society

CAT Xét nghiệm lượng giá COPD COPD Assessment Test

COPD Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính Chronic Obstructive Pulmonary

Disease

CT scan Chụp cắt lớp vi tính Computerized TomographyDLCO khả năng khuếch tán khí CO qua

FVC Dung tích sống gắng sức Forced vital capacity

GOLD Sáng kiến toàn cầu về phòng

chống COPD

The Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease

GINA Sáng kiến toàn cầu về phòng

chống hen phế quản

Global Initiative for Asthma

HATTr Huyết áp tâm trương Diastolic Blood Pressure

ICS Thuốc corticosteroid dạng hít Inhaled corticosteroids

LABA Thuốc chủ vận beta-2 dài Long-acting beta-adrenoceptor

agonistLAMA Thuốc kháng Cholinergic tác dụng

dài

Long-acting Muscarinic agonists

LTRA Thuốc kháng thụ thể leukotriene leukotriene receptor antagonist

mMRC Thang điểm bổ sung Hội Đồng

Nghiên Cứu Y Khoa

modified Medical Research Council

PEF25075% Lưu lượng đỉnh 25%-75% Peak expiratory flow 25-75%

SABA Thuốc chủ vận beta-2 ngắn Short-Acting Beta AgonistsSGOT Chỉ số men gan SGOT Serum Glutamic Oxaloacetic

Transaminase

Transaminase

WHO Tổ chức Y tế Thế giới World Health Orgnization

DANH MỤC HÌNH Tran

Hình 1.1 Biểu đồ Venn mô tả 11 hội chứng tắc nghẽn 5Hình 2.1 Sơ đồ chọn mẫu trong nghiên cứu 29

DANH MỤC BẢNG

Trang

Bảng 1.1 So sánh đặc điểm lâm sàng giữa ba thể bệnh ACOS, COPD và HPQ

theo các nghiên cứu 15

Bảng 1.2 Các nghiên cứu với các định nghĩa khác nhau về ACOS 18

Bảng 1.3 Các đặc điểm tóm tắt dùng để chẩn đoán HPQ và COPD (theo GINA và GOLD 2015) 20

Bảng 3.1 Đặc điểm dân số học của bệnh nhân ACOS .42

Bảng 3.2 Tiền căn bệnh lý và yếu tố nguy cơ của bệnh nhân ACOS 44

Bảng 3.3 Triệu chứng cơ năng của bệnh nhân (n = 182) 46

Bảng 3.4.Đặc điểm sinh hiệu của các bệnh nhân (n = 182) 46

Bảng 3.5 Triệu chứng thực thể của bệnh nhân (n = 182) 47

Bảng 3.6 Kết quả xét nghiệm sinh hóa máu của bệnh nhân 49

Bảng 3.7 Kết quả xét nghiệm tế bào trong đàm của bệnh nhân 50

Bảng 3.8 Kết quả đo chức năng hô hấp của bệnh nhân 51

Bảng 3.9 Các biện pháp điều trị của đối tượng nghiên cứu 52

Bảng 3.10 Các phác đồ điều trị của đối tượng nghiên cứu 53

Bảng 3.11 Đặc điểm dịch tễ học giữa bệnh nhân ACOS/HPQ và ACOS/COPD .54

Bảng 3.12 Tiền căn bệnh lý và yếu tố nguy cơ giữa bệnh nhân ACOS/COPD và ACOS/HPQ 55

Bảng 3.13 Triệu chứng cơ năng của bệnh nhân ACOS/COPD và ACOS/HPQ .57

Bảng 3.14 Đặc điểm sinh hiệu của các bệnh nhân ACOS/COPD và ACOS/HPQ 58

Bảng 3.15 Triệu chứng thực thể của bệnh nhân ACOS/COPD và ACOS/HPQ 59Bảng 3.16 Kết quả xét nghiệm sinh hóa máu của bệnh nhân ACOS/COPD vàACOS/HPQ 60Bảng 3.17 Kết quả xét nghiệm tế bào trong đàm của bệnh nhân ACOS/COPD

và bệnh nhân ACOS/HPQ 61Bảng 3.18 Kết quả xét nghiệm hình ảnh X-quang phổi của bệnh nhân ACOS/COPD và bệnh nhân ACOS/HPQ 61Bảng 3.19 Kết quả đo chức năng hô hấp của bệnh nhân ACOS/COPD vàACOS/HPQ 62Bảng 3.20 Kết quả xét nghiệm dị ứng nguyên của bệnh nhân ACOS/COPD

và bệnh nhân ACOS/HPQ 63Bảng 3.21 Các biện pháp điều trị của đối tượng nghiên cứu 63Bảng 3.22 Các phác đồ điều trị của bệnh nhân ACOS/COPD và bệnh nhânACOS/HPQ 64

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Trang

Biểu đồ 3.1 Phân loại BMI của các đối tượng nghiên cứu 48

Biểu đồ 3.2 Phân loại điểm CAT của đối tượng nghiên cứu 48

Biểu đồ 3.3 Phân độ mMRC của đối tượng nghiên cứu 49

Biểu đồ 3.4 Đặc điểm X-quang phổi của đối tượng nghiên cứu 51

Bảng 3.8 Kết quả đo chức năng hô hấp của bệnh nhân 51 Biểu đồ 3.5 Kết quả xét nghiệm dị ứng nguyên của đối tượng nghiên cứu 52

ĐẶT VẤN ĐỀ

Trong những năm gần đây, hội chứng chồng lắp hen phế quản-bệnhphổi tắc nghẽn mạn tính (ACOS) đang được nhìn nhận như là một thể bệnhvới đặc trưng của hen phế quản (HPQ) và bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính(COPD) Năm 2015, hướng dẫn của Sáng kiến toàn cầu về bệnh hen phế quản(GINA) và Sáng kiến toàn cầu về bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (GOLD) mớiđưa ra định nghĩa về ACOS là thể bệnh có đặc trưng hạn chế luồng khí daidẳng kèm theo các đặc điểm lâm sàng của bệnh HPQ hoặc COPD [35] Tuynhiên vì chỉ được nhìn nhận gần đây do đó rất nhiều định nghĩa khác nhau vềACOS được sử dụng đưa đến việc ước lượng tần suất ACOS rất dao động từkhoảng 12-55% trên dân số là bệnh nhân có triệu chứng hô hấp [26]

Nhiều nghiên cứu trong vòng 5 năm trở lại đây bắt đầu quan tâm đếnviệc tìm hiểu đặc trưng lâm sàng của bệnh ACOS Có nghiên cứu so sánh đặcđiểm lâm sàng của bệnh ACOS trên bệnh nhân COPD và bệnh nhân chỉ mắcCOPD, hoặc ACOS trên bệnh nhân HPQ và bệnh nhân chỉ mắc HPQ hoặcACOS trên bệnh nhân có triệu chứng hô hấp và bệnh nhân chỉ mắc HPQ hoặcchỉ mắc COPD Tuy nhiên chưa có nghiên cứu nào khảo sát đặc điểm lâmsàng của ACOS trên bệnh nhân HPQ và ACOS trên bệnh nhân COPD Mặcdù vậy, hầu hết các nghiên cứu đều cho thấy bệnh nhân ACOS có triệu chứngnặng hơn, tần suất và độ nặng cơn kịch phát cũng nhiều hơn so với bệnh nhânchỉ mắc COPD hoặc HPQ [70] Bệnh nhân ACOS cũng có tần suất nhập việncao hơn cũng như chất lượng cuộc sống thấp hơn so với bệnh nhân chỉ mắcCOPD hoặc HPQ [26] Từ kết quả các nghiên cứu này có thể thấy việc xácđịnh bệnh nhân ACOS trên lâm sàng rất quan trọng nhằm can thiệp đúng mứcgiúp giảm tỷ lệ nhập viện và tử vong do ACOS gây ra [85, 86],[33]

Tại Việt Nam, HPQ và COPD là hai bệnh phổi ngày càng phổ biến.Một nghiên cứu của bệnh viện Bạch Mai trên 14.246 người trưởng thành ≥ 16tuổi cho thấy tỷ lệ HPQ là 4,1% [4] Tuy nhiên theo một nghiên cứu của tổchức y tế thế giới (WHO) thì tỷ lệ khò khè trong dân số trẻ em từ 12-13 tuổitại Việt Nam lên đến 29,1%, cao nhất tại khu vực Châu Á và đang có xuhướng ngày càng tăng [100] Tỷ lệ COPD của Việt Nam trong năm 2008 là6,7%, cao nhất trong các nước khu vực Châu Á, và đến năm 2015 tỷ lệ nàylên đến 9,4% [98] Với tỷ lệ COPD và HPQ trong dân số chung cao như vậy,các câu hỏi đặt ra là tỷ lệ người mắc ACOS trong dân số chung, trong dân sốbệnh HPQ và dân số bệnh COPD là bao nhiêu, triệu chứng lâm sàng của cáctrường hợp ACOS như thế nào và có sự khác biệt nào về đặc điểm lâm sàng

và cận lâm sàng giữa bệnh nhân ACOS có bệnh nền HPQ (ACOS/hen) vàACOS có bệnh nền COPD (ACOS/COPD) hay không

Cho đến thời điểm hiện nay, chúng tôi chưa ghi nhận nghiên cứu nàotại Việt Nam khảo sát về tỷ lệ ACOS cũng như nghiên cứu về đặc điểm lâmsàng và cận lâm sàng của bệnh nhân ACOS Việc tìm hiểu đặc điểm lâm sàng

và cận lâm sàng của ACOS giúp chẩn đoán sớm nhóm bệnh nhân này, giúpđưa ra các biện pháp điều trị thích hợp và kịp thời, đồng thời giúp tiên lượngbệnh nhân đúng mức hơn Xuất phát từ mục đích này, chúng tôi tiến hành

nghiên cứu “Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của hội chứng chồng lắp hen phế quản và bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính”.

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN Y VĂN

1.1 Khái niệm về hội chứng chồng lắp hen phế quản-bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính

HPQ và COPD là các bệnh tắc nghẽn đường thở phổ biến trongdân số HPQ được nhìn nhận là một bệnh dị ứng xảy ra ở trẻ em, có đặctrưng là tắc nghẽn luồng khí có hồi phục, diễn tiến từng cơn và đáp ứngtốt với các thuốc kháng viêm Ngược lại COPD là bệnh do hút thuốc lá(HTL) gây ra, xảy ra ở người trưởng thành và có đặc trưng lâm sàng làgiới hạn luồng khí có hồi phục không hoàn toàn dẫn đến suy giảm tiếntriển chức năng phổi, hệ quả cuối cùng là bệnh nhân tử vong sớm [33].Việc mô tả hai thể bệnh này rất có ích trong chẩn đoán lâm sàng, tuynhiên trong thực tế định nghĩa hai thể bệnh này vẫn không thể bao quátđược các thể bệnh tắc nghẽn đường thở khác Lange (1998) trong mộtnghiên cứu theo dõi 15 bệnh nhân HPQ ghi nhận nhiều bệnh nhân HPQ

có suy giảm chức năng phổi tiến triển đặc biệt là những bệnh nhân cóHTL [56] Bên cạnh đó, trên lâm sàng cũng bắt gặp những bệnh nhânCOPD có đáp ứng tốt với các thuốc kháng viêm như những bệnh nhânHPQ Điều này cho thấy cần phải đánh giá lại việc định nghĩa riêng chotừng bệnh cũng như định nghĩa cho những thể bệnh có sự xuất hiệnđồng thời của COPD và HPQ, hoặc COPD tiến triển thành HPQ vàngược lại

Hướng dẫn COPD của Hiệp Hội Lồng Ngực Hoa Kỳ (ATS) năm

1995 [11] xác định có đến 11 hội chứng riêng biệt trong đó có HPQ,viêm phế quản mạn, khí phế thủng, COPD và tắc nghẽn luồng khí Sựtrùng lắp giữa hai hay nhiều thể bệnh trong 5 thể bệnh trên đã tạo rađến 6/11 hội chứng Nghiên cứu của Soriano (2003) cho thấy tỷ lệ bệnh

nhân mắc nhiều hội chứng tắc nghẽn đường thở cùng lúc không nhỏ(dao động 17-19%) [87] Khi tuổi càng cao, khả năng một người mắchội chứng trùng lắp hai hay nhiều bệnh tắc nghẽn cũng tăng lên Ởngười cao tuổi (NCT), hội chứng kết hợp giữa HPQ và COPD xảy raphổ biến nhất, trong khi chỉ có < 20% NCT có biểu hiện đặc trưng củakhí phế thủng hoặc viêm phế quản mạn tính [61].

Hình 1.1 Biểu đồ Venn mô tả 11 hội chứng tắc nghẽn với 5 hội chứng đãđược định nghĩa là COPD, HPQ, tắc nghẽn luồng khí, khí phế thủng, và viêm

phế quản mạn tính [11]

Trong 11 hội chứng do ATS xác định thì hội chứng chồng lắpHPQ-COPD nhận được sự quan tâm nhiều nhất từ giới khoa học vìnhiều lý do Thứ nhất, những bệnh nhân mắc hội chứng này thường bịloại bỏ trong những nghiên cứu thử nghiệm thuốc lâm sàng Một

Viêm phế quản

COPD

Tắc nghẽn thông khí

Hen phế quản

nghiên cứu của Chaudhuri (2003) tìm hiểu hiệu quả của corticosteroidsdạng hít đối với bệnh HPQ đã loại bỏ hoàn toàn những bệnh nhân HPQ

có HTL vì khó chẩn đoán phân biệt HPQ với COPD ở những bệnhnhân này [22] Điều này dẫn đến việc đánh giá hiệu quả của các thuốcđiều trị lên những bệnh nhân mắc hội chứng chồng lấp HPQ-COPDkhông được chính xác Thứ hai, các nhà lâm sàng thường gặp khó khăntrong chẩn đoán hội chứng chồng lắp HPQ-COPD vì không có mộtđịnh nghĩa rõ ràng về hội chứng này Pride (1989) trong một nghiêncứu của mình về việc gán tên cho các hội chứng tắc nghẽn đường thởcho thấy nhiều bác sỹ có ý kiến về việc cần thêm tên cho các hội chứngngoài HPQ và các tên này rất đa dạng không có sự thống nhất chẳnghạn như HPQ kèm viêm phế quản mạn tính, viêm phế quản tắc nghẽnmạn tính, HPQ với tắc nghẽn luồng khí hoàn toàn và COPD có tắcnghẽn luồng khí hồi phục [78] Thứ ba, việc tìm hiểu về hội chứngchồng lắp HPQ-COPD có thể giúp tìm hiểu cơ chế bệnh sinh của bệnhCOPD Thông qua việc tìm hiểu các yếu tố nguy cơ của hội chứng này

có thể hiểu thêm về cơ chế dẫn đến chức năng phổi suy giảm của bệnhnhân COPD Một số yếu tố nguy cơ của hội chứng chồng lắp HPQ-COPD cũng được ghi nhận ở bệnh nhân COPD như tuổi cao, HTL,tăng đáp ứng phế quản và cơn kịch phát [33]

1.2 Phân loại hội chứng chồng lắp hen phế quản-bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính

Vì ACOS là một hội chứng kết hợp giữa COPD và HPQ, do đó sẽ

có những bệnh nhân ACOS mang đặc điểm của HPQ nhiều hơn hoặcmang đặc điểm của COPD nhiều hơn Hiện nay, có 4 loại ACOS đượcnhận biết bao gồm ACOS loại A, B, C và D

1.2.1 ACOS loại A

ACOS loại A bao gồm những bệnh nhân thiên về HPQ dị ứng.Những bệnh nhân này có những đặc trưng như sau: 1) thường có tiền

sử HPQ lúc nhỏ và có thể có bệnh dị ứng chẳng hạn như viêm mũi dịứng hoặc nổi mề đay; 2) thường có viêm phổi tăng bạch cầu ái toan; 3)Không có tiền sử HTL; 4) có tắc nghẽn luồng khí không phục hồi Lý

do tại sao những bệnh nhân này mặc dù không HTL vẫn có chức năngphổi suy giảm được nhiều nghiên cứu giải thích Các nghiên cứu củaLange [56], James [45], Thomsen [94] đều chứng minh rằng chức năngphổi của bệnh nhân HPQ giảm dần theo thời gian tương tự như bệnhnhân COPD có tiền sử HTL Các bệnh nhân ACOS loại A thường cótiên lượng tốt hơn so với các bệnh nhân ACOS loại khác

1.2.2 ACOS loại B

ACOS loại B là những bệnh nhân thiên về HPQ nặng Những bệnhnhân này có những đặc trưng sau: 1) Mắc HPQ nặng không tăng bạch cầu áitoan; 2) Không có tiền sử HTL; 3) Chức năng phổi kém và có tắc nghẽn luồngkhí không phục hồi Những bệnh nhân loại này có nguy cơ mắc COPD vàocuối đời cao hơn so với bệnh nhân HPQ nhẹ [96],[91] Tuy nhiên, bệnh nhânACOS loại B có chức năng phổi kém khi còn nhỏ do mắc HPQ, thì chức phổiphổi không giảm nữa trong suốt quãng đời còn lại [91]

1.2.3 ACOS loại C

ACOS loại C là những bệnh nhân ACOS điển hình bởi vì có cảđặc trưng của COPD và HPQ Những bệnh nhân loại này có các đặcđiểm: 1) có tiền sử HPQ lúc trẻ; 2) có viêm phổi dị ứng và tiền sử bệnh

dị ứng khác; 3) có tiền sử HTL, thường là người HTL trong thời giandài Tiên lượng của những bệnh nhân ACOS loại này thường tồi tệ hơnnhững bệnh nhân ACOS loại A và B

1.2.4 ACOS loại D

Bệnh nhân ACOS loại D tương đối thiên về mắc COPD Nhữngbệnh nhân này có đặc điểm: 1) không có tiền sử HPQ hoặc bệnh dị ứngkhác; 2) có tiền sử HTL; 3) đặc điểm lâm sàng tương tự như COPD; 4)đáp ứng với thuốc giãn phế quản hoặc tăng đáp ứng phế quản

1.3 Dịch tễ học hội chứng chồng lắp hen phế quản-bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính

1.3.1 Tần suất ACOS trên bệnh nhân có triệu chứng hô hấp

Trên bệnh nhân mắc bệnh tắc nghẽn đường thở, tỷ lệ mắc ACOSdao động từ 12% đến 55% do các nghiên cứu sử dụng các định nghĩaACOS khác nhau [26] Nghiên cứu của Kang (2016) trên 2.000 bệnhnhân > 40 tại Trung Quốc ghi nhận tỷ lệ mắc ACOS là 0,61%, trong sốnày có 30,73% bệnh nhân HPQ mắc ACOS và 18,6% bệnh nhân ACOS

có bệnh nền COPD [47] Nghiên cứu của Chung và cộng sự tại HànQuốc trên 9.104 bệnh nhân > 19 tuổi ghi nhận tỷ lệ bệnh nhân ACOS là2,3% [23] Nghiên cứu PLATINO của Menezes cho tỷ lệ bệnh nhânACOS là 11,6% sử dụng tiêu chí chẩn đoán là FEV1/FVC < 0,7 kèmvới tiêu chí chẩn đoán HPQ [63] Nghiên cứu của de Marco và cộng sựtrên 8.360 bệnh nhân tuổi từ 20-84 cho thấy có 1,6% bệnh nhân mắcACOS tuổi từ 20-44, 2,1% mắc ACOS tuổi từ 45-64, 4,5% mắc ACOStuổi từ 65-84 [60] Nghiên cứu của Fu và cộng sự trên 99 bệnh nhân cótriệu chứng hô hấp nhận thấy có đến 55,5% mắc ACOS [29] Nghiêncứu của Kauppi trên 1.546 bệnh nhân xuất viện ghi nhận tỷ lệ bệnhnhân mắc ACOS là 14,5% [48] Nghiên cứu của Pleasants trên 24.073bệnh nhân từ 18-74 tuổi ghi nhận 3,3% có mắc ACOS [76]

1.3.2 Tần suất ACOS trên bệnh nhân có bệnh nền COPD

Trên bệnh nhân bệnh nền COPD, tỷ lệ mắc ACOS cũng rất daođộng từ 3-15% Nghiên cứu của Miravitlles và cộng sự (2012) sử dụngtiêu chí chẩn đoán của hội đồng kiểm duyệt quốc gia Tây Ban Nha đãquan sát tỷ lệ ACOS trên 279 bệnh nhân COPD là 5% [65] Một nghiêncứu lớn trên 3.125 bệnh nhân COPD của Barrecheguren sử dụng cùngtiêu chí chẩn đoán như của Miravitlles cho thấy tỷ lệ ACOS trong quầnthể nghiên cứu là 3,9% [14] Golpe và cộng sự trong một nghiên cứucắt ngang hồi cứu hồ sơ bệnh án của 499 bệnh nhân COPD thì pháthiện thấy tỷ lệ mắc ACOS là 5% ở bệnh nhân COPD [36] Izquierdo-Alonso và cộng sự cũng sử dụng tiêu chí của hội đồng kiểm duyệt quốcgia Tây Ban Nha nhưng bổ sung thêm chỉ số DL CO trong chẩn đoánACOS và phát hiện tỷ lệ ACOS trong quần thể 331 bệnh nhân COPDlên đến 12% [44] Nghiên cứu COPDGene của Hardin cho thấy tỷ lệACOS là 13% ở quần thể bệnh nhân COPD [38] Một nghiên cứu củaCosio (2016) cho thấy trong quần thể bệnh nhân COPD thì tỷ lệ bệnhnhân ACOS là 15% [24]

1.3.3 Tần suất ACOS trên bệnh nhân có bệnh nền HPQ

Ở bệnh nhân HPQ, tần suất ACOS được báo cáo dao động từ 30% Nghiên cứu EPISCAN của Miravitlles với đối tượng nghiên cứu

13-là bệnh nhân COPD với tiền sử mắc HPQ trước 40 tuổi ghi nhận tỷ lệmắc ACOS là 17,4% [67] Nghiên cứu của Kang (2016) trên 2000 bệnhnhân > 40 tại Trung Quốc ghi nhận tỷ lệ mắc ACOS là 0,61%, trong sốnày có 30,73% bệnh nhân ACOS có bệnh nền HPQ và 18,6% bệnhnhân ACOS có bệnh nền COPD [47] Nghiên cứu của Lee trên 256bệnh nhân HPQ cho thấy tỷ lệ bệnh nhân mắc ACOS lên đến 37,9%

[57] Nghiên cứu của Miravitlles trên 350 bệnh nhân HPQ ghi nhận tỷ

lệ mắc ACOS là 28,8% [67]

1.3.4 Tỷ lệ tử vong của ACOS

Hiện nay có ít nghiên cứu về tỷ lệ tử vong của ACOS Nghiên cứugần đây của Sorino về tỷ lệ tử vong của bệnh nhân ACOS cho thấykhông có sự khác biệt về tỷ lệ tử vong giữa bệnh nhân ACOS và COPDnhưng bệnh nhân ACOS lại có tỷ lệ tử vong cao hơn bệnh nhân HPQ[88] Nghiên cứu của Cosio lại cho thấy bệnh nhân ACOS có khả năngsống sót cao hơn so với bệnh nhân COPD khoảng 1 năm thời gian [24].Nghiên cứu của Suzuki tại đảo Hokkaido trên 125 bệnh nhân COPDghi nhận bệnh nhân ACOS có tỷ lệ tử vong thấp hơn 10 năm so vớibệnh nhân COPD [89] Từ kết quả các nghiên cứu này có thể thấy bệnhnhân ACOS có tỷ lệ tử vong cao hơn bệnh nhân HPQ nhưng lại thấphơn bệnh nhân COPD Điều này được giải thích là do bệnh nhân ACOS

có đáp ứng tốt với các thuốc ICS so với bệnh nhân COPD [89]

1.3.5 Yếu tố nguy cơ của ACOS

Các nghiên cứu cũng ghi nhận ACOS thường xảy ra ở người có độtuổi cao Nghiên cứu của Soriano (2003) cho thấy tần suất ACOS tăngdần theo tuổi với tỷ lệ hiện mắc ước tính < 10% ở bệnh nhân < 50 tuổi

và > 50% ở bệnh nhân ≥ 80 tuổi [87] Nghiên cứu của de Marco (2013)

và cộng sự cho thấy tần suất ACOS ở nhóm tuổi 20-44, 45-64, 65-84lần lượt là 1,6%; 2,1% và 4,5% [59] Hướng dẫn của GINA và GOLDghi nhận tuổi khởi phát ACOS thường là ≥ 40 tuổi, nhưng có thể cótriệu chứng lúc thơ ấu hoặc vị thành niên [35]

1.4 Đặc điểm lâm sàng của hội chứng chồng lắp hen phế quản-bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính

1.4.1 Triệu chứng hô hấp

Nghiên cứu của Brzostek và Kokot ghi nhận có 68% bệnh nhânACOS có triệu chứng khó thở gắng sức là một đặc trưng của COPD và63% bệnh nhân có khó thở kịch phát kèm thở khò khè, là đặc trưng củaHPQ [19] Nghiên cứu của de Marcos ghi nhận tỷ lệ bệnh nhân ACOS

có điểm mMRC ≥ 3 là 39% [59] Nghiên cứu của Miravitlles ghi nhận

có 92,5% bệnh nhân ACOS có thở khò khè [67] Nghiên cứu củaMenezes ghi nhận có 100% bệnh nhân ACOS có thở khò khè Nghiêncứu của Brzostek và Kokot ghi nhận có đến 72% bệnh nhân ACOS có

ho khạc đàm [19] Nghiên cứu của de Marcos báo cáo có 62% bệnhnhân ACOS có ho và ho khạc đàm [59]

Một số nghiên cứu cho thấy bệnh nhân ACOS có tần suất thở khòkhè như bệnh nhân HPQ [63], nhưng cũng có nghiên cứu cho thấy bệnhnhân ACOS có tần suất thở khò khè cao hơn so với bệnh nhân HPQ[59] Bệnh nhân ACOS có điểm mMRC cao hơn so với bệnh nhânHPQ [64],[59] Bệnh nhân ACOS có tần suất ho và ho khạc đàm caohơn so với bệnh nhân HPQ [59]

Nếu so với bệnh nhân COPD, bệnh nhân ACOS có tần suất khóthở ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống nhiều hơn bệnh nhân COPD[76] Bệnh nhân ACOS cũng có triệu chứng khó thở và thở khò khè caohơn bệnh nhân COPD [67],[59] Các nghiên cứu cũng cho thấy điểmmMRC của bệnh nhân ACOS cao hơn so với bệnh nhân COPD [67],[59] Một số nghiên cứu cho thấy bệnh nhân ACOS không có sự khácbiệt so với bệnh nhân COPD về ho và ho ra đàm [67], tuy nhiên cũng

có nghiên cứu cho thấy bệnh nhân ACOS có tần suất ho và ho ra đàmcao hơn so với bệnh nhân COPD [63],[59]

1.4.2 Chức năng phổi

Nghiên cứu của Brzostek và Kokot cho thấy có 79% bệnh nhânACOS có suy giảm chức năng phổi (FEV1 sau test < 80% tiên đoán)[19] Nghiên cứu của Chung ghi nhận trong nhóm bệnh nhân ACOS thì61% có FEV1% tiên đoán từ 50-80 và 12% có FEV1% tiên đoán < 50[23]

Không có sự thống nhất về kết quả đánh giá chức năng phổi củabệnh nhân ACOS và bệnh nhân COPD và HPQ Một số nghiên cứu chothấy bệnh nhân ACOS có chức năng phổi (FEV1%, FVC%, vàFEV1/FVC) đều kém hơn so với bệnh nhân HPQ và COPD Tuy nhiêncũng có nghiên cứu cho thấy không có sự khác biệt giữa ba nhóm vềchức năng phổi Nghiên cứu của Chung và cộng sự [23] tại Hàn Quốctrên 210 bệnh nhân ACOS cho kết quả có sự khác biệt có ý nghĩa thống

kê về chức năng phổi giữa bệnh nhân ACOS, HPQ và COPD, trong đóbệnh nhân ACOS có chức năng phổi kém hơn so với hai nhóm bệnhnhân còn lại Các nghiên cứu của Menezes [63] và Milanese [64] cũngcho kết quả tương tự Nghiên cứu của Lee cho thấy bệnh nhân ACOS

có dung tích phổi, dung tích cặn chức năng, và thể tích cặn đều cao hơn

so với bệnh nhân HPQ (111% ± 2% so với 102% ± 2%, p=0,01; 125%

± 4% so với 102% ± 2%, p=0,01; 126% ± 6% so với 99% ± 4%,P=0,01)

1.4.3 Cơn kịch phát

Nghiên cứu của Brzostek và Kokot ghi nhận rằng 69% bệnh nhânACOS trong vòng 1 năm trước có trung bình 2,1 ± 1,8 cơn kịch phát [19] Có

sự thống nhất cao giữa các nghiên về số cơn kịch phát, trong đó nhóm ACOS

có tần suất kịch phát cao hơn so với các nhóm HPQ hoặc COPD Nghiên cứucủa Hardin ghi nhận rằng ở bệnh nhân ACOS thì số đợt kịch phát vào khoảng

2 hoặc 2,5 lần tương tự như những bệnh nhân COPD [38] Nghiên cứu của

Menezes và cộng sự đánh giá trên dân số nghiên cứu PLATINO cho thấynhững bệnh nhân ACOS có nguy cơ kịch phát cao hơn với bệnh nhân mắcCOPD (PR 2,11; 95%CI: 1,08-4,12) [63] Nghiên cứu của Milanese ghi nhận

tỷ lệ bệnh nhân ACOS có 1 và ≥ 2 cơn kịch phát đều cao hơn so với bệnhnhân HPQ (42% so với 18% và 25% so với 7%) [64] Nghiên cứu của deMarco lại cho thấy so về số lần kịch phát nhập viện thì nhóm bệnh nhânACOS cao hơn so với nhóm bệnh nhân HPQ và COPD (ACOS: 3,1% [1,4–6,7]; HPQ: 1,1% [0,5–2,4]; COPD: 2,5% [1,4–4,5]; p=0,001) [59]

1.4.4 Bệnh đi kèm

Nghiên cứu của Milanese và cộng sự cho thấy có đến 84% bệnhnhân ACOS có viêm phế quản mạn tính [64] Nghiên cứu của deMarcos cho thấy có 53% bệnh nhân ACOS có viêm mũi [59] Nghiêncứu của Brzostek và Kokot ghi nhận có đến 85% bệnh nhân ACOS cóbệnh đi kèm Số bệnh đi kèm trung bình của bệnh nhân ACOS là 2,6,cho thấy bệnh nhân ACOS có từ 1 bệnh đi kèm trở lên Có 63% bệnhnhân ACOS có tăng huyết áp động mạch, và 46% có rối loạn chuyểnhóa (đái tháo đường, béo phì hoặc hội chứng chuyển hóa) [19]

Nhiều nghiên cứu cho thấy nhóm ACOS đều có tần suất bệnh đikèm cao hơn các nhóm khác, đặc biệt là các bệnh tim mạch Nghiêncứu của Pleasants quan sát thấy bệnh nhân ACOS có tỷ lệ mắc đái tháođường, đột quỵ, và viêm khớp cao hơn so với bệnh nhân HPQ vàCOPD [76] Nghiên cứu của Chung cũng cho thấy bệnh nhân ACOS cótiền sử mắc các bệnh hô hấp đi kèm chẳng hạn lao phổi và viêm phếquản cao hơn so với bệnh nhân COPD và HPQ [23] Nghiên cứu củaMilanese ngược lại cho thấy mặc dù tỷ lệ bệnh nhân có từ 2 bệnh đikèm trở lên trong nhóm ACOS cao hơn nhóm HPQ (66% so với 53%)nhưng sự khác biệt lại không có ý nghĩa thống kê [64] Nghiên cứu của

Fu cũng cho thấy không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa banhóm ACOS, HPQ và COPD về tỷ lệ mắc bệnh suy chức năng timmạch [29] Nghiên cứu của Kauppi lại cho thấy có sự khác biệt có ýnghĩa thống kê giữa ba nhóm ACOS, HPQ và COPD về tỷ lệ mắc bệnhtim mạch (HPQ: 7,7; ACOS: 19,1; COPD: 25,3; P< 0.001) [48].

1.4.5 Hình ảnh phổi của bệnh nhân ACOS

Nghiên cứu của Gao so sánh sự khác biệt về hình ảnh X-quangphổi của nhóm ACOS và nhóm COPD nhận thấy bệnh nhân ACOS ít bịkhí phế thủng hơn và vị trí khí phế thủng thường nằm ở thùy trên phổi

so với bệnh nhân COPD [32]

1.4.6 Đặc điểm viêm đường hô hấp của bệnh nhân ACOS

Nghiên cứu của Chaudhuri (2003) cho thấy bệnh nhân HPQ cóHTL tăng bạch cầu trung tính trong đường hô hấp tương tự như bệnhnhân COPD [22] Hai nghiên cứu của Jang [46] và Shaw [80] lựa chọnngẫu nhiên bệnh nhân HPQ với đường hô hấp phục hồi không hoàntoàn cho thấy bạch cầu trung tính cũng tăng lên và mức độ tăng bạchcầu trung tính liên quan đến mức độ suy giảm FEV1

1.4.7 Tăng bạch cầu ái toan trong đàm

Một số nghiên cứu cho thấy bệnh nhân ACOS có tăng bạch cầu ái toanngoại biên hoặc trong đàm Nghiên cứu của Kitaguchi và cộng sự so sánh đặcđiểm lâm sàng giữa bệnh nhân COPD ổn định (FEV1 ≤ 80%) và có triệuchứng HPQ chẳng hạn khó thở, khò khè, ho và nặng ngực vào ban đêm hoặcsáng sớm (nhóm COPD có HPQ) và bệnh nhân COPD không có triệu chứngHPQ Kết quả cho thấy số bạch cầu ái toan ngoại biên và số bạch cầu ái toantrong đàm đều tăng cao ở nhóm COPD và HPQ với nhóm COPD không HPQ.Nghiên cứu cũng ghi nhận rằng tăng bạch cầu ái toan trong đàm có độ nhạy

82,4% và độ đặc hiệu 84,8% trong việc phát hiện bệnh nhân COPD có triệuchứng HPQ [54] Nghiên cứu của Papi (2000) quan sát thấy số lượng bạchcầu ái toan ngoại biên và bạch cầu ái toan trong đàm ở bệnh nhân COPD cógiới hạn luồng khí không phục hồi hoàn toàn cao hơn đáng kể so với bệnhnhân COPD không giới hạn luồng khí [73]

1.4.8 Biến đổi cấu trúc đường hô hấp

Nghiên cứu của Bumbacea ghi nhận hiện tượng dày thành phế quản khichụp CT độ phân giải cao ở các trường hợp ACOS [20] Dày thành phế quản

là hiện tượng biến đổi cấu trúc đường hô hấp phổ biến ở bệnh nhân HPQ hơn

so với bệnh nhân mắc COPD

1.4.9 Các dấu chỉ sinh học khác

Các dấu chỉ sinh học trong máu và trong đàm khác của ACOS hiệnđang được nghiên cứu Nghiên cứu của Iwamoto và cộng sự (2014) sử dụng 5chất đánh dấu sinh học bao gồm protein bề mặt A, thụ thể hòa tan của sảnphẩm đầu cuối của glycation, myeloperoxidase và lipocalin kết hợp vớigelatinase của bạch cầu trung tính (NGAL) Kết quả cho thấy nồng độ NGALtrong đàm của bệnh nhân ACOS cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhómbệnh nhân COPD (p< 0,001) và tác giả đề xuất rằng có thể sử dụng NGAL đểchẩn đoán phân biệt với bệnh nhân COPD [43] Fu và cộng sự tìm hiểu nồng

độ hoạt chất viêm toàn thân là PCR và IL-6 ở bệnh nhân HPQ, COPD, vàACOS cũng như xác định các đặc điểm lâm sàng đi kèm với các dấu chỉ sinhhọc này Các tác giả thấy rằng bệnh nhân người cao tuổi mắc ACOS có nồng

độ PCR và IL-6 cao hơn so với bệnh nhân HPQ Các yếu tố tuổi, bệnh đi kèm

và IL-6 liên quan độc lập với ACOS, còn IL-6 lại liên quan độc lập với tắcnghẽn luồng khí và bệnh tim mạch Những mối liên quan này gợi ý rằng IL-6

có lẽ liên quan đến hai loại bệnh lý kể trên và do đó có thể là một mục tiêutrong điều trị [30] Nghiên cứu của Lee phân tích số lượng bạch cầu ái toan và

tổng nồng độ IgE trong máu của bệnh nhân ACOS Kết quả cho thấy bệnhnhân ACOS có số lượng bạch cầu ái toan thấp hơn so với bệnh nhân HPQ(ACOS: 267,8 tế bào/μL ± 32,7 so với HPQ: 477,5 tế bào/μL ± 68,9, p=0.02),L ± 32,7 so với HPQ: 477,5 tế bào/μL ± 32,7 so với HPQ: 477,5 tế bào/μL ± 68,9, p=0.02),L ± 68,9, p=0.02),nhưng lại có tổng IgE cao hơn bệnh nhân HPQ (ACOS: 332,1 U/mL ± 74.0 sovới HPQ 199,8 U/mL ± 33,4, p=0.03) [57]

Bảng 1.1 So sánh đặc điểm lâm sàng giữa ba thể bệnh ACOS, COPD

và HPQ theo các nghiên cứu

1.5.1 Đối với bệnh nhân mắc bệnh nền HPQ

Có ít nghiên cứu về ACOS trên bệnh nhân HPQ, do đó định nghĩaACOS dành cho nhóm bệnh nhân này không nhiều Nghiên cứu củaLee và cộng sự tại Hàn Quốc [57] trên 256 bệnh nhân HPQ (nội trú vàngoại trú) tuổi từ 41-79 định nghĩa bệnh nhân ACOS là bệnh nhân HPQ

có FEV1 tăng > 200 mL và > 12% và có tắc nghẽn luồng khí phục hồikhông hoàn toàn Nghiên cứu của Milanese [64] tại Ý trên 350 bệnh

nhân HPQ ≥ 65 tuổi đưa ra định nghĩa ACOS là những bệnh nhân đượcchẩn đoán HPQ + viêm phế quản mạn tính và/hoặc giảm trao đổi khí(DLCO < 80% giá trị tiên đoán).

1.5.2 Đối với bệnh nhân mắc bệnh nền COPD

Đối với nhóm bệnh nhân mắc COPD, hướng dẫn COPD của TâyBan Nha đưa ra tiêu chí chẩn đoán hội chứng trùng lắp gồm 3 tiêu chíchính là dương tính với nghiệm pháp giãn phế quản (tăng FEV1 ≥15%

và ≥400 mL), tăng bạch cầu ái toan trong đàm và có tiền sử HPQ vàcác tiêu chí phụ bao gồm tăng tổng IgE, có tiền sử dị ứng và dương tínhvới nghiệm pháp giãn phế quản (tăng FEV1 ≥12% và ≥ 200 mL) Bệnhnhân được chẩn đoán ACOS khi có 2 tiêu chí chính hoặc 1 tiêu chíchính và 2 tiêu chí phụ [84] Nghiên cứu của Hardin tại Mỹ [39] trên3.570 bệnh nhân COPD đã hoặc đang HTL với độ tuổi từ 45-80 địnhnghĩa ACOS là những bệnh nhân COPD được chẩn đoán mắc HPQtrước 40 tuổi (bệnh nhân tự khai báo) Nghiên cứu của Miravitlles [67]

và cộng sự trên 3.885 đối tượng trong đó có 385 bệnh nhân COPD địnhnghĩa bệnh nhân ACOS là bệnh nhân có FEV1/FVC < 0,7 + chẩn đoáncủa bác sỹ mắc HPQ trước 40 tuổi

1.5.3 Đối với bệnh nhân có triệu chứng hô hấp

Có nhiều định nghĩa ACOS khác nhau dành cho nhóm bệnh nhânnày Năm 2009, lần đầu tiên Gibson đưa ra định nghĩa bệnh nhânACOS là bệnh nhân có tắc nghẽn luồng khí không hồi phục(FEV1/FVC < 0,7) và giãn sau nghiệm pháp giãn phế quản hoặc bệnhnhân có tắc nghẽn luồng khí không hồi phục và tăng đáp ứng phế quản[33] Định nghĩa này dễ áp dụng trong lâm sàng vì có ngưỡng chẩn

đoán rõ ràng, do đó có thể được bác sỹ đa khoa sử dụng trong chẩnđoán ACOS Tuy nhiên định nghĩa ACOS này có một số điểm hạn chế.Trước hết, định nghĩa này không xét đến các đặc điểm lâm sàng mà chỉdựa vào hô hấp ký, do đó bỏ qua nhiều đặc trưng quan trọng như tiền

sử HTL, tiền sử HPQ lúc nhỏ, và dị ứng Thứ hai, nếu theo định nghĩanày sẽ có rất nhiều bệnh nhân được xếp vào nhóm ACOS Lấy ví dụ,trường hợp bệnh nhân chỉ mắc COPD (không có tiền sử HPQ, viêmphổi dị ứng) nhưng do có đáp ứng với thuốc giãn phế quản lại được xếpvào nhóm ACOS Một ví dụ khác là bệnh nhân chỉ mắc HPQ (khôngHTL, hoặc phơi nhiễm với chất đốt sinh khói), nhưng do có tắc nghẽnthông khí không hồi phục lại xếp vào nhóm ACOS

Sau Gibson, hàng loạt các nghiên cứu đưa ra rất nhiều định nghĩakhác nhau dành cho ACOS trên bệnh nhân có triệu chứng hô hấp Cácđịnh nghĩa này có thể tóm tắt trong bảng dưới đây:

Bảng 1.2 Các nghiên cứu với các định nghĩa khác nhau về ACOS

Nghiên cứu Đối tượng nghiên cứu Định nghĩa ACOS

Brzostek và

Kokot [19] (Ba

Lan)

12.103 bệnh nhân HTL(đang hoặc đã ngừng hút) >

9.104 bệnh nhân > 19 tuổi FEV1/FVC < 0,7 và có tiền sử

khó thở (theo khai báo của

bệnh nhân)

Fu và cộng sự

[29] (Úc)

99 bệnh nhân có bệnh tắcnghẽn đường thở

Có triệu chứng hô hấp + tăngtắc nghẽn luồng khí khôngphục hồi hoàn toàn

sự [63] (Mỹ

Latin)

5.044 bệnh nhân Chẩn đoán HPQ (khó thở trong

vòng 12 tháng qua +FEV1/FVC tăng hoặc có chẩnđoán bác sỹ mắc HPQ) + chẩnđoán COPD (FEV1/FVC <

0,7) Louie và cộng sự

[58]

4 tiêu chí chính: (1) chẩn đoáncủa bác sĩ là HPQ và COPDtrên cùng bệnh nhân, (2) cótiền sử hoặc bằng chứng dịứng (ví dụ sốt cỏ khô, tăngtổng IgE, (3) ≥ 40 tuổi), (4) hútthuốc > 10 gói-năm, (5) FEV1sau nghiệm pháp giãn phếquản < 80% và (6) FEV1/FVC

< 70% Tiêu chí phụ chẩn đoánACOS là (1) tăng FEV1 ≥ 15%hoặc ≥ 12% và tăng ≥ 200 mLsau khi điều trị với albuterol

GINA và GOLD [35] năm 2015 cũng đưa ra quy trình chẩn đoánACOS dành cho bệnh nhân có triệu chứng hô hấp Quy trình này chưađược kiểm chứng, tuy nhiên trong thời điểm hiện nay hướng dẫn này cóthể được sử dụng trên lâm sàng tại các cơ sở y tế chăm sóc sức khỏeban đầu, không phải là các bệnh viện chuyên về bệnh phổi Quy trìnhchẩn đoán bao gồm nhiều bước như sau:

Bước 1: Xác định bệnh nhân có bệnh lý đường thở mạn tính?

Bước này xác định các bệnh nhân có nguy cơ bệnh lý đường thở mạntính, đồng thời loại trừ các nguyên nhân gây triệu chứng hô hấp Bước nàydựa vào việc khai thác tiền sử bệnh lý, khám thực thể và các thăm khám khácnhư hình ảnh học hoặc sử dụng bộ câu hỏi tầm soát Ho kéo dài, ho khạc đàm,khó thở, thở khò khè và nhiễm khuẩn đường hô hấp dưới cấp tính lặp đi lặplại là các đặc trưng chính gợi ý bệnh cảnh đường thở mạn tính Tiền sử HTLnhiều là yếu tố chính để nghi ngờ bệnh nhân mắc COPD còn dị ứng là yếu tốchính nghi ngờ mắc HPQ Chụp X-quang hay CT scan có thể giúp phát hiệncác bất thường chẳng hạn thâm nhiễm, dày thành đường thở, tắc nghẽn luồngkhí, tăng sáng hoặc các đặc trưng của khí phế thủng.

Bước 2: Tập hợp các đặc điểm chẩn đoán HPQ và COPD

Hướng dẫn của GINA và GOLD liệt kê các đặc điểm chính củaHPQ và COPD: nếu bệnh nhân có một vài đặc điểm (≥ 3) của một bệnh

mà không có đặc điểm của bệnh còn lại thì chẩn đoán nhiều khả năng làbệnh đó Nếu bệnh nhân có cả đặc điểm của HPQ và COPD thì cónhiều khả năng bệnh nhân đó mắc ACOS

Bảng 1.3 Các đặc điểm tóm tắt dùng để chẩn đoán HPQ và COPD (theo

FEV1/FCV bình thường trước hoặc sau nghiệp pháp giãn phếquản sẽ giúp chẩn đoán được HPQ và loại trừ COPD hoặc ACOS NếuFEV1/FVC giảm thì có thể là HPQ, COPD hoặc ACOS Nếu FEV1 saunghiệm pháp giãn phế quản tăng đáng kể (≥ 12% và 200 ml) thì thườnggiúp chẩn đoán HPQ, tuy nhiên không thể chắc chắn vì nhiều trườnghợp HPQ kiểm soát tốt thì không có đặc điểm này trong khi một sốtrường hợp COPD lại có đặc điểm này Nếu sự phục hồi tốt (FEV1 tăng

> 15% và 400 ml) thì nhiều khả năng chẩn đoán là HPQ Nếu hạn chếluồng khí không phục hồi hoàn toàn thì nhiều khả năng chẩn đoánCOPD và chẩn đoán ACOS nếu có thêm tiền sử lâm sàng

Năm 2016, một nhóm các chuyên gia hô hấp của Nam Mỹ, Châu

Âu và Châu Á, đã đưa ra 3 tiêu chí chính ( giới hạn luồng khí dai dẳng

< 0,7 ở bệnh nhân > 40 tuổi, có tiền sử HTL ít nhất là 10 gói/năm hoặctiếp xúc với khói than/củi với lượng tương đương, có tiền sử HPQtrước 40 tuổi hoặc thay đổi FEV1 > 400 ml) và 3 tiêu chí phụ (có tiền

sử dị ứng hoặc viêm mũi dị ứng, có đáp ứng với thuốc giãn phế quảnthay đổi ≥ 200ml và 12% trong ít nhất hai lần thử, bạch cầu ái toanngoại biên ≥ 300 tế bào/µL) Bệnh nhân được chẩn đoán mắc ACOSkhi có 3 tiêu chí chính và ít nhất 1 tiêu chí phụ [82]

Năm 2017, tổ chức GesEPOC và Hướng Dẫn Tây Ban Nha vềkiểm soát HPQ đã định nghĩa ACOS như là sự hiện diện tình trạng hạnchế luồng khí dai dẳng mạn tính, ở người HTL hoặc đã từng HTL (phơinhiễm thuốc lá ≥ 10 gói/năm kèm theo chẩn đoán HPQ hoặc có đặctrưng của HPQ chẳng hạn như nghiệm pháp giãn phế quản dương tínhcao (≥ 15% và ≥ 400ml) và/hoặc có tăng bạch cầu ái toan trong máu (≥

300 tế bào/µL) Như vậy, ACOS không chỉ bao gồm những người HPQ

có HTL và có tắc nghẽn luồng khí dai dẳng mà còn có những ngườimắc COPD có đặc trưng của HPQ [66]

1.6 Điều trị hội chứng chồng lắp hen phế quản-bệnh phổi tắc nghẽn

mạn tính

1.6.1 Điều trị ACOS theo GINA và GOLD

Hướng dẫn của GINA và GOLD năm 2015 đề cập đến việc điềutrị các trường hợp ACOS trong đó điều trị ban đầu dành cho HPQ chođến khi có chẩn đoán rõ ràng, chính xác hơn Thuốc dùng điều trị chobệnh nhân ACOS bao gồm một thuốc ICS (liều thấp hoặc vừa tùy vàotriệu chứng), đi kèm với LABA và/hoặc LAMA Nếu bệnh nhân có đặctrưng của HPQ, không nên điều trị với LABA mà không đi kèm vớiICS [35]

1.6.2 Điều trị ACOS theo loại ACOS

Đối với bệnh nhân ACOS loại A, hướng điều trị chính là theo HPQ.Bởi vì bệnh nhân ACOS loại A có đặc trưng điển hình của HPQ và có viêmtăng bạch cầu ái toan, do đó các thuốc corticosteroid dạng hít (ICS) là thuốcchủ trị Tuy nhiên vì các bệnh nhân này còn có suy giảm chức năng phổi, do

đó ICS + thuốc kích thích beta tác dụng dài (LABA) được khuyến cáo sửdụng Các loại thuốc trị HPQ khác cũng có thể được sử dụng như thuốc khángthụ thể leukotriene (LTRA) Nếu bệnh nhân ACOS loại A không đáp ứng tốtvới phác đồ ICS + LABA thì có thể thêm một thuốc kháng thụ thể muscarinictác dụng dài (LAMA) Một nghiên cứu cho thấy LAMA không có tác dụngtốt hơn so với LABA trong liệu trình bậc thang [75] và nếu sử dụng phác đồLAMA + ICS + LABA thì có thể làm giảm cơn kịch phát HPQ [50] Một sốbệnh nhân ACOS loại A có viêm phổi dị ứng, do đó các thuốc kháng IgEcũng có hiệu quả

Thuốc chủ trị dành cho ACOS loại B dựa trên phác đồ dành cho bệnhHPQ nặng ICS + LABA là phác đồ hàng đầu Tuy nhiên nhiều bệnh nhân cóHPQ nặng không tăng bạch cầu ái toan vẫn không đáp ứng tốt với phác đồnày Do đó, LAMA có thể được thêm vào phác đồ cho bệnh nhân ACOS loại

B Nghiên cứu của Iwamoto và cộng sự cho thấy tiotropium có hiệu quả đốivới bệnh nhân HPQ nặng không tăng bạch cầu ái toan và kết quả điều trị tốtkhi bệnh nhân tăng tỷ lệ bạch cầu đa nhân trung tính trong đàm [42] Nghiêncứu của Simpson và cộng sự cho thấy clarithromycin có tác dụng làm giảmđáng kể nồng độ interleukin-8 và bạch cầu đa nhân trung tính tại đường thở

và cải thiện điểm chất lượng cuộc sống của nhóm bệnh so với nhóm chứng[81] Một nghiên cứu khác của Brussel cho thấy sử dụng azithromycin có thểlàm giảm đáng kể cơn kịch phát của bệnh nhân HPQ nặng không tăng bạchcầu ái toan [18]

Phác đồ điều trị tối ưu dành cho ACOS loại C chính là ICS + LABA.Nghiên cứu của Kitaguchi cho thấy ICS có tác dụng tốt trong điều trị bệnhnhân ACOS khi làm tăng FEV1 nhiều hơn so với bệnh nhân COPD, trong khikhông có sự khác biệt giữa hai nhóm khi sử dụng LABA [54] Nghiên cứucủa Price ghi nhận LTRA có hiệu quả đáng kể trên bệnh nhân HTL có HPQ.Bệnh nhân HTL ≤ 11 gói/năm điều trị tốt hơn với fluticasone, trong khi bệnhnhân HTL > 11 gói/năm lại điều trị tốt hơn với montelukast Bởi vì bệnh nhânACOS loại C vừa có tiền sử HPQ vừa HTL nên các thuốc LTRA được cho là

có hiệu quả cao trong điều trị những bệnh nhân loại này [77]

Điều trị cho ACOS loại D hoàn toàn giống với điều trị bệnh nhânCOPD Những bệnh nhân này hoàn toàn không có tiền sử HPQ và có viêmtăng bạch cầu đa nhân trung tính Vì tiên lượng của những bệnh nhân loại nàyxấu do đó cần sử dụng phác đồ mạnh hơn các loại khác Một nghiên cứu củaCelli và cộng sự cho thấy salmeterol + fluticasone làm giảm tốc độ suy giảm

FEV1 ở bệnh nhân có COPD vừa đến nặng [21] Một nghiên cứu củaDecramer cho kết quả tiotropium làm giảm tốc độ suy giảm FEV1 ở bệnhnhân COPD ở mức II theo GOLD [25] Bởi vì bệnh nhân ACOS loại D cóviêm tăng bạch cầu đa nhân trung tính, do đó có thể thêm roflumilast trongđiều trị những bệnh nhân có cơn kịch phát thường xuyên và có viêm phế quảnmạn Nghiên cứu của Albert và cộng sự [9] cũng như nghiên cứu của Uzun[97] ghi nhận azithromycin có hiệu quả trong việc làm giảm cơn kịch phátCOPD Các tác giả đề nghị nên thêm azithromycin cho những bệnh nhân cócơn kịch phát thường xuyên

1.6.3 Các hướng điều trị khác

Một số loại thuốc mới hiện nay cũng đang được nghiên cứu để điều trịcho bệnh nhân ACOS chẳng hạn như sử dụng kháng thể đơn dòng IgE,omalizumab, cũng hứa hẹn kết quả khả quan khi cải thiện triệu chứng và giảm

số cơn kịch phát của bệnh nhân ACOS [93],[102] Một số thuốc mới khácnhắm đến việc giảm bạch cầu ái toan trên bệnh nhân ACOS đang được pháttriển Trong các thuốc này, benralizumab kháng IL5 được chứng minh làkhông làm giảm số cơn kịch phát ở bệnh nhân COPD tăng bạch cầu ái toanngoại biên nhưng những bệnh nhân có số bạch cầu ái toan nhiều nhất lại cảithiện FEV1 và giảm tỷ lệ cơn kịch phát [16]

1.7 Các nghiên cứu liên quan đến hội chứng chồng lắp hen phế bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính

quản-Nghiên cứu của Inoue (2017) [41] khảo sát tần suất ACOS trênbệnh nhân COPD và các đặc điểm lâm sàng của ACOS Đây là mộtnghiên cứu đa trung tâm, cắt ngang khảo sát bệnh nhân ngoại trú điềutrị COPD Tổng cộng có 1008 bệnh nhân tham gia nghiên cứu trong đó

có 167 (16,6%) bệnh nhân được phân loại ACOS Bệnh nhân ACOS có

độ tuổi trẻ hơn, số gói thuốc/năm ít hơn, chức năng phổi tốt hơn, triệuchứng khó thở nhẹ hơn và số lượng bạch cầu ái toan trong máu ngoạibiên cao hơn so với bệnh nhân COPD Không có sự khác biệt có ýnghĩa thống kê về số cơn kịch phát trong năm trước giữa nhóm COPD

và nhóm ACOS Điểm hạn chế của nghiên cứu này là đối tượng nghiêncứu là những bệnh nhân được chẩn đoán COPD và đã điều trị > 1 năm

vì vậy kết quả nghiên cứu không thể suy ra cho bệnh nhân có triệuchứng hô hấp

Nghiên cứu của Ding [27] (2017) khảo sát đặc điểm lâm sàng vàđiều trị của bệnh nhân ACOS trên bệnh nhân có bệnh nền COPD tạicác quốc gia USA, Pháp, Đức, Ý, Tây Ban Nha và Anh Có tổng cộng

523 bệnh nhân ACOS được đưa vào nghiên cứu Kết quả nghiên cứughi nhận các phác đồ điều trị phổ biến nhất là ICS/LABA + LAMA(ACOS: 30%; HPQ: 1,4% và COPD: 32%); ICS/LABA (19%, 41,5%

và 17%), và LAMA (6%, 0,4% và 19%) Có 18% bệnh nhân ACOSkhông được chỉ định ICS Bệnh nhân ACOS có tần suất mắc các bệnhtrào ngược thực quản dạ dày, đái tháo đường và béo phì cao hơn so vớibệnh nhân COPD hoặc HPQ Bệnh nhân ACOS cũng có tần suất cơnkịch phát cao hơn so với hai nhóm bệnh nhân còn lại Nghiên cứu đưa

ra kết luận rằng bệnh nhân ACOS được điều trị tương tự như bệnh nhânmắc COPD Tuy nhiên, để điều trị tốt hơn cho bệnh nhân ACOS cầncăn cứ vào triệu chứng và độ nặng cơn kịch phát Một phác đồ cụ thể rõràng hơn cho bệnh nhân ACOS cần được xây dựng thêm trong tươnglai

Nghiên cứu của Baarnes (2017) [13] khảo sát đặc điểm lâm sàngcủa bệnh nhân ACOS trên bệnh nhân có bệnh nền COPD Có tổng cộng

264 bệnh nhân COPD được chẩn đoán mắc ACOS Tỷ lệ bệnh nhânACOS có thở khò khè là 27%, có tắc nghẽn luồng khí là 16% Bệnhnhân ACOS có độ tuổi trẻ hơn bệnh nhân COPD (p=0,04), có khó thởnhiều hơn (p< 0,001), có FEV1% thấp hơn (67% so với 74%, p<0,001), có FEV1/FVC thấp hơn (p=0,001).

Nghiên cứu của de Oca (2017) khảo sát 1743 bệnh nhân có triệuchứng hô hấp, trong đó có 309 mắc COPD, 231 mắc HPQ và 78 cóACOS Nghiên cứu cho thấy bệnh nhân ACOS có triệu chứng hô hấpđều cao hơn so với bệnh nhân COPD và HPQ Tương tự bệnh nhânACOS cũng có chức năng phổi kém hơn bệnh nhân COPD và HPQ.Nghiên cứu kết luận rằng việc định nghĩa ACOS khác nhau làm thayđổi việc xác định tần suất ACOS trong cộng đồng Bên cạnh đó, ACOS

là một thể bệnh hỗn hợp của COPD và HPQ với triệu chứng hô hấp vàchức năng phổi thấp hơn so với hai nhóm còn lại, vì vậy cần sự quantâm đặc biệt của nhân viên y tế, đặc biệt là tại các cơ sở chăm sóc sứckhỏe ban đầu [71]

Nghiên cứu của Cosio [24] (2016) khảo sát 831 bệnh nhân COPD

để xác định tỷ lệ mắc ACOS và đặc điểm lâm sàng của các trường hợpACOS sau 1 năm theo dõi Kết quả cho thấy có 125 bệnh nhân (15%)được xếp vào nhóm ACOS Các bệnh nhân ACOS chủ yếu là nam giới(81,6%) có triệu chứng từ nhẹ đến vừa (67%) và điều trị hiệu quả vớicorticosteroids hít (63,2%) Không có sự khác biệt về đặc điểm lâmsàng của các trường hợp COPD và ACOS tại thời điểm ban đầu, tuynhiên sau 1 năm theo dõi thì tiên lượng bệnh của nhóm ACOS lại tốthơn so với nhóm COPD khoảng 1 năm (p< 0,05)

Nghiên cứu của McDonald (2011) [62] so sánh đặc điểm lâm sàngcủa ba thể bệnh HPQ, COPD và ACOS trên bệnh nhân người cao tuổi

Kết quả nghiên cứu khi nhận các vấn đề phổ biến ở người cao tuổi baogồm tăng phản ứng đường hô hấp (80%), viêm đường hô hấp (74%),giới hạn vận động (74%) và viêm toàn thân (60,5%) Các vấn đề sứckhỏe này tương tự ở bệnh nhân HPQ hoặc COPD (p=0,2) Mức độ suygiảm sức khỏe có tương quan ý nghĩa thống kê với số vấn đề mà bệnhnhân có (r=0,59; p< 0,001) Nghiên cứu kết luận rằng bệnh nhân ngườicao tuổi mắc HPQ, COPD hoặc ACOS gặp nhiều vấn đề về sức khỏeảnh hưởng đến tình trạng sức khỏe của họ

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu cắt ngang, mô tả

2.2 Đối tượng nghiên cứu

2.2.1 Dân số mục tiêu

Bệnh nhân COPD và HPQ điều trị tại bệnh viện Phạm NgọcThạch

2.2.2 Dân số chọn mẫu

Bệnh nhân COPD và HPQ được theo dõi quản lý điều trị trên 6tháng tại phòng khám hen-COPD của bệnh viện Phạm Ngọc Thạchtrong thời gian từ tháng 9/2015-3/2016

2.3 Phương pháp chọn mẫu

2.3.1 Cỡ mẫu

Lấy mẫu toàn bộ bệnh nhân COPD và HPQ đạt tiêu chuẩn đưa vào vàloại ra trong khoảng thời gian từ tháng 9/2015-3/2016

2.3.2 Tiêu chí chọn mẫu

Tiêu chí đưa vào: Bệnh nhân được đưa vào nghiên cứu khi thỏa tất cả các tiêu

chuẩn sau:

 Có độ tuổi từ 40 trở lên

 Có tiền căn hút thuốc lá và/hoặc tiếp xúc khói than củi

 Được chẩn đoán HPQ và/hoặc COPD ít nhất 1 năm

 Được chẩn đoán ACOS tại thời điểm thu dung

 Bệnh nhân đồng ý tham gia nghiên cứu

Tiêu chuẩn chẩn đoán ACOS:

Trong số bệnh nhân COPD, dựa theo hướng dẫn quốc gia vềCOPD của Tây Ban Nha [84], bệnh nhân được chẩn đoán ACOS nếu

có thêm bất kỳ đặc điểm nào sau đây:

 FEV1 hồi phục sau test giãn phế quản ≥ 400 ml và ≥ 15%

 Tắc nghẽn luồng khí dai dẳng (FEV1/FVC < 70% và FEV1 < 80%)

 Có tiền sử HTL và/hoặc tiếp xúc khói than củi

Tiêu chí loại trừ

 Bệnh nhân không thể thực hiện được đo chức năng hô hấp

 Bệnh nhân từ chối làm các xét nghiệm công thức máu và/hoặc sinh hóamáu

 Bệnh nhân không thể đi lại được

 Bệnh nhân có các bệnh lý đi kèm làm ảnh hưởng rõ rệt trên bệnh nhân nhưsuy tim độ III-IV, suy gan, suy thận và ung thư bất kỳ cơ quan nào

2.3.3 Phương pháp lấy mẫu

Áp dụng phương pháp lấy mẫu thuận tiện Bệnh nhân đến bệnh việnPhạm Ngọc Thạch trong thời gian nghiên cứu từ 9/2015-3/2016 sẽ được chẩnđoán mắc HPQ hoặc COPD Điều tra viên sử dụng các tiêu chí đưa vào vàloại trừ để chẩn đoán ACOS ở hai nhóm bệnh nhân mắc HPQ hoặc mắcCOPD Những bệnh nhân thỏa các tiêu chí chọn mẫu sau đó sẽ được hỏi đồng

ý tham gia nghiên cứu hay không Nếu bệnh nhân không đồng ý tham gianghiên cứu, sẽ được loại ra khỏi nghiên cứu, bệnh nhân tiếp theo của hainhóm sẽ được tiếp tục lựa chọn đưa vào nghiên cứu Nếu bệnh nhân đồng ý

tham gia nghiên cứu sẽ được ký vào bản đồng thuận tham gia nghiên cứu vàđược đưa vào nghiên cứu

Hình 2.1 Sơ đồ chọn mẫu trong nghiên cứu

2.4 Các bước tiến hành nghiên cứu

Tất cả các đối tượng sau khi được chọn vào nghiên cứu đều đượcghi nhận các thông tin sau đây

Các đặc điểm cá nhân và xã hội gồm

- Tuổi và giới tính

- Nghề nghiệp

- Trình độ học vấn

Bệnh nhân đến khám từ 9/2015-3/2016

Bệnh nhân đến khám từ 9/2015-3/2016

Nhóm 1 Bệnh nhân được chẩn đoán HPQ

Nhóm 1 Bệnh nhân được chẩn đoán HPQ

Nhóm 2 Bệnh nhân được chẩn đoán COPD

Nhóm 2 Bệnh nhân được chẩn đoán COPD

Nhóm 1 Bệnh nhân ACOS có bệnh nền HPQ

Nhóm 1 Bệnh nhân ACOS có bệnh nền HPQ Bệnh nhân ACOS có bệnh nền COPD Nhóm 2

Nhóm 2 Bệnh nhân ACOS có bệnh nền COPD

Ghi nhận thông tin và điều trị Ghi nhận thông tin và điều trị

Lựa chọn theo tiêu chí chọn mẫu

- Điều kiện kinh tế

- Bệnh phổi mắc trước đây

- Số lần nhập viện do kịch phát trong 1 năm qua

- Mức độ hút thuốc lá được tính theo số gói-năm

Số gói-năm = số điếu thuốc hút/ngày x số năm hút thuốc lá/20

- Để đo cân nặng của bệnh nhân: trước khi đo điều tra viên kiểm tra cân đo,chỉnh máy về vị trí ban đầu số 0 Máy được đặt ở nơi có mặt đất bằngphẳng và chắc chắn, thuận tiện để bước lên bàn cân Đối tượng mặc trangphục gọn nhẹ, không mang dép, không đội nón Đối tượng được hướng dẫnđứng trên bàn cân với tư thế cân bằng, không cử động tay, chân, mắt nhìnthẳng, trọng lượng cơ thể phân bố đều hai chân Cân nặng được tính đơn vị