Phân tích thực trạng sử dụng thuốc và giám sát biến cố bất lợi trên bệnh nhân điều trị ung thư dạ dày tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGÔ THỊ XUÂN THU PHÂN TÍCH THỰC TRẠNG SỬ DỤNG THUỐC VÀ GIÁM SÁT BIẾN CỐ BẤT LỢI TRÊN BỆNH NHÂN ĐIỀU TRỊ UNG THƯ DẠ DÀY TẠI BỆ

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGÔ THỊ XUÂN THU

PHÂN TÍCH THỰC TRẠNG SỬ DỤNG THUỐC

VÀ GIÁM SÁT BIẾN CỐ BẤT LỢI TRÊN BỆNH NHÂN ĐIỀU TRỊ UNG THƯ DẠ DÀY TẠI BỆNH VIỆN TRUNG ƯƠNG QUÂN ĐỘI 108

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI 2019

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGÔ THỊ XUÂN THU

PHÂN TÍCH THỰC TRẠNG SỬ DỤNG THUỐC

VÀ GIÁM SÁT BIẾN CỐ BẤT LỢI TRÊN BỆNH NHÂN ĐIỀU TRỊ UNG THƯ DẠ DÀY TẠI BỆNH VIỆN TRUNG ƯƠNG QUÂN ĐỘI 108

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

CHUYÊN NGÀNH DƯỢC LÝ – DƯỢC LÂM SÀNG

MÃ SỐ 8720205

Người hướng dẫn khoa học: 1 TS Nguyễn Sơn Nam

2 PGS.TS Nguyễn Thị Liên Hương

HÀ NỘI 2019

LỜI CẢM ƠN Với sự kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin chân thành cảm ơn tới hai

người thầy: TS Nguyễn Sơn Nam – Trưởng Khoa Dược – Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 và PGS.TS Nguyễn Thị Liên Hương – Trưởng Bộ môn

Dược lâm sàng – Trường đại học dược Hà Nội, đã trực tiếp hướng dẫn, chỉ bảo, tạo điều kiện và tận tình giúp đỡ tôi hoàn thành luận văn tốt nghiệp

Tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu cùng các thầy cô giáo bộ môn Dược lâm sàng – trường Đại học Dược Hà Nội đã dạy dỗ và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình học tập cũng như quá trình thực hiện đề tài

Tôi xin trân trọng cảm ơn chỉ huy Khoa và tập thể Khoa Dược đã luôn ủng hộ, tạo điều kiện thuận lợi cho tôi hoàn thành luận văn

Tôi xin gửi lời cảm ơn Ban giám đốc, các bác sĩ và điều dưỡng của khoa A6 – Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 đã nhiệt tình giúp đỡ tạo điều kiện cho tôi trong suốt quá trình tôi thu thập số liệu

Cuối cùng tôi xin bày tỏ sự biết ơn sâu sắc tới gia đình, bạn bè, đồng nghiệp những người luôn luôn bên cạnh động viên và giúp đỡ tôi

Tôi xin chân thành cảm ơn

Hà Nội, Ngày 01 tháng 04 năm 2019

Học viên

Ngô Thị Xuân Thu

MỤC LỤC DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC BẢNG

DANH MỤC HÌNH

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 3

1.1 Tổng quan về ung thư dạ dày 3

1.1.1 Dịch tễ học 3

1.1.2 Phân loại ung thư dạ dày 3

1.1.3 Điều trị ung thư dạ dày 5

1.1.3.1 Phẫu thuật 5

1.1.3.2 Hóa trị điều trị ung thư dạ dày 6

1.1.3.3 Điều trị đích 11

1.1.3.4 Xạ trị trong ung thư dạ dày 12

1.1.3.5 Lựa chọn phác đồ điều trị UTDD theo guideline của NCCN năm 2018 13

1.2 Phản ứng có hại và biến cố bất lợi của thuốc, phương pháp thu thập dữ liệu trong cảnh giác dược 15

1.2.1 Khái niệm phản ứng có hại của thuốc (ADR) và biến cố bất lợi của thuốc (ADE) 15

1.2.2 Các phương pháp thu thập dữ liệu trong cảnh giác dược 15

1.2.2.1 Phương pháp giám sát thụ động – hệ thống báo cáo tự nguyện 15

1.2.2.2 Phương pháp giám sát tích cực 16

1.2.2.3 Báo cáo tự nguyện có chủ đích 16

1.2.3 Các ADE thường gặp của hóa chất điều trị ung thư dạ dày 16

1.2.3.1 ADE trên hệ tạo máu 17

1.2.3.2 ADE trên hệ tiêu hóa 18

1.2.3.3 ADE trên gan 19

1.2.3.4 ADE trên thận tiết niệu 19

1.2.3.5 ADE trên da, tóc, móng 20

1.2.3.6 Rối loạn toàn thân 20

1.3 Điều trị ung thư tại Bệnh viện TƯQĐ 108 và vai trò của dược sĩ trong pha chế tập trung 21

1.3.1 Điều trị ung thư tại Bệnh viện TƯQĐ 108 21

1.3.2 Vai trò của dược sĩ trong pha chế tập trung 21

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 23

2.1 Đối tượng nghiên cứu 23

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 23

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 23

2.2 Phương pháp nghiên cứu 23

2.2.1 Mẫu nghiên cứu 23

2.2.2 Quy trình nghiên cứu 24

2.3 Các chỉ tiêu nghiên cứu 27

2.3.1 Phân tích thực trạng sử dụng thuốc 27

2.3.2 Phân tích được các biến cố bất lợi ghi nhận trên bệnh nhân thông qua hoạt động giám sát của dược sĩ lâm sàng 27

2.3.3 Một số quy ước dùng trong nghiên cứu 28

2.4 Xác định ADE và mức độ độc tính của ADE 29

2.5 Phương pháp xử lý số liệu 29

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 30

3.1 Phân tích thực trạng sử dụng thuốc điều trị ung thư dạ dày tại khoa huyết học lâm sàng bệnh viện TƯQĐ 108 30

3.1.1 Đặc điểm của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 30

3.1.2 Phân tích thực trạng sử dụng hóa chất điều trị ung thư dạ dày 31

3.1.2.1 Đặc điểm lựa chọn phác đồ và giai đoạn ung thư 31

3.1.2.2 Sự thay đổi phác đồ 33

3.1.2.3 Tính phù hợp về cách dùng thuốc: dung môi, thể tích, thời gian truyền 33

3.1.3 Tổng hợp các thuốc dùng kèm trong phác đồ hóa chất 34

3.2 Phân tích được các biến cố bất lợi ghi nhận trên bệnh nhân thông qua hoạt động giám sát của dược sĩ lâm sàng 35

3.2.1 Tỷ lệ ADE ghi nhận thông qua giám sát tích cực so với thu thập trên bệnh án hồi cứu 35

3.2.2 Phân tích ADE ghi nhận thông qua giám sát tích cực 37

3.2.2.1 Các ADE ghi nhận được trong điều trị nội trú, ngoại trú 37

3.2.2.2 Phân tích các ADE trong thời gian điều trị nội trú, ngoại trú theo mức độ độc tính 39

3.2.2.3 Phân tích các ADE theo phác đồ điều trị 42

3.2.3 Dự phòng, xử trí các biến cố bất lợi của thuốc 44

3.2.3.1 Phân tích các thuốc dự phòng nôn 44

3.2.3.2 Phân tích các thuốc kích bạch cầu 45

CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN 46

4.1 Thực trạng sử dụng thuốc điều trị ung thư dạ dày tại khoa huyết học

lâm sàng bệnh viện TWQĐ 108 46

4.1.1 Đặc điểm của bệnh nhân trong nghiên cứu 46

4.1.2 Thực trạng sử dụng hóa chất điều trị ung thư dạ dày 47

4.1.2.1 Đặc điểm lựa chọn phác đồ và giai đoạn ung thư 47

4.1.2.2 Sự thay đổi phác đồ 50

4.1.2.3 Tính hợp lý về cách dùng thuốc 50

4.1.3 Phân tích các thuốc dùng kèm trong phác đồ 51

4.2 Các biến cố bất lợi ghi nhận trên bệnh nhân thông qua hoạt động giám sát của dược sĩ lâm sàng 52

4.2.1 Tỷ lệ ADE ghi nhận thông qua giám sát tích cực so với thu thập trên bệnh án hồi cứu 53

4.2.2 Các ADE ghi nhận thông qua giám sát tích cực 54

4.2.2.1 Các ADE ghi nhận trong điều trị nội trú, ngoại trú 54

4.2.2.2 Các ADE trong thời gian điều trị nội trú, ngoại trú theo mức độ độc tính 55

4.2.2.3 Các ADE theo phác đồ điều trị 57

4.2.3 Dự phòng, xử trí các biến cố bất lợi của thuốc 58

4.2.3.1 Dự phòng chống nôn 58

4.2.3.2 Xử trí giảm bạch cầu, bạch cầu trung tính 60

KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 62

KẾT LUẬN 62

ĐỀ XUẤT……… 63 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

ung thư quốc gia Hoa Kỳ

chuẩn đánh giá độc tính và tác dụng phụ của hóa chất của Viện Ung thư quốc gia Mỹ

bạch huyết – di căn

International Cancer Control : Ủy ban Liên hợp Ung thư Ung thư Quốc tế Hoa Kỳ - Hiệp hội Phòng chống Ung thư Quốc tế

trưởng biểu bì

BC-SX Bào chế - sản xuất

sàng về ung thư Hoa Kỳ

Cancer/European Society for Medical Oncology: Tổ chức đa quốc gia về chăm sóc hỗ trợ trong ung thư/ Hiệp hội ung thư lâm sàng châu Âu

và nôn do hóa trị

DANH MỤC CÁC BẢNG

đầu nghiên cứu

30

hóa trị

34

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư dạ dày (UTDD) là bệnh lý thường gặp trên thế giới cũng như ở Việt Nam và đứng hàng đầu trong các ung thư đường tiêu hóa Mặc dù tỷ lệ mắc có giảm trong những thập niên gần đây nhưng cho đến nay vẫn còn là nguyên nhân thứ 3 gây tử vong do ung thư trên toàn cầu [62] Theo cơ sở dữ liệu của GLOBOCAN năm 2018, UTDD đứng thứ 5 sau ung thư phổi, vú, đại trực tràng và tiền liệt tuyến [62] Tại Việt Nam, trong cơ sở dữ liệu GLOBOCAN của Tổ chức Y tế Thế giới năm 2018, UTDD đứng thứ 4 sau ung thư vú, gan và phổi [62]

Cho đến nay phẫu thuật vẫn giữ vai trò quyết định trong điều trị ung thư

dạ dày Điều trị toàn thân (hóa chất, điều trị đích) giúp kéo dài thời gian sống

và cải thiện chất lượng sống, đặc biệt là các trường hợp bệnh giai đoạn muộn, tái phát hoặc di căn [6] Ba thử nghiệm lâm sàng hóa trị liệu sau phẫu thuật cho thấy lợi ích sinh tồn đáng kể so với phẫu thuật cắt bỏ hoàn toàn dạ dày [37]

Bệnh viện TƯQĐ 108 là bệnh viện chuyên khoa sâu, tuyến cuối của toàn quân Từ ngày 01/09/2010, khoa Dược tiến hành triển khai pha chế tập trung thuốc ung thư cho tất cả các khoa có nhu cầu sử dụng thuốc điều trị ung thư Qua đó, nhóm đa ngành (bác sĩ, dược sĩ, điều dưỡng) đã phối hợp, đồng thời giám sát chéo để đảm bảo tính toán và pha chế chính xác liều dùng thuốc điều trị ung thư cho từng bệnh nhân Tuy nhiên, bệnh viện vẫn chưa triển khai được

mô hình dược lâm sàng chăm sóc bệnh nhân ung thư và do đó dược sĩ chưa tham gia giám sát được đầy đủ vào các tất cả các giai đoạn của quy trình sử dụng thuốc Đặc biệt, từ tháng 6 năm 2018, khoa Huyết học lâm sàng thành lập khu điều trị ban ngày, rút ngắn ngày điều trị nội trú của bệnh nhân Số ngày điều trị của bệnh nhân nội trú truyền hóa chất từ 5 – 7 ngày giảm còn 1 – 2 ngày Số lượng bệnh nhân ung thư dạ dày càng ngày càng đông gây khó khăn cho bác sĩ, điều dưỡng trong việc theo dõi, giám sát sử dụng thuốc cũng như theo dõi các biến cố bất lợi trên bệnh nhân nhất là khi bệnh nhân điều trị ngoại

trú Với mong muốn có một cái nhìn khái quát về thực trạng sử dụng thuốc trong điều trị ung thư dạ dày, cũng như về vai trò của dược sĩ trong giám sát các biến cố bất lợi trên bệnh nhân, nhằm cải thiện chất lượng điều trị đối với bệnh nhân ung thư nói chung và bệnh nhân ung thư dạ dày nói riêng tại khoa

Huyết học lâm sàng, chúng tôi thực hiện đề tài: “Phân tích thực trạng sử dụng

thuốc và giám sát biến cố bất lợi trên bệnh nhân điều trị ung thư dạ dày tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108” với 2 mục tiêu sau:

1 Phân tích thực trạng sử dụng thuốc điều trị ung thư dạ dày tại khoa Huyết học lâm sàng bệnh viện TƯQĐ 108 về các khía cạnh: lựa chọn phác đồ, liều lượng, cách dùng, thời gian dùng và các thuốc dùng kèm

2 Phân tích được các biến cố bất lợi ghi nhận trên bệnh nhân thông qua hoạt động giám sát của dược sĩ lâm sàng

Từ đó xác định các yếu tố liên quan đến sử dụng hóa chất điều trị ung thư dạ dày để hạn chế biến cố bất lợi của thuốc, nâng cao hiệu quả điều trị và

an toàn cho người bệnh

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan về ung thư dạ dày

1.1.1 Dịch tễ học

Trong cơ sở dữ liệu GLOBOCAN của Tổ chức Y tế Thế giới, năm

2018, ung thư dạ dày (UTDD) đứng thứ 5 sau ung thư phổi, vú, đại trực tràng

và tiền liệt tuyến [62] Điều này có một sự thay đổi đáng kể từ những ước tính đầu tiên vào năm 1975 khi ung thư dạ dày là ung thư phổ biến nhất Tỷ lệ mắc UTDD thay đổi theo các vùng địa lý khác nhau Tỷ lệ cao nhất ở Đông Á, Đông

Âu và Nam Mỹ, trong khi tỷ lệ thấp nhất là ở Bắc Mỹ và các bộ phận khác của Châu Phi UTDD phổ biến ở nam giới hơn nữ giới, ở cả nước phát triển và đang phát triển Cũng có sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ mắc giữa các nhóm dân tộc khác nhau trong cùng một khu vực Có khác biệt về tỷ lệ mắc và tử vong từ Bắc đến Nam đã được quan sát thấy ở một số quốc gia, khu vực phía bắc có nguy

cơ tử vong cao hơn so với các khu vực phía nam, các vùng Andean ở Nam Mỹ

và Đông Âu, trong khi tỷ lệ thấp nhất là ở Bắc Mỹ, Bắc Âu và hầu hết các nước

ở Châu Phi và Đông Nam Á Cũng có sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ mắc giữa các nhóm dân tộc khác nhau trong cùng khu vực [62]

Theo tổ chức Ung thư toàn cầu GLOBOCAN thống kê năm 2018, Việt Nam với số dân là 94.491.142 người, trong năm 2018 có 164.671 ca ung thư mới mắc, có 114.871 người tử vong do ung thư và 300.033 người đang sống chung với ung thư Trong đó UTDD có 17.527 ca ung thư mới mắc trong năm

2018 cho cả 2 giới và tất cả các lứa tuổi [62]

1.1.2 Phân loại ung thư dạ dày

- Phân loại giai đoạn ung thư dạ dày theo Adachi (1994) [9]

+ Dukes A: ung thư ở niêm mạc, dưới niêm mạc, hoặc vào lớp cơ thành

dạ dày

+ Dukes B: ung thư đã lan tới lớp thanh mạc

+ Dukes Cb: di căn từ 7 hạch trở nên

mạc tạng và cấu trúc lân cận

cận

N (Regional Lymph Nodes): Hạch lympho vùng

- Xếp giai đoạn ung thư dạ dày theo AJCC UICC 2017 [61]

Ở giai đoạn muộn, phẫu thuật là phương pháp điều trị triệu chứng nhằm cải thiện chất lượng sống của người bệnh và tạo điều kiện thuận lợi cho các phương pháp điều trị tiếp theo hy vọng kéo dài thời gian sống cho bệnh nhân

Nguyên tắc trong phẫu thuật dạ dày bao gồm: phẫu thuật cắt rộng tổn thương u, vét hạch khu vực và lập lại lưu thông tiêu hóa

Đối với tổn thương u: diện cắt phía trên cách bờ trên tổn thương tối thiểu

từ 5-6 cm, phía dưới được cắt tá tràng qua môn vị 2-3cm

Đối với hạch khu vực: Vét hạch trong điều trị ung thư dạ dày là một chủ

đề còn nhiều tranh luận Khác với trường phái Âu – Mỹ, các phẫu thuật viên Nhật Bản ủng hộ quan điểm vét hạch rộng rãi Các nhà ung thư Nhật Bản phân chia hạch khu vực của ung thư dạ dày thành 16 nhóm và vét hạch chia thành các chặng D1, D2, D3 với các nhóm hạch tương ứng tùy thuộc vào vị trí u nguyên phát [9]

1.1.3.2 Hóa trị điều trị ung thư dạ dày

Hóa trị điều trị ung thư dạ dày có thể được áp dụng như là biện pháp chính khi ung thư đã có di căn xa, hoặc cũng có thể dùng như biện pháp điều trị hỗ trợ trước phẫu thuật (Neo-adjuvant) và điều trị hỗ trợ sau phẫu thuật (adjuvant), ngoài ra hoá chất có thể phối hợp với xạ trị để nâng cao kết quả của điều trị Tất cả các biện pháp đều nhằm nâng cao hiệu quả điều trị, nâng cao chất lượng sống cũng như tăng thời gian sống cho người bệnh [55]

 Hóa xạ trị đồng thời bổ trợ

Một thử nghiệm lớn gần đây tại Mỹ do Intergroup trial 0116 tiến hành trên các bệnh nhân ung thư dạ dày đã được phẫu thuật, gồm 556 bệnh nhân chia 2 nhóm, một nhóm được điều trị hoá xạ trị đồng thời, nhóm kia được quan sát theo dõi Kết quả theo dõi 3 năm cho thấy thời gian sống không bệnh so sánh giữa 2 nhóm là 48% và 31%; thời gian sống toàn bộ là 50% và 41%; thời gian sống trung bình theo tháng là 36 tháng và 27 tháng Từ kết quả nghiên cứu này

đã làm thay đổi quan điểm điều trị ung thư dạ dày tại Mỹ, trước đây ung thư dạ dày sau phẫu thuật triệt căn không phải điều trị mà chỉ theo dõi, nhưng nay phác

đồ chuẩn sau phẫu thuật ung thư dạ dày tại Mỹ là điều trị bổ trợ hoá xạ trị đồng thời Tuy nhiên phần lớn những bệnh nhân trong thử nghiệm này là ở T3, T4

và 85% có di căn hạch vùng [47] Phương thức điều trị cụ thể như sau:

Hoá trị phác đồ FUFA x đợt 1

Hoá trị phác đồ FUFA x đợt 2 tiến hành sau 1 tháng kết hợp xạ trị tổng liều 45Gy, 1,8Gy/ngày đồng thời với hoá chất

cùng của xạ trị)

ngày cuối cùng của xạ trị)

Hoá trị phác đồ FUFA x đợt 3 và 4 tiến hành 1 tháng sau khi hoá-xạ trị đồng thời kết thúc

 Hóa trị liệu bổ trợ

Cho tới nay đã có hơn 30 thử nghiệm với các thuốc khác nhau, được áp dụng cho điều trị bổ trợ sau phẫu thuật ung thư dạ dày, tuy nhiên các thử nghiệm cho kết quả khác nhau, một số thử nghiệm ủng hộ hóa trị bổ trợ, một số khác cho kết quả không mong muốn [29]

Một phân tích lớn gần đây, đánh giá kết quả 12 thử nghiệm lâm sàng, được tiến hành tại châu á và Tây âu (bao gồm một thử nghiệm lớn tại Nhật bản), tiêu

nhân sẽ được sử dụng đơn hoá chất TS1 (đây là một thuốc có sự phối hợp giữa

là 80,1% và 70,1% (nhóm chỉ phẫu thuật) Do vậy hiện nay tại Nhật Bản và một số nước châu âu đã áp dụng TS1 cho điều trị bổ trợ ung thư dạ dày sau phẫu thuật

Phương thức điều trị cụ thể: áp dụng cho bệnh nhân ung thư dạ dày giai đoạn

đầu sử dụng TS1 trong vòng 6 tuần sau phẫu thuật

TS1 40mg/m2x 2 lần/ngày x 28 ngày uống, 14 ngày nghỉ, chu kỳ 6 tuần, sử dụng thuốc trong 1 năm [31], [55]

 Hoá trị bổ trợ trước

Hoá trị bổ trợ trước thường được biết đến với mục đích làm giảm giai đoạn, giúp cho phẫu thuật được dễ dàng, ngoài ra nó còn giúp ngăn cản di căn xa ở những bệnh nhân có nguy cơ cao giai đoạn T3-4, có dịch màng bụng dương tính, thể chai Phương pháp này được áp dụng cho các bệnh nhân có thể phẫu thuật và bệnh nhân được cho là không thể mổ (chưa có di căn xa) tại thời điểm chẩn đoán Đã có một số thử nghiệm tiến hành so sánh nhóm được hóa trị sau

đó phẫu thuật, nhóm kia chỉ phẫu thuật Kết quả cho thấy nhóm kết hợp tốt hơn

về thời gian sống không tái phát cũng như sống toàn bộ và tỷ lệ được phẫu thuật triệt căn cao hơn ở nhóm được hoá trị [29]

Thử nghiệm Magic: đây là một thử nghiệm lớn được tiến hành ở Anh với

503 bệnh nhân, chủ yếu là ung thư dạ dày (74%), ung thư thực quản 1/3 dưới (11%), đoạn nối thực quản dạ dày (15%); bệnh nhân sẽ được chia làm 2 nhóm, một nhóm được phẫu thuật đơn thuần, nhóm còn lại được điều trị 3 đợt hoá chất bổ trợ trước ECF (Epirubicin, cisplatin và 5FU), sau đó sẽ được phẫu thuật

và điều trị tiếp 3 đợt ECF bổ trợ Kết quả của nghiên cứu cho thấy nhóm được hóa trị có sự cải thiện thời gian sống 5 năm từ 23% lên 36%; giảm tỷ lệ tái phát tại chỗ từ 21% xuống 14%, tỷ lệ tái phát di căn xa từ 37% xuống 24% [24]

 Hóa xạ trị bổ trợ trước

Chủ yếu áp dụng cho điều trị ung thư dạ dày giai đoạn muộn tại chỗ, chưa

có di căn xa, mục đích chủ yếu chuyển từ giai đoạn không phẫu thuật được thành giai đoạn có thể phẫu thuật Đã có một số kết quả nghiên cứu bước đầu cho thấy hoá xạ trị bổ trợ trước có thể thay đổi 70% từ giai đoạn không phẫu thuật được, thành giai đoạn phẫu thuật được, trong đó 30% đạt tỷ lệ thoái lui hoàn toàn về giải phẫu bệnh [55]

 Hóa trị liệu trong ung thư dạ dày giai đoạn muộn

Mục tiêu của hoá trị liệu là giảm nhẹ triệu chứng và cải thiện thời gian sống cho người bệnh Đã có rất nhiều các thử nghiệm lâm sàng so sánh hoá trị liệu

và chăm sóc hỗ trợ, kết quả cho thấy hoá trị liệu cải thiện thời gian sống 6 tháng

so với bệnh nhân chỉ được chăm sóc hỗ trợ

Đơn hoá trị liệu [7], [32]:

Hoá chất kinh điển: được áp dụng từ nhưng năm 1990, thường đạt được

sự thoái lui bệnh dưới 6 tháng, hiếm khi đạt được sự thoái lui hoàn toàn Các thuốc cũ gồm bleomycin, mitomycin-C, methotrexat, 5-fluorouracil(5-FU), etoposid, cisplatin và doxorubicin Hoá chất mới: cho kết quả đáp ứng và thời gian sống cao hơn, tuy nhiên tỷ lệ độc tính cao hơn, thời gian sống trung bình khoảng 9 tháng Các thuốc mới bao gồm taxanes (docetaxel

và paclitaxel), irinotecan, vinorelbin, fluoropyrimidin dạng uống (Capecitabin

và TS1)

Đa hoá trị liệu [7], [32]:

Các thử nghiệm lâm sàng đã chứng minh được, đa hoá trị liệu cho kết quả tăng cao tỷ lệ đáp ứng so đơn hoá trị liệu, tuy nhiên thời gian sống được cải thiện không đáng kể so đơn hoá trị liệu (những thử nghiệm này sử dụng các thuốc kinh điển trong phác đồ, mà chưa có các thuốc mới)

Phác đồ có cisplatin:

Cisplatin + TS1: có hiệu quả cao ở nhóm bệnh nhân châu á, một thử nghiệm

thời gian sống trung bình cao hơn so với nhóm chỉ điều trị TS1 đơn thuần (54%><31%; 11 tháng ><13 tháng)

ECF (Epirubicin, cisplatin, 5FU): cho tỷ lệ đáp ứng 41%

ECX (Epirubicin, cisplatin, Xeloda): cho tỷ lệ đáp ứng 46%

EOF (Epirubicin, oxaliplatin, 5FU): cho tỷ lệ đáp ứng 42%

EOX (Epirubicin, oxaliplatin, Xeloda): cho tỷ lệ đáp ứng 48%

Thời gian sống toàn bộ có xu hướng cải thiện ở phác đồ có sử dụng xeloda, oxaliplatin, độc tính ít hơn ở phác đồ oxaliplatin

Phác đồ có anthracyclin + 5FU:

FAM (5-FU, doxorubicin và mitomycinC)

FAMTX(methotrexat liều cao, 5-fluorouracilvà doxorubicin)

EAP và ELF: EAP (etoposid, doxorubicin và cisplatin) so sánh với FAMTX, cho tỷ lệ đáp ứng thấp hơn và độc tính cao hơn; ELF (etoposid, 5-FU

và leucovorin) phù hợp cho bệnh nhân già trên 65 tuổi và có vấn đề về tim mạch

Phác đồ có Taxan (Paclitaxel và docetaxel)

Paclitaxel và cisplatin: cho tỷ lệ đáp ứng 43-49%, thời gian sống trung bình

Phác đồ có Oxaliplatin: các nghiên cứu đã chứng minh phác đồ có Oxaliplatin

không những có hiệu quả trong ung thư đại trực tràng, mà nó còn có hiệu quả trong ung thư dạ dày, thực quản

EOF-EOX (Epirubicin, Oxaliplatin, 5FU- Epirubicin, Oxaliplatin, Xeloda) FOLFOX (Leucovorin, 5FU, Oxaliplatin)

XELOX (Oxaliplatin, Xeloda)

Các phác đồ có oxaliplatin cho tỷ lệ đáp ứng 40-67%, thời gian sống trung bình 8-15 tháng Nhiều nghiên cứu đã cho thấy khi thay thế cisplatin bởi oxaliplatin, cho kết quả như nhau, tuy nhiên tác dụng phụ của oxaliplatin ít hơn

Phác đồ có Irinotecan:

Irinotecan + cisplatin cho tỷ lệ đáp ứng 58%, thời gian sống trung bình 9 tháng Irinotecan + docetaxelcho tỷ lệ đáp ứng 26%, thời gian sống trung bình 7,3 tháng

Irinotecan + docetaxel + cisplatin cho tỷ lệ đáp ứng 54%, thời gian sống không bệnh và toàn bộ là 7,1 và 11,9 tháng

Irinotecan + fluoropyrimidines:

Phác đồ FOLFIRI > 5-FU/leucovorin tỷ lệ đáp ứng 40%><27%; sống trung bình không bệnh tiến triển và toàn bộ 6,9 tháng><4,9 tháng; 11,3 tháng><9,5 tháng

Phác đồ Irinotecan + Xeloda cho tỷ lệ đáp ứng 44%, thời gian sống trung bình

11 tháng

Irinotecan + oxaliplatin (FOLFOXIRI): (irinotecan, oxaliplatin, leucovorin, fluorouracil đây là một phác đồ cho kết quả ấn tượng với tỷ lệ đáp ứng 67%, thời gian sống trung bình không bệnh tiến triển và chung là 9,6 tháng và 14,8 tháng

5-1.1.3.3 Điều trị đích

- Yếu tố có đích là EGFR: khoảng 25% ung thư dạ dày giai đoạn muộn có bộc

lộ yếu tố phát triển biểu mô loại týp II EGFR (Her 2/neu), có tỷ lệ tương tự trong UT vú, hay xảy ra ở týp ruột hơn týp lan tỏa (32%><6%) [32]

- Trastuzumab: là một kháng thể đơn dòng kháng lại yếu tố phát triển biểu mô Her 2/neu, chủ yếu được áp dụng trong ung thư vú Hiệu quả của trastuzumab trong ung thư dạ dày giai đoạn muộn có Her 2/neu (+), đã được chứng minh trong thử nghiệm pha 3 ToGA, bệnh nhân phải có Her 2/neu (+3) hoặc Fish (+), capecitabin + cisplatin + trastuzumab, kết quả cho thấy nhóm có

trastuzumab có tỷ lệ đáp ứng, thời gian sống trung bình cao hơn, tỷ lệ đáp ứng 47%><35%; sống trung bình 13,8 tháng><11,1 tháng [55], [32]

- Ramucirumab: là một kháng thể đơn dòng IgG1 ở người được sản xuất từ các

tế bào murine (NS0) bằng công nghệ DNA tái tổ hợp Ramucirumab kết hợp với paclitaxel được chỉ định để điều trị cho bệnh nhân trưởng thành bị ung thư

dạ dày tiến triển hoặc ung thư biểu mô tuyến thực quản tiến triển [60]

- Pembrolizumab là một kháng thể đơn dòng có ái lực gắn kết cao tại thụ thể PD-1, làm cho PD-1 không gắn kết được các phối tử của nó vì vậy có tác dụng

ức chế kép con đường PD-1 bao gồm cả PD-L1 và PD-L2 Bằng cách ức chế

sự gắn kết thụ thể PD-1 với các phối tử PD-L1 và PD-L2, pembrolizumab tái kích hoạt tế bào lympho T và hệ miễn dịch tiêu diệt tế bào ung thư Pembrolizumab có tác dụng điều trị ung thư dạ dày tiến triển hoặc di căn [58]

- Cetuximab: là một kháng thể đơn dòng ức chế thụ thể yếu tố phát triển biểu

mô (EGFR), nó được chứng minh trong một thử nghiệm pha 2 ung thư dạ dày thực quản giai đoạn muộn, khi kết hợp hoá trị liệu cho tỷ lệ đáp ứng 50%, sống trung bình 10 tháng [55]

Các phân tử nhỏ ức chế men tyrosine kinase:

- Lapatinib: là một phân tử thuốc nhỏ có tác dụng ngăn cản yếu tố phát triển biểu mô týp I và týp II (Her 2/neu), qua ức chế men tyrosin kinase Tuy nhiên

nó đang được nghiên cứu kết hợp với paclitaxel theo tuần, bước đầu cho kết quả nhiều hứa hẹn

Gefitinib, erlotinib: đang được nghiên cứu trong ung thư dạ dày thực quản giai đoạn muộn [55]

1.1.3.4 Xạ trị trong ung thư dạ dày

thường được chỉ định để tiêu diệt nốt số lượng nhỏ tế bào ung thư còn sót lại hoặc không thể lấy hết bằng phẫu thuật Tác dụng phụ của xạ trị như bỏng da

mức độ nhẹ, nôn, buồn nôn, ỉa chảy… thường giảm hẳn sau 2-3 tuần ngừng xạ trị [29]

1.1.3.5 Lựa chọn phác đồ điều trị UTDD theo guideline của NCCN năm 2018 [42]

- Hóa chất trước và sau phẫu thuật (3 chu kỳ trước phẫu thuật và 3 chu kỳ sau phẫu thuật):

1)

- Hóa trị trước phẫu thuật:

(fluorouracil hoặc capecitabin)

- Hóa trị sau phẫu thuật: Fluoropyrimidin (fluorouracil hoặc capecitabin)

capecitabin và oxaliplatin (XELOX)

- Điều trị hệ thống cho bệnh di căn, tái phát, tiến triển tại chỗ không phẫu thuật được (khi điều trị tại chỗ không được chỉ định)

+ Trastuzumab là lựa chọn đầu nếu HER 2 dương tính

Phác đồ khác

+ Paclitaxel với cisplatin hoặc carboplatin

+ Docetaxel với cisplatin

+ Fluoropyrimidin (fluorouracil hoặc capecitabin)

+ Docetaxel

+ Paclitaxel

+ Fluorouracil và irinotecan

+ Docetaxel, cisplatin và fluorouracil

+ Docetaxel, oxaliplatin và fluorouracil

+ Docetaxel, carboplatin và fluorouracil (khuyến cáo loại 2B) + ECF (Epirubicin, cisplatin, và fluorouracil ) (khuyến cáo loại 2B) + Epirubicin, oxaliplatin và fluorouracil

+ Epirubicin, cisplatin, và capecitabine

+ Epirubicin, oxaliplatin và capecitabine

Điều trị bước 2:

Phác đồ ưu tiên

+ Ramucirumab và paclitaxel (khuyến cáo loại 1)

+ Docetaxel (khuyến cáo loại 1)

+ Paclitaxel (khuyến cáo loại 1)

+ Irinotecan (khuyến cáo loại 1)

1.2 Phản ứng có hại và biến cố bất lợi của thuốc, phương pháp thu thập

dữ liệu trong cảnh giác dược

1.2.1 Khái niệm phản ứng có hại của thuốc (ADR) và biến cố bất lợi của

thuốc (ADE)

Tổ chức Y tế thế giới (WHO) năm 1972 đã đưa ra định nghĩa về phản ứng có hại của thuốc (ADR) như sau: “Phản ứng có hại của thuốc là một phản ứng độc hại, không định trước và xuất hiện ở liều thường dùng cho người bệnh

để phòng bệnh, chẩn đoán hoặc chữa bệnh hoặc làm thay đổi một chức năng sinh lý’’[5]

Định nghĩa này không bao gồm những phản ứng do dùng sai thuốc, dùng sai liều, dùng liều cao có chủ đích hoặc vô tình

Theo WHO định nghĩa: “Biến cố bất lợi của thuốc là những tai biến có thể xảy ra trong quá trình điều trị bằng thuốc nhưng không nhất thiết phải do quá trình điều trị gây ra”[53] Như vậy, ADR là một phần của ADE, thuật ngữ ADE có thể bao hàm cả những tác hại do thuốc gây ra (ADR và quá liều) và những tác hại do việc sử dụng thuốc (bao gồm cả giảm và ngừng trị liệu)[20]

1.2.2 Các phương pháp thu thập dữ liệu trong cảnh giác dược

1.2.2.1 Phương pháp giám sát thụ động – hệ thống báo cáo tự nguyện

Hệ thống báo cáo tự nguyện là một hệ thống trong đó nhân viên y tề và các công ty dược phẩm tự nguyện nộp các báo cáo về biến cố bất lợi của thuốc cho cơ quan có thẩm quyền quản lý các báo cáo này Đây là hệ thống thu thập thông tin quan trọng nhất, chiếm vị trí hàng đầu trong hoạt động Cảnh giác Dược Tuy nhiên, do không có công cụ, hệ thống giám sát, hướng dẫn cụ thể nên phương pháp này phụ thuộc sự tự nguyện và tỷ lệ báo cáo thấp, thiếu dữ liệu, sai số lớn, không biết chính xác số lượng bệnh nhân tiếp xúc với thuốc nghi ngờ, vì vậy không lượng giá được tỷ lệ, ước lượng được nguy cơ và các yếu tố nguy cơ liên quan đến ADR, đặc biệt là các trường hợp tử vong do ADR không được ghi nhận đầy đủ [5]

cố có hại được phát hiện bằng câu hỏi trực tiếp bệnh nhân hoặc theo dõi hồ sơ bệnh án [44] Có nhiều hình thức triển khai phương pháp giám sát tích cực trong

đó đáng chú ý là phương pháp theo dõi biến cố thuần tập, là một hình thức theo dõi chủ động có bản chất giống như một nghiên cứu quan sát thuần tập, tiến cứu các biến cố bất lợi liên quan đến một hoặc nhiều loại thuốc Theo dõi biến

cố thuần tập là một quá trình tiến cứu, tiến hành từ khi người bệnh bắt đầu sử dụng thuốc, biến động (người bệnh mới được bổ sung vào nhóm theo dõi trong quá trình thực hiện chương trình) và theo dõi dọc trong một khoảng thời định trước để ghi nhận các biến cố bất lợi xuất hiện trong quá trình điều trị [5]

1.2.2.3 Báo cáo tự nguyện có chủ đích

Đây là phương pháp kết hợp được một số ưu điểm của phương pháp báo cáo tự nguyện và phương pháp giám sát tích cực, tập trung vào việc thu thập

dữ liệu về một nhóm phản ứng có hại của thuốc trên một bệnh nhân được xác định rõ ràng trước đó Cán bộ nhân viên y tế chăm sóc và điều trị cho những bệnh nhân này được tập huấn để phát hiện và báo cáo các ADR trên bệnh nhân trong quá trình điều trị [5]

1.2.3 Các ADE thường gặp của hóa chất điều trị ung thư dạ dày

Tác dụng phụ có thể xảy ra với bất kỳ loại điều trị ung thư dạ dày nào, nhưng đối với mỗi cá thể là khác nhau Một số người có nhiều tác dụng phụ, một số khác ít có tác dụng phụ

Hóa trị có thể gây ra tác dụng phụ vì nó có thể làm hỏng các tế bào khỏe mạnh vì nó giết chết các tế bào ung thư Tác dụng phụ có thể phát triển bất cứ

lúc nào trong, ngay sau hoặc một vài ngày hoặc vài tuần sau khi hóa trị Đôi khi tác dụng phụ muộn phát triển vài tháng hoặc nhiều năm sau khi hóa trị Hầu hết các tác dụng phụ tự biến mất hoặc có thể được điều trị, nhưng một số tác dụng phụ có thể kéo dài hoặc trở thành vĩnh viễn [56]

1.2.3.1 ADE trên hệ tạo máu

Số lượng tế bào máu thấp (gây ra bởi sự ức chế tủy xương) có thể xảy ra trong quá trình hóa trị

bất kỳ triệu chứng nhiễm trùng nào như rét run, đau họng, ho kèm khó thở, bệnh nhân cần nhập viện ngay để đánh giá và điều trị Sốt kèm giảm bạch cầu hạt được điều trị bằng cách truyền kháng sinh hoặc sử dụng yếu tố kích thích bạch cầu hạt (GSCF) [36]

- Giảm hồng cầu: Erythropoietin có thể dùng để phòng thiếu máu ở bệnh nhân trước khi điều trị hóa chất có HBG <11g/dl

Khi hạ hồng cầu độ 3 (dưới 8g/dl) cần truyền khối hồng cầu hoặc máu toàn phần

- Giảm tiểu cầu: Các biểu hiện của giảm tiểu cầu bao gồm dễ bị thâm tím, chảy máu kéo dài hơn bình thường sau khi bị một vết cắt nhỏ, xuất hiện các chấm xuất huyết đốm đỏ hoặc tím trên da, chảy máu chân răng, chảy máu cam và có thể xuất huyết nội tạng nếu số lượng tiểu cầu xuống quá thấp (dưới

1010/L) Số lượng tiểu cầu từ 20 – 50 G/L có nguy cơ chảy máu, với bệnh nhân

hạ tiểu cầu độ 4 số lượng tiểu cầu < 20 G/L hoặc hạ tiểu cầu nếu có dấu hiệu xuất huyết đe dọa tính mạng nên được truyền khối tiểu cầu [8]

1.2.3.2 ADE trên hệ tiêu hóa

- Nôn và buồn nôn:

Không phải tất cả các loại thuốc hóa trị gây buồn nôn và nôn Các loại thuốc khác nhau, tỷ lệ buồn nôn và nôn cũng khác nhau Buồn nôn và nôn có thể xảy

ra trong vài giờ đầu sau khi dùng thuốc hóa trị và thường kéo dài khoảng 24 giờ Tuy nhiên, buồn nôn và nôn muộn có thể kéo dài trong vài ngày sau khi điều trị [18] Mức độ nôn phụ thuộc vào liều thuốc, liệu trình, và cách dùng thuốc: Oxaliplatin - gây nôn vừa, 5-FU - gây nôn nhẹ,… Đối với từng mức độ gây nôn của hóa chất, có dự phòng nôn cấp và nôn muộn Các thuốc dự phòng nôn có thể là: Dexamethason, granisetron, palonosetron, olanzapine….[43] Nghiên cứu của Nguyễn Thị Minh Phương trên 35 bệnh nhân ung thư dạ dày sau phẫu thuật vét hạch D2 với phác đồ ECX, biến cố buồn nôn – nôn gặp mức

độ trung bình và nặng chiếm tỷ lệ 5% [15]

- Tiêu chảy:

Tiêu chảy liên quan đến sự thay đổi diện tích bề mặt biểu mô hấp thu và tiêu hóa Ngoài ra sự phát triển quá mức của các vi khuẩn cũng được báo cáo là một nguyên nhân quan trọng gây ra tiêu chảy bởi ảnh hưởng của các độc tố mà chúng tiết ra lên niêm mạc ruột Tiêu chảy có thể xảy ra ngay sau khi hóa trị bắt đầu và có thể tiếp tục đến 2 tuần sau khi điều trị kết thúc [18] Với tiêu chảy nhẹ đến trung bình (4 – 6 lần/ngày), sử dụng loperamid liều thông thường kết hợp với ăn uống đủ nước để tránh bị mất nước Với tình trạng bệnh phức tạp hơn hoặc tiêu chảy nặng hơn (>6 lần/ngày), cần cho bệnh nhân truyền dịch và tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm dưới da octreotid liều thịch hợp để đưa bệnh nhân về tình trạng ổn định [50] Nghiên cứu của Nguyễn Tuyết Mai trên 106 bệnh nhân

ung thư dạ dày giai đoạn II – IV trên phác đồ ECX cho kết quả biến cố tiêu chảy độ 1 chiếm tỷ lệ 5,8% [12]

- Nấc, viêm miệng, chán ăn, mệt mỏi:

Nấc: Nhiều thuốc phối hợp để điều trị như Metoclopramid, omeprazol Viêm miệng: Tỷ lệ và mức độ ảnh hưởng của viêm miệng rất khác nhau giữa các hóa chất cũng như giữa các bệnh nhân Một số thuốc được như 5 FU, các taxan được xếp vào các chất có nguy cơ cao gây viêm miệng [33] Phòng ngừa viêm miệng bằng cách cung cấp dinh dưỡng đầy đủ, vệ sinh răng miệng [18]

Điều trị triệu chứng: súc miệng sau khi ăn và trước khi đi ngủ bằng Clorherxidin Nếu loét và đau tiến triển thì dùng hỗn hợp diphenylhydramin, antacid, vitamin E và xylocain [7] Mệt mỏi, chán ăn: nâng cao thể trạng bằng acid amin, nhũ dịch lipid… [4]

1.2.3.3 ADE trên gan

Hóa chất điều trị ung thư có thể gây ra hầu hết các loại tổn thương gan

đã được biết như hoại tử, gan nhiễm mỡ, xơ gan, ứ mật và tổn thương mạch máu [35]

Để quản lý độc tính trên gan, cần tiến hành kiểm tra chức năng gan cơ bản trước khi bắt đầu điều trị Theo dõi giám sát các enzym gan như ALAT, ASAT, LDH và bilirubin toàn phần

Khai thác tiền sử dùng thuốc để biết bệnh nhân đã từng hoặc có đang sử dụng thuốc gây ảnh hưởng đến chức năng gan hay không Quan sát các dấu hiệu và triệu chứng tổn thương gan và xem xét điều chỉnh liều hoặc liệu trình điều trị trên lâm sàng khi có bất thường chức năng gan

1.2.3.4 ADE trên thận tiết niệu

Những thay đổi thận được biểu hiện bằng viêm bàng quang xuất huyết, thiểu niệu, tiểu khó, tăng creatinine và đau lưng

Để quản lý độc tính trên thận, cần tiến hành đánh giá chức năng thận của bệnh nhân bằng kiểm tra creatinine máu Dặn bệnh nhân tránh nhịn tiểu thường xuyên, đặc biệt là trước khi đi ngủ để ngăn chặn tình trạng ứ tiểu, tránh các loại thực phẩm có thể gây kích thích bàng quang như cà phê, rượu, chè [25]

1.2.3.5 ADE trên da, tóc, móng

Có rất nhiều độc tính trên da, tóc, móng do hóa trị liệu đã được mô tả trong các tài liệu như rụng tóc, sạm da, đen móng, đỏ mặt, mẩn ngứa, thoát mạch, nhạy cảm với các bức xạ ánh sáng…

Rụng tóc là một tác dụng phụ phổ biến của nhiều người, nhưng không phải tất cả, thuốc hóa trị Các nang tóc dễ bị tổn thương bởi các loại thuốc hóa trị vì chúng phát triển nhanh Rụng tóc có thể xảy ra trên tất cả các bộ phận của

cơ thể, bao gồm cả mặt và da đầu Bạn mất bao nhiêu tóc và rụng tóc kéo dài bao lâu không thể dự đoán được Nó phụ thuộc vào loại và liều lượng thuốc được sử dụng cũng như các yếu tố cá nhân Rụng tóc có thể bắt đầu trong vòng vài ngày hoặc 2 tuần 3 sau khi hóa trị bắt đầu Tóc thường mọc trở lại sau khi điều trị hóa trị kết thúc [18] Nghiên cứu của Nguyễn Quang Bộ trên bệnh nhân ung thư dạ dày, tác dụng phụ đối với phác đồ ECX cho kết quả 100% bệnh nhân có rụng tóc, rụng tóc hoàn toàn chiếm 79,2% [3]

Tăng sắc tố là một ADR thường gặp của hóa chất chống ung thư Tăng sắc tố có thể xảy ra tại vùng da tiêm truyền hoặc nhiều nơi khác Móng, màng nhày và răng cũng có thể bị thay đổi màu sắc

1.2.3.6 Rối loạn toàn thân

- Tác dụng không mong muốn của hóa trị biểu hiện trên toàn cơ thể bao gồm: sốt, dị ứng và shock

- Các tác dụng không mong muốn khác: rụng tóc, xạm da, tăng glucose huyết, gây lỗ thủng, áp xe [46]

1.3 Điều trị ung thư tại Bệnh viện TƯQĐ 108 và vai trò của dược sĩ trong pha chế tập trung

1.3.1 Điều trị ung thư tại Bệnh viện TƯQĐ 108

Tháng 6 năm 2018, khoa Huyết học lâm sàng thành lập khu điều trị ban ngày, giảm tải tình trạng bệnh nhân nội trú, rút ngắn thời gian nằm viện bệnh nhân Trước đây bệnh nhân điều trị tại viện từ 5 – 7 ngày, hiện nay rút ngắn còn 1 – 2 ngày Ngày đầu tiên, bệnh nhân được khám, xét nghiệm sinh hóa máu, các xét nghiệm khác do bác sĩ chỉ định, kê thuốc cho bệnh nhân nếu bệnh nhân có đủ điều kiện truyền hóa chất Ngày thứ 2, bệnh nhân truyền hóa chất xong có thể làm các thủ tục xuất viện Thời gian điều trị rút ngắn rất thuận tiện cho bệnh nhân, hạn chế các thủ tục hành chính, tiết kiệm thời gian tuy nhiên vấn đề theo dõi các biến cố bất lợi trên bệnh nhân sẽ gặp khó khăn nhất là khi bệnh nhân điều trị ngoại trú

1.3.2 Vai trò của dược sĩ trong pha chế tập trung

Trên cơ sở những yêu cầu sử dụng thuốc an toàn, hiệu quả và hợp lý đối với điều trị ung thư ngày càng được quan tâm trong nước và trên thế giới, căn

cứ vào tình hình thực tế tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108, từ ngày 24/03/2010 – 30/6/2010, khoa Dược thực hiện phân liều tập trung thuốc điều trị ung thư thí điểm cho khoa Huyết học lâm sàng trên các đối tượng bệnh nhân

bộ đội, chính sách, bảo hiểm y tế

Từ ngày 01/07/2010 – 31/08/2010, khoa dược tiến hành phân liều cho đối tượng bệnh nhân bộ đội, chính sách, bảo hiểm y tế cho toàn viện

Đến ngày 01/09/2010, khoa dược tiến hành phân liều thuốc ung thư cho tất cả các khoa có nhu cầu sử dụng thuốc điều trị ung thư phục vụ các đối tượng bệnh nhân kể cả bệnh nhân thuộc diện thu một phần viện phí

Trong quy trình pha chế tập trung thuốc ung thư tại bệnh viện: Bác sĩ chịu trách nhiệm kê đơn, lựa chọn phác đồ phù hợp với người bệnh, sau đó

chuyển đơn thuốc cho khoa Dược Dược sĩ đại học (DSĐH) được phân công

có trách nhiệm phân tích đơn thuốc về sự phù hợp của phác đồ, sự tương kỵ của hóa chất và dung môi có thể phản hồi và trao đổi với bác sĩ nếu phát hiện bất thường Sau khi hoàn thiện bước này DSĐH cần đưa ra phương pháp bào chế phù hợp và chuyển đơn pha chế cho dược sĩ trung học tiến hành thực hiện các thao tác Sản phẩm sau khi được hoàn thiện được cấp cho điều dưỡng để sử dụng ngay cho bệnh nhân Trong quá trình pha chế, DSĐH giám sát chéo đảm bảo tính toán và pha chế chính xác liều dùng thuốc điều trị ung thư cho từng bệnh nhân

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu

Đối tượng nghiên cứu là bệnh nhân được chẩn đoán xác định UTDD vào điều trị tại bệnh viện Trung ương Quân đội 108 từ 01/10/2018 đến 31/12/2018

và bệnh án tương ứng của bệnh nhân này, mỗi bệnh án sẽ quản lý toàn bộ các đợt điều trị của bệnh nhân kể từ đợt điều trị đầu tiên tại bệnh viện

Bệnh nhân được chọn vào mẫu nghiên cứu nếu thoả mãn các tiêu chuẩn sau:

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Mẫu nghiên cứu

Lựa chọn cỡ mẫu thuận tiện phù hợp với điều kiện đề tài Chúng tôi không áp dụng công thức tính cỡ mẫu Tất cả các bệnh nhân đủ tiêu chuẩn sẽ được chọn vào nghiên cứu

Với tiêu chuẩn như trên, chúng tôi theo dõi giám sát tích cực được 312 đợt điều trị của 115 bệnh nhân ung thư dạ dày từ 01/10/2018 đến 31/12/2018 Qua hồi cứu trên bệnh án, chúng tôi thu được 430 đợt điều trị của 115 bệnh nhân trên từ chu kỳ đầu tiên

2.2.2 Quy trình nghiên cứu

Quy trình nghiên cứu được trình bày bằng sơ đồ 2.1 dưới đây:

Hình 2.1 Sơ đồ quy trình nghiên cứu

Mô tả quy trình nghiên cứu: tiến cứu thông qua giám sát theo dõi bệnh nhân điều trị hóa chất từ 01/10/2018 đến 31/12/2018, hồi cứu bệnh án tương ứng của

- So sánh tỷ lệ ghi nhận ADE thông qua giám sát tích cực với ghi nhận từ bệnh án hồi cứu

- Phân tích biến cố giám sát tích cực

Phân tích ADE

Giám sát tích cực ADE/ Dược sĩ lâm

sàng

Phân tích sử dụng

thuốc

Bệnh nhân nghiên cứu

Tiêu chuẩn

lựa chọn

Tiêu chuẩn loại trừ

tất cả các đợt điều trị từ chu kỳ đầu tiên khi nhập viện

 Quy trình thu thập thông tin hồi cứu:

Quản lý tất cả các đợt điều trị của bệnh nhân từ phần mềm bệnh viện, thu thập các thông tin bệnh nhân theo phụ lục 1 với các chỉ tiêu: thông tin bệnh nhân, thông tin sử dụng thuốc từng đợt điều trị, xét nghiệm cận lâm sàng , thời gian, dung môi truyền hóa chất, biến cố bất lợi của thuốc thu được trên bệnh

án

Thu thập thông tin từ bệnh án của bệnh nhân và qua giám sát theo dõi thời gian truyền hóa chất của bệnh nhân

Các thông tin thu thập về sử dụng hóa chất trong điều trị bệnh :

+ Đặc điểm lựa chọn phác đồ và giai đoạn bệnh

+ Đặc điểm về sử dụng phác đồ hóa trị liệu

+ Thời điểm, cách dùng hóa chất: dung môi pha thuốc, thể tích và thời gian truyền

+ Các thuốc dùng kèm trong phác đồ hóa chất

 Quy trình giám sát tích cực ADE:

Có 2 dược sĩ lâm sàng sẽ trực tiếp theo dõi, giám sát thời gian truyền thực

tế của bệnh nhân, phỏng vấn các biến cố bất lợi của tất cả các bệnh nhân có thời gian điều trị từ 01/10/2018 đến 31/12/2018 Trong thời gian tiến cứu chúng tôi

đã theo dõi, giám sát tích cực được 312 đợt điều trị hóa chất của 115 bệnh nhân UTDD

Một đợt điều trị của bệnh nhân ung thư dạ dày thường sẽ kéo dài từ 14 – 28 ngày tùy thuộc phác đồ trị liệu 3- 4 ngày đầu tiên, bệnh nhân được khám lâm sàng, làm các xét nghiệm cận lâm sàng và truyền hóa chất ở trong bệnh viện Khoa huyết học lâm sàng triển khai khu điều trị ban ngày nên rút ngắn số ngày điều trị tại khoa Bệnh nhân sau 1 – 2 ngày truyền hóa chất, bệnh nhân trở về nhà và sẽ quay lại viện vào đợt điều trị tiếp theo Trong thời gian nghiên cứu, thông tin của bệnh nhân được Dược sĩ thu thập từ bệnh án, đồng thời bệnh nhân

được giám sát theo dõi thời gian sử dụng hóa chất, phỏng vấn trực tiếp và phỏng vấn qua điện thoại theo trình tự dưới đây

Giai đoạn nội trú

Trong thời gian nội trú điều trị hóa chất, ghi nhận tất cả:

+ Các ADE cận lâm sàng (HGB, WBC, NEUT, ASAT, ALAT, Creatinin) của lần xét nghiệm đầu tiên trước mỗi đợt truyền hóa chất Các ADE này được tính là các ADE của đợt điều trị trước đó (trừ bệnh nhân dùng hóa chất ở chu kỳ 1)

+ Các ADE trên lâm sàng phỏng vấn trực tiếp bệnh nhân 1 lần vào mỗi ngày

tăng ASAT, tăng ALAT… được tính là 1 ADE

cận lâm sàng trên độ “0” theo “Tiêu chuẩn độc tính CTCAE” (phụ lục 3)

thập thông tin” (Phụ lục 1 – Phần I)

Giai đoạn ngoại trú:

Trước khi xuất viện, bệnh nhân sẽ được cung cấp số điện thoại của Dược

sĩ để chủ động thông báo cho Dược sĩ nếu có vấn đề bất thường về sức khỏe

Đồng thời, vào ngày thứ 3 và thứ 7 sau khi bệnh nhân về và ngày cuối cùng trước đợt điều trị tiếp theo, Dược sĩ sẽ phỏng vấn bệnh nhân qua điện thoại

Tất cả ADE bệnh nhân gặp phải, thu thập được từ Dược sĩ phỏng vấn hoặc do bệnh nhân chủ động thông báo cho dược sĩ như: viêm miệng, buồn nôn, nôn, tiêu chảy, táo bón, rụng tóc… và cách xử trí ADE này đều được ghi nhận Thông tin về ADE và cách xử trị ADE được ghi nhận vào “Phiếu thu thập thông tin” (Phụ lục 1 – Phần II)

Ghi chú:

+ Trường hợp bệnh nhân chủ động gọi điện cho Dược sĩ thông báo các biến cố cần sự tư vấn cách xử trí, Dược sĩ phản hồi xin ý kiến của Dược sĩ phụ trách dược lâm sàng của bệnh viện, sau đó tư vấn cho bệnh nhân

+ Trường hợp gọi điện hỏi bệnh nhân qua điện thoại: nếu có biến cố cần

xử trí, Dược sĩ phản hồi xin ý kiến của Dược sĩ phụ trách dược lâm sàng của bệnh viện, sau đó tư vấn cho bệnh nhân

2.3 Các chỉ tiêu nghiên cứu

2.3.1 Phân tích thực trạng sử dụng thuốc

- Đặc điểm của BN trong mẫu nghiên cứu: đặc điểm về tuổi, giới, giai

đoạn bệnh, bệnh mắc kèm

- Phân tích tính thực trạng sử dụng hóa chất điều trị ung thư dạ dày:

+ Đặc điểm lựa chọn phác đồ và giai đoạn bệnh

+ Sự thay đổi phác đồ

+ Tính hợp lý về cách dùng: dung môi, thể tích, thời gian truyền

+ Các thuốc dùng kèm trong phác đồ hóa chất: Tỷ lệ (%) các thuốc dùng phối hợp theo từng đợt hóa trị

2.3.2 Phân tích được các biến cố bất lợi ghi nhận trên bệnh nhân thông qua hoạt động giám sát của dược sĩ lâm sàng

- Tỷ lệ ADE ghi nhận thông qua giám sát tích cực so với thu thập trên bệnh án hồi cứu

- Phân tích các ADE ghi nhận thông qua giám sát tích cực:

+ ADE xuất hiện trong thời gian nội trú, ngoại trú

2.3.3 Một số quy ước dùng trong nghiên cứu

Bộ tài liệu tham chiếu làm căn cứ để phân tích tình hình sử dụng hóa chất điều trị ung thư dạ dày và các thuốc dùng kèm

Bảng 2.1 Danh mục các tài liệu tham chiếu

Tên tài liệu

Các hướng dẫn điều trị (guidelines) của Mạng lưới ung thư quốc gia Hoa Kỳ (NCCN) (www.nccn.org)

Các phác đồ điều trị (chemotherapy protocols) của Viện ung thư New South Wale – Úc (EVIQ) (www.eviq.org.au)

Hướng dẫn điều trị chống nôn (Antiemetic guideline) của Mạng lưới ung thư quốc gia Hoa Kỳ

Các phác đồ điều trị của Nhật Bản

Tờ thông tin thuốc của các biệt dược gốc

Từ các tài liệu này, nhóm nghiên cứu đã xây dựng các tiêu chí làm căn

cứ để phân tích các nội dung sau:

- Phân tích việc lựa chọn phác đồ theo giai đoạn ung thư

Phù hợp theo hướng dẫn: Sử dụng các phác đồ được khuyến cáo trong NCCN, hướng dẫn điều trị ung thư dạ dày của Nhật Bản

Không phù hợp theo hướng dẫn: Sử dụng các phác đồ khác với các phác

đồ được khuyến cáo trong các tài liệu tham chiếu (có ít nhất một thuốc khác)

- Phân tích về cách dùng

Thông tin khuyến cáo về đường dùng, dung môi pha truyền, thời gian truyền của các thuốc trong các phác đồ dựa vào tờ thông tin của biệt dược gốc, EVIQ

- Phân tích dự phòng nôn:

Phù hợp với hướng dẫn: dùng đúng thuốc, đúng liều, đúng ngày với các phác đồ có nguy cơ gây nôn thấp, trung bình, cao theo khuyến cáo của NCCN (phụ lục 3)

Không phù hợp với hướng dẫn: dùng thiếu hoặc thừa về thuốc, liều dùng, ngày dùng với các phác đồ có nguy cơ gây nôn thấp, trung bình, cao theo khuyến cáo của NCCN (phụ lục 3)

2.4 Xác định ADE và mức độ độc tính của ADE

- Mỗi một biến cố xảy ra như buồn nôn, nôn, sốt, tiêu chảy, táo bón, rụng tóc….được tính là 1 ADE

- Một bệnh nhân được đánh giá là gặp ADE đó nếu có ít nhất một đợt truyền gặp ADE độ 1 trở lên theo tiêu chuẩn độc tính CTCAE (phụ lục 2)

- Một đợt truyền cuả bệnh nhân được đánh giá là gặp ADE đó nếu ADE này gặp ít nhất 1 lần trong thời gian bệnh nhân điều trị nội trú hoặc trong thời gian bệnh nhân điều trị hoặc trong thời gian bệnh nhân ngoại trú

- Một thời điểm của bệnh nhân được đánh giá là gặp ADE đó nếu ADE này gặp ít nhất 1 lần tại các lần phỏng vấn

- Mức độ độc tính của 1 loại ADE được quy ước là mức độ độc tính cao nhất của ADE đó trong đợt truyền Trong bảng tiêu chuẩn độc tính CTCAE, mức độ độc tính tăng dần theo thứ tự : độ 1, độ 2, độ 3, độ 4, độ 5

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Phân tích thực trạng sử dụng thuốc điều trị ung thư dạ dày tại khoa huyết học lâm sàng bệnh viện TƯQĐ 108

3.1.1 Đặc điểm của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

Trong thời gian nghiên cứu, chúng tôi thu được 742 lượt điều trị hóa chất của 115 bệnh nhân

Đặc điểm của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu được trình bày trong bảng sau:

Bảng 3.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân tại thời điểm bắt đầu nghiêncứu

Xét nghiệm gen HER 2 dương tính 2

Số đợt theo dõi trung bình (min, max) 5,36 ± 4,33 (1 – 27)

Tỷ lệ bệnh nhân không phẫu thuật được 16 (13,9%)

Tỷ lệ bệnh nhân đã được phẫu thuật dạ dày 99 (86,1%)

Kết quả nghiên cứu cho thấy độ tuổi của bệnh nhân dao động từ 43 – 85 tuổi với tuổi trung bình là 62 ± 9,04 tuổi Tỷ lệ bệnh nhân là nam chiếm 74,8%, gấp 2,96 lần số bệnh nhân nữ (25,2%) Trong số các bệnh nhân bị ung thư dạ dày, chủ yếu là giai đoạn 3 và 4 tương ứng với tỷ lệ 34,8% và 33,9% Giai đoạn

1 chiếm 5,2%, giai đoạn 2 chiếm tỷ lệ 21,6%

Các bệnh nhân đa phần không có bệnh mắc kèm, chiếm tỷ lệ 80% Bệnh nhân có bệnh mắc kèm chiếm tỷ lệ 20% chủ yếu là viêm gan B, C, tăng huyết

áp, đái tháo đường Các bệnh nhân được điều trị hóa chất bổ trợ chiếm 66,1%, hóa chất di căn tái phát chiếm 33,9%

Tỷ lệ bệnh nhân được phẫu thuật dạ dày là 86,1%, trong đó có 19 bệnh nhân khi phẫu thuật xong, xét nghiệm mô bệnh học mới biết là di căn

3.1.2 Phân tích thực trạng sử dụng hóa chất điều trị ung thư dạ dày

3.1.2.1 Đặc điểm lựa chọn phác đồ và giai đoạn ung thư

Việc xác định giai đoạn bệnh giúp lựa chọn phác đồ điều trị Nghiên cứu

115 bệnh nhân, chúng tôi thu được số bệnh nhân điều trị hóa chất với các giai đoạn ung thư như bảng 3.2

Bảng 3.2 Đặc điểm lựa chọn phác đồ và giai đoạn bệnh

Giai đoạn

Tên phác đồ

Giai đoạn I

Giai đoạn II

Giai đoạn III

Giai đoạn

IV Tổng

FOLFOX 4

1 (0,9)

1 (0,9)

SOX

1 (0,9)

1 (0,9)

H-XP

1 (0,9)

1 (0,9)

Irinotecan

1 (0,9)

1 (0,9)