U lympho không Hodgkin (ULKH) não nguyên phát tế bào B lớn lan tỏa là một biến thể hiếm gặp của u lympho không Hodgkin ngoài hạch. Nguy cơ gây bệnh thường gặp do suy giảm miễn dịch và tình trạng này có thể đóng vai trò sinh bệnh học của bệnh. Mặc dù bệnh nhạy với cả hóa trị và xạ trị, tuy nhiên tiên lượng bệnh xấu hơn nhiều so với u lympho không Hodgkin tế bào B lớn lan tỏa chung. Phương pháp điều trị cơ bản ULKH não nguyên phát tế bào B lớn lan tỏa bao gồm hóa trị nền tảng có MTX liều cao phối hợp các tác nhân khác và rituximab. Ghép tế bào gốc tự thân mang lại hiệu quả cao. Xạ trị là phương pháp điều trị hỗ trợ và thay thế khi bệnh nhân không có khả năng hóa trị.
Trang 1CẬP NHẬT CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ BỆNH U LYMPHO KHÔNG
HODGKIN NÃO NGUYÊN PHÁT TẾ BÀO B LỚN LAN TỎA
Hoàng Thị Thuý Hà * , Trần Thanh Tùng * , Nguyễn Trường Sơn * , Phạm Quang Vinh **
TÓM TẮT
U lympho không Hodgkin (ULKH) não nguyên phát tế bào B lớn lan tỏa là một biến thể hiếm gặp của u lympho không Hodgkin ngoài hạch Nguy cơ gây bệnh thường gặp do suy giảm miễn dịch và tình trạng này có thể đóng vai trò sinh bệnh học của bệnh Mặc dù bệnh nhạy với cả hóa trị và xạ trị, tuy nhiên tiên lượng bệnh xấu hơn nhiều so với u lympho không Hodgkin tế bào B lớn lan tỏa chung Phương pháp điều trị cơ bản ULKH não nguyên phát tế bào B lớn lan tỏa bao gồm hóa trị nền tảng có MTX liều cao phối hợp các tác nhân khác và rituximab Ghép tế bào gốc tự thân mang lại hiệu quả cao Xạ trị là phương pháp điều trị hỗ trợ và thay thế khi bệnh nhân không có khả năng hóa trị
Từ khóa: u lympho không Hodgkin não nguyên phát
ABSTRACT
UPDATE ON THERAPIES FOR PRIMARY CEREBRAL DIFFUSE LARGE B CELL NON-HODGKIN’S LYMPHOMA
Hoang Thi Thuy Ha, Tran Thanh Tung, Nguyen Truong Son, Pham Quang Vinh
* Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol 23 – No 6 - 2019: 63 – 72
Primary cerebral diffuse large B cell non Hodgkin’s lymphoma is an uncommon variant of extranodal non – Hodgkin lymphoma The most notable risk factor for the development of disease is immunodeficiency and this may play a role in the pathogenesis of primary cerebral lymphoma (PCL) PCL has long been associated with inferior prongosis compared to other aggressive no Hodgkin’s lymphoma even though this disease is sensitive to chemo-radiation therapy The most effective treatment of PCL at this time is high dose methotrexate base therapy in combination with other chemotherapeutic agents and rituximab Autologous stem cell transplantation is an effective treatment Whole brain radiation therapy is an palliative and alternative treatment for chemotherapy- ineligible patients
Key words: primary cerebral diffuse large B cell non-Hodgkin’s lymphoma
ĐẶT VẤN ĐỀ
U lympho không Hodgkin (ULKH) là nhóm
bệnh lý ác tính của tế bào lympho dòng B, T hoặc
NK, có nguồn gốc từ hạch bạch huyết hoặc bất
kỳ cơ quan nào của cơ thể Bệnh xuất hiện ở các
nơi trên thế giới, chiếm khoảng 4% các trường
hợp bệnh lý ung thư ULKH ngoài hạch chiếm tỷ
lệ khoảng 20-40% tổng số bệnh ULKH, thường
gặp nhất ở ống tiêu hoá, gan, đường mật, hệ
thần kinh trung ương, da, vú, tinh hoàn, xương
ULKH nguyên phát hệ thần kinh trung ương
là ULKH ngoài hạch xuất phát từ hệ thần kinh trung ương (não, màng não, tuỷ sống, mắt, thần kinh sọ) và không có bất kỳ tổn thương khác ngoài hệ thần kinh ở thời điểm chẩn đoán Trong
đó ULKH não nguyên phát là thể thường gặp nhất, chiếm đến 80% tổng số bệnh ULKH nguyên phát hệ thần kinh trung ương
ULKH nguyên phát hệ thần kinh trung ương được xem là một bệnh khá hiếm, chiếm 0,007-0,7% tất cả các trường hợp ULKH và khoảng 0,01% ULKH ngoài hạch theo nghiên
*Bệnh viện Chợ Rẫy **Đại học Y Hà Nội
Trang 2cứu Aozasa và cộng sự năm 1996(2) Tỷ lệ mới
mắc trong dân số chung tăng trong thập niên
1960-1990, đạt đỉnh khoảng giữa những năm
1990 và sau đó giảm dần Có sự biến đổi như
vậy là do có sự thay đổi trong tỷ lệ mới mắc
của HIV-AIDS(12)
Tuổi trung bình khởi phát bệnh khoảng từ
60-70 tuổi Dựa theo nghiên cứu 693 trường hợp
ULKH nguyên phát hệ thần kinh trung ương
của Murray, tuổi trung bình lúc chẩn đoán là 64
tuổi, với hầu hết bệnh nhân (BN) tuổi từ 40-75
tuổi Ngược lại, ở nhóm BN suy giảm hệ miễn
dịch, tuổi trung bình khởi phát thấp hơn nhiều ở
nhóm BN có hệ miễn dịch bảo toàn Tương tự
đặc điểm ULKH chung, tỷ lệ mắc bệnh nam trội
hơn nữ, dao động từ 1.5:1 đến 2:1 tuỳ nghiên
cứu Yếu tố nguy cơ của bệnh được chứng minh
là tình trạng suy giảm miễn dịch (bẩm sinh hoặc
mắc phải, ghép tạng, dùng thuốc ức chế miễn
dịch, nhiễm Epstein Barr virus…)(10)
Tiên lượng bệnh ULKH nguyên phát hệ thần
kinh trung ương rất kém khi so sánh với tiên
lượng của ULKH hệ thống Theo nghiên cứu của
Krogh- Jensen và cộng sự 1995 (Đan Mạch), tỷ lệ
sống còn tại thời điểm 1, 2 và 5 năm sau chẩn
đoán chỉ có lần lượt 53%, 38% và 26% trong thời
kì 1971-1990 Nghiên cứu của Villano 2011 thống
kê nhóm BN tại Mỹ chẩn đoán từ 2000- 2008, tỷ
lệ sống còn tại thời điểm 1, 2 và 5 năm khoảng
51,4%, 42,6% và 31,2%(18,28)
Hầu hết các nghiên cứu đều đánh giá tiên
lượng bệnh dựa vào chỉ số tiên lượng IELSG
(International Extranodal Lymphoma Study
Group) và cho thấy có mối liên quan có ý nghĩa
giữa chỉ số tiên lượng IELSG với kết quả điều trị
Nó còn giúp cho các bác sĩ lựa chọn phác đồ điều
trị phù hợp với từng cá nhân cụ thể Theo nghiên
cứu của Ferreri 2003, nghiên cứu 105 BN tại
trung tâm Memorial Sloan-Kettering Cancer
Center, BN được chia 3 nhóm: nhóm 1 gồm 33
BN tuổi <50; nhóm 2 gồm 21 BN <50 tuổi và
Karnofsky ≥70; nhóm 3 gồm 51 BN >50 tuổi và
Karnofsky <70 Theo dõi OS tại thời điểm 3 năm
của 3 nhóm trên, kết quả cho thấy: Nhóm 2 tỷ lệ
sống còn 91% ở BN có yếu tố tiên lượng thấp vs 29% ở BN có yếu tố tiên lượng trung bình (p=0,008); Nhóm 3 tỷ lệ sống còn 39% ở BN có yếu tố tiên lượng trung bình và 0% ở BN có yếu
tố tiên lượng cao (p=0,02)(6)
CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ ULKH NÃO NGUYÊN PHÁT TẾ BÀO B LỚN LAN TỎA
ULKH não có xu hướng nhạy với cả xạ trị và hóa trị lựa chọn, đặc điểm này khác biệt so với hầu hết các bệnh ác tính hệ thần kinh Vai trò của phẫu thuật rất hạn chế, chủ yếu có giá trị trong chẩn đoán nhất là trong những trường hợp tổn
thương không khu trú (Hình 1)
Những thiếu sót thần kinh và tình trạng giảm chức năng liên quan đến khối u có thể cải thiện rất nhanh chóng nếu đáp ứng điều trị (trong vòng 1-2 chu kì hóa trị hoặc trong khi xạ trị) Bệnh có thể nhạy với corticoid tuy nhiên đáp ứng không kéo dài Vì những lý do trên, những
BN có tình trạng chức năng kém có thể tham gia điều trị thử nghiệm, nhất là những trường hợp đáp ứng sớm với corticoid
Methotrexate (MTX) có thể qua hàng rào máu não, cho đến nay là tác nhân đơn trị có tác dụng nhiều nhất trong ULKH não Do vậy điều trị MTX liều cao là phác đồ điều trị tấn công chủ lực đối với hầu hết các BN
Mục tiêu của điều trị tấn công là đạt được đáp ứng hoàn toàn trên hình ảnh học, hơn một nửa BN có thể đạt đáp ứng trên và những BN này có dư hậu lâu dài cũng tốt hơn những BN chỉ đạt đáp ứng một phần hoặc bệnh ổn định sau hóa tấn công Hầu hết các BN, thậm chí cả BN đạt đáp ứng hoàn toàn, không đạt được sống còn tối ưu chỉ với điều trị hóa tấn công Phác đồ hóa trị duy trì tối ưu chưa được xây dựng vì mọi chiến lược điều trị cũng đều có khả năng làm tăng độc tính Ba phác đồ điều trị duy trì được nghiên cứu và áp dụng bao gồm hóa trị liều cao phối hợp ghép tế bào gốc tự thân, hóa trị không diệt tủy và xạ trị toàn bộ não (whole brain radiotherapy- WBRT) giảm liều Hiện tại cũng chưa có phác đồ điều trị duy trì tối ưu cho BN
Trang 3lớn tuổi
MTX liều cao là phác đồ khá an toàn cho
BN lớn tuổi và BN suy thận mức độ nhẹ đến
trung bình Liều điều trị được điều chỉnh cho
phù hợp với từng trường hợp cụ thể BN suy
thận nặng (độ thanh thải < 30 ml/phút) không
phù hợp với điều trị MTX, và có thể thay thế
bằng phác đồ khác như cytarabin liều cao,
etoposide, temozolomide và xạ trị WBRT
không được áp dụng trên BN lớn tuổi vì nguy
cơ cao và độc thần kinh, trừ trường hợp đó là
sự lựa chọn cứu vớt
BN có tổn thương mắt và màng não ở thời
điểm chẩn đoán (có triệu chứng hay không), cần
được điều trị đồng thời với tổn thương ở nhu mô
não nhưng được xem như điều trị thêm tại các vị
trí đặc biệt (ví dụ xạ mắt hoặc tiêm MTX nội
nhãn, tiêm kênh tủy với trường hợp thâm nhiễm
màng não)
Phác đồ điều trị tấn công với nền tảng có MTX
liều cao
Lựa chọn phác đồ
Tác dụng của MTX dùng đường toàn thân
đơn độc hay phối hợp với thuốc khác được
chứng minh qua nhiều nghiên cứu hồi cứu và
tiến cứu Đáp ứng hoàn toàn đạt được từ 30-60%
BN điều trị MTX đơn độc hoặc phối hợp Phác
đồ tối ưu có MTX liều cao vẫn còn chưa được
hiểu biết đầy đủ, thực tế có rất nhiều thực hành
lâm sàng khác nhau Trong khi phác đồ MTX
đơn trị đã được chứng minh rõ ràng là có hiệu
quả, một số số liệu liệt kê dưới đây cũng như
kinh nghiệm điều trị bệnh lý huyết học ác tính
khác chứng tỏ phối hợp hóa trị có hiệu quả cao
hơn MTX đơn độc Tuy nhiên phối hợp MTX với
hóa trị cũng làm tăng độc tính(3,11)
Với BN có tổng trạng tốt (ECOG ≤3), khuyến
cáo sử dụng phác đồ MTX liều cao phối hợp hóa
trị: cytarabin, temozolomide, procarbazin và
vincristin BN lớn tuổi với tổng trạng kém nên
điều trị phác đồ MTX đơn độc Rituximab được
khuyến cáo trong tất cả các trường hợp bệnh có
CD 20 dương tính
Phác đồ MTX phối hợp temozolomide
Tác dụng của MTX với temozolomide đã được chứng minh trong nghiên cứu lâm sàng pha II đa trung tâm, nghiên cứu 44 BN mới chẩn đoán(15) BN điều trị tấn công với MTX liều cao toàn thân (8 g/m2) thêm temozolomide và rituximab (MTR) Nếu BN đáp ứng hoàn toàn (complete response-CR) sẽ điều trị duy trì với cytarabin + etoposide Thời gian theo dõi trung bình 4,9 năm, với những kết qủa như sau: 66% đạt CR; thời gian sống còn không tiến triển (progression-free survival- PFS) bệnh trung bình 2,4 năm với tỷ lệ PFS ước tính là 64, 57 và 47% tại thời điểm 1, 2 và 4 năm; tỷ lệ sống còn toàn bộ (overal survival- OS) ước tính 75, 70 và 65% tại thời điểm 1, 2 và 4 năm; 1 trường hợp tử vong trong quá trình điều trị duy trì (do nhiễm khuẩn huyết), do đó tác giả nghiên cứu khuyến cáo cần theo dõi nội trú BN trong và sau điều trị duy trì tích cực khi bạch cầu và tiểu cầu giảm
MTX phối hợp procarbazine và vincristin (MPV)
MPV là phác đồ điều trị tấn công trong một
số thử nghiệm lâm sàng tiến cứu, đối tượng là
BN lớn tuổi
Nghiên cứu đa trung tâm pha II thử nghiệm điều trị rituximab phối hợp MPV (R-MPV), sau
đó hóa duy trì với cytarabin liều cao, WBRT giảm liều (23.4Gy) đối với những BN đạt CR sau hóa R-MPV (60%, n=31); 21 BN còn lại WBRT với liều chuẩn (45Gy)(20) Sau thời gian theo dõi trung bình 5,6 năm, kết quả cho thấy thời gian PFS và
OS là 3,3 và 6,6 năm Không có BN tử vong do độc tính Phác đồ R-MPV phối hợp WBRT giảm liều hoặc không phối hợp xạ cho đến thời điểm hiện tại là nhóm đối chứng trong nghiên cứu NCT01399372
Nghiên cứu đơn trung tâm 52 BN điều trị với phác đồ MPV (MTX liều 3,5 g/m2) sau đó WBRT
và điều trị aracytin liều cao, 87% BN đạt CR, OS trung bình 60 tháng) Ở nhóm BN >60 tuổi, OS của BN có xạ trị và không xạ trị lần lượt là 32 và
33 tháng; độc tính thần kinh muộn gặp ở BN lớn tuổi có xạ trị cao hơn có ý nghĩa thống kê Khi
Trang 4BN lớn tuổi có WBRT, OS không giảm tuy nhiên
phương pháp này ít được sử dụng do độc tính
liên quan đến điều trị cao
Hình 1 Lưu đồ điều trị ULKH não nguyên phát (4)
HD-MTX: high-dose Methotrexate R: Rituximab WBRT: whole brain radiotherapy (xạ trị não toàn bộ)
HD/HCT: high dose chemotherapy with autologous hemapoetic cell transplantation (hoá trị liều cao và ghép tế bào gốc tự
thân) TMZ: temozolomide
MTX phối hợp cytarabine
Căn cứ của phác đồ MTX phối hợp cytarabin
là một phác đồ cơ bản dựa trên kết quả nghiên
cứu lâm sàng đa quốc gia pha II, trong đó 79 BN
tuổi từ 18-75 tuổi, được phân phối ngẫu nhiên
vào 2 nhóm: nhóm điều trị 4 chu kì MTX liều
3.5g.m2 và nhóm điều trị MTX liều tương tự phối
hợp cytarabine (2g/m2 2 lần /ngày ngày 2,3), chu
kì 3 tuần và tiếp theo là WBRT(8) Kết quả so sánh
với nhóm BN điều trị MTX đơn độc, BN điều trị
MTX phối hợp cytarabine có sự khác biệt có ý
nghĩa thống kê: tỷ lệ đạt CR (46 vs 16%), đáp ứng
toàn bộ ORR cao hơn (69 vs 40%); độc tính huyết
học nặng (độ ¾) cao hơn (92 vs 15%) Sau khi
phân tích bước đầu, xác định biến chứng nhiễm
trùng 32% trong số BN điều trị MTX phối hợp
cytarabine, việc bổ sung yếu tố kích thích tăng
trưởng bạch cầu hạt GCSF và kháng sinh dự phòng được khuyến cáo ở tất cả các BN điều trị
phác đồ phối hợp
MTX, cytarabine và thiotepa phối hợp Rituximab (MATRix)
3 phác đồ phối hợp MTX – cytarabin được phân phối ngẫu nhiên trong thử nghiệm lâm sàng được tiến hành bởi nhóm nghiên cứu quốc
tế u lympho ngoài hạch(7) Nghiên cứu có 227 BN mới chẩn đoán, phân phối ngẫu nhiên 3 nhóm: nhóm 1 điều trị MTX (3,5 g/m2) phối hợp cytarabine (2 g/m2 2 lần/ ngày x 2 ngày); nhóm 2 điều trị MTX, cytarabin và rituximab; nhóm 3 điều trị MTX, cytarabine, thiotepa (30 mg/m2) và rituximab (MATRix) Kết quả như sau: phác đồ MATRix có tỷ lệ CR cao nhất (49%) và cũng có độc tính huyết học độ 4 cao nhất; kết quả nghiên
Trang 5cứu sau khi phân phối ngẫu nhiên lần 2 vào
nhóm điều trị củng cố bằng WBRT hoặc hóa trị
liều cao vẫn chưa được báo cáo
MTX đơn trị
Nghiên cứu lâm sàng pha II (New
Approaches for Brain Tumor Therapy
NABATT 96-07) với đối tượng BN mới chẩn
đoán PCNSL được điều trị MTX liều 8 g/m2
tĩnh mạch, trung hòa bằng leucovorin, điều trị
mỗi 14 ngày đến khi đạt CR hoặc tối đa đến 8
chu kì Nếu BN đạt PR hoặc CR đánh giá trên
MRI, BN sẽ điều trị duy trì MTX 8 g/m2 mỗi
tháng liên tục 11 chu kì hoặc đến khi xuất hiện
độc tính hoặc bệnh tiến triển Báo cáo trên 23
BN điều trị với phác đồ trên, kết quả như sau:
tỷ lệ ORR 74% với 12 BN đạt CR và 5 BN đạt
PR; trung bình PFS và OS là 12,8 và 23 tháng;
5/12 BN (40%) đạt CR không có bệnh tiến triển
sau thời gian theo dõi trung bình 6,8 năm
Liều MTX
Khi so sánh kết quả với điều trị MTX liều
thấp, MTX liều cao cho tỷ lệ đáp ứng và sống
còn cao hơn Khoảng liều được khuyến cáo trong
điều trị tấn công từ 3.5 đến 8 g/m2 Điều trị MTX
liều cao cần được tiến hành tại cơ sở có kinh
nghiệm và có phòng xét nghiệm định lượng
được nồng độ MTX Bên cạnh đó, cần chỉnh liều
thuốc theo chức năng thận
Một số nghiên cứu về đáp ứng điều trị phụ
thuộc liều MTX
Nghiên cứu hồi cứu 357 BN, kết quả cho
thấy BN điều trị MTX liều ≥3 g/m2 có OS trung
bình dài hơn có ý nghĩa so với BN điều trị liều <3
64% và cao hơn so với 38% của nhóm BN điều trị
liều thấp MTX
Một vài kết quả tương tự ghi nhận trong báo
cáo nghiên cứu đa trung tâm về sống còn của
370 BN điều trị tại 23 trung tâm khác nhau(9) BN
điều trị xạ trị đơn độc có tỷ lệ sống còn tại thời
điểm 2 năm thấp nhất (23%), trong khi BN điều
trị MTX liều cao phối hợp cytarabin có tỷ lệ sống
còn cao nhất (64%)
Rituximab
Mặc dù kháng thể đơn dòng kháng CD 20 (rituximab) cải thiện sống còn trên BN ULKH
hệ thống và phần lớn ULKH não nguyên phát
có biểu hiện CD 20, hiệu quả điều trị của rituximab trong điều trị ULKH não nguyên phát chưa được khẳng định vững chắc và rộng
vì tỷ lệ bệnh hiếm và thực hiện một thử nghiệm lâm sàng phân phối ngẫu nhiên cũng rất khó khăn Khả năng vượt qua hàng rào máu não của rituximab cũng còn nhiều tranh cãi Dựa trên những chứng cứ tin cậy, sử dụng rituximab thường qui trong điều trị lymphoma hệ thống, hầu hết các trung tâm ung thư tại Mỹ đồng thuận sử dụng rituximab trong điều trị ban đầu Ngược lại, hướng dẫn điều trị của hội ung thư thần kinh châu Âu khuyến cáo chỉ sử dụng rituximab trong các thử nghiệm lâm sàng Liệu trình điều trị rituximab phối hợp hóa trị là mỗi tuần một lần trong 6 chu kì đầu tiên của hóa trị tấn công, hoặc điều trị rituximab vào ngày 1 và ngày 15 của chu kì 28 ngày và điều trị đến 8 chu kì Các nghiên cứu hồi cứu và nghiên cứu tiến cứu đối tượng BN tái phát chứng minh rituximab có hiệu quả trong điều trị ULKH não nguyên phát, mặc dù khả năng thâm nhập vào
hệ thần kinh trung ương không chắc chắn Hơn nữa, một vài nghiên cứu hồi cứu chứng minh hóa trị MTX liều cao phối hợp rituximab dung nạp tốt và cải thiện đáp ứng so với phác đồ không có rituximab
Nghiên cứu của Holdhoff M và cộng sự (2014), trong số 81 BN (nhóm 1 điều trị MTX liều cao đơn độc, nhóm 2 điều trị phối hợp MTX+ Rituximab) cho kết quả: tỷ lệ CR nhóm 1 là 36%
so với 73% nhóm BN số 2 (p=0,01); thời gian PFS
1 là 4.5 tháng so với 26,7 tháng ở nhóm 2 (p=0,003)(13)
Số chu kì hóa trị trung bình của MTX để đạt được CR trung bình từ 6-8 chu kì ở đa số các trường hợp Một vài ca bệnh, không đạt CR do hóa trị không đủ số chu kì hóa tấn công và CR có thể đạt được sau khi thêm vài chu kì hóa trị nữa
Trang 6Để đạt được đáp ứng tối ưu, có thể hóa trị từ
10-12 chu kì MTX liều cao
Điều trị củng cố
Trong khi điều trị MTX liều cao tấn công có
thể kéo dài OS so với WBRT đơn độc, có ít nhất
một nửa BN đạt CR sẽ tái phát trong vòng 5
năm Một giả thuyết đó là tái phát muộn do phát
triển từ những tế bào ác tính tồn lưu trong cơ thể
mà ở mức thấp không phát hiện được bằng kỹ
thuật đếm tế bào dòng chảy máu ngoại vi và
phối hợp PET-CT
Hóa trị không diệt tủy và hóa trị liều cao
được củng cố bởi ghép tế bào gốc tạo máu tự
thân là hai biện pháp chính được nghiên cứu
nhằm loại bỏ bệnh tồn lưu tối thiểu Phương
pháp này hướng đến đối tượng bệnh nhân trẻ,
có tổng trạng tốt và đạt CR sau hóa tấn công
WBRT là điều trị củng cố thay thế ở BN trẻ,
nhất là những BN có chống chỉ định hóa trị liều
cao, xạ trị cũng cải thiện PFS tuy nhiên không cải
thiện về OS so với nhóm BN chỉ hóa trị tấn công
Điều trị củng cố tối ưu ở BN lớn tuổi thường
không được nghiên cứu vì lý do tăng nguy cơ tái
phát và độc tính của hóa trị liều cao và xạ trị
Một số nghiên cứu về hóa trị liều cao và
ghép tế bào gốc ở BN mới chẩn đoán ULKH não
nguyên phát đã gợi ý rằng phương pháp điều trị
này khả thi và có thể kiểm soát bệnh tốt hơn:
- Nghiên cứu của Kasenda B và CS (2012),
báo cáo 43 BN được điều trị hóa tấn công với
MTX liều cao và củng cố carmustin/thiotepa liều
cao sau đó ghép tế bào gốc có hoặc không có
WBRT(16) Sau điều trị tấn công, 34 BN đạt CR
Sau thời gian theo dõi 10 năm, OS ước tính ở thời
điểm 2 và 5 năm là 81 và 70%, thời gian sống
trung bình 8,5 năm
- Nghiên cứu đa trung tâm của Illerhaus G
và CS (2012), có 79 BN dưới 65 tuổi mới chẩn
đoán bệnh điều trị tấn công với MTX (8g/m2),
cytarabin, thiotepa và rituximab, tiếp theo hóa
liều cao carmustin/thiotepa và ghép tế bào gốc tự
thân(14) Chỉ những BN không đạt CR sau ghép tế
bào gốc (n=10) được WBRT Đánh giá 76 BN cho
kết quả: 27% đạt CR sau hóa tấn công, 77% sau ghép tế bào gốc Sau thời gian theo dõi 29 tháng,
tỷ lệ OS tại 1 năm và 2 năm là 92 và 87% Có 5 trường hợp tử vong liên quan đến điều trị
Tái phát muộn có thể xảy ra ở trên những
BN hóa trị liều cao củng cố, do vậy phác đồ điều kiện hóa tối ưu cho đến nay cũng chưa xác định được Độc tính của hóa trị diệt tủy bao gồm giảm bạch cầu hạt trung tính và giảm tiểu cầu độ 3-4, sốt giảm bạch cầu hạt xảy ra ở gần một nửa số
BN, tỷ lệ tử vong liên quan đến điều trị từ 2-5% Tác dụng phụ trên cũng không cao hơn BN ULKH ngoài hệ thần kinh trung ương hóa liều cao và ghép tế bào gốc tự thân
- Nghiên cứu của Schorb E và cộng sự (2013), hồi cứu 105 BN ghép tế bào gốc trong thời gian 1997-2011, thời gian PFS và thời gian OS là 85 và
121 tháng, OS tại thời điểm 2 năm và 5 năm là 82% và 79%(25)
ULKH não nguyên phát rất nhạy với xạ trị, nhưng sử dụng phương pháp này trong điều trị ban đầu đã được cảnh báo theo thời gian vì hóa trị tấn công đã được tối ưu hóa và các nghiên cứu đã không chứng tỏ được hiệu quả của WBRT củng cố vì nó làm tăng nguy cơ độc tính Nghiên cứu pha III của Korfel A và CS (2015) gồm 551 BN mới chẩn đoán, được phân nhóm ngẫu nhiên: nhóm điều trị 6 chu kì hóa trị (MTX4g/m2 có hoặc không có ifosfamide), nhóm
2 hóa tương tự phối hợp WBRT (45Gy/liều; 1,5Gy/liều) 66 BN (13%) BN tử vong trong khi hóa trị ban đầu 410 BN hoàn thành hóa trị bước
1, kết quả như sau(17): thời gian theo dõi 81 tháng,
BN nhận WBRT cải thiện PFS không có ý nghĩa thống kê (18,2 vs 11,9 tháng; HR 0,83; p=0,14), không có sự khác biệt OS (35,6 vs 37,1 tháng) khi
so sánh với BN không xạ trị; tỷ lệ BN xạ trị trì hoãn điều trị do độc tính cao hơn nhóm BN không xạ (71 vs 46%) Bên cạnh đó BN xạ trị có tổng trạng, chức năng nhận thức kém hơn và tác dụng phụ nhiều hơn nhóm BN không xạ (sa sút trí tuệ, tổn thương chất trắng, suy giảm chức năng nhận thức, mất điều hòa và vận động
Trang 7không tự chủ)
Thêm nữa, xạ trị cũng là phương pháp điều
trị thay thế liệu pháp bước 2 trên BN không đạt
được đáp ứng hoàn toàn sau hóa tấn công, và
cũng là phương pháp điều trị cứu vớt BN có
chống chỉ định hóa trị hoặc tái phát, kháng trị
Điều trị hỗ trợ
Glucocorticoid
Đáp ứng ban đầu của BN ULKH có thể cao
đến 70% tuy nhiên những cải thiện triệu chứng
và hình ảnh thường thoáng qua, bệnh thường
xuất hiện trở lại trong vòng vài tháng sau khi
ngưng thuốc Điều trị corticoid có thể làm chậm
hoặc gây sai lệch chẩn đoán và biến đổi hình thái
mô bệnh học khối u, nên tuyệt đối không được
sử dụng thuốc trước khi làm xét nghiệm giải
phẫu bệnh Nếu thực sự cần thiết, BN có triệu
chứng phù não hoặc tăng áp lực nội sọ, có thể sử
dụng mannitol Dexamethasone là thuốc thường
được sử dụng khi chuẩn bị điều trị, với liều 4 mg
uống 4 lần/ngày Nếu dự định xạ trị, corticoid
cần sử dụng liên tục đủ liều đến khi xạ trị kết
thúc, sau đó có thể giảm liều dần Sử dụng
glucocorticoid kéo dài có thể dẫn đến suy giảm
miễn dịch và làm tăng nguy cơ nhiễm trùng Cần
lưu ý ở những BN đang hóa trị vì làm tăng nguy
cơ vì BN có thể giảm bạch cầu hạt do hóa trị kèm
theo BN điều trị dexamethasone liều cao trong
thời gian dài hơn 2-3 tuần cần được dùng kháng
sinh dự phòng chống viêm phổi do
pneumocystis carini;
trimethoprim-sulfamethasone cần tránh sử dụng khi phối hợp
MTX vì cả hai thuốc trên ảnh hưởng đến chuyển
hóa folate
Chống co giật
BN ULKH não có nguy cơ co giật, nhưng
điều trị chống co giât dự phòng không có tác
dụng giảm tần số và mức độ co giật, và còn có
phản ứng tương tác có hại với các thuốc độc tế
bào và corticoid, chỉ điều trị chống co giật cho
những bệnh nhân có triệu chứng
Điều trị những trường hợp đặc biệt
Bệnh nhân suy thận
MTX liều cao khá an toàn trên BN suy thận nhẹ đến trung bình nếu như được giảm liều một các thích hợp MTX không được sử dụng trên
BN có độ lọc cầu thận (CrCL) <30 ml/phút Một nghiên cứu hồi cứu khảo sát cách sử dụng MTX liều cao (3,5 g đến 8 g/m2) trên 31 BN lớn tuổi (trung bình 74 tuổi), có nhiều BN suy thận(30) Tổng số có 88 chu kì sử dụng MTX giảm liều vì CrCL thấp Tỷ lệ đáp ứng là 97% (60% đáp ứng hoàn toàn) Độc tính mức độ nặng (độ 3-4) thấp, bao gồm độc tính huyết học (7%), rối loạn tiêu hóa (3%), biến chứng tim (3%) và không có độc tính trên thận độ 3-4
Đối với BN suy thận nặng không phù hợp hóa trị MTX liều cao vì có khả năng làm giảm chức năng thận hơn, thường chỉ định hóa trị thay thế như temozolomide và rituximab, cytarabine liều cao, hoặc thuốc kháng folate khác ngoài MTX hoặc hóa trị liều cao và ghép tế bào gốc Trường hợp BN có tiên lượng xấu, có thể điều trị giảm nhẹ bằng WBRT hoặc glucocorticoid đơn trị
Bệnh nhân nhiễm HIV
ULKH não nguyên phát là bệnh lý ác tính liên quan đến suy giảm miễn dịch mắc phải (AIDS), đặc biệt ở BN có CD 4 <50 tế bào/microL BN có HIV thường điều trị với hóa trị có MTX phối hợp kháng virus, có thể
có hoặc không có WBRT
Tổn thương phối hợp u lympho màng não
Phương pháp điều trị phổ biến nhất là tiêm MTX kênh tủy liều 12,5 mg2 lần/tuần đến khi tế bào ác tính trong dịch não tủy âm tính, sau đó tiêm ít nhất 2 lần nữa MTX liều cao toàn thân được điều trị song song, nồng độ duy trì trong dịch não tủy thường phải đạt từ 10-5 đến 10-6
phân tử trong 36 giờ
Liệu pháp điều trị thay thế gồm tiêm kênh tủy cytarabine phóng thích chậm, 4 hydroxyperoxycyclophosphamide hoặc hóa trị toàn thân (carmustine, vincristine, MTX liều cao,
Trang 8etoposide và methylprednisolon) Xạ trị thường
sử dụng để điều trị cứu vớt bệnh tái phát hoặc
điều trị ổ di căn của u lympho hệ thống Tiêm
nội tủy rituximab đang được nghiên cứu ở BN
ULKH não tế bào B có tổn thương màng não
Điều trị bệnh tái phát hoặc kháng trị
Xạ trị não được chỉ định ở BN không đáp
ứng với MTX hoặc trong trường hợp bệnh tái
phát không đáp ứng với điều trị lại MTX hoặc
hóa trị thay thế
Điều trị ULKH não nguyên phát tái phát
kháng trị rất hạn chế Sau đây là một số
phương pháp:
Điều trị lại MTX (liều 3-8 g/m2) hoặc hóa trị
phối hợp MTX nếu BN trước đó đã đạt đáp ứng
với phác đồ trên, thông thường BN có đáp ứng
thứ phát cao với MTX
Hóa trị thay thế (cytarabine liều cao có hoặc
không có etoposide, temozolomide, thiotepa) và
hóa trị liều cao kết hợp ghép tế bào gốc tự thân
WBRT ở BN trước đó chưa xạ trị Xạ phẫu là
một lựa chọn ở BN đã có WBRT trước đó
Thay đổi phác đồ với MTX
Những BN đã điều trị MTX đơn độc, lặp lại
điều trị MTX liều cao có thể đạt được lui bệnh
hoàn toàn trên 50% trường hợp
Nghiên cứu của Plotkin SR và CS (2004) báo
cáo BN đạt CR sau hóa trị lại MTX liều cao ở
16/22 BN tái phát lần đầu, 2/4 BN tái phát lần 2
OS trung bình 62 tháng sau tái phát lần 1 Độc
tính huyết học gặp nhiều nhất, 10 chu kì độ 3-4
trong tổng số 566 chu kì MTX(21)
Phác đồ hóa trị cứu vớt khác
Cytarabine liều cao
Đơn độc hoặc phối hợp với các thuốc độc
tế bào khác đạt CR ở 40-70% BN tái phát
kháng trị Cytarabin liều cao phối hợp
etoposide đạt tỷ lệ đáp ứng 47% trong tổng số
43 BN tái phát kháng trị, 15 BN trong số đó
điều trị hóa trị liều cao phối hợp ghép tế bào
gốc trong nghiên cứu của Soussain C và CS
(2008) OS trung bình là 18,3 tháng(27)
Temozolomide phối hợp rituximab
Một số ca lâm sàng đánh giá tác dụng của temozolomide phối hợp rituximab:
Báo cáo của Enting RH (2004), điều trị 15 BN tái phát kháng trị với rituximab và temozolomide, kết quả: ORR đạt 53%, OS đạt 14 tháng, PFS 7,7 tháng(5)
Báo cáo của Wong ET (2004), điều trị 7 BN tái phát kháng trị với rituximab và temozolomide Kết quả có 5 BN đạt CR, 2 BN PR OS trung bình
8 tháng (3-12 tháng), thời gian đáp ứng trung bình 6 tháng(29)
Pemetrexed
Pemetrexed là một thuốc kháng folate nhắm nhiều đích với phổ tác dụng rộng hơn MTX Sử
dụng pemetrexed còn đang trong thực nghiệm
Một nghiên cứu nhỏ tiến cứu đánh giá sử dụng Pemetrexed trên 11 BN tái phát kháng trị, có 6
BN (55%) có đáp ứng trong đó 4 BN (36%) đạt
CR PFS và OS trung bình 5,7 và 10,1 tháng(22)
Thuốc khác
Một số tác nhân khác đang được điều trị thử nghiệm trên BN ULKH nguyên phát hệ thần kinh trung ương tái phát kháng trị như lenalodimide, ibrutinib, temsirolimus và một số
thuốc ức chế chốt miễn dịch
Ghép tế bào gốc
Dữ liệu nghiên cứu hiệu quả ghép tế bào gốc
ở BN tái phát kháng trị rất hạn chế Một số báo cáo về kết quả của phương pháp điều trị trên:
- Nghiên cứu pilot 22 BN, hóa trị liều cao (thiotepa, busulfan, cyclophosphamide) và ghép
tế bào gốc tự thân, kết quả OS 3 năm là 60%(26)
- Nghiên cứu của Soussain C và CS (2008), 43
BN điều trị 2 chu kì cytarabine liều cao phối hợp etoposide, sau đó hóa trị thiotepa, busulfan, cyclophosphamide và ghép tế bào gốc tự thân Kết quả có 3 BN tử vong do sốc nhiễm trùng hoặc hoại tử mạc treo Thời gian theo dõi trung bình 36 tháng, OS trung bình là 18,3 tháng Tỷ lệ
OS và PFS 2 năm là 45 và 43%(26)
Trang 9Xạ trị
WBRT vẫn còn là biện pháp điều trị cứu vớt
hợp lý ở BN không đạt được đáp ứng tốt sau hóa
tấn công WBRT phối hợp corticoid có thể dùng
như một phương pháp điều trị thay thế ở những
BN không có khả năng hóa trị
Đáp ứng hoàn toàn trên hình ảnh và lâm
sàng có thể đạt được khi BN xạ trị với liều chuẩn
20-40 Gy Dù đạt được đáp ứng khá nhanh
nhưng bệnh có nguy cơ tái phát trên 90% BN
trong vòng 1 năm, OS trung bình ở BN dưới 60
tuổi và trên 60 tuổi là 23 vs 6-8 tháng(19) Độc tính
thần kinh thường xuất hiện trên BN xạ trị với
liều tổng >36Gy
Tiên lượng
ULKH nguyên phát hệ thần kinh trung ương
nếu không điều trị sẽ tử vong nhanh chóng,
trung bình 1,5 tháng kể từ sau khi chẩn đoán Xạ
trị toàn bộ não giúp kéo dài thời gian sống
khoảng 10 – 18 tháng, kèm theo đó là những biến
chứng trễ đặc biệt ở những bệnh nhân lớn tuổi,
do đó gây giảm chất lượng cuộc sống Hóa trị có
thể đạt được OS trung bình đến 44 tháng, sống
còn tại thời điểm 5 năm gặp ở 30% Mặc dù
những phương pháp điều trị hiện tại có thể kéo
dài thời gian sống của BN, đa số BN không được
chữa khỏi Sống còn kéo dài có thể đạt được
15-20% BN điều trị với hóa trị có MTX đơn độc hoặc
phối hợp xạ trị Kháng trị với MTX cũng là một
yếu tố tiên lượng bệnh xấu Những BN kháng
MTX thường có bất thường gen methylat hóa
folate, và những BN này thường sống không quá
3 năm
KẾT LUẬN
ULKH não nguyên phát là bệnh hiếm gặp
của ULKH ngoài hạch Nguy cơ gây bệnh
thường gặp do suy giảm miễn dịch và tình
trạng này có thể đóng vai trò sinh bệnh học
của bệnh Cần đánh giá tuổi, tổng trạng, chức
năng thận của BN để lựa chọn phương pháp
điều trị thích hợp
Phương pháp điều trị cơ bản ULKH não
nguyên phát tế bào B lớn lan tỏa bao gồm hóa trị
nền tảng có MTX liều cao phối hợp các tác nhân khác và rituximab Ghép tế bào gốc tự thân mang lại hiệu quả cao Xạ trị là phương pháp điều trị hỗ trợ và thay thế khi BN không có khả năng hóa trị
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1 Abrey LE, Yahalom J, DeAngelis LM (2000), Treatment for
primary CNS lymphoma: the next step J Clin Oncol, 18:3144-
3160
lymphoma of the central nervous system in Japan: histologic
and immunohistologic studies, Int J Cancer, 45:632-636
3 Batchelor T, Carson K, O'Neill A, et al (2003) Treatment of primary CNS lymphoma with Methotrexate and Deferred
Radiotherapy: A report of NABTT J Clin Oncol, 21:1044-1049
4 Batchelor T, et al (2018) Treatment and prognosis of primary
http://www.uptodate.com/contents/ treatment- and- prognosis- of- primary- central- nervous- system- lymphoma
Salvage therapy for primary CNS lymphoma with a
combination of rituximab and temozolomide Neurology,
63:901-906
6 Ferreri AJ, Blay JY, Reni M, et al (2003) Prognostic scoring system for primary CNS lymphomas: The International
Extranodal Lymphoma Study Group experience J Clin Oncol,
21(2):266 - 272
thiotepa, and rituximab (MATRix regimen) in patients with primary CNS lymphoma: results of the first randomisation of the International Extranodal Lymphoma Study Group-32
(IELSG32) phase 2 trial Lancet Haematol, 3(5):e217-27
8 Ferreri AJ, Reni M, Foppoli M, et al (2009) High-dose cytarabine plus high-dose methotrexate versus high-dose methotrexate alone in patients with primary CNS lymphoma: a
randomised phase 2 trial Lancet, 374(9700):1512-1520
9 Ferreri AJ, Reni M, Pasini F, et al (2002) A multicenter study of
treatment of primary CNS lymphoma, Neurology, 58:1513-1522
10 Fine HA, Mayer RJ (1993) Primary central nervous system
lymphoma Ann Intern Med, 119:1093-1102
11 Herrlinger U, Küker W, Uhl M, et al (2005) NOA-03 trial of high-dose methotrexate in primary central nervous system
lymphoma: final report Ann Neurol, 57:843-848
12 Hoffman S, Propp JM, Mc Carthy BJ (2006) Temporal trends in incidence of primary brain tumor in the United States
1985-1999 Neuro Oncol: 8-27
13 Holdhoff M, Ambady P, Abdelaziz A (2014) High dose Methotrexate with or without Rituximab in Newly diagnosed
primary CNS lymphoma Neurology, 83:235 - 239
14 Illerhaus G, Fritsch K, Egerer G, et al (2012) Sequential high
peripheral blood stem cell transplantation for patients with untreated primary central nervous system lymphoma - a multicentre study by the colloaborative PCNSL study group
Freiburg (abstract #302) Blood, pp.120-140
15 James LR, Eric DH, Jeffrey LG et al (2013) Intensive Chemotherapy and Immunotherapy in Patients with Newly
Trang 10Diagnosed Primary CNS Lymphoma: CALGB 50202 (Alliance
50202) Journal of Clinical Oncology, 31(25):3061-3068
16 Kasenda B, Schorb E, Fritsch K, et al (2012) Prognosis after
high-dose chemotherapy followed by autologous stem-cell
transplantation as first-line treatment in primary CNS
lymphoma a long-term follow-up study Ann Oncol,
23:2670-2679
17 Korfel A, Thiel E, Martus P et al (2015) Randomized phase III
study of whole-brain radiotherapy for primary CNS
lymphoma Neurology, 84:1242-8
18 Krogh-Jensen M, D’Amore F, Jensen MK, et al (1995)
Clinicopathological features, survival and prognostic factors of
primary central nervous system lymphomas: trends in
incidence of primary central nervous system lymphomas and
primary malignant brain tumors in a well-defined
geographical area Leuk Lymphoma, 19:223–233
19 Laack NN, Ballman KV, Brown PB, et al (2006) Whole-brain
radiotherapy and high-dose methylprednisolone for elderly
patients with primary central nervous system lymphoma:
Results of North Central Cancer Treatment Group (NCCTG Int
J Radiat Oncol Biol Phys, 65:1429-1433
20 Morris PG, Correa DD, Yahalom J, et al (2013) Rituximab,
methotrexate, procarbazine, and vincristine followed by
consolidation reduced-dose whole-brain radiotherapy and
cytarabine in newly diagnosed primary CNS lymphoma: final
results and long-term outcome J Clin Oncol, 31:3971-4001
21 Plotkin SR, Betensky RA, Hochberg FH, et al (2004) Treatment
of relapsed central nervous system lymphoma with high-dose
methotrexate Clin Cancer Res, 10:5643-5659
22 Raizer JJ, Rademaker A, Evens AM, et al (2012) Pemetrexed in
the treatment of relapsed/refractory primary central nervous
system lymphoma Cancer, 118:3743-3757
23 Reni M, Ferreri AJ, Guha-Thakurta N, et al (2001) Clinical
relevance of consolidation radiotherapy and other main
therapeutic issues in primary central nervous system
lymphomas treated with upfront high-dose methotrexate Int J
Radiat Oncol Biol Phys, 51:419-420
24 Rock JP, Cher L, Hochberg FH, et al (1996) Primary CNS lymphoma In: Neurological surgery, 4th ed, Yomans JR (Ed)
WB Saunders, Philadelphia
25 Schorb E, Kasenda B, Atta J, et al (2013) Prognosis of patient with primary CNS lymphoma after high- dose chemotherapy
Heamatologica, 98:765-770
26 Soussain C, Suzan F, et al (2001) Results of intensive chemotherapy followed by hematopoietic stem-cell rescue in 22 patients with refractory or recurrent primary CNS lymphoma
or intraocular lymphoma J Clin Oncol, 19:742-745
27 Soussain C, Taillandier L, et al (2008) Intensive chemotherapy followed by hematopoietic stem-cell rescue for refractory and recurrent primary CNS and intraocular lymphoma: SociétéFrançaise de Greffe de Moëlle Osseuse-Thérapie
Cellulaire J Clin Oncol, 26:2512-2526
28 Villano JK, et al (2011) Age: gendre, and radical differences in
incidence and survival in primary CNS lymphoma, Br J Cancer,
105(9):1414-1418
Immunochemotherapy with rituximab and temozolomide for
central nervous system lymphomas Cancer, 101(1):139
30 Zhu JJ, Gerstner ER, Engler DA, et al (2009) High-dose methotrexate for elderly patients with primary CNS
lymphoma Neuro Oncol, 11, 211-212