U lympho không Hodgkin (ULKH) não nguyên phát tế bào B lớn lan tỏa là một biến thể hiếm gặp của ULKH ngoài hạch. Methotrexate liều cao phối hợp Rituximab là phương pháp điều trị có hiệu quả và an toàn.
Trang 1BIẾN CỐ BẤT LỢI TRÊN BỆNH NHÂN U LYMPHO KHÔNG HODGKIN
NÃO NGUYÊN PHÁT TẾ BÀO B LỚN LAN TỎA ĐIỀU TRỊ VỚI METHOTREXATE LIỀU CAO PHỐI HỢP RITUXIMAB
TẠI BỆNH VIỆN CHỢ RẪY
Hoàng Thị Thuý Hà * , Trần Thanh Tùng * , Nguyễn Trường Sơn ** , Phạm Quang Vinh ***
TÓM TẮT
Đặt vấn đề: U lympho không Hodgkin (ULKH) não nguyên phát tế bào B lớn lan tỏa là một biến thể
hiếm gặp của ULKH ngoài hạch Methotrexate liều cao phối hợp Rituximab là phương pháp điều trị có hiệu
quả và an toàn
Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Đối tượng gồm 73 bệnh nhân (BN) được chẩn đoán ULKH não
nguyên phát tế bào B lớn lan tỏa, đồng ý hóa trị phác đồ Methotrexate liều cao phối hợp Rituximab Nghiên cứu
mô tả tiến cứu
Kết quả: Trong 3 năm 2015-2017, chúng tôi điều trị 73 bệnh nhân ULKH não nguyên phát bằng phác đồ
Methotrexate liều cao phối hợp Rituximab ghi nhận kết quả như sau: tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn và đáp ứng toàn bộ sau hóa trị là 60,3% và 79,5% Biến cố bất lợi thường gặp ở mức độ 1-2 và kiểm soát được như tổn thương niêm mạc, tác dụng phụ toàn thân ( nôn/ buồn nôn, mệt mỏi), tăng men gan chủ yếu mức độ 1 - 2 Tổn thương thận cấp gặp ở 4,1% BN và hồi phục hoàn toàn sau ngưng thuốc Nhiễm trùng gặp tỷ lệ khá cao đặc biệt là nhiễm trùng hầu họng, nhiễm trùng đường tiểu dưới, viêm phổi (36,8%)
Kết luận: Methotrexate liều cao phối hợp Rituximab là phác đồ có hiệu quả và dung nạp tốt
Từ khóa: u Lympho không Hodgkin não nguyên phát, biến cố bất lợi
ABSTRACT
ADVERSE EVENTS OF HIGH DOSE METHOTREXATE IN COMBINATION WITH RITUXIMAB FOR TREATMENTE OF NEWLY DIAGNOSED PRIMARY CEREBRAL DIFUSE LARGE B CELL
LYMPHOMA AT HEMATOLOGY DEPARTMENT IN CHO RAY HOSPITAL
Hoang Thi Thuy Ha, Tran Thanh Tung, Nguyen Trunog Son, Pham Quang Vinh
* Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol 23 – No 6 - 2019: 489 - 496
Background: Primary cerebral diffuse large B cell lymphoma is an uncommon variant of extranodal non – Hodgkin lymphoma High – dose Methotrexate combined with Rituximab is a safe and effective therapy
Method: Subject: 73 Patients who have been diagnosed to be affected by primary cerebral lymphoma, agreed
to use chemotherapy by high – dose Methotrexate with Rituximab regimen Research method: prospective
descriptive study
Results: From 2015 to 2017, we have researched 73 patients of primary cerebral lymphoma, treated by high – dose Methotrexate with Rituximab regimen, with following result: the rate of complete and overall response was
60,3 % and 79.5% respectly The major adverse events were grade 1-2 and controllable including mucitis, general disordes (nausea/ vomiting, fatigue), liver toxicities grade 1-2 Acute kidney injury were identified in 4.1% and completely recovered High prevalance of infection were observed including mucosal, urinary tract infection and
pneumonia (36.8%)
*Bệnh viện Chợ Rẫy **Bộ Y tế ***Đại học Y Hà Nội
Tác giả liên lạc: ThS.BS Hoàng Thị Thúy Hà ĐT: 0908456307 Email: thuyhado@yahoo.com.vn
Trang 2Conclusion: High – dose Methotrexate combined with Rituximab showed a good efficacy and safety profile
in management of primary cerebral diffuse large B cell lymphoma
Keywords: primary cerebral diffuse large B cell Lymphoma, adverse event
ĐẶT VẤN ĐỀ
U lympho không Hodgkin (ULKH) nguyên
phát hệ thần kinh trung ương là một biến thể
không phổ biến của ULKH ngoài hạch, biểu hiện
ở não, màng não mềm, mắt hay tủy sống mà
không có bất kỳ dấu hiệu nào của ULKH hệ
thống và được xem là một bệnh khá hiếm,
khoảng 0,01% ULKH ngoài hạch theo nghiên
cứu Aozasa và cộng sự năm 1996 Theo thống kê
hàng năm có khoảng 2,5 – 30 trường hợp mới
mắc/10 triệu người
ULKH nguyên phát hệ thần kinh trung ương
nếu không điều trị sẽ tử vong nhanh chóng,
trung bình 1,5 tháng kể từ sau khi chẩn đoán Xạ
trị toàn bộ não giúp kéo dài thời gian sống
khoảng 10 – 18 tháng, kèm theo đó là những
biến chứng trễ đặc biệt ở những bệnh nhân (BN)
lớn tuổi, do đó gây giảm chất lượng cuộc sống
Tuy nhiên thời gian sống trung bình sẽ tăng lên
42 tháng nếu được hóa trị kết hợp hoặc hóa trị
đơn thuần Mặc dù có nhiều phác đồ hóa trị giúp
kéo dài thời gian sống nhưng bệnh vẫn không
chữa khỏi, có khuynh hướng tái phát và thậm
chí gây tử vong Methotrexate (MTX) có thể qua
hàng rào máu não, cho đến nay là tác nhân đơn
trị có tác dụng nhiều nhất trong ULKH hệ thần
kinh trung ương Ferreri AJ, Shibamoto Y chứng
minh rằng nhiều phác đồ hóa trị phối hợp với
MTX liều cao (≥500 mg/m2) hoặc MTX liều cao
đơn thuần có hiệu quả hơn trong việc kéo dài
thời gian sống và chất lượng cuộc sống của BN
so với những phác đồ không có MTX
Rituximab- liệu pháp điều trị nhắm đích với
mục tiêu là kháng nguyên CD20 có mặt ở BN
ULKH tế bào B Kết quả điều trị của ULKH đã
được cải thiện đáng kể trong những năm gần
đây kể từ kỷ nguyên Rituximab Nhiều nghiên
cứu cho thấy điều trị ULKH nguyên phát hệ
thần kinh trung ương với MTX liều cao phối hợp
Rituximab mang lại hiệu quả cao hơn so với điều
trị MTX đơn độc(4,10)
ULKH não nguyên phát chiếm đến 80% ULKH nguyên phát hệ thần kinh với đặc điểm
mô bệnh học chủ yếu là tế bào B lớn lan toả Số
BN mới hàng năm chẩn đoán ULKH não nguyên phát tế bào B lớn lan tỏa tại Khoa Huyết học- bệnh viện Chợ Rẫy chiếm khoảng 4% tổng
số BN ULKH mới Tỷ lệ này có xu hướng tăng dần và đây cũng là tỷ lệ khá cao so với dịch tễ chung (0,4% ULKH) Từ năm 2008, Khoa Huyết học Bệnh viện Chợ Rẫy đã bắt đầu áp dụng phác
đồ hoá trị MTX liều cao điều trị bệnh từ một vài trường hợp/năm Đến nay, phác đồ hoá trị MTX liều cao phối hợp với Rituximab đã là một phương pháp điều trị thường qui ULKH não nguyên phát tế bào B lớn lan tỏa và đã mang lại hiệu quả cao hơn những phương pháp điều trị trước đây
MTX liều cao là phác đồ khá an toàn, tuy nhiên MTX liều cao cũng có một số biến cố bất lợi, đặc biệt là gây độc thận, loét niêm mạc, suy tủy, viêm gan và độc tính thần kinh Tổn thương thận cấp do hoại tử ống thận gây ra bởi MTX liều cao thường hiếm gặp, tỷ lệ khoảng 2-4% nhưng là biến chứng nghiêm trọng đe dọa tính mạng Do vậy lựa chọn liều thuốc phù hợp trên mỗi trường hợp bệnh, đặc biệt là bệnh nhân lớn tuổi, chức năng thận giảm, đòi hỏi các bác sĩ lâm sàng cần có kiến thức và kinh nghiệm Bên cạnh
đó, việc theo dõi sát những tác dụng không mong muốn rất quan trọng có ý nghĩa trong quyết định giảm liều hoặc ngưng thuốc Ngoài
ra khi chỉ định MTX liều cao cho bệnh nhân, cần phải bù đủ nước- điện giải, kiềm hóa nước tiểu, trung hòa MTX bằng leucovorin để giảm thiểu tác dụng phụ của thuốc(8)
Rituximab đơn trị được chứng minh an toàn trên bệnh nhân, ngoài tỷ lệ nhỏ gây ra những biến cố sớm liên quan đến tiêm truyền, cần lưu ý thuốc có thể gây tái hoạt viêm gan B ở những
BN có HBsAg hoặc anti- HBc dương tính
Trang 3Vì những lý do trên, chúng tôi tiến hành
nghiên cứu đề tài này với mục tiêu “Đánh giá
những biến cố bất lợi trên bệnh nhân ULKH não
nguyên phát tế bào B lớn lan tỏa điều trị với
Methotrexate liều cao phối hợp Rituximab tại
bệnh viện Chợ Rẫy”
ĐỐI TƯỢNG – PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Đối tượng
BN đến điều trị tại khoa Huyết học BV Chợ
Rẫy với chẩn đoán ULKH não nguyên phát tế
bào B lớn lan tỏa, đồng ý hóa trị phác đồ
Methotrexate liều cao phối hợp Rituximab
Tiêu chuẩn loại trừ
Độ lọc cầu thận < 60ml/phút BN chống chỉ
định đa dịch truyền
Tràn dịch màng phổi, màng bụng, màng tim
hoặc phù chi
AST, Alkaline Phosphatase hoặc bilirubin > 2
lần giới hạn trên bình thường
Anti – HIV (+)
Phương pháp nghiên cứu
Thiết kế nghiên cứu
Tiến cứu mô tả cắt ngang Thời gian từ tháng
1/2015 đến tháng 12/2017
Cỡ mẫu
Công thức tính cỡ mẫu:
Trong đó:
n số BN tham gia vào NC, chọn p = 95%
Z( 1- α/2): hệ số giới hạn độ tin cậy 95%, tra
bảng Z( 1- α/2) = 1,96(α = 0,05)
p: tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn trung bình là
p=50%; d: độ chính xác tuyệt đối của p, chấp
nhận d = 10%
Từ công thức trên tính được: n = 49 Vậy cỡ
mẫu tối thiểu là 49
Phương pháp thực hiện
Chẩn đoán xác định bệnh
Sinh thiết (mổ lấy trọn khối u, bán phần,
khung định vị 3 chiều) khảo sát giải phẫu bệnh
lý, hóa mô miễn dịch tế bào
Khảo sát loại trừ vị trí tổn thương nguyên phát: CT - Scan, MRI, PET- CT, tủy đồ, chọc dịch não tủy (khảo sát tế bào, đạm)
Đánh giá độ lọc cầu thận (CrCl): theo chỉ số Cockcroft - Gault
Đánh giá chỉ số tiên lượng bệnh: theo International Extranodal Lymphoma Study Group (IELSG)
Đánh giá đáp ứng điều trị: CT scan (hoặc MRI, PET-CT), chọc dịch não tủy
Tiêu chuẩn đáp ứng điều trị theo International Consensus Group
Đáp ứng hoàn toàn: Biến mất hoàn toàn các khối u trước đó và bệnh nhân không dùng bất
kỳ liều corticosteroid tối thiểu 2 tuần trước đó;
và không tổn thương ở mắt; và dịch não tủy bình thường
Đáp ứng hoàn toàn không xác định: đáp ứng hoàn toàn nhưng vẫn còn lệ thuộc corticosteroid Đáp ứng một phần: Giảm kích thước khối u
≥50%; và/hoặc giảm sự tổn thương ở mắt; và/hoặc dịch não tủy còn tồn tại tế bào ác tính; và/hoặc bệnh nhân còn lệ thuộc corticosteroid Bệnh tiến triển: Tăng kích thước khối u
>25%; hoặc tăng tổn thương ở mắt; hoặc xuất hiện khối u mới
Đánh giá biến cố bất lợi gặp trong quá trình điều trị: theo tiêu chuẩn CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) phiên bản 4.03 Đối với những biến cố không được liệt kê trong CTCAE, sẽ được tính theo thang điểm sau:
- Độ 1: nhẹ
- Độ 2: trung bình
- Độ 3: nặng
- Độ 4: đe dọa tính mạng
- Độ 5: tử vong
Phác đồ: theo BCCA (BC Cancer Agency: Chemotherapy Protocols) Cách kiềm hóa nước tiểu:
Trang 4+ Đa dịch truyền (3 lít/m2 da): 2/3 Glucose 5%
+ 1/3 Natriclorua 9‰
+ Natribicarbonate: 100 mEq cho mỗi lít
dịch truyền
+ Kalichlorua: 20mEq cho mỗi lít dịch truyền
+ Truyền tĩnh mạch tốc độ 125ml/giờ x 4 giờ
trước và duy trì 48 giờ sau khi hóa trị
+ Nếu pH < 7,0 tiếp tục kiềm hóa đến khi pH
>7,0 tiến hành dùng Methotrexate liều cao
- Liều dùng Methotrexate: 8000 mg/m2
truyền tĩnh mạch
- Leucovorine 25 mg (TMC)/6 giờ (sau hóa trị Methotrexate 24 giờ và duy trì 48 giờ sau hóa trị)
- Cách giảm liều Methotrexate theo độ lọc cầu thận:
+ CrCl ≥ 100ml/phút: 8000mg/m2 + CrCl ≥ 85ml/phút: 6800mg/m2 + CrCl ≥ 60ml/phút: 4800mg/m2
Hình 1 Liệu trình điều trị
Phác đồ điều trị Methotrexate liều cao phối hợp
Rituximab
- Rituximab liều 375 mg/m2, ngày 1 hoặc
ngày 2 hoặc bất kì lúc nào nhưng không trễ hơn
72 giờ sau khi điều trị Methotrexate Rituximab
mỗi 2 tuần x 4 liều
Xử lý số liệu
nhập số liệu trên phần mềm excel, biến
định tính được thống kê theo tần suất, tỷ lệ
phần trăm Các số liệu phân tích trình bày
dưới dạng bảng
KẾT QUẢ
Qua 3 năm 2015- 2017, chúng tôi có 73 BN
ULKH não nguyên phát tế bào B lớn lan tỏa
được hóa trị phác đồ Methotrexate liều cao phối
hợp Rituximab với kết quả như sau:
Đặc điểm chung nhóm bệnh nhân nghiên cứu
Bảng 1 Đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân
nghiên cứu
Đặc điểm Số bệnh nhân (n=73) (Tỷ lệ %)
Tuổi: trung bình 53,4± 12,7 (15-77)
Giới
Chỉ số ECOG
Chỉ số IELSG
Tuổi trung bình của BN là 53 với 57% dưới
60 tuổi Đa số BN có tổng trạng tốt (ECOG 0-1
chiếm 48%) và yếu tố tiên lượng bệnh trung bình
(Bảng 1)
Bảng 2 Số chu kì hóa trị Methotrexate
Đặc điểm Kết quả
Tổng số chu kì hóa trị (chu kì) 426
Số chu kì hóa trị trung bình/bệnh nhân (chu
Số bệnh nhân hóa ≤ 4 chu kì (bệnh nhân) 15
Số bệnh nhân hóa trị >4 chu kì (bệnh
73 BN được hóa trị tổng số 426 chu kì hóa trị
Số chu kì hóa trị trung bình/BN là 5,85 58 BN
hoàn thành trên 4 chu kì (Bảng 2)
Đáp ứng bệnh sau 4 và 6-8 chu kì điều trị
15 BN chỉ điều trị được dưới 4 chu kì (trong
đó 8 BN tử vong, 4 BN không đáp ứng/tiến triển,
Kiềm hóa nước tiểu
Methotrexate
Kiềm hóa nước tiểu Leucovorine
Kiềm hóa nước tiểu Leucovorine
Hóa tiếp đợt 2
Trang 51 BN đáp ứng một phần bỏ điều trị, 2 BN phải
ngưng điều trị do chức năng thận giảm)
Bảng 3 Đáp ứng sau hóa trị
Đáp ứng Sau 4 chu kì Sau 6-8 chu kì
Số BN Tỷ lệ % Số BN Tỷ lệ %
58 BN hoàn thành trên 4 chu kì hóa trị Đánh
giá sau 4 chu kì: tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn: 56,2 %,
đáp ứng 1 phần: 27,4%, đáp ứng toàn bộ: 83,6%
3 BN hoàn thành 5 chu kì hóa trị (1 BN tiến
triển sau 5 chu kì; 1 BN phải ngưng điều trị do
chức năng thận giảm; 1 BN bỏ trị) 55 BN hoàn
thành đủ 6-8 chu kì
Đánh giá sau hoàn tất hóa trị: tỷ lệ đáp ứng
hoàn toàn: 60,3 %; đáp ứng 1 phần: 19,2%; đáp
ứng toàn bộ 79,5%; tử vong: 13,7%, tiến
triển/kháng trị: 6,8%
Biến cố bất lợi trong quá trình điều trị
Bảng 4 Biến cố bất lợi
Triệu chứng Số BN (n=73) Tỷ lệ %
Độ 1-2
Độ 3
70
03
95,9%
4,1%
Tổn thương niêm mạc
Độ 1-2
Độ 3
12
08
04
16,4%
11%
5,4%
Nhiểm trùng khác (đường
tiểu, da)
Giảm chức năng thận ( <60
ml/phút)
Tất cả các BN có triệu chứng buồn nôn/
nôn mức độ nhẹ đến trung bình Nôn ói mức
độ 3 gặp ở 4,1% trên BN có viêm loét dạ dày
kèm theo
Đa số BN mệt mỏi, giảm vận động khi hóa trị
Sụt cân ở 41% BN, thường là BN lớn tuổi Tổn thương niêm mạc khá thường gặp 16,4%, mức độ viêm niêm mạc nặng 5,4%
Tỷ lệ BN giảm bạch cầu hạt <1G/l thấp 6,8%
Số BN viêm phổi khá cao 10,9%
Nhiễm trùng hầu họng 12,3%
3 BN tổn thương thận cấp phải ngưng hóa trị
BÀN LUẬN
Đặc điểm chung nhóm bệnh nhân nghiên cứu
Trong 3 năm từ 2015-2017, chúng tôi có 73
BN được chẩn đoán ULKH não nguyên phát điều trị với phác đồ Methotrexate liều cao phối hợp Rituximab Thực tế số BN được chẩn đoán bệnh này lớn hơn nhiều (trên 120 ca), nhưng vì một số BN không đồng ý hoá trị nên không được tuyển chọn vào nghiên cứu Số BN được chẩn đoán và điều trị bệnh có xu hướng tăng theo thời gian Năm 2010 chỉ có 1 trường hợp ULKH não nguyên phát tế bào B lớn lan tỏa, đến năm 2015-2017 mỗi năm chúng tôi có khoảng gần 30 BN điều trị với phác đồ trên Nguyên nhân do những tiến bộ của khoa Giải phẫu bệnh trong phân tích hình thái tế bào và phát triển kỹ thuật nhuộm hoá mô miễn dịch giúp chẩn đoán ULKH não nguyên phát ngày càng hoàn thiện
và chính xác hơn Hơn nữa, BN u não ngày càng
có xu hướng được chẩn đoán bệnh chính xác nhờ tiến bộ trong phẫu thuật u não như mổ lấy u
vi phẫu, sinh thiết định vị giúp càng nhiều người bệnh có cơ hội được tiếp cận phương pháp chẩn đoán và điều trị ít xâm lấn nhất
Độ tuổi trung bình của BN là 53 tuổi (15-77 tuổi), so với các nghiên cứu của các tác giả khác(1,6,7,9) BN của chúng tôi có độ tuổi trung bình trẻ hơn, đây là một điểm khác biệt về dịch tễ của ULKH não nguyên phát ở nước ta Cũng có thể
do BN lớn tuổi không tầm soát bệnh và từ chối phẫu thuật để chẩn đoán nên không phát hiện bệnh Trong nghiên cứu này, BN lớn tuổi nhất 77 tuổi và bệnh nhân cũng hoàn thành được 6 chu
kì hóa trị với kết quả đạt lui bệnh hoàn toàn
Về phân bố giới tính, chỉ số ECOG, đặc điểm
tế bào học của nhóm bệnh nhân của chúng tôi
Trang 6cũng tương đồng với đặc điểm chung của
nghiên cứu của nhiều tác giả khác(1,7)
Đáp ứng điều trị sau điều trị tấn công
Methotrexate có thể qua hàng rào máu não,
cho đến nay là tác nhân có tác dụng nhiều nhất
trong ULKH não Do vậy điều trị Methotrexate
liều cao là phác đồ điều trị tấn công chủ lực đối
với hầu hết các BN và là phác đồ khá an toàn cho
người lớn tuổi hoặc suy thận mức độ nhẹ đến
trung bình Liều điều trị được điều chỉnh cho
phù hợp với từng trường hợp cụ thể Khoa
huyết học áp dụng phác đồ điều trị
Methotrexate liều cao từ năm 2008 và 2 năm đầu
chỉ có 9 BN được điều trị với phác đồ trên Đến
năm 2010, chúng tôi bắt đầu áp dụng điều trị
phối hợp Rituximab cho bệnh nhân ULKH não
tế bào B Trong 3 năm 2010-2012, chỉ có 6 BN sử
dụng phác đồ này và tăng dần theo thời gian
Qua tổng kết, chúng tôi thấy hiệu quả điều trị
của nhóm BN sử dụng Methotrexate liều cao
phối hợp Rituximab tốt hơn nhóm chỉ điều trị
Methotrexate đơn độc Nhiều nghiên cứu cũng
cho thấy thêm Rituximab vào phác đồ có
Methotrexate liều cao dung nạp tốt và mang lại
hiệu quả tốt hơn(7,5) Rituximab được khuyến cáo
trong tất cả các trường hợp ULKH tế bào B có
CD 20 dương tính dù cơ chế tác dụng trên hệ
thần kinh trung ương còn nhiều tranh cãi
Có rất nhiều phác đồ phối hợp Methotrexate
liều cao với hóa trị như Temolozomide,
Cytarabin liều cao, Thiotepa, ghép tế bào gốc…
Các phác đồ càng phối hợp nhiều thuốc và liều
cao cho kết quả đáp ứng tốt tuy nhiên độc tính
gặp phải nhiều và đòi hỏi cần có cơ sở điều trị vô
trùng Vì vậy lựa chọn phác đồ Methotrexate
phối hợp Rituximab là một phác đồ cho kết quả
đáp ứng và dung nạp tốt, phù hợp với cơ sở và
thể trạng BN tại bệnh viện Chợ Rẫy
73 bệnh nhân đã hoàn thành 426 chu kì hóa
trị, trung bình 5,85 chu kì/BN 15 trường hợp chỉ
hoàn thành được <4 chu kì hóa trị (8 BN tử vong,
4 bệnh tiến triển/không đáp ứng cần xạ trị, 2 BN
ngưng điều trị do giảm chức năng thận, 1 bỏ trị)
58 trường hợp hoàn thành trên 4 chu kì hóa trị
với tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn và đáp ứng toàn bộ sau hoá trị là 60,3% và 79,5% Kết quả đáp ứng hoàn toàn của nhóm BN của chúng tôi thấp hơn tác giả Batchelor et al 2003 (74%), nhưng cao hơn tác giả Herrlinger et al 2002, 2005 (35%), tương đương tác giả Matthias Holdhoff(6,7)
Tỷ lệ tử vong trong quá trình điều trị trong nghiên cứu của chúng tôi cao hơn các tác giả khác Có 10 BN (13,7%) tử vong trong quá trình điều trị, chủ yếu là tử vong sau 1 đến 2 chu kì hoá trị Nguyên nhân tử vong do không đáp ứng điều trị, bệnh tiến triển, viêm phổi bệnh viện, nhiễm trùng huyết đặc biệt gặp ở người lớn tuổi, thể trạng yếu, sức đề kháng giảm và những BN sau phẫu thuật lấy u lớn hoặc bệnh nhân hôn
mê, suy hô hấp kéo dài
Những BN không đáp ứng/ tiến triển (6,8%) thường là những BN lớn tuổi, thể trạng yếu hoặc
có vị trị tổn thương sâu, có lẽ do thuốc khó thâm nhập qua hàng rào máu não tại các vị trí này, và hóa trị phải giảm liều nên hiệu quả điều trị không tốt
Biến cố bất lợi trong quá trình điều trị
MTX là chất ức chế cạnh tranh với enzyme dihydrofolate reductase, men này xúc tác sự biến đổi acid folic thành tetrahydrofolate, do vậy ức chế tổng hợp DNA và tăng sinh tế bào Thời gian bán thải của thuốc từ 4-5 giờ MTX được đào thải qua thận, 60-95% được đào thải nguyên dạng,
do vậy giảm độ lọc cầu thận hoặc giảm tiết ở ống thận có thể dẫn đến ngộ độc MTX MTX và các chất chuyển hóa của nó ít tan trong nước tiểu có tính acid, do đó kiềm hóa nước tiểu phải được thực hiện trước, trong và sau vô thuốc liều cao
Để giảm thiểu tối đa tình trạng ngộ độc MTX, tốt nhất các cơ sở y tế cần định lượng MTX trong máu để có kế hoạch trung hòa MTX bằng leucovorin Tuy nhiên, tại Chợ Rẫy chúng tôi mới chỉ thực hiện được kỹ thuật này từ năm
2018 nên thời điểm trước đó chúng tôi trung hòa leucovorin theo phác đồ trình bày ở trên Những trường hợp nghi ngờ ngộ độc MTX ( biểu hiện giảm chức năng thận, loét niêm mạc, đau bụng, tiêu chảy, nôn nhiều…), liệu trình điều trị
Trang 7leucovorin có thể kéo dài hơn
Một trong những biến cố bất lợi nghiêm
trọng của MTX liều cao là tổn thương thận cấp,
mặc dù tỷ lệ thấp (2-4%) nhưng lại là biến cố đe
dọa tính mạng và cần phải ngưng điều trị MTX
Tổn thương thận cấp được định nghĩa khi
Creatine máu tăng trên 0,3 mg/dl hoặc tăng trên
1,5 lần mức bình thường Trong nghiên cứu của
chúng tôi có 3 trường hợp BN giảm chức năng
thận 4,1%): 1 BN xảy ra sau 2 chu kì hóa trị, 1 BN
sau 3 chu kì và 1BN sau 5 chu kì Cả 3 BN trên
được ngưng hóa trị và chuyển xạ trị Sau đó
chức năng thận có hồi phục hoàn toàn và các BN
trên được xạ trị não toàn bộ Kết quả nghiên cứu
của chúng tôi tương tự một số tác giả (3-5%
trong nghiên cứu của Ferreri và CS; 5% trong
nghiên cứu của Chamberlain và CS)(3,2)
Tăng men gan grade 2 gặp ở 3 BN ( kết quả
tương tự nghiên cứu của Ferreri và CS)(3) và
bệnh hoàn toàn hồi phục sau khi điều trị hỗ trợ
tế bào gan
Các tác dụng phụ toàn thân như mệt mỏi,
chán ăn, sụt cân khá thường gặp tuy nhiên ở
mức độ nhẹ đến trung bình Một số trường hợp
bệnh chúng tôi rất khó đánh giá do triệu chứng
bệnh nặng ngay từ đầu, BN trải qua đại phẫu
não, tổn thương triệu chứng thần kinh nặng,
hoặc một số trường hợp hôn mê, thở máy kéo
dài…nên đánh giá biến cố do thuốc hóa trị hay
do bệnh nền cúng rất khó khăn
100% BN của chúng tôi có triệu chứng buồn
nôn hoặc nôn, thường ở mức độ nhẹ Các tác giả
khác nghiên cứu thấy tỷ lệ nôn ở BN điều trị
MTX liều cao thường dưới 30%-234 Có lẽ chúng
tôi cần hoàn thiện hơn phác đồ chống nôn trên
BN hóa trị và cần sử dụng thuốc chống nôn tác
dụng kéo dài để cải thiện tốt hơn nữa chất lượng
sống của bệnh nhân
Tổn thương niêm mạc như loét niêm mạc
miệng, tiêu chảy gặp tỷ lệ khá cao gần 20% So
sánh với các tác giả như Ferreri(3), Chambelain(2),
nhóm BN của chúng tôi có biến chứng trên cao
hơn nhưng thấp hơn kết quả của Zhu và CS
(58%)(11) Phần lớn BN viêm niêm mạc mức độ
1-2 Để giảm những tác dụng phụ trên, tất cả BN của chúng tôi được hướng dẫn chế độ chăm sóc răng miệng, vệ sinh hợp lý tránh bội nhiễm
Số BN giảm bạch cầu hạt độ 3 (<1G/l) không cao (5 BN) nhưng tỷ lệ BN nhiễm trùng trong nghiên cứu của chúng tôi rất cao, đặc biệt nhiễm trùng hầu họng, nhiễm trùng đường tiểu có thể
do viêm niêm mạc kèm theo Hơn nữa, viêm phổi và nhiễm trùng huyết gặp ở 10/73 BN là biến cố bất lợi nghiêm trọng gây tử vong trong quá trình điều trị, nguyên nhân do giảm bạch cầu nặng và tình trạng bất động do di chứng tạo điều kiện cho bội nhiễm Vì vậy, cần có biện pháp điều trị dự phòng giảm bạch cầu và nhiễm trùng tốt hơn, đặc biệt ở bệnh nhân có yếu tố nguy cơ cao Tuy vậy, khi so sánh với nhóm BN ULKH nói chung, tỷ lệ BN gặp biến cố trên không cao hơn Do vậy chúng tôi cần phải có những biện pháp tích cực hơn nữa về phòng chống nhiễm khuẩn bệnh viện, chiến lược chăm sóc BN tốt hơn, giảm quá tải điều trị nội trú Hy vọng trong tương lai sẽ có những kết quả khả quan hơn
Có 8 BN có viêm gan virus B trước hóa trị, và
1 BN tái hoạt viêm gan sau khi đã hoàn thành liệu trình điều trị mặc dù tất cả các BN được điều trị dự phòng kháng virus Tình trạng tái hoạt viêm gan B có khả năng do tác dụng phụ của Rituximab
KẾT LUẬN
ULKH não nguyên phát tế bào B lớn lan tỏa
là một biến thể không phổ biến của ULKH ngoài hạch, đáp ứng và dung nạp tốt với phác đồ điều trị Methotrexate liều cao phối hợp Rituximab Qua nghiên cứu chúng tôi ghi nhận tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn và đáp ứng toàn bộ sau hóa trị là 60,3% và 79,5%, tỷ lệ tử vong 13,7% Biến cố bất lợi thường gặp như tổn thương niêm mạc, tác dụng phụ toàn thân (nôn/ buồn nôn, mệt mỏi), tăng men gan chủ yếu mức độ 1 – 2 Tổn thương thận cấp gặp ở 4,1% BN và hồi phục hoàn toàn sau ngưng thuốc Nhiễm trùng gặp tỷ lệ khá cao đặc biệt là nhiễm trùng hầu họng, nhiễm trùng đường tiểu dưới, viêm phổi (36,8%) Nhiễm
Trang 8trùng (viêm phổi và nhiễm trùng huyết) là
nguyên nhân hàng đầu gây tử vong trong quá
trình điều trị Các biến cố bất lợi trong quá trình
điều trị thường ở mức độ nhẹ- trung bình và
kiểm soát được Cần cải thiện hơn nữa kiểm soát
nhiễm khuẩn nhằm giảm tình trạng nhiễm
trùng, nâng cao chất lượng điều trị BN ULKH
não nguyên phát
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1 Batchelor T, et al (2003) Treatment of primary CNS
lymphoma with Methotrexate and Deferred Radiotherapy: A
report of NABTT 96-07 J Clin Oncol 21:1044-1049
2 Chamberlain MC, et al (2010) High dose methotrexate and
rituximab with deferred radiotherapy for newly diagnosis
primary B cell CNS lymphoma Neuro Oncol, 12(7):736-744
3 Ferreri AJ, et al (2009) High dose cytarabin plus high dose
methotrexate versus high dose methotrexate alone in patients
with primary CNS lymphoma: a randomised phase 2 trial
Lancet, 374:1512-1519
4 Ferreri AJ, Reni M, Pasini F, et al (2002) A multicenter study
of treatment of primary CNS lymphoma Neurology, 58:1513
5 Gregory G, Arumugaswamy A, Leung T, et al (2013) Rituximab is associated with improved survival for
aggressive B cell CNS lymphoma Neuro Oncol, 15:1068-1073
6 Herrlinger U, Schabet M (2005) German cancer society neuro oncology working group NOA – 03 multicenter trial of single – agent high – dose methotrexate for primary central nervous
system lymphoma: final report Ann Neurol, 57:843
7 Holdhoff M, et al (2014) High dose Methotrexate with or without Rituximab in Newly diagnosed primary CNS
lymphoma Neurology 83(3):235-239
8 Howard SC, et al (2016) Preventing and managing toxicities
of high dose methotrexate The Oncologist, 21:1-12
9 Rubeistein JL, Hsi ED (2013) Intensive chemotherapy and immunotherapy in patients with Newly diagnosed primary
CNS lymphoma CALGB 50202 J Clin Oncol 10/1200
10 Shibamoto Y, Ogino H, Suzuki G, et al (2008) Primary central nervous system lymphoma in Japan: changes in chinical features, treatment, and prognosis during 1985 – 2004
Neurology Oncol, 10:560
11 Zhu JJ, et al (2009) High dose methotrexate for elderly
patients with primary CNS lymphoma Neuro Oncol,
pp.211-215
Ngày nhận bài báo: 20/07/2019 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 30/07/2019 Ngày bài báo được đăng: 15/10/2019
Trang 9KẾT QUẢ GHÉP TẾ BÀO GỐC TỰ THÂN ĐIỀU TRỊ ĐA U TỦY XƯƠNG
TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI TỪ 2012 – 2019
Đỗ Quang Linh * , Phan Thị Phượng ** , Nguyễn Tuấn Tùng ** , Phạm Quang Vinh *
TÓM TẮT
Mục tiêu: Đánh giá kết quả lâu dài của cấy ghép tự thân từ tế bào gốc máu ngoại vi trên bệnh nhân đa u tủy
xương tại bệnh viện Bạch Mai từ 2012-2019
Đối tượng và phương pháp: Chúng tôi tiến hành phân tích hồi cứu có theo dõi sau ghép trên các bệnh
nhân đa u tủy xương trong khoảng thời gian từ tháng 12 năm 2012 đến tháng 6 năm 2019 31 bệnh nhân đã được điều trị bằng phương pháp hóa trị liệu liều cao sau đó ghép tế bào gốc tạo máu tự thân và được theo dõi đến thời điểm kết thúc nghiên cứu
Kết quả: Nghiên cứu 31 bệnh nhân đa u tủy xương đã ghép tự thân từ tế bào gốc máu ngoại vi cho thấy độ
tuổi trung bình là 54,6, thể bệnh IgG chiếm cao nhất (51,6%), giai đoạn bệnh ISS III chiếm đa số với 67,7% Thời gian mọc mảnh ghép với bạch cầu trung tính là 12,9 ngày, tiểu cầu là 12,2 ngày Các tác dụng phụ liên quan hóa trị liệu liều cao và giảm bạch cầu, bao gồm: nôn mửa, loét niêm mạc miệng, tiêu chảy, tăng men gan và nhiễm trùng Tỷ lệ LBHT sau ghép tăng gần gấp đôi so với trước ghép (83,9% so với 48,4%) Tại thời điểm kết thúc nghiên cứu, đã có 43,3% số bệnh nhân tái phát Thời gian sống thêm toàn bộ (OS) sau ghép trung bình là 61,3 tháng (khoảng tin cậy 95%: 52,2 tháng – 70,4 tháng) Sau 5 năm, OS đạt 74,2%
Kết luận: Ghép TBG tự thân sau hóa trị liệu liều cao trong điều trị ĐUTX giúp cải thiện đáp ứng lui bệnh,
cho kết quả tốt về thời gian sống thêm cho bệnh nhân
Từ khóa: đa u tủy xương, ghép tế bào gốc tự thân
ABSTRACT
RESULTS OF AUTOLOGOUS HEMATOPOETIC STEM CELL TRANSPLANTATION
FOR TREATMENT OF MULTIPLE MYELOMA AT BACH MAI HOSPITAL FROM 2012-2019
Do Quang Linh, Phan Thi Phuong, Nguyen Tuan Tung, Pham Quang Vinh
* Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol 23 – No 6 - 2019: 497 – 501
Objective: To evaluate the results of autologous transplantation from peripheral blood stem cells (PBSC) on
multiple myeloma patients at Bach Mai Hospital from 2012-2019
Methods: A retrospective analysis was made on in multiple myeloma patients in our center from 2012-2019
The 31 patients received autologous hematopoietic stem cell transplantation and review the autologous transplantation of long-term follow-up results
Results: To study 31 multiple myeloma patients with auto-transplantation from PBSC showed that the
median age was 54.6 years, the proportion of patients with IgG subtype is the highest (51.6%), rate of patients with stage III-international staging system (ISS) was 67.7% Average time of neutrophils recovery was 12.9 days, platelets was 12.2 days Common complications during the transplant-related side effects of high-dose chemotherapy and period WBC reducing, included: vomiting, buccal mucosa ulceration, diarrhea, elevated liver enzymes and infection The rate of CR after transplantation increased compared to post-transplantation (83.9% to 48.4%) At the end of the study, 43.3% of patients had relapses Median overall survival (OS) was 61.3 months (95%CI: 52.2-70.4) OS at 5 years of patients was 74.2%
*Trường Đại học Y Hà Nội **Bệnh viện Bạch Mai
Tác giả liên lạc: BS Đỗ Quang Linh ĐT: 0368014504 Email: nonolunpro@gmail.com