(S)(–)spirobrassinin là một sản phẩm tự nhiên được phân lập từ Pseudomonas cichoriibắp cải Trung Quốc và củ cải Nhật Bản. Thật thú vị, chất này có các đặc tính sinh học khác nhau như bảo vệ thực vật và kháng nấm cũng như hoạt tính kháng ung thư tiềm năng. Chiến lược của Wang’s để tiếp cận trung tâm lập thể spirostereogenic liên quan đến phản ứng nitroaldol có tính lập thể cao (phản ứng Henry) của nitromethane, isatin với sự hiện diện của xúc tác cupreine và axit benzoic như một phụ gia trong dimethylacetamide (DMA). Điều quan trọng, cupreine đã được tìm thấy là một chất xúc tác tốt hơn cho sự biến đổi này so với các chất xúc tác nhị phân khác được thử nghiệm với Cinchona alkaloids có chứa thiourea. Sử dụng thao tác này đơn giản này, chất trung gian chính đã thu được định lượng (rửa sản phẩm thô bằng CH2Cl2 dẫn đến thêm cải thiện độ chọn lọc ee). Với hợp chất xúc tác cupreine thông qua phản ứng Henry (S)(–)spirobrassinin đã được tổng hợp thành công
Trang 1BỘ GIÁO DỤC VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC
VÀ ĐÀO TẠO VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM
HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ
-BÀI TIỂU LUẬN MÔN HỌC Xúc tác trong hóa học hữu cơ hiện đại
Giảng viên hướng dẫn: TS Lê Nguyễn Thành
Học viên thực hiện: Phạm Thị Phương Nam
Hà Nội, tháng 7 năm 2019
Trang 2BỘ GIÁO DỤC VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC
VÀ ĐÀO TẠO VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM
HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ
-BÀI TIỂU LUẬN MÔN HỌC
Xúc tác trong hóa học hữu cơ hiện đại Chuyên đề: Tổng hợp chất ( S) - (–) - spirobrassinin
Giảng viên hướng dẫn: TS Lê Nguyễn Thành Học viên thực hiện: Phạm Thị Phương Nam
Hà Nội, tháng 7 năm 2019
Trang 31 Nguồn gốc và tác dụng sinh học của hợp chất
N H
N S
O S
Hình 1 ( S) - (–) - spirobrassinin
(S)-(–)-spirobrassinin là một sản phẩm tự nhiên được phân lập từ Pseudomonas cichorii-bắp cải Trung Quốc và củ cải Nhật Bản Thật thú vị, chất này có các đặc tính sinh học khác nhau như bảo vệ thực vật và kháng nấm cũng như hoạt tính kháng ung thư tiềm năng Chiến lược của Wang’s để tiếp cận trung tâm lập thể spiro-stereogenic liên quan đến phản ứng nitroaldol có tính lập thể cao (phản ứng Henry) của nitromethane, isatin với sự hiện diện của xúc tác cupreine và axit benzoic như một phụ gia trong dimethylacetamide (DMA) Điều quan trọng, cupreine đã được tìm thấy là một chất xúc tác tốt hơn cho sự biến đổi này so với các chất xúc tác nhị phân khác được thử nghiệm với Cinchona alkaloids có chứa thiourea Sử dụng thao tác này đơn giản này, chất trung gian chính đã thu được định lượng (rửa sản phẩm thô bằng CH2Cl2 dẫn đến thêm cải thiện độ chọn lọc ee) Với hợp chất xúc tác cupreine thông qua phản ứng Henry (S)-(–)-spirobrassinin đã được tổng hợp thành công
2 Quá trình tổng hợp (–)-Spirobrassinin (Phản ứng Henry)
2.1 Xúc tác Cupreine
N
OH
N
OH
Trang 4Hình 2 Xúc tác cupreine
Ở đây, chúng tôi muốn nhắc tới một phản ứng Henry đơn giản, được xúc tác bằng cupreine, có tính chọn lọc của các nitroalkan dễ tiếp cận với các đồng vị trong điều kiện phản ứng nhẹ để tạo ra các 3-hydroxyoxindoles có giá trị thay thế chiral Có hoạt tính tốt và hiệu suất cao Hơn nữa, hiệu suất phản ứng có thể dễ
dàng cải thiện đến mức tuyệt vời (94 – 99%) bằng cách xử lý đơn giản các sản
phẩm rắn Điều này thuận lợi cho ứng dụng thực tế trong khám phá, phát triển và sản xuất thuốc Hơn nữa, hiệu suất tổng hợp đã được chứng minh trong quá trình tổng hợp hiệu quả sản phẩm tự nhiên (S) - (–) - spirobrassinin trong bốn bước lần đầu tiên mà không yêu cầu các nhóm bảo vệ
Phản ứng aldol bất đối xứng với nitroalkan cho phép phản ứng trực tiếp với khung 3-hydroxyoxindole Điều này đã được tập trung vào các phản ứng aldol enantioselective xúc tác của aldehyd và ketone Tuy nhiên, phản ứng Henry (nitroaldol) bất đối xứng của các đồng vị với nitroalkanes có sẵn vẫn còn khó nắm bắt [1] Những bổ sung aldol này là tòa nhà có giá trị cao các khối để tổng hợp các sản phẩm tự nhiên có nguồn gốc 3-hydroxyoxindole thay thế và các chất tương tự của chúng bởi vì chức năng nitro đa năng có thể dễ dàng được chuyển đổi thành một loạt các nhóm chức, chẳng hạn như amin, nitrile oxit, ketone, axit cacboxylic, hydro, [2] Việc thành lập một trung tâm tứ diện bất đối là một thách thức trong tổng hợp bất đối xứng [3] Đến nay, sự phát triển các phản ứng nitroaldol chọn lọc với ketone còn gặp hạn chế thành công Trong các nghiên cứu báo cáo, acyclic, ketone, este và ketone trifluoromethyl rất tích cực được sử dụng độc quyền [4] Tuy nhiên, việc sử dụng ketone tuần hoàn hữu ích, chẳng hạn như đồng vị, chưa được báo cáo Do sự nhạy cảm bản chất của cấu trúc cơ chất, khả năng chọn lọc và năng suất phản ứng của mỗi phản ứng aldol thay đổi đáng kể
2.2 Sơ đồ tổng hợp ( S) - (–) - spirobrassinin
Trang 5OH N
OH
N H
O
O CH3NO2
PhCO2H(10mol%)
(10mol%)
DMA, -15oC
H O
91% ee 99% ee sau khi rua bang CH2Cl2
N H
N S
O S
Hình 3 Sơ đồ tổng hợp ( S)-(–)-spirobrassinin
Giai đoạn 1:
N H
O
chiral catalyst
N H
O
2
CH3NO2
3
Hình 4 Phản ứng Henry với xúc tác bất đối xứng với nitroalkan
Các xúc tác bất đối xứng sử dụng cho phản ứng
Trang 6Phản ứng Henry không đối xứng xúc tác của isatin với nitromethane với sự
có mặt của các chất hữu cơ nhị phân khác nhau chúng tôi thấy rằng ở dạng không phân cực CH2Cl2 aprotic rất ít enantioselectivity (0-4% ee) là được quan sát mặc dù hiệu suất cao Điều thú vị là tính chọn lọc cao (86%) thu được nếu phản ứng được
thực hiện trong DMF phân cực với xúc tác cupreine I Khi sử dụng xúc tác từ II-V
thời gian phản ứng lâu hơn, hiệu suất và độ chọn lọc cũng giảm dần Do đó xúc tác
I là tối ưu nhất (bảng 1) Đáng chú ý, trong DMF, thời gian phản ứng đã giảm đáng
kể và sản phẩm mong muốn 3 được sản xuất với năng suất gần như định lượng.
Cuối cùng, một chất phụ gia có tính axit, PhCO2H, đã được tìm thấy có lợi cho tính chọn lọc của phản ứng Henry (91% ee) Chúng tôi thấy rằng sản phẩm nguyên chất
3 có thể thu được trong một hiệu suất cao mà không cần sắc ký cột sau khi làm
việc Hơn nữa, tính chọn lọc có thể được cải thiện hơn nữa (99% ee) bằng cách rửa sản phẩmvới CH2Cl2
Bảng 1 Bảng so sánh độ chọn lọc các xúc tác cho phản ứng
Giai đoạn 2: Tổng hợp (S)-(–)–spirobrassinin
Trang 7N H
O
2
3 99% ee
Pd/C, H2
MeOH
O
2
4
1) CS2, py, Et3N, 0oC
2) CH3I, 74%
N H
O
HO
N
S
MsCl 45%
(+) - dioxibrassinin 5
N H
O
N S
H3CS
88% ee 99% ee sau ket tinh lai (S) - (-) - spirobrassinin 98% ee
Nhóm nitro trong chất 3 (99% ee) đã bị khử bởi quá trình hydro hóa với xúc tác Pd để tạo ra amin 4 với hiệu suất 92% Chuyển đổi nhóm amin tạo thành (+) - dioxibrassinin 5 đã đạt được trong Hiệu suất 74% Cuối cùng, một phản ứng
thế nucleophin nội phân tử bằng phản ứng giữa (+) - dioxibrassinin với MsCl (Ms
= mesylate) vừa đủ để tạo thành (S)-(-) -spirobrassinin với hiệu suất 45% Khả năng chọn lọc cao (88% ee) là thu được cho phản ứng thế nucleophin này ở nguyên
tử cacbon bậc ba Độ tinh khiết quang học của nó có thể được tăng lên 99% ee bằng cách kết tinh lại
Kết luận
Phản ứng Henry sử dụng các đồng vị và nitroalkan có sẵn Quá trình được xúc tác hiệu quả bởi một đơn giản sản phẩm tự nhiên, cupreine, để tạo thành sản phẩm có năng suất và khả năng chọn lọc cao với điều kiện phản ứng khác nhau Chiến lược ít được khám phá này dựa vào xúc tác mà không qua trung gian là khác nhau từ các phản ứng aldol của isatins với carbonyl Hơn nữa, tính chọn lọc có thể được cải thiện thành mức độ tuyệt vời bằng cách rửa các sản phẩm rắn Các tính năng này làm cho phương pháp này tổng hợp khả thi và hấp dẫn trong việc tổng hợp hiệu quả các ancaloit oxindole hấp dẫn về mặt sinh học, như đã được chứng minh bằng sự tổng hợp dễ dàng của (S) - (-) -spirobrassinin mà không cần sử dụng bảo vệ các nhóm chức
Trang 8TÀI LIỆU THAM KHẢO
[1] For recent reviews on Henry reactions, see: a) C Palomo, M Oiarbide, A Laso, Eur J Org Chem 2007, 2561; b) J Boruwa, N Gogoi, P P Saikia, N C Barua, Tetrahedron: Asymmetry 2006, 17, 3315; c) C Palomo, M Oiarbide, A Mielgo, Angew Chem 2004,
116, 5558; Angew Chem Int Ed 2004, 43, 5442; d) for a racemic version of the Henry reaction with isatins that has been reported, see: Y.-J Wang, Z.-X Shen, Y.-W Zhang, Chin J Org Chem 2006,
26, 1291
[2] O M Berner, L Tedeschi, D Enders, Eur J Org Chem 2002, 1877 [3] For recent reviews on the catalytic asymmetric synthesis of quaternary stereogenic centers, see: a) M Bella, T Gasperi, Synthesis
2009, 1583; b) O Riant, J Hannedouche, Org Biomol Chem 2007,
5, 873; c) J Christoffers, A Baro, Adv Synth Catal 2005, 347, 1473; d) E A Peterson, L E Overman, Proc Natl Acad Sci USA 2004,
101, 11943; e) D J Ramon, M Yus, Curr Org Chem 2004, 8, 149 [4] a) Y Misumi, R A Bulman, K Matsumoto, Heterocycles 2002, 56, 599; b) C Christensen, K Juhl, K A Jørgensen, Chem Commun
2001, 2222; c) D M Du, S F Liu, T Fang, J X Xu, J Org Chem
2005, 70, 3712; d) H Li, B Wang, L Deng, J Am Chem Soc 2006,
128, 732; e) S.-Y Tosaki, K Hara, V Gnanadesikan, H Morimoto