Phân tích tình hình sử dụng kháng sinh quinolon tại khoa Nội tổng hợp Bệnh viện đa khoa tỉnh Hưng Yên

Trước thực trạng khan hiếm các dòng KS mới và sự đề kháng mạnh mẽ của các dòng vi khuẩn đa kháng thuốc, việc sử dụng KS hợp lý là yếu tố tiên quyết trong điều trị, giúp tăng cường hiệu q

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ THU THỦY

PHÂN TÍCH TÌNH HÌNH SỬ DỤNG

KHÁNG SINH QUINOLON TẠI KHOA NỘI TỔNG HỢP BỆNH VIỆN ĐA KHOA TỈNH

HƯNG YÊN

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI - 2019

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ THU THỦY

PHÂN TÍCH TÌNH HÌNH SỬ DỤNG

KHÁNG SINH QUINOLON TẠI KHOA NỘI TỔNG HỢP BỆNH VIỆN ĐA KHOA TỈNH

HƯNG YÊN

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

CHUYÊN NGÀNH: DƯỢC LÝ – DƯỢC LÂM SÀNG

MÃ SỐ: 8720205

Người hướng dẫn khoa học: PGS TS Đào Thị Vui

HÀ NỘI - 2019

LỜI CẢM ƠN

Để thực hiện được luận văn này, em xin được bày tỏ lòng biết ơn chân thành và

sâu sắc nhất tới các thầy cô, các phòng ban và các bộ môn Trường Đại học Dược Hà

Nội, đã dìu dắt và giảng dạy để em hoàn thành khóa học trong suốt một năm rưỡi qua

Đặc biệt xin gửi lời cảm ơn đến PGS TS Đào Thị Vui đã trực tiếp tận tình

hướng dẫn và giúp đỡ em Nhờ sự chỉ bảo hướng dẫn quý giá đó mà em trong suốt quá trình triển khai, nghiên cứu đã hoàn thành đề tài được giao một cách tốt nhất

Em xin gửi tới Ban lãnh đạo Bệnh viện, khoa Nội tổng hợp và phòng Kế

hoạch tổng hợp Bệnh viện Đa khoa tỉnh Hưng Yên lời cảm tạ sâu sắc nhất vì đã tạo

mọi điều kiện thuận lợi giúp em có thể thu được số liệu cùng những tài liệu nghiên cứu cần thiết liên quan tới đề tài tốt nghiệp một cách dễ dàng và thuận tiện nhất

Em xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu Trường Cao Đẳng Y tế Hưng Yên

nơi em đang công tác đã quan tâm động viên khuyến khích và sự cảm thông sâu sắc của gia đình để em hoàn thành luận văn này Em cũng xin được cảm ơn và ghi nhận

công sức và những đóng góp quý báu nhiệt tình của nhóm các em sinh viên Trường

Cao Đẳng Y tế Hưng Yên đã đóng góp công sức, ý kiến và giúp đỡ cùng em triển

khai, thực nghiệm, thu thập những số liệu quý báu của đề tài

Cuối cùng, em rất mong nhận được sự đóng góp, nhận xét và phê bình của quý Thầy Cô và tất cả bạn đọc để đề tài này được hoàn thành tốt hơn

Em xin chân thành cảm ơn!

Hà Nội, ngày 20 tháng 05 năm 2019

Học viên

Nguyễn Thị Thu Thủy

MỤC LỤC DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC CÁC BẢNG

DANH MỤC CÁC HÌNH

ĐẶT VẤN ĐỀ ……… 1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN……… 3

1.1 ĐẠI CƯƠNG VỀ KHÁNG SINH QUINOLON……….3

1.1.1 Định nghĩa, phân loại 3

1.1.2 Mối liên quan dược động học/dược lực học của quinolon (PK/PD) 4

1.1.3 Các kháng sinh quinolon sử dụng trong mẫu nghiên cứu 5

1.2 ĐẠI CƯƠNG VỀ ĐỢT CẤP BỆNH PHỔI TẮC NGHẼN MẠN TÍNH…….13

1.2.1 Định nghĩa 13

1.2.2 Dịch tễ 13

1.2.3 Nguyên nhân 14

1.2.4 Chẩn đoán xác định 14

1.2.5 Phân loại mức độ nặng 14

1.2.6 Các hướng dẫn điều trị đợt cấp COPD 15

1.3 MỘT SỐ NGHIÊN CỨU VỀ SỬ DỤNG QUINOLON TRÊN THẾ GIỚI VÀ TẠI VIỆT NAM……….18

1.3.1 Trên thế giới 18

1.3.2 Tại Việt Nam 19

1.3.3 Một vài nghiên cứu về khả năng chuyển đổi đường dùng IV-PO của nhóm KS fluoroquinolon 19

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU……… 22

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU……… 22

2.1.1 Mục tiêu 1 22

2.1.2 Mục tiêu 2 22

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU……….22

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 22

2.2.2 Cỡ mẫu và cách thức lấy mẫu 22

2.2.3 Thu thập số liệu 23

2.2.4 Chỉ tiêu nghiên cứu 24

2.2.5 Một số quy ước và tiêu chuẩn đánh giá trong nghiên cứu 26

2.2.6 Xử lý số liệu 28

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU……… 29

3.1 KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG KHÁNG SINH QUINOLON TẠI KHOA NỘI TỔNG HỢP, BVĐK TỈNH HƯNG YÊN……….29

3.1.1 Đặc điểm BN trong mẫu nghiên cứu 29

3.1.2 Đặc điểm vi khuẩn 33

3.1.3 Đặc điểm về sử dụng KS quinolon trên BN 35

3.2 PHÂN TÍCH TÍNH HỢP LÝ CỦA VIỆC SỬ DỤNG KHÁNG SINH QUINOLON TRONG ĐIỀU TRỊ ĐỢT CẤP COPD TẠI KHOA NỘI TỔNG HỢP, BVĐK TỈNH HƯNG YÊN………43

3.2.1 Đặc điểm BN đợt cấp COPD 43

3.2.2 Đặc điểm về sử dụng thuốc trong điều trị đợt cấp COPD 45

3.2.3 Phân tích tính hợp lý của việc sử dụng KS quinolon trong điều trị đợt cấp COPD 48

CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN……… 54

4.1 VỀ TÌNH HÌNH SỬ DỤNG KHÁNG SINH QUINOLON TẠI KHOA NỘI TỔNG HỢP, BVĐK TỈNH HƯNG YÊN……….54

4.1.1 Đặc điểm BN trong mẫu nghiên cứu 54

4.1.2 Đặc điểm về sử dụng kháng sinh quinolon trên BN 57

4.2 VỀ TÍNH HỢP LÝ CỦA VIỆC SỬ DỤNG KHÁNG SINH QUINOLON TRONG ĐIỀU TRỊ ĐỢT CẤP COPD TẠI KHOA NỘI TỔNG HỢP, BVĐK TỈNH HƯNG YÊN……… 62

4.2.1 Đặc điểm BN đợt cấp COPD 62 4.2.2 Đặc điểm về sử dụng thuốc trong điều trị đợt cấp COPD 63 4.2.3 Tính hợp lý của việc sử dụng KS quinolon trong điều trị đợt cấp COPD 65

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC CÁC BẢNG

Trang

Bảng 1.1 Hướng dẫn sử dụng về liều dùng của ciprofloxacin [7], [37], [38] 7

Bảng 1.2 Hướng dẫn hiệu chỉnh liều theo dược thư quốc gia Việt Nam [7] 8

Bảng 1.3 Hướng dẫn chỉnh liều theo tờ thông tin sản phẩm [37], [38] 8

Bảng 1.4 Liều dùng của levofloxacin cho người bình thường [7], [39], [40] 10

Bảng 1.5 Liều dùng của levofloxacin cho người bệnh suy thận (tính theo mg) 11

Bảng 3.1 Đặc điểm về độ tuổi và giới tính của BN 30

Bảng 3.2 Phân loại theo chẩn đoán bệnh chính khi vào viện 30

Bảng 3.3 Tỉ lệ BN có bệnh mắc kèm và tần suất phân bố của các bệnh mắc kèm 31

Bảng 3.4 Chức năng thận của BN sử dụng quinolon 32

Bảng 3.5 Tỉ lệ BN được làm xét nghiệm NCVK và tỉ lệ các loại mẫu bệnh phẩm được lấy để làm xét nghiệm NCVK 32

Bảng 3.6 Phân loại nhóm vi khuẩn phân lập được 33

Bảng 3.7 Mức độ nhạy cảm với các KS của vi khuẩn phân lập được 34

Bảng 3.8 Đặc điểm về tiền sử sử dụng KS 35

Bảng 3.9 Tổng số KS được sử dụng cho một BN 35

Bảng 3.10 Tỉ lệ của các phác đồ KS khởi đầu 36

Bảng 3.11 Tỉ lệ của các phác đồ KS thay đổi trong quá trình điều trị 37

Bảng 3.12 Lý do thay đổi phác đồ KS quinolon 39

Bảng 3.13 Số lượng và tỷ lệ của từng loại KS và đường dùng tương ứng 39

Bảng 3.14 Tần suất/nhịp dùng mỗi ngày của các KS khảo sát 40

Bảng 3.15 Đặc điểm về thời gian sử dụng KS quinolon 40

Bảng 3.16 Phân bố mức liều quinolon theo độ thanh thải creatinin 41

Bảng 3.17 Thời gian điều trị, hiệu quả điều trị chung khi xuất viện 42

Bảng 3.18 Biến cố bất lợi xảy ra trong quá trình điều trị 42

Bảng 3.19 Đặc điểm nhân khẩu học của BN đợt cấp COPD 43

Bảng 3.20 Đặc điểm về tiền sử và bệnh mắc kèm 43

Bảng 3.21 Phân loại BN đợt cấp COPD theo Anthonisen 44

Bảng 3.22 Đặc điểm vi khuẩn phân lập được trên BN đợt cấp COPD 44

Bảng 3.23 Mức độ nhạy cảm của vi khuẩn với quinolon trên BN đợt cấp COPD 45

Bảng 3.24 Các nhóm thuốc chính điều trị đợt cấp COPD 45

Bảng 3.25 Các KS được sử dụng trong đợt cấp COPD 46

Bảng 3.26 Các phác đồ KS trong điều trị đợt cấp COPD 46

Bảng 3.27 Các phác đồ KS ban đầu trong điều trị đợt cấp COPD 47

Bảng 3.28 Tính hợp lý của phác đồ kinh nghiệm khởi đầu so với Hướng dẫn của Bộ Y tế 48

Bảng 3.29 Sự phù hợp của phác đồ kinh nghiệm khởi đầu có quinolon và vi khuẩn gây bệnh 51

Bảng 3.30 Sự chuyển đổi các phác đồ KS khi có kết quả KS đồ 51

Bảng 3.31 Tính hợp lý trong liều dùng của KS quinolon 52

Bảng 3.32 Tính hợp lý trong đường dùng của KS quinolon 52

Bảng 3.33 Tính hợp lý trong thời gian sử dụng KS quinolon 53

DANH MỤC CÁC HÌNH Trang Hình 2.1 Sơ đồ thiết kế nghiên cứu 23

Hình 3.1 Kết quả lấy mẫu 29

ĐẶT VẤN ĐỀ

Tại các nước đang phát triển, các bệnh lý nhiễm trùng vẫn đang là thách thức của ngành y tế và kháng sinh (KS) vẫn đang là nhóm thuốc quan trọng trong điều trị Theo báo cáo của Cục Quản lý Khám chữa bệnh Việt Nam năm 2009, chi phí cho KS chiếm trên 30% tổng chi phí của bệnh viện cho thuốc và hóa chất [11] Các nghiên cứu trên thế giới đã cho thấy tình trạng sử dụng KS chưa hợp lý xảy ra ở nhiều nước Tại các nước đang phát triển, 30% - 60% BN sử dụng KS gấp hai lần so với tình trạng cần thiết và hơn một nửa số ca viêm đường hô hấp trên điều trị KS không hợp lý [36] Trong khi tình trạng đề kháng KS ngày càng gia tăng thì nhiều tập đoàn dược phẩm lớn trên thế giới lại đã và đang từ bỏ lĩnh vực nghiên cứu và phát triển các KS mới

Trước thực trạng khan hiếm các dòng KS mới và sự đề kháng mạnh mẽ của các dòng vi khuẩn đa kháng thuốc, việc sử dụng KS hợp lý là yếu tố tiên quyết trong điều trị, giúp tăng cường hiệu quả, giảm tác dụng không mong muốn, giảm chi phí điều trị

Quinolon có sinh khả dụng cao ở nhiều đường dùng, do đó thuận tiện hơn cho thầy thuốc trong việc chỉ định KS cho người bệnh Tuy nhiên đây cũng là nhóm KS có thể gặp nhiều tác dụng không mong muốn trong điều trị và cần phải theo dõi chặt chẽ

để đảm bảo sử dụng một cách hợp lý và hiệu quả

Bệnh viện Đa khoa tỉnh Hưng Yên là BVĐK hạng 1 trực thuộc tỉnh, hàng năm chi phí cho tiền thuốc khoảng 80 tỷ đồng trong đó KS chiếm hơn 30% giá trị Khoa Nội tổng hợp của Bệnh viện là một khoa tiếp nhận một lượng lớn BN với các bệnh lý

đa dạng, KS sử dụng phức tạp, trong đó nhóm KS quinolon là một trong những nhóm được sử dụng với số lượng lớn nhất Tuy nhiên hiện nay chưa có nghiên cứu nào được

tiến hành để phân tích thực trạng sử dụng KS quinolon tại đây Đồng thời, tỉ lệ bệnh nhân nhập viện vào khoa Nội tổng hợp được chẩn đoán đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn

mạn tính rất cao Do đó chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài: “Phân tích tình hình sử dụng kháng sinh quinolon tại khoa Nội tổng hợp, Bệnh viện Đa khoa tỉnh Hưng Yên” với hai mục tiêu cụ thể như sau:

Mục tiêu 1: Khảo sát tình hình sử dụng kháng sinh quinolon tại khoa Nội tổng

hợp, Bệnh viện Đa khoa tỉnh Hưng Yên

Mục tiêu 2: Phân tích tính hợp lý của việc sử dụng kháng sinh quinolon trong

điều trị đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính tại khoa Nội tổng hợp, Bệnh viện Đa khoa tỉnh Hưng Yên

Từ đó phát hiện ra các vấn đề còn chưa hợp lý trong việc sử dụng KS quinolon tại khoa Nội tổng hợp nhằm đưa ra các kiến nghị giúp Hội đồng thuốc và Điều trị có các giải pháp can thiệp giúp nâng cao tính hợp lý trong sử dụng KS quinolon tại BVĐK tỉnh Hưng Yên nói chung và tại khoa Nội tổng hợp nói riêng trong thời gian sắp tới

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1 ĐẠI CƯƠNG VỀ KHÁNG SINH QUINOLON

1.1.1 Định nghĩa, phân loại

Quinolon là nhóm KS có nguồn gốc hoàn toàn tổng hợp, là KS phụ thuộc nồng

độ KS đầu tiên trong nhóm là acid nalidixic (quinolon thế hệ I), trong cấu trúc không gian không có nhân piperidin và không có nguyên tử flour Quinolon thế hệ I có phổ

tác dụng hẹp, chỉ tác dụng trên vi khuẩn Gram âm (trừ Pseudomonas aeruginosa) và

chủ yếu được dùng điều trị nhiễm khuẩn tiết niệu Sau đó, người ta tổng hợp ra các thuốc mới gắn thêm nguyên tử Flour vào vị trí số 6 nên còn gọi là các flouroquinolon

có hoạt tính trên vi khuẩn Gram âm mạnh hơn thế hệ I, đặc biệt là Pseudomonas aeruginosa, có tác dụng trên vi khuẩn Gram dương, thuốc có tác dụng diệt khuẩn toàn

thân [4], do vậy các flouroquinolon được sử dụng như nhóm KS chủ lực trên lâm sàng [25]

Cơ chế tác dụng: các quinolon đều ức chế ADN-gyrase, là enzym mở vòng

xoắn ADN, giúp cho sự sao chép và phiên mã, vì vậy ngăn cản sự tổng hợp ADN của

vi khuẩn Ngoài ra còn tác dụng trên cả ARNm, nên ức chế tổng hợp protein của vi khuẩn Các quinolon đều là thuốc diệt khuẩn [4]

Các fluoroquinolon có tác dụng trên 2 enzym đích là ADN gyrase và topoisomerase IV của vi khuẩn, nên phổ kháng khuẩn rộng hơn, hoạt tính kháng khuẩn mạnh hơn so với quinolon thế hệ 1 từ 10-30 lần [31] Dựa vào phổ tác dụng và cơ chế tác dụng, fluoroquinolon được chia ra làm các thế hệ như sau:

Quinolon thế hệ 2 bao gồm rosoxacin, norfloxacin, lomefloxacin, ofloxacin, enrofloxacin, ciprofloxacin, enoxacin, có khác nhau tương đối về tác động trên gyrase

và topoisomerase IV: trên vi khuẩn Gram âm hiệu lực kháng gyrase mạnh hơn, còn trên vi khuẩn Gram dương, lại có hiệu lực kháng topoisomerase IV mạnh hơn mạnh

hơn thế hệ 1, đặc biệt là chúng có tác dụng trên Pseudomonas aeruginosa có tác dụng

nhanh và mạnh hơn do khả năng xâm nhập vào tế bào vi khuẩn cao hơn Ngoài vi

khuẩn Gram âm chúng còn tác dụng trên cả Gram dương, trừ Streptococcus pneumoniae

Quinnolon thế hệ 3 bao gồm levofloxacin, pefloxacin, rufloxacin, sparfloxacin, temafloxacin tác động cân bằng trên 2 enzym, vì vậy phổ kháng khuẩn mở rộng trên

Gram dương kể cả Streptococcus pneumoniae nhưng trên Pseudomonas aeruginosa

tác dụng yếu hơn so với ciprofloxacin

Quinolon thế hệ 4 bao gồm moxifloxacin, trovafloxacin, phổ tác dụng trên tất

cả các loại vi khuẩn Gram âm và Gram dương hiếu khí, trên Streptococus pneumoniae

tác dụng mạnh gấp 10 lần so với ciprofloxacin và mạnh gấp 2 lần so với sparfloxacin, ngoài ra tất cả các thuốc trong nhóm còn tác dụng trên cả vi khuẩn kỵ khí Riêng moxifloxacin nhạy cảm trở lại với các vi khuẩn kháng với các thuốc nhóm quinolon [4]

1.1.2 Mối liên quan dược động học/dược lực học của quinolon (PK/PD)

Quinolon là KS có đặc tính diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ, tức là tốc độ và mức

độ diệt khuẩn phụ thuộc vào độ lớn của nồng độ KS trong máu [3]

Chỉ số PK/PD liên quan với hiệu quả của fluoroquinolon là AUC0-24/MIC Độ lớn của chỉ số này để tạo ra hiệu quả kìm khuẩn trên mô hình nhiễm khuẩn trên động vật là từ 25-50, thay đổi đối với các chủng gây bệnh thường gặp Trên lâm sàng, giá trị AUC0-24/MIC của KS nhóm quinolon cho dự báo hiệu quả điều trị tốt khác biệt giữa các nghiên cứu và thường trên 100-125 đối với các nhiễm khuẩn Gram âm và trên 30 đối với vi khuẩn Gram dương Đồng thời chỉ số Cpeak/MIC từ 8-10 cũng dự báo hiệu quả điều trị tốt với nhóm KS này [3]

Một số nghiên cứu chỉ ra rằng có thể hạn chế kháng thuốc bằng cách tăng chỉ số AUC/MIC của KS quinolon: nếu đạt giá trị 100 thì đủ để ngăn chặn đột biến kháng thuốc, trong khi nếu chỉ số này từ 25-100 thì được coi là nằm trong cửa sổ chọn lọc kháng thuốc Tuy nhiên, một nghiên cứu in vitro khác cho thấy AUC/MIC là 52 sẽ làm gia tăng chủng kháng, trong khi chỉ số này đạt giá trị 157 thì không thấy xuất hiện chủng kháng [3]

Đối với chỉ số Cpeak/MIC, một số nghiên cứu in vitro cho thấy chỉ số Cpeak/MIC < 8 đối với các quinolon được coi là một yếu tố nguy cơ gây phát triển các chủng vi khuẩn Gram âm kháng KS Còn khi Cpeak/MIC >10 lại có khả năng ức chế

quần thể đột biến kháng thuốc và ngăn ngừa tử vong do phát triển chủng kháng trong điều trị [3]

1.1.3 Các kháng sinh quinolon sử dụng trong mẫu nghiên cứu

Các KS quinolon hiện tại được sử dụng tại BVĐK tỉnh Hưng Yên là ciprofloxacin, levofloxacin và moxifloxacin

1.1.3.1 Ciprofloxacin

 Phổ tác dụng:

Ciprofloxacin có phổ kháng khuẩn rất rộng, bao gồm phần lớn các vi khuẩn

Gram âm, kể cả các vi khuẩn như: E.coli, Klebsiella, Pseudomonas, Enterobacter, Serratie, Sallmonella, Shigella, Yersina, Vibrio cholerae, Moraxella catarrhalis, Acinetobacter spp, Brucella melitensis, Campylobacter spp Các vi khuẩn gây bệnh đường hô hấp như Haemophilus và Legionella, các vi khuẩn nội bào như Mycoplasma

và Chlamydia chỉ nhạy cảm vừa phải với thuốc Nói chung, các vi khuẩn Gram dương (các chủng Enterococus, Staphylococus, Streptococus, Listeria monocytogenes …)

kém nhạy cảm hơn, thuốc không có tác dụng trên phần lớn vi khuẩn kỵ khí [21], [22]

 Dược động học:

Ciprofloxacin hấp thu nhanh và dễ dàng ở ống tiêu hóa Khi có thức ăn và các thuốc chống toan, hấp thu thuốc bị chậm lại, nhưng không bị ảnh hưởng một cách đáng kể Sau khi uống nồng độ tối đa của ciprofloxacin trong máu xuất hiện sau 1-2 giờ với khả dụng sinh học tuyệt đối là 70-80% [21] Nồng độ tối đa trong huyết tương sau khi truyền tĩnh mạch trong 30 phút với liều 200mg là 3-4 mg/l Nửa đời trong huyết tương là 3,5 đến 4,5 giờ ở người bệnh có chức năng thận bình thường, thời gian này dài hơn ở người bệnh có suy thận và người cao tuổi [4]

Thể tích phân bố của ciprofloxacin rất lớn (2-3 l/kg), do đó lọc máu hay thẩm tách màng bụng chỉ rút đi một lượng nhỏ thuốc Thuốc được phân bố rộng khắp ở những nơi bị nhiễm khuẩn (các dịch cơ thể, các mô), nói chung thuốc dễ ngấm vào

mô Nồng độ trong mô thường cao hơn nồng độ trong huyết thanh, đặc biệt ở cơ, mật, tuyến tiền liệt Nồng độ trong dịch bạch huyết và dịch ngoại bào cũng gần bằng nồng

độ trong huyết thanh Nồng độ thuốc trong nước bọt, nước mũi, đờm, dịch ổ bụng, da, sụn và xương tuy có thấp hơn nhưng vẫn ở mức độ thích hợp Nếu màng não bình

thường thì nồng độ thuốc trong dịch não tủy chỉ bằng 10% nồng độ thuốc trong huyết tương; nhưng khi màng não bị viêm thì thuốc ngấm qua nhiều hơn Ciprofloxacin đi qua nhau thai và bài tiết qua sữa mẹ, trong mật cũng có nồng độ thuốc cao

Khoảng 40-50% liều uống đào thải dưới dạng không đổi qua nước tiểu nhờ lọc cầu thận và bài tiết ở ống thận Khoảng 75% liều tiêm tĩnh mạch đào thải dưới dạng không đổi qua nước tiểu và 15% theo phân Hai giờ đầu tiên sau khi uống liều 250mg, nồng độ ciprofloxacin trong nước tiểu có thể đạt tới trên 200mg/l và sau 8-12 giờ là 30mg/l Các đường chuyển hóa khác là chuyển hóa ở gan, bài xuất qua mật Thuốc được đào thải hết trong vòng 24 giờ [4], [21]

 Chỉ định [38]

- Người lớn:

+ Nhiễm trùng đường hô hấp dưới do vi khuẩn Gram âm và nhiễm trùng đường hô hấp trên

+ Nhiễm trùng đường tiết niệu - sinh dục

+ Nhiễm trùng đường tiêu hóa và nhiễm trùng trong ổ bụng

+ Nhiễm trùng da và mô mềm do vi khuẩn Gram âm gây ra

+ Nhiễm trùng xương và khớp

+ Bệnh nhân suy giảm bạch cầu có nghi ngờ là do nhiễm khuẩn

+ Dự phòng sau phơi nhiễm và điều trị bệnh than

- Trẻ em và thanh thiếu niên:

+ Nhiễm trùng phế quản phổi trong xơ nang do Pseudomonas aeruginosa gây ra + Nhiễm trùng đường tiết niệu phức tạp và viêm bể thận

+ Dự phòng sau phơi nhiễm và điều trị bệnh than

 Cách dùng và liều lượng:

Uống nguyên viên thuốc với một ít nước Thuốc được uống không phụ thuộc vào giờ ăn (nếu uống thuốc lúc đói, hoạt chất có thể được hấp thu nhanh hơn) Nếu BN không thể uống được viên nén, truyền ciprofloxacin theo đường tĩnh mạch sau đó tiếp tục với ciprofloxacin đường uống Khuyến cáo truyền ciprofloxacin 200mg trong thời gian 30 phút, ciprofloxacin 400mg trong thời gian 60 phút Truyền thuốc chậm vào

tĩnh mạch lớn sẽ hạn chế tối đa tác dụng phụ cho BN và giảm nguy cơ kích thích tĩnh mạch [4]

Thời gian điều trị của ciprofloxacin tùy thuộc vào loại nhiễm khuẩn và mức độ nặng nhẹ của bệnh cần được xác định tùy theo đáp ứng lâm sàng và tình trạng mức độ nhiễm khuẩn của người bệnh Với đa số nhiễm khuẩn việc điều trị cần tiếp tục ít nhất 48h sau khi người bệnh không còn triệu chứng Thời gian điều trị thường là 2 tuần, nhưng với các nhiễm khuẩn nặng có biến chứng, phải điều trị dài ngày hơn [21], [22]

Điều trị ciprofloxacin có thể cần phải tiếp tục điều trị trong 4-6 tuần hoặc lâu hơn trong các nhiễm khuẩn xương và khớp Triệu chứng tiêu chảy nhiễm khuẩn thường điều trị trong 3-4 ngày hoặc có thể ngắn hơn

Dưới đây là một số hướng dẫn sử dụng về liều dùng của ciprofloxacin đối với các nhiễm khuẩn thường gặp

Bảng 1.1 Hướng dẫn sử dụng về liều dùng của ciprofloxacin [7], [37], [38]

Cần phải giảm liều ở người suy giảm chức năng thận hay chức năng gan Trong trường hợp suy giảm chức năng thận nếu dùng liều thấp thì không cần giảm liều, nếu dùng liều cao thì phải điều chỉnh liều dựa vào độ thanh thải creatinin hoặc nồng độ creatinin trong huyết thanh

NK ổ bụng 500 x 2 - 500-750 x 2 400 x 2 NKBV, NK huyết, Suy

giảm miễn dịch 500-750x2 400x2-3 500-750 x 2 400 x 2-3

Bảng 1.2 Hướng dẫn hiệu chỉnh liều theo dược thư quốc gia Việt Nam [7]

Độ thanh thải creatinine

31 – 60 (Creatinin huyết thanh: 120 – 170

micromol/lít)

Liều ≥ 750mg x 2 (uống), hoặc ≥ 400mg x 3 (tĩnh mạch) nên giảm xuống còn: 500mg x 2 (uống) hoặc 400 mg x 2 (tĩnh mạch)

≤ 30 (Creatinin huyết thanh: > 175

micromol/lít)

Liều ≥ 500mg x 2 (uống), hoặc ≥ 400mg x 2 (tĩnh mạch) nên giảm xuống còn: 500mg x 1 (uống) hoặc 400mg x 1 (tĩnh mạch)

Bảng 1.3 Hướng dẫn chỉnh liều theo tờ thông tin sản phẩm [37], [38]

Độ thanh thải

creatinin

(mL / phút / 1,73 m 2 )

Creatinin huyết thanh (µmol / L)

Liều tiêm tĩnh mạch

(mg)

Liều uống (mg)

> 60 <124 Theo Liều lượng

thông thường

Theo Liều lượng thông thường 30-60 124 đến 168 200-400 mg mỗi 12h 250-500 mg mỗi 12h

<30 > 169 200-400 mg mỗi 24h 250-500 mg mỗi 24h Bệnh nhân chạy thận

nhân tạo > 169

200-400 mg mỗi 24h (sau khi lọc máu)

250-500 mg mỗi 24h (sau khi lọc máu) Bệnh nhân thẩm phân

phúc mạc > 169 200-400 mg mỗi 24h 250-500 mg mỗi 24h

1.1.3.2 Levofloxacin

 Phổ tác dụng [22]:

Levofloxacin là đồng phân L-isome của ofloxacin, có tác dụng diệt khuẩn mạnh gấp 8-128 lần so với đồng phân D- isome và tác dụng mạnh gấp 2 lần so với ofloxacin racemic

Levofloxacin, cũng như các fluoroquinolon khác là KS phổ rộng có tác dụng trên nhiều chủng vi khuẩn Gram âm và Gram dương, tác dụng trên vi khuẩn Gram

dương và vi khuẩn kỵ khí tốt hơn các fluoroquinolon khác, tuy nhiên tác dụng in vitro trên Pseudomonas aeruginosa lại yếu hơn so với ciprofloxacin

Vi khuẩn nhạy cảm in vitro và các nhiễm khuẩn trong lâm sàng:

- Vi khuẩn ưa khí Gram âm: Haemophilus, Pseudomonas aeruginosa, E coli, Salmonella, Shigella,, Enterobacter, Neisseria, Klebsiella, Proteus

- Vi khuẩn ưa khí Gram dương: Bacillus anthracis, Staphylococcus, Streptococcus), Enterococci, Streptococcus pneumonia…

- Vi khuẩn nội bào: Chlamidia, Mycoplasma, Bracella, Mycobacterium…

- Vi khuẩn kỵ khí: Fusobacterium, peptostreptococus, propionibacterium

 Dược động học [7], [21], [22]:

Sau khi uống, levofloxacin được hấp thu nhanh và gần như hoàn toàn; nồng độ đỉnh trong huyết tương thường đạt được sau 1-2 giờ; sinh khả dụng tuyệt đối xấp xỉ 99% Các thông số dược động học của levofloxacin sau khi dùng đường tĩnh mạch và đường uống với liều tương đương là gần như nhau, do đó có thể sử dụng hai đường này thay thế cho nhau

Khoảng 30-40% levofloxacin gắn với các protein huyết tương, trong vòng 3 ngày Levofloxacin phân bố rộng rãi trong cơ thể, thuốc thâm nhập tốt vào niêm mạc phế quản, phổi và dịch lót biểu mô hô hấp, dịch bọng nước ở da, tuyến tiền liệt và đạt nồng độ cao trong nước tiểu, tuy nhiên thuốc khó thấm vào dịch não tủy Tỷ lệ gắn protein huyết tương là 30-40%

Levofloxacin rất ít chuyển hóa trong cơ thể và thải trừ gần như hoàn toàn qua nước tiểu ở dạng còn nguyên hoạt tính, chỉ dưới 5% liều điều trị được tìm thấy trong nước tiểu dưới dạng chất chuyển hóa desmathyl và N –oxid, các chất chuyển hóa này

có rất ít hoạt tính sinh học Thời gian bán thải của levofloxacin từ 6 – 8 giờ, kéo dài ở người bệnh suy thận

 Chỉ định levofloxacin:

Levofloxacin được chỉ định để điều trị các trường hợp nhiễm khuẩn do các vi khuẩn nhạy cảm với levofloxacin gây ra sau đây:

- Viêm xoang cấp

- Đợt kịch phát cấp của viêm phế quản mạn

- Viêm phổi mắc phải cộng đồng

- Nhiễm khuẩn đường tiểu có biến chứng, kể cả viêm thận-bể thận

Liều cho bệnh nhân suy thận nếu Clcr < 50ml/phút mỗi 1,73m2 như bảng sau:

Bảng 1.5 Liều dùng của levofloxacin cho người bệnh suy thận (tính theo mg)

125/48h 125/24h 125/24h

Thẩm tách máu 500/24h 125/24h

Thẩm phân

Ghi chú: Liều BĐ: liều ban đầu Liều TT: liều tiếp theo

Khuyến cáo thời gian truyền của levofloxacin 500mg trong vòng 60 phút, levofloxacin 750mg trong vòng 90 phút

1.1.3.3 Moxifloxacin

 Phổ tác dụng:

Moxifloxacin có nhân 1,8 - napthyridin của moxifloxacin có các nhóm thế methoxy và 7- diazabicyclononyl làm tăng tác dụng KS và giảm sự chọn lọc các thể đột biến kháng thuốc của vi khuẩn Gram dương [7], [21], [22]

8-So với phổ chung của ciprofloxacin và levofloxacin thì moxifloxacin có tác

dụng in vitro tốt hơn đối với Streptococcus pneumoniae (bao gồm cả chủng kháng

penicilin) và có tác dụng tương đương đối với các vi khuẩn Gram âm và vi khuẩn gây

viêm phổi không điển hình (Chlammydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Legionella spp) Moxifloxacin có tác dụng cả in vitro và trên lâm sàng với hầu hết các chủng Staphylococcus aureus (chủng nhạy cảm với methicillin), Streptococcus pyogenes, Haemophilus influenza, H parainfluenzae, Klebsiella oxytoc, Legionella

pneumophilla, Proteus mirabilis, Frusobacterium spp, nhưng cho đến nay, hiệu lực và

độ an toàn của moxifloxacin đối với các bệnh nhiễm khuẩn do các vi khuẩn trên gây ra vẫn chưa được tiến hành thử nghiệm lâm sàng có kiểm soát đầy đủ [7], [21], [22]

Vi khuẩn kháng moxifloxacin:

In vitro, vi khuẩn kháng thuốc phát triển chậm thông qua nhiều bước đột biến

Đã thấy sự kháng chéo giữa moxifloxacin và các flouroquinolon khác đối với các vi khuẩn Gram âm Tuy nhiên, vi khuẩn Gram dương kháng với các flouroquinolon khác

có thể vẫn còn nhạy cảm với moxifloxacin [7], [21], [25]

Khoảng 50% moxifloxacin gắn với protein huyết tương, thể tích phân bố đạt từ 1,7-2,7 l/kg Moxifloxacin phân bố rộng khắp cơ thể, thuốc đã được tìm thấy trong nước bọt, dịch tiết ở mũi, phế quản, niêm mạc xoang, dịch trong nốt phồng ở da, mô dưới da và cơ xương sau khi uống hoặc sau khi tiêm tĩnh mạch 400mg, nồng độ trong

mô thường trội hơn so với nồng độ trong huyết tương

Moxifloxacin được chuyển hóa qua đường liên hợp glucuronid và sulfat, không chuyển hóa qua hệ thống cytochrom P450 Thuốc có thời gian bán thải dài (khoảng 12 giờ), vì vậy dùng thuốc 1 lần/ngày [7], [21], [22]

 Chỉ định [41]:

Điều trị bệnh nhiễm khuẩn ở người lớn (≥ 18 tuổi) do những dòng vi khuẩn nhạy cảm:

- Viêm xoang cấp do vi khuẩn

- Viêm phổi mắc phải cộng đồng

- Nhiễm trùng cấu trúc da và da không biến chứng

- Nhiễm trùng cấu trúc da và da phức tạp

- Nhiễm trùng ổ bụng phức tạp

Liều thường dùng ở người lớn 400mg/ ngày, uống 1 lần [7], [21], [22], được khuyến cáo truyền trong vòng 60 phút

Thời gian điều trị: 10 ngày với người bệnh nhiễm xoang cấp, viêm phổi mắc phải tại cộng đồng mức độ nhẹ và vừa; 7 ngày với nhiễm khuẩn da và tổ chức dưới da;

5 ngày với người bệnh đợt cấp của viêm phế quản mạn tính

Liều dùng với người bệnh suy thận và suy gan: không cần thay đổi liều với người bệnh suy thận, suy gan nhẹ, vừa và người cao tuổi Moxifloxacin chưa được nghiên cứu ở người suy thận đang chạy thận nhân tạo hoặc người đang bị suy gan nặng [7], [21], [22]

1.2 ĐẠI CƯƠNG VỀ ĐỢT CẤP BỆNH PHỔI TẮC NGHẼN MẠN TÍNH

1.2.1 Định nghĩa

Đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính là tình trạng thay đổi cấp tính các biểu hiện lâm sàng: khó thở tăng, ho tăng, khạc đờm tăng và hoặc thay đổi màu sắc của đờm Những biến đổi này đòi hỏi phải có thay đổi trong điều trị [1]

1.2.2 Dịch tễ

Theo thống kê trung bình mỗi năm một bệnh nhân COPD có từ 1,5 – 2,5 đợt cấp/năm Trong đó bệnh nhân FEV1 < 40% là khoảng 2,3 lần/năm, FEV1 > 60% chỉ khoảng 1,6 lần/năm

Tại Việt Nam: theo Ngô Quý Châu và cộng sự, tỷ lệ bệnh nhân điều trị nội trú tại Trung tâm Hô hấp Bệnh viện Bạch Mai vì COPD chiếm 25,1% [8]

+ Ô nhiễm không khí (khói thuốc, tiếp xúc khói bụi nghề nghiệp, ozone…)

+ Giảm nhiệt độ môi trường (trong và ngoài nhà) đột ngột; viêm có tăng bạch cầu ái toan; dùng thuốc điều trị không đúng, bỏ điều trị đột ngột

 Phân loại mức độ nặng theo tiêu chuẩn Anthonisen:

- Mức độ nặng (typ I): khó thở tăng, số lượng đờm tăng và đờm chuyển thành đờm

mủ

- Mức độ trung bình (typ II): có 2 trong số 3 triệu chứng của mức độ nặng

- Mức độ nhẹ (typ III): có 1 trong số triệu chứng của mức độ nặng và có các triệu chứng khác: ho, tiếng rít, sốt không vì một nguyên nhân nào khác, có nhiễm khuẩn đường hô hấp trên 5 ngày trước, nhịp thở, nhịp tim tăng > 20% so với ban đầu [1], [3]

 Các yếu tố làm tăng mức độ nặng của đợt cấp COPD [1]:

- Rối loạn ý thức

- Đợt cấp đã thất bại với điều trị ban đầu

- Có ≥ 3 đợt cấp COPD trong năm trước

- Đã được chẩn đoán COPD mức độ nặng hoặc rất nặng

- Đã từng phải đặt ống nội khí quản vì đợt cấp

- Đã có chỉ định thở oxy dài hạn, thở máy không xâm nhập tại nhà

- Bệnh mạn tính kèm theo (bệnh tim thiếu máu cục bộ, suy tim sung huyết, đái tháo đường, suy thận, suy gan)

- Chỉ số khối cơ thể (BMI) ≤ 20 kg/m2

- Không có trợ giúp của gia đình và xã hội

 Các yếu tố nguy cơ nhiễm Pseudomonas aeruginosa [1]:

- Có bằng chứng COPD nặng, FEV1 ban đầu < 50%

- Đã phân lập được Pseudomonas aeruginosa trong đờm từ lần khám, điều trị trước

- Có giãn phế quản kèm theo

- Dùng KS thường xuyên

- Nhập viện thường xuyên

- Có dùng thường xuyên corticoid toàn thân

1.2.6 Các hướng dẫn điều trị đợt cấp COPD

1.2.6.1 Theo Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính của Bộ

+ Với bệnh nhân có thở máy không xâm nhập tại nhà: điều chỉnh áp lực phù hợp; + Dùng sớm thuốc giãn phế quản tác dụng kéo dài

- Không điều trị KS

 Điều trị cụ thể đợt cấp mức độ trung bình (điều trị tại bệnh viện huyện hoặc bệnh viện tỉnh hoặc ở các cơ sở y tế có nguồn lực thích hợp):

- Nguyên tắc:

+ COPD không có biến chứng (Không có yếu tố nguy cơ: tuổi < 65; FEV1 > 50%; < 3 đợt cấp/năm; không có bệnh tim): Thêm KS amoxicillin/clavulanat HOẶC cefuroxim HOẶC fluoroquinolon (moxifloxacin, levofloxacin)

+ COPD có biến chứng (Có ≥ 1 yếu tố nguy cơ: tuổi > 65; FEV1 < 50%; > 3 đợt

cấp/năm; Có bệnh tim): Dùng kết hợp: fluoroquinolon (moxifloxacin, levofloxacin) với amoxicillin/Clavulanat HOẶC cefuroxim Nếu nghĩ tới trực khuẩn mủ xanh, chọn ciprofloxacin, ceftazidim

 Điều trị đợt cấp mức độ nặng (điều trị tại tuyến tỉnh hoặc tuyến trung ương hoặc các cơ sở y tế có nguồn lực thích hợp):

- Nguyên tắc: Tiếp tục các biện pháp điều trị đã nêu ở trên Theo dõi mạch huyết áp, nhịp thở, SpO2:

+ Thở oxy 1 - 2 lít/phút sao cho SpO2 đạt 90 - 92% Nên làm khí máu động mạch để làm cơ sở điều chỉnh liều oxy

+ Khí dung thuốc giãn phế quản nhóm cường beta 2 adrenergic hoặc dạng kết hợp cường beta 2 adrenergic với kháng cholinergic

+ Nếu không đáp ứng với các thuốc khí dung thì dùng salbutamol, terbutaline truyền tĩnh mạch với liều 0,5 - 2mg/giờ, điều chỉnh liều thuốc theo đáp ứng của bệnh nhân Truyền bằng bơm tiêm điện hoặc máy truyền dịch

+ Methylprednisolon 1-2 mg/kg/ngày tiêm tĩnh mạch Thời gian dùng thông thường không quá 5-7 ngày

- Kháng sinh: cefotaxim 1-2g x 3 lần/ngày hoặc ceftriaxon 2g/ lần x 1-2 lần/ngày hoặc ceftazidim 1-2g x 3 lần/ngày; phối hợp với nhóm aminoglycosid

15mg/kg/ngày hoặc quinolon (levofloxacin 750mg/ngày, moxifloxacin 400mg/ngày ) Lưu ý lấy đờm nhuộm Gram, cấy, sau đó dùng KS

+ Có yếu tố nguy cơ nhiễm Pseudomonas: ciprofloxacin truyền TM HOẶC

levofloxacin 750mg, uống hoặc TM, HOẶC cefepim TM, HOẶC ceftazidim TM, HOẶC piperacillin-tazobactam TM, HOẶC carbapenem nhóm 2 (imipenem, meropenem) HOẶC phối hợp KS nhóm betalactam với nhóm quinolon, hoặc aminoglycosid

+ Không có yếu tố nguy cơ nhiễm Pseudomonas: levofloxacin 750mg, uống hoặc TM,

HOẶC moxifloxacin uống hoặc TM, HOẶC ceftazidim TM, HOẶC cefotaxim TM, HOẶC carbapenem nhóm 1 (ertapenem) HOẶC phối hợp KS nhóm betalactam với nhóm quinolon, hoặc aminoglycosid

 Khuyến cáo thời gian sử dụng KS trong đợt cấp COPD:

- Đợt cấp mức độ nhẹ, điều trị ngoại trú: thời gian điều trị KS trung bình 5-7 ngày

- Đợt cấp mức độ trung bình và nặng: thời gian trung bình điều trị KS từ 7-10 ngày

- Thời gian điều trị KS cụ thể tuỳ thuộc vào mức độ nặng của đợt cấp và đáp ứng của

người bệnh

1.2.6.2 Điều trị kháng sinh theo “Hướng dẫn sử dụng KS của Bộ Y tế” năm 2015 [3]

- Chỉ định dùng KS: khuyến cáo chỉ sử dụng KS trong các trường hợp sau:

+ Người bệnh typ I (mức độ nặng)

+ Người bệnh typ II (mức độ trung bình)

+ Người bệnh cần thông khí nhân tạo (xâm nhập hoặc không xâm nhập)

- Thời gian điều trị KS: Thời gian dùng KS 5 - 10 ngày

- Lựa chọn KS theo mức độ nặng của đợt cấp COPD và cân nhắc trên tính kháng của

vi khuẩn tại địa phương Đường dùng của KS (uống hoặc tĩnh mạch) tùy vào tình trạng người bệnh có uống được không và dược động học của KS Các phác đồ kinh nghiệm có thể sử dụng như sau:

+ Đợt cấp mức độ nhẹ: beta-lactam phối hợp với chất ức chế beta-lactamase (amoxicilin-clavulanat; ampicilin-sulbactam) 3g/ngày hoặc cefuroxim 1,5g/ngày hoặc moxifloxacin 400mg/ngày hoặc levofloxacin 750mg/ngày

+ Đợt cấp mức độ trung bình: cefotaxim 1g x 3 lần/ngày hoặc ceftriaxon 1g x 3 lần/ngày và phối hợp với amikacin 15mg/kg/ngày hoặc fluoroquinolon (ciprofloxacin 1g/ngày uống, levofloxacin 500mg/ngày uống hoặc truyền TM )

+ Đợt cấp mức độ nặng và nguy kịch: Dùng kết hợp KS: nhóm cephalosporin thế hệ 3 (ceftazidim 3g/ngày) hoặc imipenem 50mg/kg/ngày kết hợp amikacin 15mg/kg/ngày hoặc ciprofloxacin 800mg/ngày truyền TM chia 2 lần, levofloxacin 750mg/ngày truyền TM

- Lưu ý: Liều lượng ở trên cần cân nhắc điều chỉnh phù hợp theo chức năng thận của người bệnh

- Trong trường hợp không đáp ứng (vẫn sốt, đờm vẫn vàng, tình trạng khó thở không cải thiện ) cần phải cấy đờm làm KS đồ

1.3 MỘT SỐ NGHIÊN CỨU VỀ SỬ DỤNG QUINOLON TRÊN THẾ GIỚI VÀ TẠI VIỆT NAM

1.3.1 Trên thế giới

Trên thế giới có rất nhiều nghiên cứu về sử dụng KS quinolon trong điều trị, bao gồm các nghiên cứu đánh giá hiệu quả, tính an toàn, khả năng dung nạp, tần suất gặp các tác dụng không mong muốn và so sánh các nhóm thuốc, các phác đồ điều trị với nhau

Một nghiên cứu tại trung tâm y tế Kaiser Permanente Fontana của Mỹ về sự lạm dụng ciprofloxacin trong điều trị viêm bàng quang cấp tính không biến chứng (AUC) ở BN ngoại trú năm 2015 làm nổi bật vấn đề sử dụng: theo hướng dẫn điều trị AUC của IDSA 2010 khuyến cáo sử dụng nitrofurantoin, trimethoprim – sulfamethoxazol, fosfomycin hoặc pivmecillinam như là điều trị đầu tay và ciprofloxacin nên được để dành cho những chỉ định quan trọng hơn AUC hoặc nên xem xét như một điều trị thay thế khi các KS kia không sử dụng được cho BN Nhưng nghiên cứu hồi cứu cho kết quả: 464/494 BN sử dụng ciprofloxacin không phù hợp, bao gồm 297/494 (60%) không có kết quả xét nghiệm NCVK kháng với các KS khác

trước đó, 418/494 (85%) không phù hợp về liều sử dụng, 85% có khoảng thời gian sử dụng ciprofloxacin không phù hợp [27]

Một nghiên cứu hồi cứu khác tiến hành trong hơn 6 tháng tại một bệnh viện ở Lybanon năm 2015 nhằm đánh giá tính hợp lý của việc sử dụng KS được kê đơn rộng rãi quinolon cũng chỉ ra rằng 57,1% BN sử dụng fluoroquinolon không được hiệu chỉnh liều phù hợp theo chức năng thận [23]

1.3.2 Tại Việt Nam

Tại Việt Nam cũng có rất nhiều các nghiên cứu về sử dụng KS nói chung và KS quinolon nói riêng Ở đây chúng tôi xin được kể đến những nghiên cứu như sau:

Theo một nghiên cứu “Khảo sát tình hình sử dụng ciprofloxacin tại khoa hồi sức tích cực bệnh viện Bạch Mai” (2011) của tác giả Đoàn Lệ Thúy có 70,1% BN chỉ định ciprofloxacin theo chẩn đoán nhiễm khuẩn của bác sĩ nhưng 54,5% số BN có liều dùng ≤ 400mg/24h (IV) Ciprofloxacon là KS phụ thuộc nồng độ, liều thấp sẽ hạn chế hiệu quả điều trị của thuốc [15]

Nghiên cứu của tác giả Lê Thị Tuyết với đề tài “Phân tích việc sử dụng KS nhóm quinolon tại Khoa hồi sức tích cực Bệnh viện Bạch Mai” (2012) chỉ ra rằng các

KS nhóm quinolon được dùng trong khoa điều trị tích cực chủ yếu được lựa chọn ban đầu chiếm tỷ lệ 90,3% và levofloxacin là KS được sử dụng nhiều nhất chiếm 67,29% Ngoài ra, tỷ lệ không phù hợp chỉ định KS levofloxacin trước khi có kết quả KS đồ là 62,5% Về mặt liều dùng, tác giả chỉ ra 38,46% BN không cần hiệu chỉnh liều có liều dùng cao hơn so với khuyến cáo, và với BN cần hiệu chỉnh liều thì 100% chưa được hiệu chỉnh [16]

Nghiên cứu năm 2017 của tác giả Nguyễn Thị Tú Oanh tại BVĐK tỉnh Ninh Bình cho thấy phác đồ quinolon đơn độc chiếm 40,4% và chủ yếu trên các BN không

có phẫu thuật, không có chẩn đoán nhiễm khuẩn [13]

1.3.3 Một vài nghiên cứu về khả năng chuyển đổi đường dùng IV-PO của nhóm KS fluoroquinolon

Thực tế một số thuốc có các thông số dược động học khi dùng đường tiêm và đường uống là gần như nhau, cho phép chuyển đổi đường dùng từ đường tiêm sang đường uống mà không ảnh hưởng tới hiệu quả điều trị [6], [19] Sự chuyển đổi này

thường được thực hiện sau 2 - 3 ngày điều trị thuốc đường tiêm và đã được áp dụng rất nhiều ở các quốc gia phát triển [19], [20]

Một số lợi ích của việc chuyển đổi đường dùng từ đường tiêm sang đường uống

đã được ghi nhận như: giảm tỷ lệ mắc nhiễm khuẩn huyết bệnh viện, nhiễm khuẩn đường tĩnh mạch qua dụng cụ tiêm truyền; giảm nguy cơ gặp tác dụng không mong muốn, các lỗi gặp phải trong quá trình tiêm truyền; giảm sự không thoải mái cho BN, giảm tỷ lệ tử vong, tiết kiệm thời gian dùng thuốc đường tiêm và tiết kiệm thời gian cho y tá, rút ngắn thời gian nằm viện và giảm chi phí điều trị cho BN [32], [33], [35]

Một nghiên cứu khảo sát việc chuyển đổi đường dùng KS fluoroquinolon tại Pháp đã chỉ ra có 17/51 BN sử dụng fluoroquinolon đường tiêm được chuyển đổi sang đường uống [18] Kết quả của một nghiên cứu quan sát hồi cứu bệnh án tại 3 bệnh viện ở Lebanese (2014) cho thấy fluoroquinolon và macrolid là những KS thường được chuyển đổi đường dùng nhiều nhất Trong nghiên cứu này, có 356/452 BN có khả năng chuyển đường dùng, và chỉ có 1/3 số BN được chuyển đổi trên thực tế [30]

Một nghiên cứu tại Hàn quốc với đề tài “Ảnh hưởng can thiệp của nhóm quản

lý thuốc KS lên vấn đề chuyển đổi đường dùng từ đường tĩnh mạch sang đường uống” của fluoroquinolon (moxifloxacin, levofloxacin, ciprofloxacin) thực hiện năm 2017 chỉ ra rằng chi phí điều trị fluoroquinolon đường tĩnh mạch trên mỗi BN ở nhóm có chuyển đổi (142,960 Korean won) thấp hơn nhiều so với nhóm không chuyển đổi đường dùng (219,341 Korean won) (P < 0,001) Tổng chi phí điều trị fluoroquinolon bao gồm cả đường uống là 144,004 won thấp hơn so với nhóm không chuyển đổi (219,314 won) có ý nghĩa thống kê (P < 0,001) mặc dù số BN ở nhóm được chuyển đổi là 103, cao gấp gần 4 lần nhóm không chuyển đổi chỉ có 29 BN [28]

Mặc dù lợi ích của việc chuyển đổi được chứng minh rõ ràng và được thực hiện trên thế giới nhưng dường như việc chuyển đổi đường dùng KS flouroquinolon ở Việt Nam chưa được thực hiện rộng rãi trên lâm sàng Tại bệnh viện E, nghiên cứu của tác giả Phan Thị Thu đã xây dựng được tiêu chí chuyển đổi đường dùng IV – PO và đã sơ

bộ chỉ ra được 28/40 BN có khả năng chuyển đổi đường dùng nhưng thực tế đã không được chuyển đổi [14] Ngoài ra, cũng tại bệnh viện E, nghiên cứu của tác giả Nguyễn Thị Diệu năm 2016 về khả năng chuyển đổi đường dùng levofloxacin cho kết quả: sau

3 ngày điều trị có 75/143 BN có thể chuyển đường dùng nhưng không BN nào được chuyển đổi trên thực tế [9] 35,3% BN trong một nghiên cứu tại BVĐK tỉnh Ninh Bình năm 2017 có chẩn đoán nhiễm khuẩn rõ ràng và có thể chuyển đổi đường dùng nhưng không BN nào được chuyển đổi trên thực tế [13] Tuy nhiên, tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Hưng Yên có tỉ lệ sử dụng quinolon đường uống rất thấp, do đó nghiên cứu của chúng tôi không khảo sát về vấn đề chuyển đổi đường dùng quinolon

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

Đối tượng nghiên cứu là các bệnh án của BN điều trị nội trú tại khoa Nội tổng hợp, BVĐK tỉnh Hưng Yên, có thời gian nhập viện từ ngày 01 tháng 01 năm 2017 đến ngày 31 tháng 12 năm 2017 thỏa mãn các tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ sau:

2.1.1 Mục tiêu 1

2.1.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn

- Bệnh án của BN được sử dụng ít nhất một KS nhóm quinolon đường toàn thân trong thời gian nằm viện

- Thời gian sử dụng KS > 03 ngày

2.1.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- BN có mắc các bệnh lao phổi

- BN nhiễm HIV

- BN tử vong

2.1.2 Mục tiêu 2

Là các bệnh án thỏa mãn mục tiêu 1 và đồng thời thỏa mãn tiêu chuẩn sau:

- Được chẩn đoán đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính khi nhập viện

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu được tiến hành theo phương pháp hồi cứu mô tả dựa trên bệnh án

Dữ liệu được thu thập bằng “Phiếu thu thập thông tin bệnh án” (phụ lục)

2.2.2 Cỡ mẫu và cách thức lấy mẫu

- Cỡ mẫu:

Cỡ mẫu của nghiên cứu là toàn bộ bệnh án của các BN điều trị nội trú tại khoa Nội tổng hợp, BVĐK tỉnh Hưng Yên thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ của từng mục tiêu nghiên cứu

trong nghiên cứu Sau đó, từ những bệnh án đã chọn ở mục tiêu 1, tiếp tục sàng lọc trên tiêu chuẩn lựa chọn của mục tiêu 2 để đưa vào phân tích

Hình 2.1 Sơ đồ thiết kế nghiên cứu

2.2.3 Thu thập số liệu

Bệnh án được tìm kiếm và trích xuất dữ liệu từ phần mềm quản lý của Phòng Kế hoạch tổng hợp tại BVĐK tỉnh Hưng Yên Sau khi đã chọn được các bệnh án phù hợp cho mục tiêu 1, từ mã bệnh án trích xuất được, tiến hành tìm kiếm bệnh án được lưu trữ trong kho bệnh án và thu thập thông tin thông qua “Phiếu thu thập thông tin bệnh án” (phụ lục) Các bệnh án được lựa chọn trong mục tiêu 1 sẽ được sàng lọc dần trong quá trình thu thập thông tin bệnh án để được những bệnh án đưa vào phân tích trong

Bệnh án có thời gian nhập viện từ 01/01/2017 đến

hết ngày 31/12/2017

Bệnh án nghiên cứu cho mục tiêu 1

Bệnh án nghiên cứu cho mục tiêu 2

Đặc điểm sử dụng thuốc Đặc điểm BN

Phân tích tính hợp lý của việc

sử dụng quinolon

mục tiêu 2 của nghiên cứu Với những bệnh án này, tiến hành thu thập thêm các trường thông tin liên quan đến nội dung nghiên cứu của mục tiêu 2

2.2.4 Chỉ tiêu nghiên cứu

2.2.4.1 Mục tiêu 1

 Đặc điểm BN:

- Nhân khẩu học: độ tuổi, giới tính

- Đặc điểm về bệnh lý của BN:

+ Chẩn đoán bệnh chính của BN khi vào viện

+ Tần suất phân bố của các bệnh mắc kèm hay gặp

+ Đánh giá chức năng thận của BN theo độ thanh thải creatinin (ClCr)

- Xét nghiệm nuôi cấy vi khuẩn:

+ Tỷ lệ BN được làm xét nghiệm nuôi cấy vi khuẩn trước khi sử dụng KS đầu tiên + Các loại mẫu bệnh phẩm được lấy để làm xét nghiệm

 Đặc điểm vi khuẩn:

- Phân loại nhóm vi khuẩn phân lập được

- Tỉ lệ vi khuẩn phân lập được theo mức độ nhạy cảm với KS quinolon

 Đặc điểm về sử dụng KS quinolon trên BN:

- Các KS sử dụng cho BN trước khi nhập viện

- Các KS sử dụng cho BN trong thời gian điều trị tại viện:

+ Tổng số KS được sử dụng cho một BN trong thời gian nằm viện

+ Các phác đồ KS khởi đầu: đơn độc/phối hợp

+ Các phác đồ KS thay thế: các lý do thay đổi phác đồ KS

- Số lượt sử dụng của các KS quinolon và đường dùng/nhịp dùng tương ứng:

+ Số lượng và tỷ lệ của từng loại KS quinolon và đường dùng tương ứng

+ Tỉ lệ về số lần dùng mỗi ngày của các KS quinolon khảo sát

- Thời gian điều trị với KS quinolon

- Đặc điểm liều dùng của KS quinolon:

+ Phân bố mức liều quinolon theo độ thanh thải creatinin

+ Phân bố thay đổi về liều dùng của KS quinolon

- Hiệu quả điều trị chung:

+ Thời gian điều trị chung, hiệu quả điều trị chung khi xuất viện

+ Biến cố bất lợi gặp phải trong quá trình điều trị bằng KS quinolon

2.2.4.2 Mục tiêu 2

 Đặc điểm BN đợt cấp COPD:

- Nhân khẩu học: độ tuổi, giới tính

- Đặc điểm về tiền sử và bệnh mắc kèm

- Phân loại đợt cấp COPD theo typ của Anthonisen

- Đặc điểm vi khuẩn phân lập được và mức độ nhạy cảm với các KS

 Đặc điểm về sử dụng thuốc trong điều trị đợt cấp COPD:

- Các nhóm thuốc chính được sử dụng trong điều trị đợt cấp COPD

- Các KS được sử dụng trong điều trị đợt cấp COPD

- Các phác đồ KS được sử dụng trong điều trị đợt cấp COPD: một phác đồ/đổi phác

đồ

- Các phác đồ KS ban đầu được lựa chọn

 Phân tích tính hợp lý của việc sử dụng KS quinolon trong điều trị đợt cấp

+ Sự phù hợp của các phác đồ KS được chuyển đổi sau khi có kết quả KS đồ

- Phân tích tính hợp lý về liều dùng và khoảng cách đưa liều các KS quinolon

- Phân tích tính hợp lý về đường dùng KS quinolon

- Phân tích sự phù hợp về thời gian sử dụng KS quinolon trong điều trị đợt cấp COPD

2.2.5 Một số quy ước và tiêu chuẩn đánh giá trong nghiên cứu

2.2.5.1 Đánh giá và phân loại chức năng thận của BN

- Đánh giá chức năng thận của BN theo độ thanh thải creatinin (ClCr) sử dụng công thức Cockcroft-Gault:

ClCr (ml/phút) = (140-tuổi) x cân nặng (kg) (x 0,85 nữ)

72 x creatinin huyết thanh (mg/dl)

- Creatinin tính trong công thức có đơn vị mg/dL, nếu nồng độ được tính theo đơn vị μmol/l thì đổi đơn vị 1 mg/dL = 88,4 μmol/l

- Đối với bệnh nhân thiếu thông tin về cân nặng, chức năng thận được đánh giá thông qua chỉ số tốc độ lọc cầu thận ước tính (eGFR), chỉ số này được đánh giá thông qua nồng độ creatinin huyết thanh theo công thức MDMR [26]:

eGFR (Nam)=186,3 x S(-1,154) x T(-0,203)

eGFR (Nữ)=186,3 x S(-1,154) x T(-0,203) x 0,742

Trong đó:

eGFR: Tốc độ lọc cầu thận ước tính (ml/phút)

S: Nồng độ creatinin huyết thanh (µmol/L)

T: Tuổi (năm)

2.2.5.2 Đánh giá về hiệu quả điều trị chung của bệnh án có sử dụng KS

Hiệu quả điều trị đánh giá dựa trên kết luận của bác sĩ khi tổng kết bệnh án có

sử dụng KS trong mục tiêu 1 như sau:

- Khỏi: Hết hoàn toàn các triệu chứng lâm sàng

- Đỡ: Các triệu chứng lâm sàng thuyên giảm, BN có thể điều trị ngoại trú

- Không thay đổi: Tình trạng BN không được cải thiện

- Nặng hơn: Tình trạng BN có chiều hướng xấu đi

- Tử vong: BN tử vong

- Không xác định: không có thông tin trong bệnh án

2.2.5.3 Đánh giá về tính hợp lý của việc sử dụng KS quinolon trong điều trị đợt cấp COPD

Để phân tích tính hợp lý của việc sử dụng KS quinolon trong điều trị đợt cấp COPD, chúng tôi tiến hành xây dựng bộ tiêu chuẩn đánh giá sử dụng quinolon dựa trên các tài liệu tham khảo sau:

- Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính của Bộ Y tế năm

2015 [2]

- Hướng dẫn sử dụng kháng sinh của Bộ Y tế năm 2015 [3]

- Thông tin sản phẩm (SPC) của các biệt dược gốc, truy cập tại địa chỉ

- AHFS Drug information Essentials

- Dược thư quốc gia Việt Nam năm 2015

Các chỉ tiêu đánh giá được trình bày cụ thể trong phụ lục II, III, IV và V

 Đánh giá tính hợp lý trong chỉ định của KS quinolon như sau:

- Khi chưa có kết quả KS đồ:

+ Phù hợp: lựa chọn phác đồ KS kinh nghiệm theo Hướng dẫn của Bộ Y tế (phụ lục II)

+ Không phù hợp: lựa chọn phác đồ KS kinh nghiệm không phù hợp theo Hướng dẫn của Bộ Y tế hoặc vi phạm một trong các chống chỉ định của thuốc (phụ lục III,

IV, V)

- Sau khi có kết quả KS đồ:

+ Phù hợp: phác đồ KS kinh nghiệm ban đầu được chuyển đổi hoặc không chuyển đổi phù hợp với kết quả KS đồ

+ Không phù hợp: không chuyển đổi phác đồ KS kinh nghiệm ban đầu theo kết quả

KS đồ hoặc chuyển đổi KS không theo kết quả KS đồ

- Đối với bệnh án không làm/không có kết quả KS đồ:

+ Phù hợp: lựa chọn phác đồ KS kinh nghiệm ban đầu theo Hướng dẫn của Bộ Y tế (phụ lục II)

+ Không phù hợp: lựa chọn phác đồ KS kinh nghiệm ban đầu không phù hợp theo Hướng dẫn của Bộ Y tế hoặc hoặc vi phạm một trong các chống chỉ định của thuốc (phụ lục III, IV, V)

 Đánh giá tính hợp lý trong liều dùng và khoảng cách đưa liều, đường dùng và thời gian điều trị của KS quinolon như sau:

- Phù hợp: phù hợp với Hướng dẫn của Bộ Y tế (phụ lục II) Đối với bệnh nhân phải hiệu chỉnh liều quinolon theo chức năng thận thì phải phù hợp với hướng dẫn chỉnh liều của tờ thông tin sản phẩm (phụ lục III, V)

- Không phù hợp: không phù hợp với Hướng dẫn của Bộ Y tế (phụ lục II)

2.2.6 Xử lý số liệu

Số liệu thu thập được từ “Phiếu thu thập thông tin bệnh án” được nhập vào phần mềm Microsoft Excel 2016, sau đó được làm sạch và xử lý thống kê bằng phần mềm Microsorf Excel 2016

- Các biến liên tục được biểu diễn dưới dạng TB ± SD đối với phân phối chuẩn hoặc Trung vị - Khoảng tứ phân vị đối với phân phối không chuẩn

- Các biến phân hạng được biểu diễn dưới dạng tỉ lệ

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

KẾT QUẢ LẤY MẪU

Sau khi sàng lọc bệnh án của bệnh viện đã chọn được 634 bệnh án của khoa Nội tổng hợp có thời gian nhập viện từ 01/01/2017 đến hết ngày 31/12/2017 Trong đó

có 242 bệnh án thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ của mục tiêu 1 được đưa vào nghiên cứu Tiếp tục rà soát trên 242 bệnh án này và chọn ra 102 bệnh án thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn của mục tiêu 2 để đưa vào phân tích tính hợp lý của việc sử dụng

KS quinolon trong điều trị đợt cấp COPD tại khoa Nội tổng hợp của Bệnh viện

Hình 3.1 Kết quả lấy mẫu 3.1 KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG KHÁNG SINH QUINOLON TẠI KHOA NỘI TỔNG HỢP, BVĐK TỈNH HƯNG YÊN

3.1.1 Đặc điểm BN trong mẫu nghiên cứu

3.1.1.1 Đặc điểm nhân khẩu học của BN

Đặc điểm về độ tuổi và giới tính của BN trong nghiên cứu được trình bày trong bảng sau:

634 bệnh án có thời gian nhập viện từ 01/01/2017

và 16 bệnh án tử vong

242 bệnh án nghiên cứu cho mục tiêu 1

102 bệnh án nghiên cứu cho mục tiêu 2

Thu thập số liệu Chẩn đoán đợt cấp

COPD

Bảng 3.1 Đặc điểm về độ tuổi và giới tính của BN Đặc điểm Nam Nữ Tổng Tỉ lệ (%)

Nhận xét: Tuổi trung bình của BN trong mẫu nghiên cứu là 70,1 tuổi với độ

lệch chuẩn là 14,1 tuổi Phần lớn BN nằm trong nhóm có độ tuổi trên 60 tuổi, chiếm tỉ

lệ 78,5% Tỉ lệ BN nam cao gấp hơn 2 lần so với BN nữ (chiếm 71,1% tổng số BN)

Nhận xét: Gần ½ BN nhập viện vào khoa Nội tổng hợp được chẩn đoán bệnh

chính là bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (đợt cấp) Tỉ lệ BN nhập viện với chẩn đoán viêm phổi rất cao, chiếm gần 1/3 tổng số BN nghiên cứu (29,8%)

Đặc điểm về tỉ lệ BN nhập viện có bệnh mắc kèm được trình bày trong bảng sau:

Bảng 3.3 Tỉ lệ BN có bệnh mắc kèm và tần suất phân bố của các bệnh mắc kèm

- Viêm họng, viêm phổi

- Rối loạn tuần hoàn não

100

Nhận xét: Hơn 60% BN nhập viện có bệnh lý mắc kèm (chiếm tỉ lệ 64,5%)

Tăng huyết áp là bệnh mắc kèm phổ biến nhất ở những BN trong mẫu nghiên cứu, chiếm khoảng 1/5 tổng số BN có bệnh mắc kèm Tiếp theo là các bệnh đái tháo đường

và viêm phổi là các bệnh mắc kèm chiếm tỉ lệ cao trong nghiên cứu (11,5% mỗi bệnh)

Đánh giá chức năng thận của các BN sử dụng quinolon theo độ thanh thải creatinin được trình bày trong bảng sau: