Phân tích tình hình sử dụng thuốc và hiệu quả trong điều trị xuất huyết giảm giảm tiểu cầu tiên phát ở trẻ em tại Bệnh viện Trẻ em Hải Phòng

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI ĐỖ THỊ BÍCH DIỆP PHÂN TÍCH TÌNH HÌNH SỬ DỤNG THUỐC VÀ HIỆU QUẢ TRONG ĐIỀU TRỊ XUẤT HUYẾT GIẢM TIỂU CẦU TIÊN PHÁT Ở TRẺ EM TẠI

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

ĐỖ THỊ BÍCH DIỆP

PHÂN TÍCH TÌNH HÌNH SỬ DỤNG THUỐC VÀ HIỆU QUẢ TRONG ĐIỀU TRỊ XUẤT HUYẾT GIẢM TIỂU CẦU TIÊN PHÁT Ở TRẺ EM TẠI BỆNH VIỆN TRẺ EM HẢI PHÒNG

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI 2019

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

ĐỖ THỊ BÍCH DIỆP

PHÂN TÍCH TÌNH HÌNH SỬ DỤNG THUỐC VÀ HIỆU QUẢ TRONG ĐIỀU TRỊ XUẤT HUYẾT GIẢM TIỂU CẦU TIÊN PHÁT Ở TRẺ EM TẠI BỆNH VIỆN TRẺ EM HẢI PHÒNG

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

CHUYÊN NGÀNH DƯỢC LÝ – DƯỢC LÂM SÀNG

MÃ SỐ: 8720205

Người hướng dẫn khoa học:

PGS.TS Đào Thị Vui PGS.TS Nguyễn Ngọc Sáng

LỜI CẢM ƠN

Luận văn được thực hiện dưới sự hướng dẫn của PGS.TS Đào Thị Vui – Trường Đại học Dược Hà Nội và PGS.TS Nguyễn Ngọc Sáng – Trường Đại học Y Dược Hải

Phòng Để hoàn thành luận văn này:

Trước hết, tôi xin được bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới các thầy cô hướng dẫn đã tận tình chỉ bảo, quan tâm và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình thực hiện luận văn

Tôi xin gửi cám ơn tới Ban Giám hiệu, Phòng Quản lý Đào tạo, các Thầy Cô bộ môn Dược lực và Dược lâm sàng, Trường Đại học Dược Hà Nội đã giúp đỡ tôi trong suốt thời gian học tập tại trường

Tôi cũng xin gửi lời cám ơn tới Ban Giám hiệu, Phòng Quản lý Đào tạo, các Thầy

Cô cùng đồng nghiệp Khoa Dược – Đại học Y Dược Hải Phòng đã tạo điều kiện cho tôi trong quá trình học tập và hoàn thành luận văn

Tôi xin chân thành cảm ơn toàn thể cán bộ của Bệnh viện Trẻ em Hải Phòng đã chia sẻ và giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện luận văn

Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, bạn bè, đồng nghiệp

đã giúp đỡ, động viện và tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và thực hiện luận văn

Tôi xin chân thành cảm ơn!

Hà Nội, ngày 01 tháng 04 năm 2019

Học viên: Đỗ Thị Bích Diệp

MỤC LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU

DANH MỤC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 3

1.1 Đại cương về xuất huyết giảm tiểu cầu tiên phát 3

1.1.1 Định nghĩa bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu tiên phát 3

1.1.2 Dịch tễ bệnh 4

1.1.3 Cơ chế bệnh sinh 5

1.1.4 Đặc điểm lâm sàng 5

1.1.5 Đặc điểm cận lâm sàng 6

1.1.6 Chẩn đoán xác định 7

1.1.7 Tiến triển 7

1.2 Điều trị 7

1.2.1 Tổng quan các hướng dẫn điều trị 7

1.2.2 Một số thuốc thường được sử dụng trong điều trị 10

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 20

2.1 Đối tượng nghiên cứu 20

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân 20

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 20

2.2 Phương pháp nghiên cứu 20

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 20

2.2.2 Phương pháp thu thập số liệu 20

2.2.3 Nội dung nghiên cứu 21

2.2.4 Chỉ tiêu phân tích 23

2.3 Xử lý số liệu 26

2.4 Đạo đức trong nghiên cứu 27

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ 28

3.1 Phân tích tình hình sử dụng thuốc trong điều trị xuất huyết giảm tiểu cầu tiên

phát ở trẻ em 29

3.1.1 Đặc điểm của bệnh nhân 29

3.1.2 Đặc điểm sử dụng thuốc điều trị xuất huyết giảm tiểu cầu tiên phát 34

3.1.3 Phân tích tính phù hợp trong lựa chọn thuốc và liều dùng ban đầu so với khuyến cáo……… 41

3.1.4 Biến cố gặp phải trong quá trình điều trị 44

3.2 Phân tích hiệu quả sử dụng thuốc trong điều trị xuất huyết giảm tiểu cầu tiên phát ở trẻ em 44

3.2.1 Hiệu quả điều trị trên lâm sàng 44

3.2.2 Hiệu quả điều trị trên cận lâm sàng 46

3.2.3 Hiệu quả đáp ứng điều trị 47

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 51

4.1 Phân tích tình hình sử dụng thuốc trong điều trị xuất huyết giảm tiểu cầu tiên phát ở trẻ em 51

4.1.1 Đặc điểm của bệnh nhân 51

4.1.2 Đặc điểm sử dụng thuốc điều trị xuất huyết giảm tiểu cầu tiên phát 54

4.1.3 Phân tích tính phù hợp trong lựa chọn thuốc và liều dùng ban đầu so với khuyến cáo……… 58

4.1.4 Biến cố gặp phải trong quá trình điều trị 59

4.2 Phân tích hiệu quả sử dụng thuốc trong điều trị xuất huyết giảm tiểu cầu tiên phát ở trẻ em……….61

4.2.1 Hiệu quả điều trị trên lâm sàng 61

4.2.2 Hiệu quả điều trị trên cận lâm sàng 62

4.2.3 Hiệu quả đáp ứng điều trị 63

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 65

KẾT LUẬN 65

1 Phân tích sử dụng thuốc trong điều trị XHGTCTP ở trẻ em 65

2 Phân tích hiệu quả sử dụng thuốc trong điều trị xuất huyết giảm tiểu cầu tiên phát ở trẻ em……….65

KIẾN NGHỊ 66

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

(Hiệp hội Huyết học Hoa Kỳ)

(Cơ quan Quản lý thuốc Châu Âu)

XHGTCTP Xuất huyết giảm tiểu cầu tiên phát

DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU

Bảng 1.1: Phân loại mức độ XHGTCTP theo SLTC và mức độ xuất huyết 8

Bảng 1.2: So sánh việc lựa chọn thuốc của một số hướng dẫn điều trị hiện nay 10

Bảng 1.3: Một số glucocorticoid tự nhiên và tổng hợp [28] 15

Bảng 2.1: Phân loại mức độ xuất huyết 23

Bảng 2.2: Phân loại mức độ giảm SLTC 24

Bảng 2.3: Phân loại mức độ thiếu máu theo lượng huyết sắc tố 24

Bảng 2.4: Các tài liệu tham chiếu 26

Bảng 3.1: Phân bố bệnh nhân theo tuổi và giới 29

Bảng 3.2: Thời gian nằm viện của bệnh nhân 29

Bảng 3.3: Các bệnh lý mắc kèm 31

Bảng 3.4: Mức độ xuất huyết khi vào viện theo tuổi 31

Bảng 3.5: Hình thái xuất huyết 32

Bảng 3.6: Vị trí xuất huyết 32

Bảng 3.7: Phân bố SLTC khi vào viện theo tuổi 33

Bảng 3.8: Phân nhóm huyết sắc tố khi vào viện 33

Bảng 3.9: Tiền sử dùng thuốc ở một số bệnh nhân 34

Bảng 3.10: Các nhóm thuốc dùng trong mẫu nghiên cứu 35

Bảng 3.11: Các hoạt chất, biệt dược và đường dùng của các thuốc điều trị 36

Bảng 3.12: Các thuốc sử dụng ban đầu theo SLTC lúc vào viện 37

Bảng 3.13: Sự thay đổi về thuốc trong phác đồ điều trị 39

Bảng 3.14: Sự thay đổi liều dùng khi giữ nguyên thuốc điều trị ban đầu 39

Bảng 3.15: Một số lý do thay đổi việc sử dụng thuốc trong điều trị 40

Bảng 3.16: Thuốc điều trị trước khi ra viện theo SLTC 41

Bảng 3.17: Lựa chọn thuốc điều trị ban đầu phù hợp so với khuyến cáo 42

Bảng 3.18: So sánh liều dùng thuốc ban đầu so với khuyến cáo 43

Bảng 3.19: Biến cố gặp phải trong quá trình điều trị 44

Bảng 3.20: Sự thay đổi tình trạng xuất huyết 45

Bảng 3.21: Thời gian hết xuất huyết trên lâm sàng 46

Bảng 3.22: Sự thay đổi số lượng tiểu cầu trước và sau điều trị 46

Bảng 3.23: Thời gian để SLTC đạt 50 x 109/L và 100 x 109/L 47

Bảng 3.24: Hiệu quả đáp ứng điều trị theo các mức liều dùng khác nhau 48

Bảng 3.25: Hiệu quả đáp ứng điều trị của bệnh nhân theo nhóm tuổi 49

Bảng 3.26: Thời gian đáp ứng điều trị của bệnh nhân 49

DANH SÁCH HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

Hình 3.1: Sơ đồ cỡ mẫu trong nghiên cứu 28

Hình 3.2: Tiền sử mặc bệnh XHGTCTP theo tuổi 30

Hình 3.3: Phân bố bệnh nhân truyền khối tiểu cầu theo SLTC 38

Hình 3.4: Sự kết hợp thuốc điều trị đặc hiệu trong phác đồ 38

XHGTCTP có thể gặp ở mọi lứa tuổi của trẻ em nhưng xảy ra nhiều nhất ở lứa tuổi 1- 10 tuổi, tỷ lệ giữa hai giới gần như nhau Đây là bệnh khá phổ biến, theo số liệu của Bệnh viện Nhi Trung Ương, XHGTCTP là bệnh hay gặp nhất với tần suất 4-6/100.000 trẻ [13]

Gần đây người ta đã chứng minh được cơ chế miễn dịch của bệnh khi tìm thấy các kháng thể kháng protein màng tiểu cầu dẫn đến phá hủy tiểu cầu, làm giảm số lượng tiểu cầu ngoại vi gây nên tình trạng xuất huyết XHGTCTP có thể gây ra xuất huyết dưới da, niêm mạc, tiêu hóa, đặc biệt là xuất huyết não có nguy cơ tử vong cao, nhất là các trường hợp tiểu cầu giảm dưới 10 x 109/L [25], [65]

Việc điều trị và theo dõi với bệnh nhân XHGTCTP cho đến nay vẫn còn chưa thống nhất vì trẻ em thường lành tính và chủ yếu tự hồi phục [27], [35], [36], [61] Glucocorticoid và immunoglobulin truyền tĩnh mạch là những thuốc được lựa chọn ban đầu khi điều trị XHGTCTP, có tác dụng làm tăng nhanh số lượng tiểu cầu có hiệu quả

và an toàn

Các biến cố gặp phải trong điều trị có thể bao gồm kích thích dạ dày, tăng cân, tăng huyết áp và mụn trứng cá…Hơn nữa, trẻ em là đối tượng đặc biệt cho nên việc lựa chọn đường dùng, liều dùng và nhịp đưa thuốc, các tác dụng dược lý và không mong muốn của thuốc lên sự phát triển của trẻ là vấn đề cần được quan tâm Ở Việt nam, đã

có một số nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng về bệnh XHGTCTP ở trẻ em Tuy nhiên, chưa có nghiên cứu nào đi sâu vào việc đánh giá hiệu quả sử dụng các thuốc trong điều trị XHGTCTP ở trẻ em Vì vậy, tình hình sử dụng thuốc trong điều trị XHGTCTP ở trẻ em như thế nào và hiệu quả ra sao là những câu hỏi rất cần lời giải đáp

Vì vậy, chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài “Phân tích tình hình sử dụng thuốc

và hiệu quả trong điều trị xuất huyết giảm tiểu cầu tiên phát ở trẻ em tại Bệnh viện Trẻ

em Hải Phòng” với mục tiêu:

1 Phân tích tình hình sử dụng thuốc trong điều trị xuất huyết giảm tiểu cầu tiên phát

ở trẻ em tại Bệnh viện Trẻ em Hải Phòng giai đoạn 2017 – 2018

2 Phân tích hiệu quả sử dụng thuốc trong điều trị xuất huyết giảm tiểu cầu tiên phát

ở trẻ em tại Bệnh viện Trẻ em Hải Phòng

Hy vọng với các kết quả thu được, sẽ góp phần nâng cao hiệu quả trong điều trị XHGTCTP – một bệnh về máu khá phổ biến ở trẻ em nước ta

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN

1.1 Đại cương về xuất huyết giảm tiểu cầu tiên phát

1.1.1 Định nghĩa bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu tiên phát

XHGTCTP là một rối loạn chảy máu đặc trưng bởi sự sụt giảm bất thường về số lượng tiểu cầu trong máu Tiểu cầu là các tế bào trong máu giúp ngăn cản sự chảy máu Giảm tiểu cầu có thể gây dễ bầm tím, chảy máu chân răng và các xuất huyết trong cơ thể XHGTCTP được mô tả đầu tiền năm 1735 bởi Werlhof và được gọi là bệnh Werlhof, năm 1916, Kassnelson đã mô tả trường hợp đầu tiên cắt lách thành công trong điều trị XHGTCTP và trở thành phương pháp điều trị chính trong bệnh này do sự hạn chế hiểu biết về vai trò sinh lý bệnh học của lách trong rối loạn này

Năm 1951, Harrington và cộng sự [39] chứng minh rằng sau khi truyền huyết tương của bệnh nhân XHGTCTP cho những người tình nguyện thì nhận thấy tiểu cầu của người nhận bị giảm đi nhanh chóng (<10 x 109/L) nhưng thoáng qua, cảm giác đau đầu, sốt và xuất huyết dạng chấm Từ đó, ông đưa ra giả thuyết có cơ sở chứng minh XHGTCTP là một bệnh tự miễn, gây nên do có kháng thể kháng tiểu cầu trong huyết tương người bệnh Năm 1982, Van Leewen và cộng sự đã đưa ra bằng chứng đầu tiên

- XHGTCTP mạn tính - Sự khởi phát có thể xảy ra ở mọi lứa tuổi, và các triệu chứng có thể kéo dài tối thiểu sáu tháng đến vài năm Người lớn thường bị XHGTCTP mạn tính nhiều hơn trẻ em, nhưng nó ảnh hưởng đến lứa tuổi thanh thiếu niên Nữ giới

dễ mắc gấp 2-3 lần so với nam giới XHGTCTP mạn tính có thể tái phát thường xuyên

và yêu cầu chăm sóc theo dõi liên tục với chuyên gia huyết học [53], [66]

1.1.2 Dịch tễ bệnh

Trên thế giới

XHGTCTP là một bệnh rối loạn chảy máu thường gặp ở trẻ em và là bệnh phổ biến nhất trong số các bệnh lành tính ở trẻ em Do đây mới chỉ được đánh giá dựa trên những trẻ xuất huyết giảm tiểu cầu có triệu chứng lâm sàng nên thực tế còn cao hơn nữa

Tỷ lệ mắc XHGTCTP hàng năm như trên thế giới có từ 4- 5/100.000 trẻ em[15]; khoảng 4-8/100.000 trẻ em dưới 15 tuổi ở Hoa Kỳ [53], [66], 2,9/100.000 trẻ em ở Pháp [52], 1,9- 6,6/100.000 trẻ ở Châu Âu [56]

Năm 1932, công trình nghiên cứu của Wintrobe M.M cho thấy XHGTCTP thường xảy ra ở trẻ em và người trẻ tuổi, phổ biến ở trẻ từ 4 -8 tuổi, giới nữ nhiều hơn nam Năm 1977, Lusher và Lyyer đã đưa kết luận rằng XHGTCTP có thể gặp ở mọi lứa tuổi tuy nhiên hay gặp ở trẻ từ 2 -9 tuổi, không có sự khác biệt giữa 2 giới [50] Năm

1988, theo nghiên cứu của Paul Imbach [57], 80-90% trẻ em bị XHGTCTP có giai đoạn chảy máu thoáng qua thương vài ngày hoặc vài tuần, thường hết trong vòng 6 tháng, tỷ

lệ mắc tương đương giữa nam và nữ, và cao nhất với trẻ 2 – 5 tuổi

Các yếu tố nguy cơ gây XHGTCTP được một số tác giả đề cập đến nhiễm virus hoặc tiêm chủng trong vòng 2-4 tuần trước khi bị bệnh Một số trẻ có thể bị XHGTCTP sau khi tiêm vắc xin sởi, rubella và quai bị (1-3 trẻ/100.000 liều vắc xin) [33] Các trường hợp này được điều trị thành công với glucocorticoid và immunoglobulin tĩnh mạch, tuy nhiên biến chứng này cũng cần phải cảnh giác [54]

Tại Việt Nam

Nghiên cứu tại Bệnh viện Nhi Trung Ương trong vòng 10 năm (1981- 1991), XHGTCTP chiếm 12,8% trong các bệnh về màu và cơ quan tạo máu, chiếm 35% trong các bệnh rối loạn về máu[13] Nghiên cứu năm 2003- 2004 của Nguyễn Văn Thắng và Trần Thị Thu Hương [18] cũng cho thấy lứa tuổi gặp nhiều nhất là 1- 10 tuổi

Tại Trung tâm truyền máu và huyết học thành phố Hồ Chí Minh, nghiên cứu của Trần Văn Bình [6] trên 302 bệnh nhân XHGTCTP giai đoạn 1990 – 1994 cũng cho thấy

tỷ lệ trẻ em mắc bệnh là 41,8%, lứa tuổi mắc bệnh cao nhất là 1- 10 tuổi, tỷ lệ nam/nữ

là 1,06/1

Tại Hải Phòng, nghiên cứu tại Bệnh viện Trẻ em Hải Phòng (BVTEHP) năm

2013 [9] và giai đoạn 2015- 2016 [19] cũng cho thấy XHGTCTP là bệnh có tần suất mắc hàng đầu trong số các bệnh rối loạn cầm máu, bệnh gặp ở mọi lứa tuổi, cao nhất ở nhóm dưới 5 tuổi và gần tương đương giữa hai giới

1.1.3 Cơ chế bệnh sinh

Ngày nay, nhờ những tiến bộ về miễn dịch huyết học đã giúp hiểu rõ hơn về cơ chế tự miễn trong sinh lý bệnh của XHGTCTP Người ta cũng tìm thấy tự kháng thể kháng tiểu cầu trong huyết tương của người bệnh, như vậy bệnh XHGTCTP có thể nói

do sản xuất kháng thể đặc hiệu gắn vào tiểu cầu và tiểu cầu bị loại ra khỏi máu bởi hệ thống lưới nội mô và chủ yếu là tại lách [1], [60] Một số nghiên cứu cũng chỉ ra vai trò quan trọng của lách trong XHGTCTP Lách sản sinh ra một lượng lớn kháng thể IgG (thuộc loại glycoprotein (GP) IIb/IIIa, GPIb/IX, GP V) đặc hiệu với tiểu cầu Khi bề mặt tiểu cầu có gắn IgG, sẽ bị thực bào ở lách, điều này giải thích vì sao cắt lách có hiệu quả với bệnh nhân XHGTCTP Tuy nhiên tiểu cầu còn bị phá hủy bởi một số nơi khác như

hệ thống liên võng nội mạc [13]

Các tự kháng thể kháng tiểu cầu là do một dòng lympho B phát triển bất thường sinh ra Trong máu và lách của bệnh nhân XHGTCTP tìm thấy sự gia tăng tế bào B CD5+ là những tế bào có khả năng sinh ra tự kháng thể kháng tiểu cầu

Sự giảm về số lượng và chức năng của tế bào lympho T có thể là một trong những

cơ chế gây ra rối loạn chức năng miễn dịch trong XHGTCTP [47]

Một giả thuyết tình trạng giảm tiểu cầu được đưa ra gần đây là do rối loạn nhiều

tế bào miễn dịch, tuy nhiên cơ chế chưa hoàn toàn sáng tỏ Nhiều nghiên cứu gần đây lại chỉ ra rằng chính những bất thường của tế bào lympho T, cytokin, nhiễm khuẩn, thuốc…đóng một vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của XHGTCTP [63].Người

ta cũng biết đến vai trò của CD4 và CD25, vi khuẩn Helicobacter pyroli trong cơ chế

bệnh sinh của XHGTCTP [22], [40], [46],[34]

1.1.4 Đặc điểm lâm sàng

Đặc điểm xuất huyết của bệnh XHGTCTP tùy thuộc vào mức độ giảm tiểu cầu Các biểu hiện lâm sàng chính là xuất huyết, có thể ở nhiều vị trí [11], [15]:

- XH dưới da: với hình thái xuất huyết, nốt xuất huyết và mảng bầm tím Phổ biến

ở mặt trước chi dưới hoặc da phủ trên mặt xương như xương vai, cẳng chân, thân mình

- XH niêm mạc: chấm xuất huyết dưới màng tiếp hợp, vòm khẩu cái, chảy máu mũi, niêm mạc lợi, đường tiêu hóa

- XH nội tạng: xuất huyết não- màng não, xuất huyết tiêu hóa, tụ máu cơ chảy máu khớp Trong đó xuất huyết não màng não là một trong những biến chứng nặng nề nhất, nhưng hiếm gặp, chiếm khoảng 0,5- 1% trẻ bị XHGTCTP và tỷ lệ tử vong là 1/3 trong

số này

Có thể có thiếu máu, mức độ thiếu máu phụ thuộc vào mức độ xuất huyết Gan, lách hạch thường không to, lách to chỉ gặp 5-10% trường hợp Nếu lách to nhiều cần phân biệt với các bệnh có lách to khác như bệnh bạch cầu, cường lách, nhiễm khuẩn

1.1.5 Đặc điểm cận lâm sàng

 Công thức máu ngoại biên, huyết đồ [4]:

- Số lượng tiểu cầu giảm dưới 100 x 109/L Độ tập trung tiểu cầu bình thường hoặc giảm Tiểu cầu bất thường về hình thái và kích thước Đời sống tiểu cầu ngắn rõ rệt, có thể vài giờ đến 3 ngày [4], [5], [12]

- Số lượng bạch cầu, tỷ lệ các loại bạch cầu bình thường

- Hồng cầu, huyết sắc tố giảm tỷ lệ thuận với tình trạng xuất huyết

 Xét nghiệm đông máu: thời gian chảy máu kéo dài, thời gian đông máu bình thường; xét nghiệm đông máu toàn bộ (PT, APTT, Fibrinogen) bình thường; thời gian

co cục máu đông kéo dài hoặc không co

 Tủy đồ: xét nghiệm tủy đồ được khuyến cáo không nên tiến hành ở những trẻ có biểu hiện lâm sàng điển hình, chỉ nên tiến hành khi tình trạng ở trẻ không thuyên giảm sau 2 -3 tuần hoặc có cân nhắc điều trị bằng corticoid hoặc có bất thường trong xét nghiệm hồng cầu, bạch cầu, lâm sàng nghi ngờ suy tủy xương[53]

 Một số xét nghiệm có thể loại trừ xuất huyết tiểu cầu thứ phát như tủy đồ, nghiệm pháp Coombs, virus EBV, kháng thể kháng DNA…

1.1.6 Chẩn đoán xác định

Hiện nay, chẩn đoán XHGTCTP là một chẩn đoán loại trừ trong đó chủ yếu dựa vào các triệu chứng xuất huyết cổ điển và số lượng tiểu cầu ngoại biên giảm [4], [5], [8], [48], [53], [56]

 Lâm sàng:

Triệu chứng xuất huyết: xuất huyết đa hình thái, đa lứa tuổi Thường không có triệu chứng thực thể nào khác, không có gan lách hạch to Có thể có thiếu máu tỷ lệ thuận với tình trạng mất máu

 Xét nghiệm

Chỉ có giảm tiểu cầu ngoại biên còn chỉ số về hồng cầu và bạch cầu bình thường Tủy đồ (nếu có): mẫu tiểu cầu bình thường hoặc tăng về số lượng Dòng hồng cầu và bạch cầu bình thường

Cần chẩn đoán phân biệt với các bệnh gây giảm tiểu cầu thứ phát thường gặp như: Suy tủy xương, bệnh bạch cầu cấp, ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối, ung thư di căn tủy xương, giảm tiểu cầu ở người nghiện rượu, nhiễm virus (CMV, sởi, rubella…), lupus ban đỏ hệ thống, đông máu rải rác trong lòng mạch [15], [47], [53], [65]

1.2 Điều trị

1.2.1 Tổng quan các hướng dẫn điều trị

Việc điều trị XHGTCTP ở trẻ em là một vấn đề còn được tranh luận ở nhiều quốc gia và tổ chức khác nhau Nhìn chung, các hướng dẫn điều trị (HDĐT) XHGTCTP hiện nay đều nhấn mạnh tầm quan trọng của việc tăng số lượng tiểu cầu để làm giảm nguy

cơ chảy máu Tuy vậy, các tiếp cận việc tăng SLTC lại khác nhau, được chia làm 2 hướng khuyến cáo: thứ nhất là tiếp cận theo mục tiêu tăng SLTC đạt để không chảy máu [53], [56] , thứ hai là đưa SLTC trở lại đến mức an toàn (thường SLTC > 50 x 109/L), không còn xuất huyết trên lâm sàng [8], [32]

- Phân loại bệnh và lựa chọn đối tượng cần điều trị bằng thuốc

Việc phân loại bệnh dựa trên SLTC và mức độ xuất huyết hay phân loại theo thời gian mắc bệnh sẽ giúp xem xét việc sử dụng thuốc điều trị XHGTCTP ở trẻ em

- Phân loại dựa trên số lượng tiểu cầu và mức độ xuất huyết: [4], [5]

Bảng 1.1:Phân loại mức độ XHGTCTP theo SLTC và mức độ xuất huyết

Độ 1 Chảy máu ít, ít xuất huyết, xuất huyết dưới da, SLTC >50 x 109/L

Độ 2 Chảy máu nhẹ, nhiều xuất huyết, xuất huyết dưới da nhiều và niêm

mạc, SLTC 20- 50 x 109/L

Độ 3 Chảy máu nhiều nơi ở mức trung bình, chảy máu niêm mạc rõ, nội tạng,

thiếu máu, ảnh hưởng đến lối sống, SLTC < 20 x 109/L

Độ 4 Chảy máu niêm mạc, nội tạng nặng, xuất huyết não (nôn ói, nhức đầu,

bỏ ăn uống, quấy khóc…) SLTC < 10 x 109/L

- Phân loại dựa trên thời gian mắc [2], [3], [49], [55]

 XHGTCTP mới chẩn đoán: dưới 3 tháng

Trong điều trị XHGTCTP mạn tính, mục tiêu điều trị là tránh hoặc giảm thiểu độc tính của thuốc điều trị, giảm sử dụng glucocorticoid ở mức tối thiểu và đạt được đáp ứng lâu dài [56]

- Nguyên tắc điều trị:

Một số hướng dẫn điều trị đều đồng thuận đưa ra khuyến cáo về việc quản lý XHGTCTP ban đầu bằng cách theo dõi, quan sát, không cần dùng thuốc, theo dõi định

kỳ, hạn chế vận động thể dục thể thao khi trẻ em ít hoặc không chảy máu, có SLTC trên

50 x 109/L [1], [3], [48], [53] Tất cả bệnh nhân và gia đình nên được tư vấn về việc vận động mạnh, chơi thể thao, và hướng dẫn sử dụng thiết bị bảo vệ (mũ bảo hiểm) và dây

an toàn [32] Đối với hướng dẫn của Bộ Y Tế năm 2015 [7] , cần điều trị khi SLTC ≤

30 x 109/L và/hoặc có triệu chứng xuất huyết, đặc biệt ở người bệnh có chỉ định phẫu thuật

- Chỉ định điều trị: bao gồm điều trị đặc hiệu và điều trị hỗ trợ

 Điều trị đặc hiệu:

Trong chỉ định điều trị XHGTCTP đặc hiệu, các hướng dẫn đều đưa ra việc lựa chọn các thuốc điều trị ban đầu như glucocorticoid, immunoglobulin, anti –D [5], [8], [53], [56] Khi bệnh nhân điều trị với IVIG, anti-D hoặc liều corticoid thông thường mà không đáp ứng, chảy máu liên tục có thể cân nhắc các thuốc lựa chọn thay thế như: Rituximab hoặc dexamethasone liều cao Cắt lách được chỉ định trong trường hợp XHGTCTP mạn tính hoặc dai dẳng, có chảy máu đáng kể hoặc dai dẳng và thiếu đáp ứng hoặc không dung nạp các liệu pháp khác như glucocorticoid, IVIG và anti-D và/ hoặc có nhu cầu cải thiện chất lượng cuộc sống Tuy nhiên, cắt lách hiếm khi được khuyến cáo ở trẻ em vì nguy cơ tử vong do XHGTCTP rất thấp so với nguy cơ nhiễm trùng huyết và thường bị trì hoãn trong ít nhất 12 tháng [49] Ngoài ra một số thuốc khác như vinca alkaloids và danazol, thuốc ức chế miễn dịch cyclophosphamid, azathioprin

và cyclosporin hoặc mycophenolate mofetil, và rituximab, các chất kích thích thụ thể thrombopoietin (TPO-R) cũng có thể được lựa chọn trong điều trị XHGTCTP ở trẻ em [1], [3], [32]

So sánh các hướng dẫn điều trị XHGTCTP hiện nay

Việc lựa chọn và liều dùng với từng nhóm thuốc và từng thuốc cụ thể dùng điều trị đặc hiệu ở các hướng dẫn điều trị được so sánh ở bảng dưới đây

Bảng 1.2:So sánh việc lựa chọn thuốc của một số hướng dẫn điều trị hiện nay

Nội dung ASH [53] Bộ Y Tế [8] BVTEHP [5]

Lựa chọn

ban đầu

Hoặc glucocorticoid /IVIG/Anti-D

Hoặc methylprednisolon / IVIG/ anti- D/

cyclphosphamid/ vinca alkaloid/ azathioprin (imurel)/ danazol/

rituximab

Prednisolon hoặc methylprednisolon Nếu không đáp ứng dùng thêm IVIG

Phối hợp methylprednisolon

1.2.2 Một số thuốc thường được sử dụng trong điều trị

1.2.2.1 Glucocorticoid

Glucocorticoid (corticosteroid) là tác nhân nội tiết tố đầu tiên được công nhận là

có đặc tính lympholytic Sử dụng bất kỳ glucocorticoid nào đều làm giảm kích thước, hàm lượng bạch huyết của các hạch bạch huyết và lá lách, không có độc tính trong việc tăng sinh tế bào gốc tủy hoặc hồng cầu trong tủy xương Glucocorticoid được cho là can thiệp vào chu kỳ tế bào của các tế bào bạch huyết được kích hoạt [30]

mô bị ảnh hưởng Những kết quả này được gián tiếp bởi một loạt các tương tác phức tạp của các phân tử kết dính tế bào bạch cầu với các phân tử trên tế bào nội mô và bị ức chế bởi glucocorticoid Sau khi sử dụng một liều glucocorticoid tác dụng ngắn, nồng độ bạch cầu trung tính trong tuần hoàn tăng lên trong khi các tế bào lympho (tế bào T và B), bạch cầu đơn nhân, bạch cầu ái toan và base giảm

Glucocorticoid ức chế chức năng của đại thực bào mô và các tế bào trình diện kháng nguyên khác, làm cho khả năng đáp ứng của các tế bào này với các kháng nguyên

và tác nhân phân bào bị giảm Glucocorticoid tác động lên các đại thực bào được đánh dấu đặc biệt và hạn chế khả năng thực bào và tiêu diệt vi sinh vật và tạo ra yếu tố hoại

tử khối u - α, interleukin-1, metallicoproteinase và chất kích hoạt plasminogen Cả đại thực bào và tế bào lympho đều sản xuất ít interleukin-12 và interferon-, các chất gây cảm ứng quan trọng của hoạt động tế bào TH1 và miễn dịch tế bào Glucocorticoid khá độc đối với một số tế bào T nhất định, nhưng tác dụng miễn dịch của chúng có lẽ là do khả năng sửa đổi các chức năng của tế bào thay vì gây độc tế bào trực tiếp Mặc dù khả năng miễn dịch tế bào bị ảnh hưởng nhiều hơn khả năng miễn dịch dịch thể, phản ứng kháng thể chính có thể là giảm dần, và với việc tiếp tục sử dụng, các phản ứng kháng thể được tạo ra trước đó cũng bị giảm Ngoài ra, sử dụng corticosteroid liên tục làm tăng

tỷ lệ dị hóa phân đoạn của IgG, nhóm chính của các globulin miễn dịch kháng thể, do

đó làm giảm nồng độ hiệu quả của các kháng thể cụ thể [28]

Glucocorticoid còn ảnh hưởng đến phản ứng viêm bằng cách làm giảm các nhân

tố tổng hợp prostagladin, leukotrien và hoạt hóa tiểu cầu do kích hoạt phospholipase A2 Cuối cùng, glucocorticoid làm ức chế dạng cảm ứng của cyclooxygenase-2 (COX – 2) trong các tế bào viêm, do đó làm giảm lượng enzyme có sẵn để sản xuất prostagladin

Liều cao steroid có thể làm giảm việc sản xuất kháng thể và không bị giảm ở liều vừa phải (ví dụ, 20 mg / ngày của prednison) [28]

- Tác dụng không mong muốn

Sử dụng glucocorticoid trong thời gian ngắn (<2 tuần), hiếm khi thấy tác dụng phụ nghiêm trọng ngay cả với liều lượng vừa phải Tuy nhiên, các tác dụng không mong muốn như mất ngủ, thay đổi hành vi (chủ yếu là hưng cảm nhẹ) và loét dạ dày cấp tính

có thể xảy ra sau vài ngày điều trị Sử dụng glucocorticoid liều cao cũng có thể gây viêm tụy cấp nhưng hiếm gặp

 Tác dụng trên chuyển hóa

Hội chứng Cushing có thể gặp ở hầu hết các bệnh nhân được sử dụng liều hàng ngày từ 100 mg hydrocortison trở lên dùng trên 2 tuần (hoặc các glucocorticoids khác với liều tương đương) tùy thuộc vào liều lượng và cơ địa của bệnh nhân Biểu hiện là khuôn mặt hình mặt trăng, phân bố lại chất béo tập trung ở bụng, mặt, sau gáy; mọc lông nhiều ở mặt, đùi và thân; có thể xuất hiện mụn trứng cá, mất ngủ và tăng cảm giác thèm

ăn Những thay đổi trao đổi chất cơ bản đi kèm có thể rất nghiêm trọng như: tăng phân hủy liên tục protein và chuyển axit amin sang sản xuất glucose làm tăng nhu cầu insulin

và theo thời gian dẫn đến tăng cân; lắng đọng mỡ nội tạng; bệnh cơ và teo cơ; mỏng da, với các vết rạn và bầm tím; tăng đường huyết; và cuối cùng là loãng xương, tiểu đường

và hoại tử vô khuẩn vùng hông, giảm khả năng lành vết thương Các bệnh nhân được điều trị bằng glucocorticoid nên có chế độ ăn giàu protein và kali [28]

 Biến chứng khác

Các tác dụng phụ nghiêm trọng khác của glucocorticoid bao gồm loét dạ dày; bệnh cơ nghiêm trọng thường gặp ở bệnh nhân được điều trị bằng glucocorticoid kéo dài có liên quan đến buồn nôn, chóng mặt và giảm cân ở một số bệnh nhân Nó được điều trị bằng cách thay đổi thuốc, giảm liều lượng, và tăng lượng kali và protein

Hưng cảm nhẹ hoặc rối loạn tâm thần cấp tính có thể xảy ra, đặc biệt khi sử dụng corticosteroid liều rất lớn Điều trị lâu dài với steroid tác dụng trung gian và tác dụng dài có liên quan đến trầm cảm và sự phát triển của đục thủy tinh thể dưới bao sau, cần được chỉ định theo dõi tâm thần và kiểm tra đèn có khe định kỳ Ngoài ra, tăng áp lực nội nhãn là phổ biến, bệnh tăng nhãn và tăng áp nội sọ lành tính cũng có thể xảy ra

Ở liều từ 45 mg/m2da/ngày hydrocortison (hoặc glucocorticoid liều tương đương), có thể gây ra chậm phát triển ở trẻ em Sử dụng glucocorticoid trung bình và tác dụng dài gây ức chế tăng trưởng lớn hơn so với steroid tự nhiên ở liều tương đương

Khi sử dụng glucocorticoid lớn hơn nhu cầu sinh lý, các steroid như cortison và hydrocortison có thể gây ra giữ natri và mất kali Ở những bệnh nhân có chức năng tim mạch và thận bình thường dẫn đến hạ kali máu, nhiễm kiềm hạ canxi máu và cuối cùng

là tăng huyết áp Có thể gây ra phù ở những bệnh nhân bị giảm protein máu, bệnh thận hoặc bệnh gan Ở những bệnh nhân mắc bệnh tim, giữ natri ít cũng có thể dẫn đến suy tim Có thể được giảm thiểu TDKMM này bằng cách sử dụng steroid tổng hợp không giữ muối, hạn chế natri và bổ sung kali hợp lý [28]

 Ức chế tuyến thượng thận

Khi dùng glucocorticoid trong hơn 2 tuần, có thể xảy ra ức chế tuyến thượng thận Nếu giảm liều corticosteroid, cần giảm dần Nếu phải ngừng điều trị, quá trình giảm sẽ khá chậm khi liều đạt đến mức thay thế Có thể mất 2 tháng 12 tháng để trục dưới đồi - tuyến yên - tuyến thượng thận hoạt động lại và nồng độ cortisol có thể không trở lại bình thường trong 6 tháng 9 tháng nữa Nếu giảm liều quá nhanh ở bệnh nhân dùng glucocorticoid cho một rối loạn nhất định, các triệu chứng của rối loạn có thể xuất hiện trở lại hoặc tăng cường độ Tuy nhiên, những bệnh nhân không có rối loạn cơ bản (ví dụ, bệnh nhân được chữa khỏi bằng phẫu thuật bệnh Cushing) cũng phát triển các triệu chứng khi giảm liều đột ngột corticosteroid Những triệu chứng này bao gồm chán

ăn, buồn nôn hoặc nôn, sụt cân, thờ ơ, nhức đầu, sốt, đau khớp hoặc cơ và hạ huyết áp

tư thế Mặc dù nhiều trong số các triệu chứng này có thể phản ánh sự thiếu hụt glucocorticoid thực sự, chúng cũng có thể xảy ra khi có nồng độ cortisol huyết tương bình thường hoặc thậm chí tăng cao, cho thấy sự phụ thuộc vao glucocorticoid [28]

- Chống chỉ định và chú ý

Bệnh nhân dùng glucocorticoid cần được theo dõi cẩn thận về việc tăng đường huyết, đái tháo đường, giữ natri với phù hoặc tăng huyết áp, hạ kali máu, loét dạ dày, loãng xương và nhiễm trùng tiềm ẩn

Liều dùng nên được giữ ở mức thấp nhất có thể, và sử dụng không liên tục (ví

dụ, ngày thay thế) nên được sử dụng khi có thể đạt được kết quả điều trị Ngay cả những

bệnh nhân duy trì liều corticosteroid tương đối thấp cũng có thể cần điều trị bổ sung vào những lúc căng thẳng, chẳng hạn như khi phẫu thuật, tai nạn…[28]

Glucocorticoid phải được sử dụng hết sức thận trọng ở những bệnh nhân bị loét

dạ dày, bệnh lý tim mạch (tăng huyết áp, suy tim ), một số bệnh truyền nhiễm như bệnh thủy đậu và bệnh lao, rối loạn tâm thần, đái tháo đường, loãng xương hoặc bệnh tăng nhãn áp Các chế phẩm glucocorticoid tiêm bắp được chống chỉ định cho xuất huyết giảm tiểu cầu tiên phát [72]

- Lựa chọn thuốc & liều dùng [28]

Các chế phẩm glucocorticoid khác nhau về tác dụng chống viêm và trên điện giải , thời gian tác dụng, chi phí và dạng bào chế có sẵn, và các yếu tố này cần được cân nhắc khi lựa chọn thuốc sẽ được sử dụng

Các bệnh tự miễn dịch nghiêm trọng liên quan đến các cơ quan sống còn phải được điều trị tích cực Để giảm thiểu sự lắng đọng của các phức hợp miễn dịch và dòng bạch cầu và đại thực bào, liều prednison ban đầu 1 mg /kg /ngày và kéo dài cho đến khi các biểu hiện nghiêm trọng đáp ứng, sau đó có thể được giảm dần

Khi sử dụng liều cao trong thời gian dài, sử dụng liều cách ngày có thể được sử dụng sau khi đạt được sự kiểm soát trong điều trị Khi được sử dụng theo cách này, đôi khi có thể dùng một lượng rất lớn hơn (ví dụ, 100 mg prednison) vì có một khoảng thời gian phục hồi giữa mỗi liều Nó nên được thực hiện dần dần và với các biện pháp hỗ trợ

bổ sung giữa các liều

Khi chọn một loại thuốc để sử dụng với liều lượng lớn, có thể chọn một steroid tổng hợp có tác dụng trung bình hạn chế gây rối loạn điện giải và được sử dụng với một liều duy nhất vào buổi sáng

- Một số glucocorticoid sử dụng trong điều trị xuất huyết giảm tiểu cầu tiên phát

Trong điều trị XHGTCTP thường sử dụng các glucocorticoid tác dụng ngắn hoặc trung bình Thuốc thường dùng để điều trị XHGTCTP ở trẻ em tại BVTEHP là prednisolon và methylprednisolon

Dạng bào chế có

sẵn

Chống viêm

Giữ muối

 Methylprednisolon:

Methylprednisolon là một corticosteroid có hoạt tính chống viêm mạnh gấp năm lần so với hydrocortison, ít giữ natri và nước Methylprednisolon được chỉ định để điều trị bất kỳ tình trạng nào trong đó cần có tác dụng corticosteroid nhanh và mạnh [69]

Liều dùng đối với trẻ em phải tùy thuộc vào mức độ nặng của bệnh và đáp ứng của bệnh nhân hơn là dựa vào liều chỉ định theo tuổi, cân nặng hoặc diện tích bề mặt da Sau khi đạt được liều thích hợp, phải giảm dần liều xuống tới mức thấp nhất duy trì được đáp ứng lâm sàng Khi dùng liệu pháp methylprednisolon uống lâu dài, phải cân nhắc dùng phác đồ uống cách nhật Sau liệu pháp điều trị lâu dài, phải ngừng methylprednisolon dần dần [7] Trong trường hợp dùng liều cao để điều trị một số bệnh huyết học, thấp khớp, thận và da liễu, nên dùng liều 30 mg/kg /ngày đến tối đa 1g/ngày [69]

Khi dùng với liều cao tiêm tĩnh mạch, nên tiêm trong khoảng thời gian ít nhất 30 phút, liều dưới 250 mg ít nhất năm phút Đối với truyền tĩnh mạch, có thể được pha loãng với các dung dịch: dextrose 5% trong nước, dung dịch NaCl 0,9% hoặc dextrose 5% trong dung dịch NaCl 0,9% [31], [69]

Tác dụng không mong muốn có thể được giảm thiểu bằng cách sử dụng liều thấp nhất có hiệu quả trong khoảng thời gian tối thiểu Sự tăng trưởng và phát triển của trẻ

sơ sinh và trẻ em khi điều trị bằng corticosteroid kéo dài nên được theo dõi cẩn thận và việc sử dụng nên được hạn chế ở những chỉ định khẩn cấp nhất Liệu pháp glucocorticoid

cách nhật thường tránh hoặc giảm thiểu tác dụng phụ này Trẻ sơ sinh và trẻ em điều trị bằng corticosteroid kéo dài có nguy cơ đặc biệt do tăng áp lực nội sọ Liều cao của corticosteroid có thể gây viêm tụy ở trẻ em [69]

 Prednisolon:

Prednisolon được chỉ định trong một số rối loạn huyết học như trường hợp thiếu máu tan máu, xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch Ở trẻ em, chỉ nên sử dụng khi được chỉ định cụ thể, ở liều thấp nhất có thể và trong thời gian ngắn nhất Liều khởi đầu có thể thay đổi từ 5mg đến 60mg mỗi ngày tùy theo rối loạn đang được điều trị, dùng liều hàng ngày một lần vào buổi sáng hoặc liều cách ngày có thể làm giảm nguy cơ ức chế

vỏ thượng thận [68]

Với bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu tiên phát ở trẻ em có thể sử dụng với liều 1–2 mg/kg hàng ngày, tối đa 14 ngày, hoặc dùng liều thay thế 4 mg/kg mỗi ngày tối đa 4 ngày [31]

Một loạt các phản ứng tâm thần bao gồm các rối loạn cảm xúc (như cáu kỉnh, hưng phấn, tâm trạng chán nản và suy nghĩ tự tử), các rối loạn tâm thần (bao gồm hưng cảm, ảo tưởng, ảo giác và làm nặng thêm bệnh tâm thần phân liệt), rối loạn hành vi, lo

âu rối loạn, và rối loạn chức năng nhận thức bao gồm nhầm lẫn và mất trí nhớ đã được báo cáo Phản ứng là phổ biến và có thể xảy ra ở cả người lớn và trẻ em [68]

1.2.2.2 Các phương pháp và thuốc điều trị khác

Một cách tiếp cận khác để điều hòa miễn dịch là sử dụng tiêm tĩnh mạch immunoglobulin người IVIG ở liều cao (2g/kg) đã chứng minh hiệu quả trong nhiều bệnh lý khác nhau, mang lại đáp ứng lâm sàng tốt ở bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống

và xuất huyết tiểu cầu tiên phát Các cơ chế hoạt động có thể có của IVIG bao gồm giảm các tế bào trợ giúp T, tăng các tế bào T điều hòa, giảm sản xuất immunoglobulin tự phát,

ức chế thụ thể Fc, tăng dị hóa kháng thể và tương tác kháng thể chống dị ứng với kháng thể bệnh lý [30]

Ở bệnh nhân có nguy cơ chảy máu cao hoặc trước khi phẫu thuật để điều chỉnh SLTC, có thể sử dụng liều 0,8 -1 g /kg vào ngày 1, có thể lặp lại một lần trong vòng 3 ngày hoặc 0,4 g/kg từ 2 – 5 ngày và việc điều trị có thể được lặp lại nếu tái phát xảy ra

IVIG nên được truyền tĩnh mạch với tốc độ ban đầu là 0,3 ml/kg/giờ trong 15 phút Nếu dung nạp tốt, tốc độ dùng thuốc có thể tăng dần (cứ sau 15 phút như sau: 0,6 - 1,2 - 2,4

- 3,6 ml/kg/giờ) đến tối đa 4,8 ml/kg/giờ; lần truyền dịch tiếp theo có thể bắt đầu ở mức 0,6 ml/kg/giờ và tăng như trên [67]

TDKMM như sốc có thể xảy ra trong trường hợp truyền tốc độ cao Trong trường hợp đó, cần giảm hoặc ngừng truyền thuốc Tất cả bệnh nhân sử dụng IVIG yêu cầu được cung cấp một lượng nước đầy đủ trước khi bắt đầu truyền, theo dõi lượng nước tiểu, theo dõi nồng độ creatinine huyết thanh và tránh sử dụng đồng thời thuốc lợi tiểu quai [67]

Sử dụng IVIG có thể làm giảm hiệu quả của các vắc-xin giảm độc lực như sởi, rubella, quai bị và varicella ít nhất 6 tuần và tối đa 3 tháng Sau khi dùng sản phẩm thuốc này, cần đợi khoảng sau 3 tháng mới có thể tiêm vắc-xin trên Trong trường hợp mắc bệnh sởi, IVIG có thể gây suy yếu đến 1 năm, vì vậy nên kiểm tra tình trạng kháng thể trước khi tiêm [67]

Cyclophosphamid là một trong những thuốc ức chế miễn dịch hiệu quả nhất hiện

có Cyclophosphamid phá hủy các tế bào bạch huyết tăng sinh nhưng cũng xuất hiện để kiềm hóa DNA và các phân tử khác trong một số tế bào không hoạt động tích cực Ở liều nhỏ, nó có hiệu quả chống lại các rối loạn tự miễn dịch (bao gồm lupus ban đỏ hệ thống) và ở những bệnh nhân mắc phải kháng thể XIII và hội chứng chảy máu, thiếu máu tán huyết tự miễn, thiếu máu hồng cầu do kháng thể

Điều trị với liều lớn cyclophosphamid có nguy cơ giảm pancytopren và viêm bàng quang xuất huyết đáng kể Các tác dụng phụ khác của cyclophosphamid bao gồm buồn nôn, nôn, nhiễm độc tim và rối loạn điện giải [30]

Liều dùng phải được cá nhân hóa Liều lượng, thời gian điều trị hoặc khoảng thời gian điều trị phụ thuộc vào chỉ định điều trị, phối hợp điều trị, tình trạng sức khỏe và chức năng cơ quan và kết quả theo dõi cận lâm sàng (đặc biệt là tế bào máu) [71]

Acid tranexamic là một chất ức chế tổng hợp của fibrinolysis; cạnh tranh ức chế

sự kích hoạt plasminogen Nó là liệu pháp bổ trợ trong bệnh máu khó đông, là liệu pháp

điều trị chảy máu do điều trị tiêu sợi huyết và điều trị dự phòng tái phát từ phình động mạch nội sọ Tác dụng bất lợi của thuốc bao gồm huyết khối trong mạch máu do ức chế chất hoạt hóa plasminogen, hạ huyết áp, tiêu chảy và nghẹt mũi… Thuốc không nên được sử dụng ở những bệnh nhân bị đông máu nội mạch lan tỏa hoặc chảy máu bộ phận sinh dục trên (ví dụ: thận và niệu quản) vì có khả năng đông máu quá mức [29]

Ở trẻ em từ 1 tuổi, đối với các chỉ định được phê duyệt hiện tại, liều lượng nằm trong khoảng 20 mg/kg/ngày Tuy nhiên, dữ liệu về hiệu quả, vị trí và an toàn cho các chỉ định này còn hạn chế Cần tuân thủ nghiêm ngặt các chỉ định và đường dùng là tiêm tĩnh mạch rất chậm, không được tiêm bắp [70]

Khuyến cáo cắt lách cho trẻ em và thanh thiếu niên bị XHGTCTP mạn tính hoặc dai dẳng, có chảy máu đáng kể hoặc dai dẳng và không đáp ứng hoặc không thể dung nạp các liệu pháp khác (ví dụ : glucocorticoid, IVIG, anti-D) và/ hoặc cần cải thiện chất lượng cuộc sống [53] Ở trẻ em, với tỷ lệ khỏi bệnh tự nhiên cao, dễ kiểm soát điều trị nội khoa nên ít được chỉ định cắt lách trước 2 năm sau khi có chẩn đoán xác định Nguy

cơ chính sau cắt lách là nhiễm khuẩn nặng [62], nhiễm khuẩn huyết do liên cầu,

H.influenza…đặc biệt ở trẻ dưới 5 tuổi

Có thể sử dụng trong trường hợp chảy máu nặng nề đe dọa tính mạng và sử dụng với liều cao 2 đơn vị/ngày mỗi 8 giờ Tuy tiểu cầu vào cơ thể nhanh chóng bị phá hủy nhưng có thể bảo vệ được bệnh nhân khỏi chảy máu ồ ạt cho đến khi điều trị đặc hiệu

có hiệu quả [15], [32], [53]

Rituximab được cho là đáp ứng tốt cho việc điều trị XHGTCTP dai dẳng[26], [37], [53] Một nghiên cứu của Nhật Bản năm 2015 cũng cho thấy Rituximab an toàn

và hiệu quả trong việc điều trị XHGTCTP mạn tính, mục tiêu duy trì số lượng tiểu cầu

và giảm nguy cơ chảy máu [51] Rituximab và dexamethason kết hợp với cyclophosphamid có thể cải thiện kết quả của bệnh nhân XHGTCTP tái phát hoặc dai dẳng và dung nạp của thuốc rất tốt [38]

- Anti-D Immunoglobulin

Anti – D được chứng minh là an toàn và hiệu quả trong điều trị XHGTCTP ở trẻ

em tương đương immunoglobulin truyền tĩnh mạch [42], [43], [45], [55].Tuy nhiên xu hướng dùng anti-D immunoglobulin đã giảm trong những năm gần đây vì liên quan đến tác dụng không mong muốn như tan máu, thiếu máu… [49]

Ngoài ra còn một số thuốc khác như cyclosporin A cũng có ích trong phòng ngừa tái phát XHGTCTP với bệnh nhân có tiền sử tái phát nhiều lần [64] Dapson có thể xem xét dùng cho bệnh nhân XHGTCTP dai dẳng hoặc phụ thuộc glucocorticoid trước khi lựa chọn thay thế thuốc đắt tiền và nhiều tác dụng phụ hơn Mới đây thrombopoietin receptor agonist (TPO-RA) cũng được công bố có tác dụng làm tăng số lượng tiểu cầu nhưng không cải thiện chức năng tiểu cầu [24], an toàn, hiệu quả và dung nạp tốt trong điều trị XHGTCTP [58], [59]

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Bệnh án của những bệnh nhân được chẩn đoán xuất huyết giảm tiểu cầu tiên phát điều trị nội trú tại Bệnh viện Trẻ em Hải Phòng, được lưu trữ tại kho hồ sơ – phòng Kế hoạch Tổng hợp của bệnh viện, có thời gian ra viện từ ngày 01/01/2017 đến 31/12/2018

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân

Bệnh nhân nhi trong độ tuổi từ 01 tháng đến 15 tuổi vào điều trị tại bệnh viện có thời gian ra viện ngày từ 01/01/2017 đến 31/12/2018 bao gồm :

- Bệnh nhân được chẩn đoán xác định và ghi trong hồ sơ bệnh án là xuất huyết giảm tiểu cầu tiên phát (mã lưu trữ bệnh án là 17BM và 18BM)

- Điều trị nội trú từ 3 ngày trở lên

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Bệnh án của bệnh nhân XHGTCTP bị tử vong

- Bệnh nhân XHGTCTP chuyển tuyến

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu được tiến hành theo phương pháp hồi cứu, mô tả cắt ngang dữ liệu

hồ sơ bệnh án thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ, được thu thập từ Phòng Kế hoạch Tổng hợp, BVTEHP Thông tin trong bệnh án được lấy theo mẫu phiếu thu thập thông tin bệnh án để phân tích các tiêu chí đã định trước (Phụ lục 1)

2.2.2 Phương pháp thu thập số liệu

Quy trình thu thập số liệu các bệnh án đưa vào nghiên cứu diễn ra như sau: Tiến hành tìm kiếm từng bệnh án và sàng lọc bệnh án tại kho lưu trữ - phòng kế hoạch tổng hợp – BVTEHP

Sử dụng phương pháp chọn mẫu thuận tiện, không xác suất theo tiêu chí: mẫu được chọn theo mục tiêu của đề tài, đối tượng thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ

đã trình bày ở phần đối tượng nghiên cứu

Sau khi đã lựa chọn được các bệnh án phù hợp, tiến hành thu thập dữ liệu và điền thông tin vào Phiếu thu thập thông tin bệnh án (Phụ lục 1) Phiếu thu thập thông tin bệnh

án này bao gồm các nội dung như sau:

- Đặc điểm bệnh nhân: tuổi, giới, chiều cao, cân nặng, ngày vào viện, ngày ra viện, chẩn đoán bệnh, tiền sử bệnh (khởi phát/ tái phát), các bệnh lý mắc kèm, tiền sử dùng thuốc điều trị

 Mức độ xuất huyết, vị trí xuất huyết, hình thái xuất huyết, tình trạng thiếu máu, công thức máu, diễn biến số lượng tiểu cầu và biểu hiện lâm sàng (tình trạng xuất huyết) trong quá trình điều trị

 Tình hình sử dụng các thuốc dùng cho bệnh nhân: tên biệt dược, đường dùng, liều dùng và thời gian sử dụng

 Các biến cố gặp phải trong quá trình điều trị

2.2.3 Nội dung nghiên cứu

cầu tiên phát ở trẻ em tại Bệnh viện Trẻ em Hải Phòng giai đoạn 2017-2018

Dựa trên số liệu thu thập được từ bệnh án, chúng tôi tiến hành khảo sát và phân tích các chỉ tiêu sau:

 Đặc điểm bệnh nhân:

 Đặc điểm về tuổi, giới

 Thời gian nằm viện

 Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân khi vào viện:

o Tiền sử bệnh XHGTCTP

o Các bệnh lý mắc kèm

o Mức độ xuất huyết

o Vị trí xuất huyết

o Hình thái xuất huyết

 Đặc điểm cận lâm sàng của bệnh nhân:

o Số lượng tiểu cầu

o Lượng huyết sắc tố

o Các xét nghiệm đông máu cơ bản lúc vào viện

 Đặc điểm sử dụng thuốc điều trị XHGTCTP:

 Tiền sử dùng thuốc của bệnh nhân

 Đặc điểm thuốc sử dụng:

o Các nhóm thuốc sử dụng trong quá trình điều trị

o Các thuốc cụ thể điều trị đặc hiệu: hoạt chất, biệt dược, hàm lượng, đường dùng

o Các thuốc điều trị đặc hiệu ban đầu theo SLTC lúc vào viện

o Điều trị hỗ trợ

 Phác đồ điều trị ban đầu

 Sự thay đổi phác đồ điều trị

o Sự thay đổi thuốc trong phác đồ điều trị của glucocorticoid

o Sự thay đổi liều dùng trong phác đồ giữ nguyên thuốc

o Khảo sát lý do thay đổi thuốc và liều dùng trong điều trị

 Các thuốc sử dụng trước khi ra viện theo SLTC

 Phân tích tính phù hợp trong lựa chọn thuốc và liều dùng các thuốc so với khuyến cáo

 Tính phù hợp trong lựa chọn thuốc điều trị ban đầu

 Tính phù hợp trong lựa chọn liều dùng của các thuốc lựa chọn ban đầu phù hợp

 Biến cố gặp phải trong quá trình điều trị

 Biến cố gặp phải trong quá trình điều trị với các mức liều dùng khác nhau so với khuyến cáo

 Biến cố gặp phải theo tuổi

cầu tiên phát ở trẻ em tại Bệnh viện Trẻ em Hải Phòng

Dựa trên kết quả thu thập được, nhóm nghiên cứu tiến hành phân tích hiệu quả điều trị của bệnh nhân lựa chọn thuốc phù hợp với khuyến cáo:

 Hiệu quả điều trị trên lâm sàng:

 Sự thay đổi tình trạng xuất huyết trước và sau điều trị

 Thời gian hết xuất huyết

 Hiệu quả trên cận lâm sàng:

 Sự thay đổi SLTC trước và sau khi điều trị

 Thời gian để SLTC đạt trên 50 x 109/L và 100 x 109/L

 Hiệu quả đáp ứng điều trị:

 Hiệu quả đáp ứng điều trị của bệnh nhân ở mức liều dùng khác nhau so với khuyến cáo

 Hiệu quả đáp ứng điều trị của bệnh nhân theo tuổi

 Thời gian đáp ứng điều trị theo SLTC ban đầu

Thời gian đáp ứng điều trị của bệnh nhân là thời gian từ khi bắt đầu điều trị cho tới khi bệnh nhân có đáp ứng hoàn toàn hoặc đáp ứng một phần với thuốc

2.2.4 Chỉ tiêu phân tích

 Đặc điểm của bệnh nhân

 Mức độ xuất huyết

Để đánh giá mức độ XH của bệnh nhân dựa trên tình trạng chảy máu, xuất huyết

và hình thái xuất huyết trên lâm sàng, dựa theo hướng dẫn của Bệnh viện Trẻ em Hải Phòng [5], được phân loại dưới bảng 2.1:

Bảng 2.1: Phân loại mức độ xuất huyết Mức độ xuất huyết Biểu hiện

Độ 1 Chảy máu ít, ít xuất huyết (tổng số ≤ 100) và/ hoặc ≤ 5 mảng

xuất huyết ( đường kính ≤ 3cm)

Độ 2 Chảy máu nhẹ, nhiều xuất huyết (tổng số > 100) và/ hoặc >5

mảng xuất huyết (đường kính > 3cm )

 Số lượng tiểu cầu

Phân loại số lượng tiểu cầu dựa trên hướng dẫn điều trị của Bộ Y Tế [8] tương ứng với các mức độ SLTC cần điều trị bằng thuốc, SLTC mục tiêu và SLTC bình thường:

Bảng 2.2: Phân loại mức độ giảm SLTC

1 Số lượng tiểu cầu dưới 10 x 109/L

2 Số lượng tiểu cầu từ 10-30 x 109/L

3 Số lượng tiểu cầu từ 30 - 50 x 109/L

4 Số lượng tiểu cầu từ 50 - 100 x 109/L

 Phân tích tính phù hợp trong lựa chọn thuốc ban đầu và liều dùng so với khuyến cáo:

 Tính phù hợp trong lựa chọn thuốc

Tính phù hợp trong lựa chọn thuốc điều trị ban đầu dựa theo SLTC và tình trạng

XH ban đầu, được đánh giá so với Bộ tài liệu tham chiếu, đầu tiên là các hướng dẫn điều trị của Bộ Y Tế [8], BVTEHP [5] và BNF for Children [31], có trong phụ lục 2:

o Phù hợp: sử dụng đúng các thuốc theo khuyến cáo trong tài liệu tham chiếu

o Không phù hợp: sử dụng thuốc khác không theo khuyến cáo trong tài liệu tham chiếu

 Phân tích tính phù hợp trong lựa chọn liều dùng các thuốc

Đánh giá tính phù hợp về liều dùng thuốc trong điều trị trên các bệnh nhân có lựa chọn thuốc phù hợp với khuyến cáo ở phụ lục 2 Liều dùng của các thuốc điều trị ban

đầu được tính theo cân nặng hoặc diện tích da trong 24 giờ (/ngày) và tham chiếu với các tài liệu có trong Bộ tài liệu tham chiếu, đặc biệt là một số hướng dẫn điều trị của Bộ

Y Tế [8], BVTEHP [5], BNF for children [31] được trình bày trong phụ lục 3 Từ đó, chia làm 3 mức liều khác nhau là:

o Liều thấp: sử dụng liều nhỏ hơn liều khuyến cáo

o Liều đúng: sử dụng bằng liều khuyến cáo

o Liều cao: sử dụng liều lớn hơn so với khuyến cáo

 Phân tích hiệu quả đáp ứng điều trị

 Hiệu quả đáp ứng điều trị

Hiệu quả đáp ứng điều trị được đánh giá dựa trên SLTC và tình trạng xuất huyết (chảy máu) trên lâm sàng theo khuyến nghị của IWG 7, có trong hướng dẫn điều trị XHGTCTP của Hiệp hội Huyết học Hoa Kỳ năm 2011 [53], Cơ quan Quản lý thuốc châu Âu năm 2013 [56] và Bệnh viện Nhi Đồng 2 năm 2016 [3] được trình bày chi tiết trong phụ lục 4 Có 3 loại đáp ứng điều trị là:

o Đáp ứng hoàn toàn

o Đáp ứng một phần

o Không đáp ứng

Nhóm nghiên cứu đã xây dựng các tiêu chí (khuyến cáo) làm căn cứ để phân tích các nội dung, trong đó lấy tài liệu hướng dẫn của Bộ Y Tế (2015), Xuất huyết giảm tiểu

cầu tiên phát, Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị một số bệnh lý Huyết học [15] làm tài

liệu tham chiếu ban đầu

Theo một số hướng dẫn điều trị trong và ngoài nước như BVTEHP [5], Bệnh viện Nhi Đồng 2 [3], Hiệp hội Huyết học Hoa Kỳ [53], Cơ quan Quản lý thuốc Châu Âu [56], glucocorticoid là thuốc được lựa chọn ban đầu trong điều trị XHGTCTP như methylprednisolon, prednisolon, prednison, dexamethason…Tuy nhiên trong HDĐT của Bộ Y Tế [8] chỉ lựa chọn methylpredisolon và dexamethason; liều dùng methylprednisolon tính theo m2 da; vì vậy nếu trong bệnh án có sử dụng glucocorticoid khác như prednisolon cũng như không có thông tin để tính liều theo diện tích da, chúng

tôi sẽ tham chiếu tài liệu tiếp theo của BVTEHP [5], tiếp đến là BNF for children [31], sau đó là các hướng dẫn còn lại trong bảng 2.4

Bộ tài liệu tham chiếu làm căn cứ để phân tích tình hình sử dụng thuốc và hiệu quả trong điều trị XHGTCTP ở trẻ em được trình bày trong bảng 2.4 như sau:

Bảng 2.4: Các tài liệu tham chiếu STT Tên tài liệu

1 Xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch, Hướng dẫn chấn đoán và điều trị một số bệnh lý Huyết học, Bộ Y Tế, 2015 [8]

2 Phác đồ chẩn đoán và điều trị giảm tiểu cầu miễn dịch nguyên phát ở trẻ em, Bệnh viện Trẻ em Hải Phòng, 2016 [5]

3 Clinical Practice Guideline on the Evaluation and Management of Immune Thrombocytopenia, American Society of Hematology, 2011 [53]

4

Guideline on the clinical development of medicinal products intended for the treatment of chronic primary immune thrombocytopenia, European Medicines Agency, 2013 [56]

5 Dược thư quốc gia Việt Nam, 2015[7]

- Trong phân phối không chuẩn:

 Kiểm định các mẫu độc lập: sử dụng Mann – Whitney, Kruskal-Wallis

 Kiểm định mẫu theo cặp: sử dụng kiểm định Wilcoxon

 Kiểm định mối tương quan giữa các biến định tính: 2 và Fisher’s Exact Test

 Các kiểm định được thể hiện ở khoảng tin cậy 95%

2.4 Đạo đức trong nghiên cứu

Đây là nghiên cứu hồi cứu mô tả, chỉ sử dụng số liệu sẵn có trên hồ sơ bệnh án, không can thiệp vào đối tượng nghiên cứu nên không gây ảnh hưởng tới sức khỏe bệnh nhân Mọi thông tin về bệnh nhân được giữ bí mật Các thông tin thu thập chỉ sử dụng vào mục đích nghiên cứu không sử dụng cho mục đích khác

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ

Chúng tôi thu thập được 132 bệnh án của các bệnh nhân có thời gian ra viện từ ngày 01/01/2017 đến 31/12/2018, thỏa mãn tiêu chuẩn nghiên cứu Sơ đồ cỡ mẫu theo các nội dung nghiên cứu được trình bày dưới hình 3.1 sau:

- Đặc điểm của bệnh nhân

- Đặc điểm sử dụng nhóm thuốc, thuốc ban đầu

- Sự thay đổi phác đồ điều trị

- Thuốc điều trị trước khi xuất viện (119/132 bệnh nhân có SLTC trước lúc ra viện)

- Điều trị hỗ trợ

- Tính phù hợp trong lựa chọn thuốc ban đầu

- Phân tích tính hợp lý về liều dùng

- Biến cố gặp phải trong điều trị

- Hiệu quả điều trị trên lâm sàng

- Hiệu quả điều trị trên cận lâm sàng (112/125 bệnh nhân có SLTC trước khi ra viện)

125 bệnh án

132 bệnh án

67 bệnh án - Thời gian đáp ứng điều trị

77 bệnh án - Đánh giá hiệu quả đáp ứng điều trị

Hình 3.1: Sơ đồ cỡ mẫu trong nghiên cứu

3.1 Phân tích tình hình sử dụng thuốc trong điều trị xuất huyết giảm tiểu cầu tiên phát ở trẻ em

3.1.1 Đặc điểm của bệnh nhân

Nữ N(%)

Từ bảng 3.1 cho thấy, trẻ dưới 5 tuổi chiếm tỷ lệ cao nhất (73,5 %), ít tuổi nhất

là 2 tháng tuổi, lớn nhất là 14 tuổi và tương đương nhau giữa 2 giới (p= 0,483); trung vị

và khoảng tứ phân vị tuổi của bệnh nhân là 2,0 (0,3 – 5,0) Tỷ lệ nam/nữ là 1,4/1

3.1.1.2 Thời gian nằm viện của bệnh nhân

Thời gian điều trị nội trú của bệnh nhân được thể hiện ở bảng 3.2 dưới đây:

Bảng 3.2: Thời gian nằm viện của bệnh nhân

Thời gian điều trị

Phân bố bệnh nhân vào viện điều trị được chia làm 2 nhóm là điều trị khởi phát

và điều trị tái phát theo giới tính được thể hiện ở dưới hình 3.2 sau:

Hình 3.2: Tiền sử mặc bệnh XHGTCTP theo tuổi

Nhận xét :

Từ hình 3.1, nhận thấy, tỷ lệ bệnh nhân điều trị khởi phát: tái phát là 2,14 :1 Trẻ dưới 5 tuổi điều trị khởi phát chiếm tỷ lệ cao (75/90 trẻ) Tỷ lệ trẻ điều trị tái phát ở tuổi dưới 5 và từ 5 -10 là như nhau

- Các bệnh lý mắc kèm

Một số bệnh lý mắc kèm gặp trong mẫu nghiên cứu được thể hiện dưới bảng 3.3 như sau:

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90

Điều trị khởi phát Điều trị tái phát

75

21 13