Phân tích tình hình sử dụng thuốc trên bệnh nhân ung thư đại trực tràng tại Trung tâm ung bướu Bệnh viện đa khoa tỉnh Thái Bình

Các hóa chất điều trị ung thư chủ yếu là các nhóm thuốc gây độc tế bào, khoảng điều trị hẹp, khi trong quá trình sử dụng ghi nhận nhiều biến cố bất lợi từ nhẹ đến nặng, gây ảnh hưởng nhi

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGÔ THỊ DUYÊN

PHÂN TÍCH TÌNH HÌNH SỬ DỤNG THUỐC TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG TẠI TRUNG TÂM UNG BƯỚU BỆNH VIỆN ĐA KHOA TỈNH THÁI BÌNH

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI 2019

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGÔ THỊ DUYÊN

PHÂN TÍCH TÌNH HÌNH SỬ DỤNG THUỐC TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG TẠI TRUNG TÂM UNG BƯỚU BỆNH VIỆN ĐA KHOA TỈNH THÁI BÌNH

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

CHUYÊN NGÀNH: DƯỢC LÝ VÀ DƯỢC LÂM SÀNG

MÃ SỐ: 8720205

Người hướng dẫn khoa học

PGS TS Nguyễn Thị Liên Hương

HÀ NỘI 2019

LỜI CẢM ƠN

Trong suốt quá trình học tập và hoàn thành luận văn tốt nghiệp, tôi đã nhận được

sự hướng dẫn, chỉ bảo, giúp đỡ quý báu của các thầy cô, đồng nghiệp, anh chị và bạn

bè Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin bày tỏ lời cảm ơn chân thành tới: Ban Giám hiệu, Phòng đào tạo sau đại học, Bộ môn Dược lực và Bộ môn Dược lâm sàng, Trường Đại học Dược Hà Nội đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn thành luận văn

PGS TS Nguyễn Thị Liên Hương - Trưởng bộ môn Dược lâm sàng - Trường

Đại học Dược Hà Nội đã hết lòng hướng dẫn, động viên và tận tình chỉ bảo cho tôi trong quá trình hoàn thành luận văn này

Tôi xin chân thành cảm ơn ThS BS Đào Thị Oanh - Trưởng khoa Hóa trị và

toàn bộ cán bộ y tế làm việc tại Trung tâm Ung bướu - Bệnh viện đa khoa tỉnh Thái Bình đã giúp đỡ, tạo mọi điều kiện thuận lợi và đóng góp những ý kiến quý báu cho tôi trong quá trình học tập và thu thập số liệu tại cơ sở để tôi có thể hoàn thành được luận văn này

Tôi xin chân thành cảm ơn Lãnh đạo và đồng nghiệp cơ quan nơi tôi công tác

đã tạo mọi điều kiện giúp đỡ tôi để tôi yên tâm học tập

Cuối cùng, cho tôi bày tỏ lòng biết ơn vô hạn tới gia đình đã hết lòng yêu thương

và giúp đỡ tôi trong công tác và học tập để tôi có thể hoàn thành được luận văn này

Hà Nội, ngày 28 tháng 3 năm 2019

Học viên Ngô Thị Duyên

MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC BẢNG

DANH MỤC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG I TỔNG QUAN 3

1.1 TỔNG QUAN VỀ BỆNH UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG 3

1.1.1 Dịch tễ bệnh ung thư đại trực tràng 3

1.1.2 Phân loại giai đoạn bệnh ung thư đại trực tràng 3

1.2 ĐIỀU TRỊ UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG 5

1.2.1 Phẫu thuật 5

1.2.2 Xạ trị 5

1.2.3 Hóa trị và vai trò với ung thư giai đoạn II, III 6

1.2.4 Đặc điểm một số hóa chất điều trị UTĐTT 6

1.2.5 Một số phác đồ hóa chất điều trị bổ trợ UTĐTT giai đoạn II, III 8

1.2.6 Một số hướng dẫn hóa trị bổ trợ UTĐTT 10

1.3 CÁC ADE THƯỜNG GẶP KHI SỬ DỤNG HÓA TRỊ LIỆU UNG THƯ 12

1.3.1 Khái niệm biến cố bất lợi của thuốc (ADE) 12

1.3.2 Một số ADE thường gặp khi sử dụng hóa trị liệu ung thư 13

1.3.3 Biện pháp điều trị hỗ trợ và kiểm soát ADE của hóa trị liệu ung thư 16

1.4 NGHIÊN CỨU TRÊN THẾ GIỚI VÀ TẠI VIỆT NAM VỀ TÌNH HÌNH SỬ DỤNG THUỐC VÀ ADE TRONG ĐIỀU TRỊ UTĐTT 17

1.4.1 Một số nghiên cứu trên thế giới 17

1.4.2 Một số nghiên cứu tại Việt Nam 18

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 20

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 20

2.2.PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 21

2.2.1.Phương pháp nghiên cứu 21

2.2.2.Phương pháp chọn mẫu nghiên cứu 21

2.2.3.Quy trình nghiên cứu và nội dung nghiên cứu 22

2.3 CHỈ TIÊU NGHIÊN CỨU 24

2.3.1 Phân tích phác đồ hóa chất được sử dụng 24

2.3.2 Phân tích các biến cố bất lợi trên bệnh nhân 24

2.4 CÁC CĂN CỨ SỬ DỤNG ĐỂ PHÂN TÍCH TÍNH HỢP LÝ TRONG SỬ DỤNG THUỐC 25

2.4.1 Sự chênh lệch giữa liều dùng thực tế với liều dùng lý thuyết của các hóa chất 25

2.4.2 Phân tích tính hợp lý về cách dùng của các phác đồ hóa chất được sử dụng 25

2.4.3 Phân tích tính hợp lý về phác đồ chống nôn 26

2.5 MỘT SỐ QUY ĐỊNH TRONG NGHIÊN CỨU 26

2.6 PHƯƠNG PHÁP XỬ LÝ SỐ LIỆU 27

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 28

3.1 PHÂN TÍCH PHÁC ĐỒ HÓA CHẤT ĐƯỢC SỬ DỤNG 28

3.1.1 Đặc điểm mẫu nghiên cứu 28

3.1.2 Tổng kết các đợt điều trị hóa chất trong nghiên cứu theo phác đồ và chu kỳ 29

3.1.3 Đặc điểm bệnh nhân lựa chọn phác đồ điều trị đầu tiên và giai đoạn bệnh 29

3.1.4 Phân tích liều dùng của các hóa chất 30

3.1.5 Phân tích cách dùng các phác đồ hóa chất 31

3.2 PHÂN TÍCH CÁC BIẾN CỐ BẤT LỢI TRÊN BỆNH NHÂN 34

3.2.1 Phân tích các biến cố cận lâm sàng trên bệnh nhân 34

3.2.2 Phân tích các biến cố lâm sàng trên bệnh nhân 37

3.2.3 Xử trí các biến cố bất lợi 44

CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN 50

4.1 PHÂN TÍCH PHÁC ĐỒ HÓA CHẤT ĐƯỢC SỬ DỤNG 50

4.1.1 Đặc điểm mẫu nghiên cứu 50

4.1.2 Đặc điểm bệnh nhân lựa chọn phác đồ đầu tiên và giai đoạn bệnh 52

4.1.3 Phân tích liều dùng của các phác đồ hóa chất 53

4.1.4 Phân tích sự phù hợp về đường dùng và thời gian truyền của các hóa chất 55

4.1.5 Phân tích sự phù hợp về dung môi truyền 56

4.2 PHÂN TÍCH CÁC BIẾN CỐ BẤT LỢI TRÊN BỆNH NHÂN 57

4.2.1 Phân tích các biến cố cận lâm sàng trên bệnh nhân 57

4.2.2 Phân tích các biến cố lâm sàng trên bệnh nhân 59

4.2.3 Xử trí các biến cố bất lợi 62

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 65 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

ADE Adverse drug events Biến cố bất lợi của thuốc ALAT Alanin amino transferase

ASAT Aspartat amino transferase

BSA Body surface area Diện tích bề mặt cơ thể

CTCAE Commom Terminology

Criteria for Adverse Events

Tiêu chí chung cho các phản ứng bất lợi

G-CFS Granulocyte Colony

Stimulating Factors Yếu tố kích thích bạch cầu hạt

ESMO European Society for Medical

TME Total mesorectal excision Cắt bỏ toàn bộ mặc treo

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1 Phân loại giai đoạn bệnh theo TNM theo AJCC 2010 5

Bảng 1.2 Phác đồ hóa trị bổ trợ UTĐTT theo NCCN 2018 12

Bảng 2.1 Mức độ gây nôn của các hóa chất điều trị UTĐTT 26

Bảng 3.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 28

Bảng 3.2 Đặc điểm lựa chọn phác đồ điều trị và giai đoạn bệnh 30

Bảng 3.3 Đặc điểm dung môi truyền của các hóa chất 32

Bảng 3.4 Tỷ lệ phù hợp về thời gian truyền của các hóa chất 32

Bảng 3.5 Các đợt truyền 5-FU có thời gian truyền chưa phù hợp 33

Bảng 3.6 Tỷ lệ số BN và số đợt điều trị gặp ADE cận lâm sàng 34

Bảng 3.7 Phân độ độc tính các ADE cận lâm sàng 35

Bảng 3.8 Tỷ lệ các ADE cận lâm sàng theo phác đồ điều trị 36

Bảng 3.9 Tổng kết số BN và số đợt điều trị gặp ADE trên lâm sàng 38

Bảng 3.10 Phân độ độc tính của các ADE trên lâm sàng 40

Bảng 3.11 Các ADE trên lâm sàng theo thời điểm nội trú và ngoại trú 41

Bảng 3.12 Tỷ lệ các biến cố bất lợi theo phác đồ điều trị 43

Bảng 3.13 Tỷ lệ các thuốc dùng phối hợp để xử trí các ADE 44

Bảng 3.14 Đặc điểm phác đồ dự phòng nôn 45

Bảng 3.15 Biện pháp sử dụng G-CSF trong điều trị giảm BCTT 47

Bảng 3.16 Biện pháp ngưng/giảm liều hóa trị 48

DANH MỤC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

Sơ đồ 2.1 Quy trình nghiên cứu 22

Hình 3.1 Các đợt điều trị hóa chất theo phác đồ và chu kỳ 29

Hình 3.2 Đặc điểm về liều dùng của các hóa chất 31

Hình 3.3 5 ADE có tỷ lệ gặp trên số đợt điều trị nhiều nhất 39

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư đại trực tràng là một trong những bệnh ung thư phổ biến trên thế giới Theo thống kê của cơ quan nghiên cứu ung thư quốc tế IACR (Globocan) năm 2018, ung thư đại trực tràng đứng thứ 3 thế giới về tỷ lệ mắc mới sau ung thư phổi và ung thư vú với 10,2% trong tổng số các bệnh ung thư, và tỷ lệ tử vong thuộc hàng thứ 2 sau ung thư phổi với 9,5% bệnh nhân tử vong do ung thư [77] Tại Việt Nam, ung thư đại trực tràng (UTĐTT) là loại ung thư phổ biến thứ 5 ở cả 2 giới về tỷ lệ mắc mới (chiếm 8,9%) [78]

Trong điều trị ung thư đại trực tràng, có nhiều cách thức như phương pháp phẫu thuật, xạ trị, thì hóa trị đóng một vai trò quan trọng trong điều trị bổ trợ, ngăn chặn tái phát, di căn hay trong những trường hợp khối u đại trực tràng không thích hợp để phẫu thuật Trên thế giới, nhiều nghiên cứu và thử nghiệm lâm sàng chứng minh đƣợc lợi ích của hóa trị bổ trợ sau phẫu thuật đối với ung thư đại tràng giai đoạn II nguy cơ cao và giai đoạn III [35] Nhiều nghiên cứu đa trung tâm tiến hành thử nghiệm điều trị hóa chất bổ trợ ung thư đại tràng giai đoạn II, nhằm xác định vai trò của hóa trị liệu và tìm ra các phác đồ thích hợp cho điều trị bổ trợ ung thư đại tràng giai đoạn II [57]

Các hóa chất điều trị ung thư chủ yếu là các nhóm thuốc gây độc tế bào, khoảng điều trị hẹp, khi trong quá trình sử dụng ghi nhận nhiều biến cố bất lợi từ nhẹ đến nặng, gây ảnh hưởng nhiều đến chất lượng cuộc sống của bệnh nhân, thậm chí gây tử vong Do đó, khi điều trị ung thư đại trực tràng bằng hóa trị liệu cần được theo dõi, giám sát chặt chẽ về liều dùng, cách dùng để giảm thiểu các biến cố bất lợi và xử trí

kịp thời các biến cố bất lợi cho bệnh nhân

Trung tâm Ung bướu - Bệnh viện đa khoa tỉnh Thái Bình có tiền thân là khoa Ung Bướu, sau đó được nâng cấp lên thành Trung tâm Ung bướu vào năm 2017 với

150 giường bệnh Nơi đây hàng năm tiếp nhận rất nhiều lượt bệnh nhân UTĐTT tới khám và điều trị Theo thống kê của phòng Kế hoạch tổng hợp, trong 5 tháng đầu năm 2018, tỷ lệ bệnh ung thư đường tiêu hóa là cao nhất trong các đợt điều trị các bệnh ung thư (chiếm 44,1% tổng số đợt điều trị) Trong đó ung thư đại trực tràng chiếm tỷ lệ nhiều nhất trong các đợt điều trị bệnh ung thư đường tiêu hóa (55,7%)

Tại Trung tâm, hiện đã và đang sử dụng các phác đồ hóa chất điều trị ung UTĐTT Trước tình hình trên, việc tổng kết lại tình hình sử dụng thuốc và theo dõi các biến cố bất lợi của bệnh nhân là thật sự cần thiết để nâng cao hiệu quả điều trị và chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân UTĐTT Vì thế nhóm nghiên cứu thực hiện đề tài

“Phân tích tình hình sử dụng thuốc trên bệnh nhân ung thư đại trực tràng tại Trung tâm ung bướu - Bệnh viện đa khoa tỉnh Thái Bình” với các mục tiêu:

1 Phân tích tính phù hợp về liều dùng và cách dùng của phác đồ FOLFOX4, XELOX trong điều trị bổ trợ UTĐTT tại Trung tâm Ung bướu Bệnh viện đa khoa tỉnh Thái Bình.

2 Phân tích các biến cố bất lợi của thuốc (ADE) ghi nhận được thông qua hoạt động giám sát tích cực về mức độ độc tính, thời điểm ghi nhận biến cố, phác

đồ điều trị và các phương thức xử trí

Chúng tôi mong rằng kết quả của đề tài sẽ góp một phần nhỏ cho các bác sỹ

và dược sỹ lâm sàng tại bệnh viện trong việc sử dụng thuốc hợp lý, đồng thời phát hiện kịp thời các biến cố bất lợi xảy ra trong suốt quá trình điều trị và có biện pháp

xử trí phù hợp, góp phần nâng cao chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân

CHƯƠNG I TỔNG QUAN 1.1 TỔNG QUAN VỀ BỆNH UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG

1.1.1 Dịch tễ bệnh ung thư đại trực tràng

1.1.1.1 Dịch tễ bệnh ung thư đại trực tràng trên thế giới

Tại Hoa Kỳ, ung thư đại trực tràng là bệnh ung thư đứng thứ tư trong số các bệnh ung thư về tỷ lệ mắc mới ở cả 2 giới (chiếm 7,3%), với số bệnh nhân nam mắc mới là 80.829, số bệnh nhân nữ mắc mới là 74.269 [76]

Tỷ lệ mắc bệnh ung thư trực tràng ở Liên minh châu Âu là khoảng 125.000 mỗi năm, tương ứng với 35% tổng số bệnh ung thư đại trực tràng, phản ánh 15 - 25 trường hợp /100.000 dân mỗi năm và được dự đoán sẽ tăng thêm ở cả hai giới tính

Tỷ lệ tử vong là 4 - 10/100.000 dân mỗi năm Độ tuổi trung bình lúc chẩn đoán là xấp

xỉ 70 tuổi, nhưng dự đoán cho thấy con số này sẽ tăng lên trong tương lai [33]

1.1.1.2 Dịch tễ bệnh ung thư đại trực tràng tại Việt Nam

Tại TP.HCM, theo kết quả ghi nhận ung thư quần thể năm 2007 - 2011, UTĐTT đứng hàng thứ ba ở nam với tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi là 16,2/100.000; ở nữ giới đứng hàng thứ tư với tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi là 8,8/100.000 [8]

Theo dữ liệu từ GLOBOCAN năm 2018, tại Việt Nam số bệnh nhân nam mắc mới là 7.607, số bệnh nhân nữ mắc mới là 7.126 bệnh nhân [78]

1.1.2 Phân loại giai đoạn bệnh ung thư đại trực tràng

Xếp giai đoạn theo Dukes (1932) và Astler – Coller (1954), Modified Astler – Coller có nhiều hạn chế do không đánh giá đủ mức độ, số lượng hạch di căn Hiện nay các nhà ung thư học áp dụng hệ thống xếp giai đoạn TNM của AJCC/UICC để thống nhất trong việc trao đổi thông tin

Xếp hạng lâm sàng TNM theo AJCC 2010 [30]

T: U nguyên phát

Tx: U nguyên phát không đánh giá được

T0: Không có bằng chứng của u nguyên phát

Tis: Ung thư biểu mô tại chỗ (carcinoma insitu): u còn khu trú tại biểu mô hoặc xâm lấn lớp cơ niêm

T1: U xâm lấn lớp dưới niêm

T2: U xâm lấn đến lớp cơ thành ruột

T3: U xâm lấn xuyên lớp cơ đến lớp dưới thanh mạc hay đến mô xung quanh đại tràng hoặc trực tràng không có phúc mạc bao phủ

T4a: U xâm lấn ra tới bề mặt thanh mạc

T4b: U xâm lấn trực tiếp đến cấu trúc xung quanh hay cơ quan khác

N1c: U hiện diện ở dưới thanh mạc, mạc treo hoặc mô xung quanh không phải

cơ của đại trực tràng và không có di căn hạch vùng

N2: Có ≥ 4 hạch di căn

N2a: Di căn 4 - 6 hạch

N2b: Di căn ≥ 7 hạch

M: Di căn xa

Mx: Sự hiện diện của di căn xa không thể đánh giá được

M0: Không có di căn xa

M1: Có di căn xa

M1a: Di căn 1 cơ quan hoặc vị trí

M1b: Di căn từ 2 cơ quan hay vị trí trở lên

Bảng 1.1 Phân loại giai đoạn bệnh theo TNM theo AJCC 2010 [30]

- Xạ trị triệt căn

+ Xạ trị tiền phẫu giúp thu nhỏ kích thước khối u, làm tổn thương khu trú lại, giảm mức độ xâm lấn, giảm giai đoạn bệnh từ đó giúp phẫu thuật thuận lợi hơn [7] + Xạ trị hậu phẫu: diệt những tế bào ung thư còn sót

+ Hóa xạ trị triệt căn: áp dụng cho UTĐTT không mổ được hoặc có chống chỉ định mổ

- Xạ trị tạm thời: giảm đau, chống chảy máu, chống chèn ép [10]

1.2.3 Hóa trị và vai trò với ung thư giai đoạn II, III

Hóa trị là phương pháp sử dụng các thuốc gây độc tế bào nhằm tiêu diệt các tế bào ác tính trong cơ thể người bệnh ung thư [6]

Hiện tại hóa trị bổ trợ có vai trò rõ ràng và đáng tin cậy cho ung thư giai đoạn III, nhưng vai trò của nó trong giai đoạn II vẫn còn đang bàn cãi [70]

UTĐTT giai đoạn III: có nhiều công trình nghiên cứu cho thấy hóa trị bổ trợ

có vai trò làm giảm tỷ lệ tái phát và tăng thời gian sống thêm [59]

UTĐTT giai đoạn II: chỉ định hóa trị bổ trợ chưa được khuyến cáo rộng rãi Khuynh hướng khuyên nên hóa trị bổ trợ cho những trường hợp có nguy cơ cao như:

u T4, thủng hoặc tắc ruột, không đánh giá đủ tình trạng hạch vùng, độ mô học biệt hóa kém, có xâm lấn khoang lympho mạch máu [59]

1.2.4 Đặc điểm một số hóa chất điều trị UTĐTT

* Oxaliplatin

Là một thuốc chống ung thư chứa platin, thuộc nhóm alkyl hóa Oxaliplatin được biến đổi không thông qua enzym trong dịch sinh lý thành một số phức hợp có hoạt tính nhất thời, bao gồm monoaquo DACH platin và diaquo DACH platin bằng cách chuyển chỗ ligand oxalate Các phức hợp này liên kết đồng hóa trị với chuỗi base đặc hiệu của DNA tạo thành liên kết chéo với DNA Các liên kết chéo này ức chế DNA sao chép và phiên mã Sự hiện diện của DACH của oxaliplatin có thể góp phần lớn vào ức chế tổng hợp DNA [4], [74]

Tác dụng không mong muốn của oxaliplatin

- Độc tính thần kinh (dị cảm, khó chịu), thời gian và mức độ trầm trọng của bệnh tăng theo liều Rối loạn thần kinh cảm giác xảy ra trên đa số các bệnh nhân dùng

phác đồ phối hợp oxaliplatin với 5-FU và leucovorin để điều trị bổ trợ ung thư đại trực tràng [4], [74]

- Thần kinh trung ương: mệt mỏi, sốt, đau đầu, mất ngủ, chóng mặt

- Có thể gây dị ứng trên các bệnh nhân có tiền sử dị ứng platin

- Tiêu hóa: buồn nôn, tiêu chảy, nôn, đau bụng, táo bón, chán ăn, khó tiêu, đầy hơi

- Hệ tạo máu: thiếu máu, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu, giảm bạch cầu trung tính

- Gan: tăng ASAT, tăng ALAT, tăng bilirubin toàn phần

- Thận trọng trên bệnh nhân suy thận

* Fluorouracil

Fluorouracil là thuốc chống ung thư nhóm chống chuyển hóa pyrimidin có fluor Khi fluorouracil chuyển hóa theo con đường đồng hóa, thuốc phong bế phản ứng methyl hóa acid deoxyuridylic thành acid thymidilic Do đó fluorouracil cản trở tổng hợp acid deoxyribonucleic (DNA) và ức chế ở mức độ kém hơn sự tạo thành acid ribonucleic (RNA) DNA và RNA cần thiết cho sự phân chia và phát triển tế bào, mà fluorouracil lại gây thiếu hụt thymin, nên làm cho sự phát triển mất cân bằng

và tế bào bị chết Hiệu quả thiếu hụt DNA và RNA càng rõ nét ở các tế bào phát triển nhanh và tốc độ fluorouracil thâm nhập vào tế bào càng nhanh Fluorouracil tác động đặc hiệu lên pha S của chu kỳ phân bào [4], [71]

Tác dụng không mong muốn của fluorouracil

- Rối loạn máu và hệ thống bạch huyết: suy tủy (giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu), mất bạch cầu hạt, thiếu máu

- Điều trị fluorouracil toàn thân có liên quan đến nhiều loại độc tính mắt khác nhau

- Rối loạn tiêu hóa: tiêu chảy, buồn nôn và nôn, chán ăn, viêm miệng (bao gồm đau nhức, ban đỏ hoặc loét khoang miệng hoặc khó nuốt), viêm thực quản

- Rối loạn da và mô dưới cơ: rụng tóc Khi dùng 5-FU liều cao bolus hoặc điều trị liên tục kéo dài có thể gặp hội chứng tay chân

- Tim: thay đổi điện tim, đau thắt ngực [4], [71]

* Calcium folinat (Leucovorin)

Acid folinic là dẫn xuất 5 - formyl của acid tetrahydrofolic, dạng có hoạt tính của acid folinic Acid folinic tham gia như một đồng yếu tố của thymidylat

synthetase, enzym chủ chốt trong tổng hợp DNA Acid folinic là một chất đối kháng hóa sinh và được dùng chủ yếu làm thuốc giải độc các thuốc kháng acid folic Acid folinic được dùng làm thuốc phụ trợ cho fluorouracil trong điều trị ung thư đại trực tràng [4], [72].

* Capecitabin

Capecitabin là một carbamat fluoropyrimidine không gây độc tế bào, có chức năng như một tiền chất của 5-FU Vào cơ thể capecitabin bị thủy phân ở gan bằng 5-deoxy-5-fluorouridin rồi thành 5-fluorouracil ở các mô [4], [73]

Tác dụng không mong muốn của capecitabin:

- Rối loạn tiêu hóa: tiêu chảy, buồn nôn, nôn, đau bụng, viêm miệng

- Hội chứng tay chân

- Mệt mỏi, suy nhược, chán ăn

- Nhóm 2: phác đồ kết hợp tương tự như vậy cộng với oxaliplatin (85mg/m2 ngày 1, chu kỳ 2 tuần), gọi là phác đồ FOLFOX4

Với thời gian theo dõi 38 tháng, sống thêm không bệnh 3 năm của nhóm 2 cao hơn nhóm 1 (78% so với 73%) và có ý nghĩa thống kê cao ở giai đoạn III (72% so với 65%), riêng ở giai đoạn II thì không đáng kể (87% so với 84%) Sống thêm không bệnh tương tự ở cả 2 nhóm (88% và 87%) [21]

Sau 82 tháng theo dõi trung bình, tỷ lệ sống thêm không bệnh 5 năm không mắc bệnh hơn đáng kể với FOLFOX (73% so với 67%) [22] Tỷ lệ sống thêm không bệnh 6 năm cao hơn đáng kể, cả trong toàn bộ nhóm (79% so với 76%, p = 0,046) và

ở những người có giai đoạn III (73% so với 69%, p = 0,023) Lợi ích sống sót của oxaliplatin được duy trì khi theo dõi lâu dài ở những người mắc bệnh giai đoạn III, tỷ

lệ sống sót sau 10 năm là 67% so với 59% (p = 0,016) nhưng không thấy ở những bệnh nhân giai đoạn II (sống sót 10 năm 78% so với 80 %) [23]

Dựa trên những kết quả đầu tiên của thử nghiệm MOSAIC, FOLFOX4 đã được phê duyệt điều trị UTĐTT giai đoạn III

Phác đồ XELOX

Các nghiên cứu cũng chứng minh vai trò của capecitabin kết hợp với oxaliplatin làm cải thiện thời gian sống thêm cho bệnh nhân ung thư đại tràng giai đoạn III Thử nghiệm lâm sàng pha III đa trung tâm NO19168, thực hiện hóa trị bổ trợ trên 1.886 bệnh nhân ung thư biểu mô đại tràng giai đoạn III sử dụng oxaliplatin kết hợp với capecitabin 8 chu kỳ so với 5-FU/LV 6 chu kỳ như sau:

- Nhóm 1: truyền nhanh 5-FU + LV theo phác đồ “de Gramont” (leucovorin 200mg/m2 trong 2 giờ, sau đó tiêm tĩnh mạch nhanh 5-FU 400mg/m2 và sau đó truyền 5-FU 600mg/m2 trong 22 giờ, lặp lại mỗi 2 tuần)

- Nhóm 2: phác đồ kết hợp capecitabin liều 1000mg/m2/ uống ngày 2 lần trong 14 ngày cộng với oxaliplatin (130mg/m2 ngày 1, chu kỳ 3 tuần), gọi là phác đồ XELOX

Với thời gian theo dõi trung bình 55 tháng, sống thêm không bệnh 3 năm, 4 năm, 5 năm của nhóm 2 cao hơn nhóm 1 lần lượt là 70,9% và 66,5%, 68,4% và 62,3%, 66,1% và 59,8%), sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p = 0,0045) Sống thêm không bệnh 5 năm ở nhóm 2 là 77,6% so với 74,2% ở nhóm 1, sự khác biệt ghi nhận chưa có ý nghĩa thống kê (p = 0,1486) [36]

1.2.6 Một số hướng dẫn hóa trị bổ trợ UTĐTT

1.2.6.1 Phác đồ tiêu chuẩn theo hướng dẫn chẩn đoán và điều trị UTĐTT của Bộ Y

+ Ung thư kém biệt hóa

+ U xâm lấn mạch máu, bạch huyết hoặc thần kinh ngoại biên, mô bệnh học là loại ung thư kém biệt hóa

Phác đồ

- Phác đồ FOLFOX có kết quả tốt hơn so với 5-FU/Leucovorin đối với bệnh giai đoạn

III

- Phác đồ hóa trị thường sử dụng là một trong các phác đồ sau đây:

+ FUFA (Mayor Clinic)

FOLFOX và XELOX là các phác đồ được ưa chuộng

Nếu thể trạng bệnh nhân rất yếu có thể dùng phác đồ capecitabine đơn thuần

Thời điểm và liệu trình

- Hóa trị bổ trợ nên được bắt đầu càng sớm càng tốt, từ tuần thứ 3 đến tuần 12 sau mổ Nếu điều trị bị trì hoãn trên 12 tuần, việc điều trị nên căn cứ dựa trên cá thể với ước lượng tương đối lợi ích thu được so với độc tính khi điều trị

- Bệnh nhân phẫu thuật nội soi, điều trị bổ trợ thậm chí có thể tiến hành sớm hơn

- Hóa trị bổ trợ nên được duy trì trong vòng 6 tháng

+ Panitumumab: tương tự cetuximab với đích là EGFR

 Điều trị ung thư trực tràng

Hóa trị bổ trợ

- Hóa trị bổ trợ được chỉ định cho ung thư trực tràng giai đoạn II, III có yếu tố nguy

cơ cao: tắc ruột, thủng, vỡ u, số lượng hạch vét được < 12 hạch, diện cắt dương tính,

u xâm lấn mạch máu, bạch huyết hoặc thần kinh ngoại biên, mô bệnh học là loại ung thư kém biệt hóa

- Phác đồ điều trị bổ trợ: phác đồ FOLFOX4 12 chu kỳ (14 ngày) hoặc 6 chu kỳ (28 ngày) hoặc phác đồ XELOX 6 chu kỳ, nếu thể trạng bệnh nhân rất yếu có thể dùng phác đồ capecitabine đơn thuần

- Nhóm người bệnh sau không cần điều trị bổ trợ:

+ Giai đoạn II có yếu tố nguy cơ thấp (UTTT cao pT3N0 sau phẫu thuật TME vét được trên 12 hạch và diện cắt hoàn toàn âm tính)

+ Nhóm người bệnh không đáp ứng với hóa xạ tiền phẫu

- Với người bệnh cao tuổi: người bệnh cao tuổi hoặc thể trạng kém, nên cân nhắc giảm liều

- Thời điểm cần hóa trị bổ trợ: Hóa trị bổ trợ nên được điều trị càng sớm càng tốt, sau

mổ từ 4 tới 8 tuần Không nên hóa trị khi chưa hồi phục sau phẫu thuật hoặc đang

có biến chứng hậu phẫu

- Thời gian hóa trị: Tổng thời gian điều trị nên kéo dài từ 5,5 - 6 tháng bao gồm cả điều trị tiền phẫu, phẫu thuật, bổ trợ Nếu người bệnh đã được điều trị hóa xạ tiền phẫu, hóa trị bổ trợ nên kéo dài từ 4 - 4,5 tháng Nếu người bệnh chưa điều trị tiền phẫu, điều trị bổ trợ nên kéo dài từ 5,5 - 6 tháng

1.2.6.2 Phác đồ tiêu chuẩn theo hướng dẫn của NCCN 2018

Bảng 1.2 Phác đồ hóa trị bổ trợ UTĐTT theo NCCN 2018 [55]

Giai đoạn bệnh - Điều trị hóa

trị bổ trợ

Theo dõi

- Giai đoạn T1, N0, M0:

Không điều trị hóa trị bổ trợ

Soi đại tràng trong 1 năm:

- Nếu có ACA (*), lặp lại trong 1 năm Nếu không có ACA, lặp lại trong 3 năm,

sau đó theo dõi mỗi 5 năm

- Giai đoạn T2, N0, M0:

Không điều trị hóa trị bổ trợ

- Giai đoạn T3, N0, M0: Cân nhắc

Capecitabin hoặc

5-FU/leucovorin

- Theo dõi bệnh sử và lâm sàng mỗi 3 - 6 tháng trong vòng 2 năm, sau đó theo dõi mỗi 6 tháng trong vòng 5 năm

- Theo dõi CEA mỗi 3 - 6 tháng trong vòng

2 năm, sau đó mỗi 6 tháng trong vòng 5 năm

- CT ngực/bụng/xương chậu hàng năm trong vòng 5 năm với bệnh nhân có nguy

cơ tái phát cao

- Soi đại tràng trong 1 năm nếu không có soi đại tràng tiền phẫu thuật, soi trong 3-

6 tháng nếu có ACA (lặp lại trong 1 năm), nếu không có ACA (lặp lại trong 3 năm, sau đó là mỗi 5 năm)

- PET-CT không được khuyến cáo làm định

kỳ

- Giai đoạn T3, N0, M0 ( có

nguy cơ tái phát cao hoặc T4, N0,

M0): Capecitabin hoặc 5-FU hoặc

FOLFOX hoặc XELOX

Giai đoạn T bất kỳ, N1-2,

M0: FOLFOX hoặc XELOX có

thể bao gồm FLOX hoặc

capecitabin hoặc 5-FU/

leucovorin

ACA: Advanced colorectal adenoma: Mô tả polyp ĐTT có đường kính lớn

hơn 1 cm và/ hoặc thành phần có lông nhung và/hoặc loạn sản nặng [18]

1.3 CÁC ADE THƯỜNG GẶP KHI SỬ DỤNG HÓA TRỊ LIỆU UNG THƯ 1.3.1 Khái niệm biến cố bất lợi của thuốc (ADE)

Biến cố bất lợi của thuốc (ADE) là những tai biến phát sinh từ can thiệp y tế

có liên quan đến thuốc hoặc có thể hiểu đơn giản là những tai biến phát sinh từ việc

sử dụng thuốc [28] Như vậy, biến cố bất lợi khi dùng thuốc là một thuật ngữ rộng, bao gồm tất cả những gì có thể gây bất lợi khi điều trị bằng thuốc Thuật ngữ ADE

có thể bao hàm cả những tai biến, tác hại do thuốc gây ra (ADR và quá liều) và những tác hại do việc dùng thuốc (bao gồm cả việc giảm liều, và bỏ dở trị liệu)

Sai sót trong sử dụng thuốc (ME) được coi là bất kỳ một sự cố có thể gây ra hoặc dẫn đến việc sử dụng thuốc không đúng hay gây hại cho người bệnh trong quá trình sử dụng thuốc của người thầy thuốc, bệnh nhân, người hướng dẫn sử dụng mà

có thể phòng tránh được Những sự cố này có thể liên quan đến các thao tác chuyên môn, các sản phẩm y tế, hệ thống hoặc quá trình như: kê đơn, thông tin của đơn thuốc, ghi nhãn, đóng gói, cách gọi tên, pha chế, cấp phát, cách quản lý hướng dẫn, theo dõi

và sử dụng thuốc ME gặp nhiều hơn ADE nhưng lại ít gây tác hại hơn [54]

ADR là những tác hại do thuốc gây ra khi dùng ở liều thông thường và là quan tâm hàng đầu của các cơ quan quản lý dược phẩm và giám sát hậu mãi; ADE là những tác hại do việc dùng thuốc gây ra, bao gồm cả ADR và những tác hại do những sai sót trong quá trình sử dụng thuốc ADE là mục tiêu của những nỗ lực lớn hơn để cải thiện sự an toàn cho bệnh nhân

1.3.2 Một số ADE thường gặp khi sử dụng hóa trị liệu ung thư

Hầu hết các hóa chất điều trị ung thư là các chất gây độc với tế bào Nó không chỉ tiêu diệt các tế bào ung thư mà còn gây độc với các tế bào lành gây độc tính lên các cơ quan

1.3.2.1 ADE trên hệ tạo máu

Ức chế tủy xương là một TDKMM hay gặp trong hóa trị liệu ung thư

Thông thường, tác dụng ức chế tủy xương của một đợt hóa trị chỉ kéo dài tạm thời Các thay đổi xảy ra sau một vài ngày điều trị và đạt đỉnh trong vòng 10 đến 14 ngày rồi hồi phục dần trong tuần sau đó hoặc lâu hơn Quá trình sản sinh bạch cầu rất nhạy cảm với sự ức chế tủy xương trong khi sự thay đổi ở hồng cầu và tiểu cầu diễn

ra chậm hơn và thường chỉ xuất hiện sau một vài đợt điều trị [60]

Bạch cầu bắt đầu hạ sau 5 - 7 ngày kể từ lúc truyền hóa chất và đạt giới hạn dưới trong vòng 2 tuần sau trị liệu Vào tuần thứ 3, số lượng bạch cầu hồi phục trở lại tuy nhiên sẽ nhiều hoặc ít hơn bình thường

Thiếu máu do hạ hồng cầu, được định nghĩa là khi nồng độ Hb < 10g/dl, ước tính xảy ra ở khoảng 20% đến 60% BN điều trị hóa chất, có thể dẫn đến triệu chứng như mệt mỏi, da xanh, chóng mặt, nhức đầu [62]

1.3.2.2 ADE trên hệ tiêu hóa

Viêm miệng

Những bệnh nhân ung thư đại trực tràng tiến triển được điều trị bằng liệu pháp

có chứa 5-FU có nguy cơ mắc viêm miệng nặng [17] Tuổi, tình trạng suy dinh dưỡng của BN là các yếu tố liên quan đến nguy cơ viêm miệng [62] Triệu chứng khởi phát của viêm là niêm mạc miệng tấy đỏ trong tuần điều trị đầu tiên, sau đó xuất hiện các vết loét với kích thước có thể tăng dần đi kèm với cơn đau dữ dội gây ảnh hưởng đến việc ăn uống và vệ sinh răng miệng của bệnh nhân Nó cũng tác động đến cả vị giác, làm thay đổi vị giác của bệnh nhân hoặc khiến cho họ mất vị giác trong suốt quá trình trị liệu Quá trình khỏi bệnh diễn ra trong vòng 2 - 4 tuần sau trị liệu và không để lại

di chứng [43]

Nôn và buồn nôn

Nôn và buồn nôn: mức độ nôn phụ thuộc vào liều thuốc, liệu trình, và cách dùng thuốc: oxaliplatin gây nôn vừa, 5-FU gây nôn nhẹ,…[56]

Tiêu chảy và táo bón

Cơ chế của táo bón chưa rõ ràng còn tiêu chảy có liên quan đến sự thay đổi diện tích bề mặt biểu mô hấp thu và tiêu hóa Ngoài ra sự phát triển quá mức của các vi khuẩn cũng được báo cáo như một nguyên nhân quan trọng gây ra tiêu chảy Các hóa chất 5-FU, capecitabin đều có khả năng gây tiêu chảy, oxaliplatin có thể gây táo bón hoặc tiêu chảy [50]

1.3.2.3 ADE trên da, móng, tóc

Có rất nhiều độc tính trên da, móng, tóc do hóa trị liệu đã được mô tả trong các tài liệu như rụng tóc, sạm da, đen móng, đỏ mặt, mẩn ngứa, thoát mạch, nhạy cảm với các bức xạ ánh sáng…[40]

Tăng sắc tố là một ADR thường gặp của hóa chất chống ung thư Tăng sắc tố

có thể xảy ra tại vùng da tiêm truyền hoặc nhiều nơi khác Móng, màng nhày và răng cũng có thể bị thay đổi màu sắc [19]

1.3.2.3 ADE trên gan, thận

Hóa chất điều trị ung thư có thể gây ra hầu hết các loại tổn thương gan đã được biết như hoại tử, gan nhiễm mỡ, xơ gan, ứ mật và tổn thương mạch máu [41] Rối loạn chức năng gan được đặc trưng bằng sự tăng nồng độ các enzyme gan

Những thay đổi thận được biểu hiện bằng viêm bàng quang xuất huyết, thiểu niệu, tiểu khó, tăng creatinin và đau lưng

1.3.2.4 Rối loạn toàn thân

Bệnh nhân ung thư điều trị hóa chất có thể gặp các rối loạn toàn thân như mệt mỏi, sốt, rét run, ra mồ hôi, mất ngủ…Mệt mỏi là một trong những triệu chứng thường gặp nhất của ung thư và hóa trị Với triệu chứng này bệnh nhân có thể cảm thấy kiệt sức, yếu ớt, mất năng lượng, giảm khả năng hoạt động thể lực cũng như trí tuệ, khó khăn trong suy nghĩ và tập trung, hay quên Triệu chứng mệt mỏi mà bệnh nhân ung thư cảm thấy rất khác so với sự mệt mỏi của cuộc sống thường ngày Nó không liên quan đến hoạt động và không khỏi khi nghỉ ngơi hoặc ngủ, cũng không tương ứng với mức độ gắng sức của bệnh nhân [38]

1.3.2.5 Độc tính trên thần kinh ngoại vi

Bệnh lý thần kinh ngoại vi là độc tính nghiêm trọng của nhiều hóa chất như alcaloid dừa cạn, dẫn chất taxan và hợp chất platin Bệnh lý thần kinh ngoại vi là một bệnh hệ thống có tổn thương các dây thần kinh ngoại vi xa và đối xứng, gây ảnh hưởng tiêu cực đến chất lượng cuộc sống của bệnh nhân Các triệu chứng dai dẳng của bệnh có thể gây đau, ảnh hưởng đến khả năng vận động (như mặc quần áo, lái xe, làm việc nhà) và ảnh hưởng đến sức khỏe tinh thần của người bệnh [52]

Biểu hiện của bệnh lý thần kinh ngoại vi thay đổi tùy thuộc vào loại sợi thần kinh bị ảnh hưởng Tổn thương trên thần kinh cảm giác có thể biểu hiện như tê, đau nhói, nhức, đau, yếu hoặc bỏng rát trong “tất và găng tay” phân bố khắp chi dưới và bàn tay Các biểu hiện khác về cảm giác bao gồm “đi trên ghim và kim”, thay đổi ngưỡng đau và thay đổi độ nhạy cảm nhiệt độ Tổn thương thần kinh vận động thường biểu hiện thông qua co thắt cơ và teo cơ, kèm theo mất khả năng hoạt động và trương lực cơ Những bệnh nhân này thường gặp khó khăn trong các hoạt động hàng ngày như cài khuy áo hay mở hộp thuốc Bệnh nhân có tổn thương thần kinh tự chủ có thể

gặp hạ huyết áp thế đứng, táo bón và giảm tiết dịch Các triệu chứng này có thể nặng lên sau khi tập thể dục, tắm nước nóng và uống đồ uống có cồn [52]

1.3.3 Biện pháp điều trị hỗ trợ và kiểm soát ADE của hóa trị liệu ung thư

1.3.3.1 Dự phòng nôn và buồn nôn

Nôn, buồn nôn ảnh hưởng đáng kể đến chất lượng cuộc sống của bệnh nhân

và dẫn tới việc tuân thủ điều trị kém Ngoài ra, nôn và buồn nôn còn gây ra mất cân bằng chuyển hóa, thiếu hụt dinh dưỡng, chán ăn, giảm thể trạng, mệt mỏi, giảm khả năng tự chăm sóc bản thân… của bệnh nhân [56]

Nôn và buồn nôn do hóa trị liệu được chia thành 3 loại:

- Nôn cấp (acute): xảy ra trong vòng 24h sau khi bắt đầu hóa trị liệu [39]

- Nôn khởi phát muộn (delayed): xảy ra từ sau 24h đến 5 ngày sau khi bắt đầu hóa trị liệu Oxaliplatin là hóa chất có nguy cơ gây nôn muộn [39]

- Nôn sớm (dự đoán trước, ancipatory): xảy ra trước khi điều trị như là một phản xạ có điều kiện ở những bệnh nhân gặp phải tình trạng nôn và buồn nôn đáng

kể trong các chu kỳ trước Có nhiều tác nhân kích thích phản xạ này như mùi vị hay thị giác Tỷ lệ buồn nôn và/hoặc nôn dự đoán trước từ 18 - 57%, thường gặp buồn nôn hơn là nôn [56]

Khi bệnh nhân dùng hóa chất có thể gây nôn và buồn nôn, điều này bị tác động bởi nhiều yếu tố khác nhau Những yếu tố này là cơ sở để bác sĩ và các cán bộ y tế có thể dự đoán được khả năng xảy ra nôn và buồn nôn trên bệnh nhân Yếu tố quan trọng nhất được nhắc đến và cũng được nghiên cứu nhiều nhất, đó nguy cơ gây nôn của hóa chất được sử dụng, cũng như chế độ dùng thuốc Bên cạnh đó, cũng có một số yếu tố tiên lượng khác như yếu tố thuộc về người bệnh, các biện pháp điều trị dùng đồng thời [58]

Liên quan đến nguy cơ gây nôn, các tác nhân hóa trị liệu được phân thành 4 nhóm dựa vào tần suất gặp nôn nếu không được dự phòng [56], [79]:

Mức độ cao: nguy cơ gây nôn > 90%

Mức độ trung bình: nguy cơ gây nôn > 30 - 90% (oxaliplatin)

Mức độ thấp: nguy cơ gây nôn > 10 - 30% (capecitabin, 5-FU)

Mức độ rất thấp: nguy cơ gây nôn <10%

Phác đồ dự phòng nôn được thiết lập dựa trên nguy cơ gây nôn của các phác

đồ hóa trị, trong một phác đồ có các chất có mức độ gây nôn khác nhau thì tính mức

độ gây nôn của phác đồ theo chất có mức độ gây nôn cao hơn [56]

Như vậy phác đồ FOLFOX4 và XELOX sẽ được dự phòng nôn cho phác đồ có nguy cơ gây nôn trung bình (tính theo nguy cơ gây nôn của oxaliplatin), phác đồ cụ thể được trình bày trong phụ lục 2

1.3.3.2 Xử trí giảm bạch cầu

Theo mạng lưới ung thư Quốc gia Mỹ (NCCN), Hiệp hội ung thư Châu Âu (ESMO), tờ HDSD biệt dược gốc đều khuyến cáo sử dụng nhóm thuốc kích bạch cầu trong dự phòng sốt giảm bạch cầu khi sử dụng một số phác đồ có nguy cơ sốt giảm bạch cầu cao sau hóa trị liệu hoặc dùng để điều trị giảm bạch cầu kèm sốt, nhiễm trùng Trong trường hợp giảm bạch cầu đơn độc, đa số phác đồ hóa chất cụ thể khuyến cáo trì hoãn hoặc giảm liều truyền hóa chất chu kỳ kế tiếp và có thể sử dụng như dự

phòng thứ phát từ chu kỳ sau

Theo tờ HDSD biệt dược gốc, khi hạ BCTT với oxaliplatin có thể ngưng điều trị đến khi hồi phục và/ hoặc giảm liều [74] Khi hạ bạch cầu với 5-FU có thể ngưng điều trị tới khi hồi phục [71], hướng dẫn cụ thể được trình bày trong phụ lục 4

1.4 NGHIÊN CỨU TRÊN THẾ GIỚI VÀ TẠI VIỆT NAM VỀ TÌNH HÌNH

SỬ DỤNG THUỐC VÀ ADE TRONG ĐIỀU TRỊ UTĐTT

Đã có nhiều công trình nghiên cứu trên thế giới và tại Việt Nam về tình hình

sử dụng thuốc và các ADE trong điều trị UTĐTT

1.4.1 Một số nghiên cứu trên thế giới

Theo Andre Thierry và cộng sự trên 1.123 bệnh nhân sử dụng phác đồ FOLFOX4, các ADE xuất hiện là: giảm bạch cầu do sốt (1,8%), tiêu chảy độ 3 hoặc

độ 4 (10,8%) [21] Bệnh lý thần kinh ngoại biên xuất hiện ở 92% bệnh nhân dùng FOLFOX, nhưng mức độ nặng (độ 3) chỉ chiếm 13% và thường có thể hồi phục Sau

48 tháng, bệnh lý thần kinh ngoại biên mức độ 1, 2 hoặc 3 ghi nhận được tương ứng với tỷ lệ 12%, 3% và 0,7% [22]

Theo nghiên cứu của Haller Daniel G, Tabernero Josep, và cộng sự, ADE xuất hiện khi sử dụng phác đồ XELOX là: độc tính thần kinh (78%), giảm bạch cầu trung

tính độ 3 hoặc 4 (9%), giảm bạch cầu do sốt (dưới 1%), viêm miệng (dưới 1%) và rụng tóc (4%), độc tính trên thần kinh hơn (78% trong đó 11% độ 3 hoặc 4, hội chứng chân tay độ 3 (5%), giảm tiểu cầu độ 3,4 (5%) [36]

Theo nghiên cứu của Schmoll Hans-Joachim và cộng sự, các độc tính xuất hiện trên bệnh nhân sử dụng phác đồ FOLFOX4 tiêu chảy, rụng tóc và nhiễm độc thần kinh, nôn mửa và hội chứng chân tay [64]

Nghiên cứu của Lu Guochun và cộng sự so sánh hiệu quả và độ an toàn của hai phác đồ FOLFOX4 và XELOX cho thấy, không có sự khác biệt đáng kể về tổng

tỷ lệ các phản ứng bất lợi giữa hai nhóm (p > 0,05) Nhưng giảm bạch cầu trung tính

độ 3, độ 4 ở nhóm sử dụng FOLFOX4 cao hơn XELOX (p < 0,05), tỷ lệ giảm tiểu cầu và hội chứng tay chân ở nhóm sử dụng XELOX cao hơn nhóm FOLFOX4 (p < 0,05) [46]

Cassidy và cộng sự nghiên cứu 350 bệnh nhân UTĐTT di căn, hóa trị phác đồ XELOX, các ADE xuất hiện là: nôn (34%), buồn nôn (22%), ỉa chảy (26%), hội chứng bàn chân bàn tay (16%), giảm bạch cầu hạt (18%), giảm tiểu cầu (12%) [26]

1.4.2 Một số nghiên cứu tại Việt Nam

Theo nghiên cứu của Lại Thị Ngọc Anh tại Bệnh viện đa khoa trung ương Thái Nguyên, đa số các hóa chất được pha trong dung môi phù hợp, thể tích pha truyền phù hợp (trên 90%) Một tỷ lệ nhỏ bệnh nhân có liều dùng của các thuốc thấp hơn so với liều khuyến cáo Nguyên nhân là do các bác sỹ thường làm chẵn liều khi dùng thuốc cho bệnh nhân, và do các hóa chất được dùng trong điều trị UTĐTT thường không có nhiều hàm lượng, nhất là 5-FU chỉ có hai hàm lượng là 250mg và 500mg nên việc hiệu chỉnh liều theo diện tích da cũng trở nên khó khăn hơn Các biến cố bất lợi ghi nhận được nhiều nhất là nôn, buồn nôn, táo bón, giảm hemoglobin, hạ bạch cầu, hạ tiểu cầu [1]

Kết quả nghiên cứu hồi cứu của Mai Hoài Thương trên bệnh nhân UTĐTT tại bệnh viện Đa khoa Đức Giang, phác đồ FOLFOX4 là phác đồ thường được sử dụng nhất Các phác đồ thường được sử dụng với liều thấp hơn liều khuyến cáo Biến cố bất lợi thường gặp nhất là nôn, buồn nôn, tăng men gan Các thuốc chông nôn được

sử dụng là methylprednisolon và ondansetron [15]

Nghiên cứu của Trần Thành Trung tại bệnh viện Hữu Nghị khi sử dụng phác

đồ mFOLFOX6 đã chỉ ra rằng số đợt điều trị được dự phòng thuốc chống nôn theo khuyến cáo của NCCNlà 40,3% Liều 5-FU tiêm bolus đều chưa đạt [16]

Nghiên cứu của Đặng Thị Phượng giám sát tích cực biến cố bất lợi trên bệnh nhân UTĐTT điều trị hóa chất tại Bệnh viện quân đội Trung ương 108, các biến cố bất lợi thường gặp là: buồn nôn, mệt mỏi, tăng ASAT, giảm tiểu cầu, tăng ALAT, phản ứng tại vị trí tiêm, thiếu máu, tiêu chảy, rụng tóc[12]

Theo nghiên cứu của Võ Văn Kha trên bệnh nhân UTĐTT giai đoạn II nguy

cơ cao và giai đoạn III được hóa trị bằng phác đồ XELOX: có 79,4% bệnh nhân bị ảnh hưởng bởi các độc tính, các độc tính thường ở mức độ nhẹ, chỉ có 16,9% độc tính

ở mức độ 3, 4 Độc tính nặng về huyết học như giảm bạch cầu hạt độ 3, 4 là 7,4%, giảm bạch cầu có sốt 1,5%, giảm tiểu cầu độ 3, 4 là 8,8%, giảm huyết sắc tố độ 3, 4

là 0,7% Độc tính trên hệ tiêu hóa, thần kinh, da niêm chủ yếu ở độ nhẹ: nôn, buồn nôn 20,6%, độc tính thần kinh ngoại vi 16,2%, hội chứng bàn tay bàn chân 17,7% [9]

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

Bệnh nhân UTĐTT được nhập viện điều trị hóa chất trong khoảng thời gian từ ngày 1/10/2018 đến hết ngày 31/12/2018

Toàn bộ bệnh án của các bệnh nhân này trong cùng khoảng thời gian từ ngày 1/10/2018 đến hết ngày 31/12/2018 và các bệnh án được hồi cứu về đến chu kỳ điều trị đầu tiên của các bệnh nhân

 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân vào nghiên cứu

Các bệnh nhân thỏa mãn các đặc điểm sau được lựa chọn vào nghiên cứu:

- Bệnh nhân được chẩn đoán xác định là UTĐTT với mã ICD tương ứng là C18 và C20

- Bệnh nhân được chẩn đoán xác định là UTĐTT giai đoạn II nguy cơ cao* và giai đoạn III

- Bệnh nhân có ít nhất một đợt điều trị hóa chất nằm trong khoảng thời gian từ 01/10/2018 đến 31/12/2018

- Bệnh nhân có khả năng giao tiếp, đối thoại trực tiếp

- Bệnh nhân đồng ý tham gia phỏng vấn trực tiếp và ghi nhận thông tin qua điện thoại

Bệnh nhân UTĐTT giai đoạn II nguy cơ cao * là các bệnh nhân có đặc điểm sau:

+ Nhập viện do u gây tắc hoặc thủng

+ Số hạch lấy được < 12 hạch

+ Diện cắt dương tính

+ Ung thư kém biệt hóa

+ U xâm lấn mạch máu, bạch huyết hoặc thần kinh ngoại biên, mô bệnh học

là loại ung thư kém biệt hóa

 Tiêu chuẩn loại trừ

Các bệnh nhân có các đặc điểm sau không được đưa vào nghiên cứu:

- Bệnh nhân có điều trị tia xạ đồng thời

- Bệnh nhân mắc thêm ung thư thứ hai

- Bệnh nhân UTĐTT di căn, tái phát

- Bệnh nhân tử vong trong quá trình điều trị

- Các bệnh nhân có bệnh lý tổn thương thần kinh ngoại biên kèm theo

 Thời gian và địa điểm nghiên cứu

- Địa điểm nghiên cứu: Trung tâm ung bướu bệnh viện đa khoa tỉnh Thái Bình

- Thời gian thực hiện nghiên cứu: Từ tháng 10/2018 đến hết tháng 1/2019

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.2.1 Phương pháp nghiên cứu

- Hồi cứu và tiến cứu mô tả trên bệnh án của các bệnh nhân

- Phỏng vấn tiến cứu trên các bệnh nhân

2.2.2 Phương pháp chọn mẫu nghiên cứu

Phương pháp chọn mẫu và cỡ mẫu nghiên cứu:

Lựa chọn mẫu thuận tiện không xác suất có mục đích theo tiêu chí chọn mẫu của đề tài Chúng tôi không áp dụng công thức tính cỡ mẫu và lựa chọn các bệnh nhân UTĐTT thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ

Kết quả có 72 bệnh nhân được chọn vào mẫu nghiên cứu

Chúng tôi theo dõi tiến cứu các đợt điều trị hóa chất của 72 BN trong khoảng thời gian từ ngày 1/10/2018 đến ngày 31/12/2018 qua phỏng vấn, đồng thời thu thập bệnh án của các bệnh nhân đó trong cùng khoảng thời gian, kết quả thu được 220 đợt truyền hóa chất tiến cứu cùng với 220 bệnh án

Tiếp đến chúng tôi hồi cứu lại toàn bộ bệnh án của 72 bệnh nhân từ chu kỳ đầu tiên Mỗi bệnh nhân có một mã bệnh nhân riêng, mỗi lần nhập viện để điều trị sẽ được lập một bệnh án mới với mã bệnh án mới Các bệnh án của bệnh nhân UTĐTT được lưu trữ tại Trung tâm ung bướu - Bệnh viện đa khoa tỉnh Thái Bình: Từ phần mềm lưu trữ tại phòng kế hoạch tổng hợp, truy xuất lại mã bệnh án của 72 bệnh nhân ứng với các đợt điều trị dựa vào mã bệnh nhân Sau đó chúng tôi tiến hành ghép các bệnh

án cùng đợt điều trị tương ứng của các bệnh nhân dựa trên mã bệnh án và mã bệnh nhân

Kết quả tổng số bệnh án của 72 bệnh nhân thu được từ chu kỳ đầu tiên đến chu

kỳ trong khoảng thời gian tiến cứu thu được là 462 bệnh án, chúng tôi nghiên cứu các nội dung cụ thể trên mẫu đã thu được để giải quyết mục tiêu 1 và mục tiêu 2

2.2.3 Quy trình nghiên cứu và nội dung nghiên cứu

Quy trình nghiên cứu và nội dung nghiên cứu được thể hiện qua sơ đồ 2.1 như sau:

Sơ đồ 2.1 Quy trình nghiên cứu

Phỏng vấn các BNcó các đợt điều trị trong khoảng 1/10/2018 – 31/12/2018

(N=220) Bệnh nhân UTĐTT được đưa vào nghiên cứu (N=72)

Tiêu chuẩn loại trừ Tiêu chuẩn lựa chọn

Hồi cứu lại toàn bộ BA của 72

BN từ chu kỳ hóa trị đầu tiên

dùng, dung môi truyền,

thời gian dùng hóa chất

- Phân độ độc tính các ADE trên lâm sàng

- Các ADE trên lâm sàng theo thời điểm

- Tỷ lệ các ADE theo phác đồ điều trị trên lâm sàng

Giải quyết mục tiêu 1

Giải quyết mục tiêu 2

Quy trình thu thập thông tin từ bệnh án và ghi nhận các ADE cụ thể như sau:

Một đợt điều trị của bệnh nhân UTĐTT trong nghiên cứu của chúng tôi thông thường sẽ kéo dài từ 14 - 21 ngày tùy thuộc vào phác đồ trị liệu Vào ngày đầu mới vào viện, bệnh nhân sẽ được làm các xét nghiệm cận lâm sàng, sau đó được truyền hóa chất trong viện Kết thúc truyền hóa chất, bệnh nhân được nằm tại viện thêm 1 ngày sau đó trở về nhà và sẽ quay vào viện vào đợt điều trị tiếp theo

Chúng tôi thu thập thông tin từ bệnh án của bệnh nhân điền vào phiếu thu thập thông tin bệnh nhân

Các bệnh nhân được phỏng vấn trực tiếp và phỏng vấn qua điện thoại theo trình tự sau:

 Quy trình ghi nhận ADE nội trú:

Trong thời gian nội trú điều trị hóa chất, ghi nhận tất cả:

- Các ADE cận lâm sàng (HGB, WBC, NEUT, PLT, ASAT, ALAT, Creatinin) của lần xét nghiệm đầu tiên trước mỗi đợt truyền hóa chất Các ADE này được tính là các ADE của đợt điều trị trước đó (trừ bệnh nhân dùng hóa chất ở chu kỳ 1) Các thông tin này thu thập từ bệnh án của bệnh nhân (phụ lục 1)

- Hàng ngày các thành viên trong nhóm nghiên cứu phỏng vấn trực tiếp bệnh nhân, ghi lại các thông tin (phụ lục 1): các ADE lâm sàng và xử trí: viêm miệng, buồn nôn, nôn, tiêu chảy, táo bón

- Thời gian tiêm truyền của các hóa chất: chúng tôi ghi lại thời gian từ lúc bắt đầu truyền thuốc đến khi kết thúc truyền thuốc

 Quy trình ghi nhận ADE ngoại trú:

- Trước khi xuất viện mỗi bệnh nhân được cung cấp số điện thoại của Dược sĩ nghiên cứu Dặn bệnh nhân nếu gặp vấn đề bất thường về sức khỏe có thể gọi điện thông báo cho Dược sĩ, đồng thời hẹn phỏng vấn bệnh nhân:

+ Vào ngày thứ 3 sau khi bệnh nhân xuất viện

+ Vào ngày cuối của thời gian ngoại trú trước đợt điều trị tiếp theo

- Trong thời gian ngoại trú giữa 2 lần điều trị hóa chất liên tục, tất cả các ADE xảy ra: do bệnh nhân chủ động gọi điện thoại báo tin cho bất cứ thành viên nào trong

nhóm nghiên cứu; hoặc nhóm nghiên cứu thu thập được bằng phỏng vấn qua điện thoại vào các ngày đã hẹn phỏng vấn với bệnh nhân đều được ghi nhận

2.3 CHỈ TIÊU NGHIÊN CỨU

2.3.1 Phân tích phác đồ hóa chất được sử dụng

- Đặc điểm mẫu nghiên cứu

- Tổng kết các đợt điều trị hóa chất trong nghiên cứu theo phác đồ và chu kỳ

- Đặc điểm bệnh nhân lựa chọn phác đồ điều trị đầu tiên và giai đoạn bệnh

- Phân tích liều dùng của các hóa chất

- Phân tích cách dùng các phác đồ hóa chất:

+ Phân tích sự phù hợp về đường dùng

+ Phân tích sự phù hợp về dung môi truyền

+ Phân tích sự phù hợp về thời gian sử dụng hóa chất

2.3.2 Phân tích các biến cố bất lợi trên bệnh nhân

2.3.2.1 Phân tích các biến cố cận lâm sàng trên bệnh nhân

- Tổng kết các ADE cận lâm sàng ghi nhận được theo bệnh nhân và số đợt điều trị

- Phân tích các ADE cận lâm sàng trên bệnh nhân về mức độ độc tính

- Phân tích các ADE cận lâm sàng theo phác đồ điều trị

2.3.2.2 Phân tích các biến cố lâm sàng trên bệnh nhân

- Tổng kết các ADE trên lâm sàng ghi nhận được theo bệnh nhân và số đợt điều trị

- Phân tích các ADE trên lâm sàng theo mức độ độc tính

- Phân tích các ADE trên lâm sàng theo thời điểm ghi nhận biến cố (nội trú, ngoại trú): vào ngày nằm viện cuối cùng, bệnh nhân được xuất viện vào buổi chiều, các ADE xuất hiện vào cùng ngày đó nhưng sau khi bệnh nhân đã xuất viện, chúng tôi quy ước ADE đó vẫn tính vào ADE xuất hiện trong thời gian nội trú

- Phân tích các ADE trên lâm sàng theo phác đồ điều trị

2.3.2.3 Xử trí các biến cố bất lợi

- Các thuốc dùng phối hợp trong các đợt truyền hóa chất với mục đích xử trí và dự phòng các ADE

- Phân tích biện pháp dự phòng nôn

- Phân tích biện pháp xử trí giảm bạch cầu:

+ Phân tích biện pháp sử dụng thuốc kích bạch cầu

+ Phân tích biện pháp ngưng/giảm liều hóa trị

2.4 CÁC CĂN CỨ SỬ DỤNG ĐỂ PHÂN TÍCH TÍNH HỢP LÝ TRONG SỬ DỤNG THUỐC

2.4.1 Sự chênh lệch giữa liều dùng thực tế với liều dùng lý thuyết của các hóa chất

Bệnh nhân khi nhập viện được đo chiều cao, cân nặng, bác sĩ tự tính diện tích

bề mặt da dựa trên công thức Mosteller [53]

Diện tích da = ((Cân nặng x Chiều cao)/ 3600)1/2

 Mức độ chênh lệch giữa liều dùng thực tế với liều dùng lý thuyết được tính bằng công thức:

Tỷ lệ chênh lệch = (Liều thực tế / Liều lý thuyết) x 100%

2.4.2 Phân tích tính hợp lý về cách dùng của các phác đồ hóa chất được sử dụng

 Phân tích tính hợp lý về dung môi pha:

- Leucovorin, 5-FU đều có thể pha với dung môi là NaCl 0,9% và Glucose 5% [71], [72]

- Oxaliplatin: Phân tử platin tạo phức với 1,2-diamicocyclohexane và một nhóm oxalat khi pha trong dung môi NaCl Ngoài ra, nguyên tử platin có khả năng tạo phức với nguyên tử clorid gây ảnh hưởng đến độ ổn định của oxaliplatin Vì vậy, oxaliplatin chỉ được pha trong dung môi là glucose 5% [74]

 Phân tích tính hợp lý về thời gian truyền của các hóa chất

- Oxaplatin và leucovorin: oxaliplatin truyền tĩnh mạch trên 2 giờ Leucovorin truyền

Bảng 2.1 Mức độ gây nôn của các hóa chất điều trị UTĐTT

Trong một phác đồ có các chất có mức độ gây nôn khác nhau tính mức độ gây nôn của phác đồ theo chất có mức độ gây hơn cao hơn, do đó phác đồ FOLFOX4 và XELOX được dự phòng nôn theo nguy cơ gây nôn trung bình (theo nguy cơ gây nôn của oxaliplatin)

 Phân tích phác đồ chống nôn

So sánh phác đồ chống nôn được sử dụng trên BN về liều dùng, cách dùng và thời gian dùng với hướng dẫn điều trị về thuốc chống nôn của Mạng lưới ung thư quốc gia Hoa Kỳ - NCCN (phụ lục 2)

2.5 MỘT SỐ QUY ĐỊNH TRONG NGHIÊN CỨU

- Mỗi một biến cố xảy ra như buồn nôn, nôn, ỉa chảy… được tính là 1 ADE

- Thông tin về ADE và cách xử trí ADE được ghi nhận vào “Phiếu phỏng vấn bệnh nhân” (phụ lục 1)

- Mức độ độc tính trên từng cơ quan được phân loại theo Tiêu chuẩn độc tính trên các

cơ quan CTCAE của viện Ung thư quốc gia Hoa Kỳ (phụ lục 3)

- Một bệnh nhân được đánh giá là gặp ADE nếu có ít nhất một đợt truyền gặp ADE

độ 1 trở lên

- Một đợt truyền của bệnh nhân được đánh giá là gặp ADE đó nếu ADE này gặp ít

nhất 1 lần trong thời gian bệnh nhân điều trị nội trú hoặc trong thời gian bệnh nhân ngoại trú

- Mức độ độc tính của 1 loại ADE được quy ước là mức độ độc tính cao nhất của ADE đó với từng thời điểm nội trú và ngoại trú

2.6 PHƯƠNG PHÁP XỬ LÝ SỐ LIỆU

- Số liệu thu thập được mã hóa, nhập liệu và xử lý bằng phần mềm Microsofl Excel

2016 và phần mềm SPSS 20.0 Kết quả được xử lý theo thống kê mô tả bằng giá trị trung bình  độ lệch chuẩn (SD) và tính toán theo tỷ lệ phần trăm

- Sử dụng kiểm định Chi bình phương (χ2) để so sánh các tỷ lệ các ADE giữa các phác đồ (kết quả được coi là có ý nghĩa thống kê khi p < 0,05)

- Sử dụng kiểm định McNemar cho so sánh tỷ lệ giữa 2 các ADE ở hai thời điểm

nội trú và ngoại trú (kết quả được coi là có ý nghĩa thống kê khi p < 0,05)

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 PHÂN TÍCH PHÁC ĐỒ HÓA CHẤT ĐƯỢC SỬ DỤNG

3.1.1 Đặc điểm mẫu nghiên cứu

Trong nghiên cứu, chúng tôi ghi nhận được 72 bệnh nhân thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn với 462 đợt điều trị hóa chất Các đặc điểm chung của các bệnh nhân được thể hiện trong bảng 3.1

Bảng 3.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

Có 72 bệnh nhân tham gia nghiên cứu, độ tuổi trung bình của các bệnh nhân

là 61,3 ± 10,9, trong đó tuổi thấp nhất là 32 tuổi, tuổi cao nhất là 85 tuổi Về đặc điểm giới tính của mẫu nghiên cứu, tỷ lệ bệnh nhân nam (58,3%) cao hơn bệnh nhân nữ (41,7%)

Về giai đoạn bệnh, tỷ lệ bệnh nhân mắc bệnh ở giai đoạn II nguy cơ cao (55,6%) cao hơn tỷ lệ bệnh nhân mắc bệnh ở giai đoạn III (44,4%)

Tỷ lệ mắc bệnh ung thư đại tràng (76,4%) cao hơn tỷ lệ mắc bệnh ung thư trực tràng (23,6%)

Mục đích chính của việc sử dụng hóa chất trong nghiên cứu là điều trị bổ trợ sau phẫu thuật (100%)

3.1.2 Tổng kết các đợt điều trị hóa chất trong nghiên cứu theo phác đồ và chu kỳ

Trong tổng số 462 đợt truyền hóa chất của 72 bệnh nhân, có hai phác đồ được

sử dụng là FOLFOX4 và XELOX, chúng tôi tổng kết lại các đợt điều trị hóa chất theo chu kỳ như hình 3.1 sau:

Hình 3.1 Các đợt điều trị hóa chất theo phác đồ và chu kỳ

Nhận xét:

Phác đồ FOLFOX4 được sử dụng nhiều hơn phác đồ XELOX (376 đợt chiếm 81,4% so với 86 đợt chiếm 18,6%)

Phác đồ FOLFOX4 có số đợt truyền hóa chất ghi nhận được nhiều nhất là chu

kỳ 1 (57 đợt chiếm 12,3%), thấp nhất là chu kỳ 12 (7 đợt chiếm 1,5%)

Phác đồ XELOX có số đợt truyền hóa chất ghi nhận được nhiều nhất là chu

kỳ 1 và 2 (15 đợt chiếm 3,2%), thấp nhất là chu kỳ 12 (5 đợt chiếm 1,1%)

3.1.3 Đặc điểm bệnh nhân lựa chọn phác đồ điều trị đầu tiên và giai đoạn bệnh

Trong số 72 bệnh nhân được giám sát, khi hồi cứu lại từ chu kỳ đầu tiên của bệnh nhân, không có bệnh nhân nào thay đổi phác đồ trong suốt quá trình điều trị,

50 45

39 32 27

15 9 7

5 0

nên 2 phác đồ đã được lựa chọn trên các bệnh nhân cũng là các phác đồ đầu tiên được chọn lựa Tỷ lệ lựa chọn từng phác đồ tương ứng với từng giai đoạn được trình bày trong bảng 3.2

Bảng 3.2 Đặc điểm lựa chọn phác đồ điều trị và giai đoạn bệnh

Đối với 72 bệnh nhân ung thư đại trực tràng trong mẫu nghiên cứu, có 2 phác

đồ hóa chất được sử dụng là phác đồ FOLFOX4 và phác đồ XELOX Trong đó phác

đồ FOLFOX4 được sử dụng nhiều hơn phác đồ XELOX (chiếm 79,2% so với 20,8%)

Phác đồ FOLFOX4 được lựa chọn ở cả giai đoạn II nguy cơ cao và giai đoạn III, trong đó giai đoạn II nguy cơ cao được lựa chọn nhiều hơn (chiếm 45,9% so với 33,3%)

Phác đồ XELOX được lựa chọn ở cả giai đoạn II nguy cơ cao và giai đoạn III, trong đó giai đoạn III được lựa chọn nhiều hơn (chiếm 11,1% so với 9,7%)

3.1.4 Phân tích liều dùng của các hóa chất

Chúng tôi tính sự chênh lệch giữa liều dùng thực tế so với liều dùng lý thuyết của đợt điều trị đó và tổng kết sự chênh lệch đó dưới hình 3.2 sau:

Hình 3.2 Đặc điểm về liều dùng của các hóa chất

Nhận xét:

Hóa chất điều trị ung thư có khoảng điều trị hẹp Trong nghiên cứu của chúng tôi, khá nhiều hóa chất có khoảng dao động lớn so với liều lý thuyết và chủ yếu vào khoảng dao động 85 - ≤95%: oxaliplatin, calcium folinat, 5-FU 400mg/m2, capecitabin

Tuy nhiên 5-FU 600mg/m2 vẫn giữ được khoảng dao động  5% so với liều lý thuyết (95 - ≤105 %) với 271 đợt truyền chiếm 72,1%

Không có hóa chất nào được sử dụng với mức liều từ 105% trở lên

3.1.5 Phân tích cách dùng các phác đồ hóa chất

3.1.5.1 Phân tích sự phù hợp về đường dùng

Trong số 4 hóa chất được sử dụng, có 1 hóa chất là capecitabin được sử dụng đường uống, 3 hóa chất còn lại được sử dụng theo đường tiêm truyền tĩnh mạch Trong 3 hóa chất được sử dụng theo đường tiêm truyền tĩnh mạch, tất cả các đợt sử dụng oxaliplatin, calcium folinat và 5-FU liều 600mg/m2 đều theo đường truyền tĩnh mạch với tỷ lệ phù hợp là 100% Tất cả các đợt đều sử dụng 5-FU liều 400mg/m2

5-FU 600mg/m2

Capecitabin

Hoạt chất