Đánh giá ý nghĩa tiên lượng của tồn lưu tế bào ác tính trong điều trị bệnh bạch cầu cấp dòng lympho ở trẻ em

Đánh giá ý nghĩa tiên lượng của tồn lưu tế bào ác tính (TLTBAT) trong điều trị bệnh bạch cầu cấp dòng lympho (BCCDL) ở trẻ em. Từ tháng 1-2010 đến 3-2012, tại BV TMHH, 95 bệnh nhân (BN) mới được chẩn đoán bạch cầu cấp và được điều trị bằng phác đồ FRALLE 2000. Đánh giá TLTBAT bằng kỹ thuật tế bào dòng chảy ở các thời điểm: sau giai đoạn tấn công (ngày 35), sau giai đoạn tăng cường 2, khi kết thúc điều trị (cuối giai đoạn duy trì).

ĐÁNH GIÁ Ý NGHĨA TIÊN LƯỢNG CỦA TỒN LƯU TẾ BÀO ÁC TÍNH TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH BẠCH CẦU CẤP DÒNG LYMPHO Ở TRẺ EM

Võ Thị Thanh Trúc * , Cai Thị Thu Ngân * , Nguyễn Thị Mỹ Hòa ** , Huỳnh Nghĩa * , Nguyễn Phương Liên * ,

Phù Chí Dũng *

TÓM TẮT

Mục tiêu nghiên cứu: Đánh giá ý nghĩa tiên lượng của tồn lưu tế bào ác tính (TLTBAT) trong điều trị

bệnh bạch cầu cấp dòng lympho (BCCDL) ở trẻ em

Phương pháp nghiên cứu: Mô tả hàng loạt ca, hồi cứu

Đối tượng nghiên cứu: Từ tháng 1-2010 đến 3-2012, tại BV TMHH, 95 bệnh nhân (BN) mới được chẩn

đoán bạch cầu cấp và được điều trị bằng phác đồ FRALLE 2000 Đánh giá TLTBAT bằng kỹ thuật tế bào dòng chảy ở các thời điểm: sau giai đoạn tấn công (ngày 35), sau giai đoạn tăng cường 2, khi kết thúc điều trị (cuối giai đoạn duy trì)

Kết quả: Có 87,4% BN có thể ghi nhận được kiểu hình LAIPs lúc chẩn đoán (kết hợp từ 2 dấu ấn trở lên)

Sau giai đoạn tấn công, BN có MRD < 0,01% và MRD từ 0,01% đến 0,1% có tỷ lệ sống không tái phát bệnh sau

5 năm (RFS-5 năm) lần lượt là 86,7% ± 7% và 79,7 ± 6%, BN có MRD > 0,1% thì RFE-5 năm là 37,3 ± 10% (p=0,001) Sau giai đoạn tăng cường II, BN có MRD < 0,01% có RFS-5 năm (87,5± 9%) cao hơn nhóm BN có MRD từ 0,01% đến 0,1% và BN có MRD > 0,1% (82,0 ± 6% và 73,5 ± 8%) (p<0,05) Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về tỷ lệ sống không tái phát bệnh sau 5 năm giữa 3 nhóm MRD sau giai đoạn duy trì Như vậy, MRD sau giai tấn công có ý nghĩa tiên lượng đến thời gian sống còn của bệnh Phân tích đa biến cho thấy chỉ có

MRD sau giai đoạn tấn công có ý nghĩa tiên lượng độc lập

Kết luận: TLTBAT sau giai đoạn tấn công là một yếu tố có giá trị tiên lượng mạnh nhất và độc lập trong

bệnh BCCDL trẻ em Việc đánh giá TLTBAT là rất quan trọng trong việc lựa chọn phác đồ điều trị bệnh BCCDL

Từ khóa: bạch cầu cấp dòng lympho trẻ em, tồn lưu tế bào ác tính

ABSTRACT

PROGNOSTIC SIGNIFICANCE OF MINIMAL RESIDUAL DISEASE DETECTED

BY FLOW CYTOMETRY IN CHILDHOOD ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA

Vo Thi Thanh Truc, Cai Thi Thu Ngan,Nguyen Thi My Hoa, Huynh Nghia, Nguyen Phuong Lien, Phu Chi Dung * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol 23 – No 6 - 2019: 101 - 107

Objective: Our study aimed to determine the prognostic significance of minimal residual disease (MRD)

detected by flow cytometry in treatment of childhood acute lymphoblastic leukemia (ALL)

Methods: A total of 95 patients were newly diagnosed with ALL and treated with FRALLE-2000 protocol

from January 2010 to March 2012 at Blood transfusion and hematology hospital in Ho Chi Minh city (Viet Nam) MRD was measured by flow cytometry at the end of induction (day 35), end of 2 nd intensification and end

of maintenance period

Results: The leukemia-associated immunophenotypes could be identified in 87.4% (with more than 2

markers combination) Patients with end-induction MRD <0.01% had a 5-year relapsed-free-survival (RFS) of 86.7 ± 7% vs 79.7 ± 6% for those with MRD from 0.01% to 0.1% and 37.3 ± 10% for those with MRD≥0.1%

*Bệnh viện Truyền Máu Huyết Học **Đại học Y khoa Phạm Ngọc Thạch

Tác giả liên lạc: BSCKI Cai Thị Thu Ngân ĐT: 0978 492 299 Email: thungany05@gmail.com

(p=0.001) Patients with end-intensification MRD < 0.01% had higher 5-year RFS (85.7 ± 9%) than those with MRD from 0.01% to 0.1% and MRD ≥ 0.1% (82 ± 6% and 73.5 ± 8%) (p<0.05) No significant difference in 5-year RFS between 3 groups of end-maintenance MRD (<0.01%; 0.01% to 0.1%; ≥0.1%) Only the end-induction MRD status had a significant influence to 5-year overall survival (OS) Multivariate analysis demonstrated that only MRD at the end of induction was an independent prognostic factor

Conclusion: MRD detection by flow cytometry method at the end of induction chemotherapy is a strong and

independent outcome indicator in childhood ALL This can be used for MRD-based risk stratification in order to design a suitable protocol for childhood ALL treatment

Key words: minimal residual disease, childhood acute lymphoblastic leukemia

ĐẶT VẤN ĐỀ

Bạch cầu cấp dòng lympho (BCCDL) là bệnh

lý ác tính thường gặp nhất ở trẻ em và gây tử

vong cao Bên cạnh đại đa số các trẻ em đạt lui

bệnh có tỷ lệ sống còn lâu dài, thì vẫn còn nhiều

trẻ em bị tái phát bệnh và tử vong Có khoảng

20% trẻ em bị tái phát và tỷ lệ chữa khỏi sau khi

tái phát chỉ còn 25-40%(5) Tái phát được cho là

hậu quả từ những tế bào ác tính còn tồn đọng lại

sau khi đạt “lui bệnh hoàn toàn” nhưng lại dưới

ngưỡng phát hiện bằng đánh giá tế bào học dưới

kính hiển vi Phương pháp đo lường tồn lưu tế

bào ác tính tối thiểu giúp đánh giá số lượng tế

bào ác tính còn tồn tại dai dẳng và là phương

pháp có độ tin cậy, độ nhạy cao gấp 100 lần xét

nghiệm tủy đồ(6) Đánh giá tồn lưu tế bào ác tính

(TLTBAT) vào cuối giai đoạn tấn công có giá trị

tiên đoán dự hậu cho bệnh nhân Những bệnh

nhân có kết quả TLTBAT từ 10-3 trở lên thì có

nguy cơ tái phát tăng hơn 10,5 lần khi so sánh

với nhóm có TLTBAT dưới 10-3 (sau khi đã điều

chỉnh theo phân nhóm nguy cơ và phân nhóm

điều trị)(11) Ngoài các yếu tố nguy cơ đã biết như

tuổi lúc chẩn đoán, giới tính, tình trạng bệnh (số

lượng bạch cầu lúc chẩn đoán, kiểu hình miễn

dịch, bất thường nhiễm sắc thể) và sự đáp ứng

với hóa trị, thì TLTBAT đã được chứng minh là

yếu tố tiên lượng độc lập, có vai trò trong đánh

giá hiệu quả điều trị và nguy cơ tái phát và định

hướng điều trị cho các bệnh nhân(1,3,4,5) Ngày

nay, phương pháp đánh giá TLTBAT đã và đang

được sử dụng rộng rãi bằng nhiều kỹ thuật hiện

đại với độ nhạy ngày càng cao và độ chuẩn hóa

cao Từ 2009, Bệnh viện Truyền máu Huyết học

TP Hồ Chí Minh (BVTMHH) áp dụng kỹ thuật

tế bào dòng chảy để đánh giá TLTBAT trong quá trình điều trị Tuy nhiên rất ít bài báo về vai trò

và giá trị tiên lượng của xét nghiệm đánh giá TLTBAT trong điều trị bệnh BCCDL ở trẻ em Vì vậy, chúng tôi thực hiện nghiên cứu này với mục tiêu tổng quát sau: “Đánh giá ý nghĩa tiên lượng của TLTBAT trong điều trị bệnh bạch cầu cấp dòng lympho ở trẻ em”

ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Đối tượng nghiên cứu

Có 95 bệnh nhân (BN) thỏa tiêu chuẩn chọn mẫu với độ tuổi từ 0-15 tuổi, được điều trị bằng phác đồ FRALLE 2000 tại khoa Nhi – BVTMHH

từ 01/01/2010 đến 31/03/2012

Tiêu chuẩn chọn bệnh

Các BN thỏa mãn các tiêu chuẩn sau: Các trẻ

em từ 0 đến 15 tuổi, bệnh mới (de novo) được chẩn đoán xác định bệnh BCCDL theo tiêu chuẩn WHO, bệnh chưa được điều trị gì trước

đó, được điều trị bằng phác đồ FRALLE-2000, đạt lui bệnh hoàn toàn sau giai đoạn tấn công (theo tiêu chuẩn WHO), được đánh giá TLTBAT bằng kỹ thuật dòng chảy tế bào vào đủ 3 giai đoạn: sau tấn công, sau tăng cường 2, sau kết thúc điều trị

Tiêu chuẩn loại trừ

Không hội đủ các tiêu chuẩn chọn bệnh hoặc

có 1 trong các tiêu chuẩn sau: hồ sơ bệnh án không đầy đủ, rõ ràng, không điều trị đầy đủ các giai đoạn của phác đồ FRALLE-2000, bệnh nhi được chẩn đoán bệnh BCCDL nhóm L3 (Burkitt) theo phân loại FAB, BCC biphenotype, trisomy 21, BCC thứ phát

Thiết kế nghiên cứu

Mô tả hàng loạt ca, hồi cứu

Phương pháp thu thập và xử lý số liệu

Dựa vào hồ sơ bệnh án, chọn các bênh nhân

thỏa tiêu chí chọn mẫu

Ghi nhận vào phiếu thu thập thông tin

Các dữ liệu được nhập vào máy tính và phân

tích bằng chương trình Excel 2013 và SPSS 18

Khi so sánh hai tỷ lệ dùng phép kiểm χ2

Giá trị p <0,05 được xem là có ý nghĩa thống kê

KẾT QUẢ

Có 87,4% BN có thể ghi nhận được kiểu hình

LAIPs lúc chẩn đoán (kết hợp từ 2 dấu ấn trở

lên) 100% BN đạt CR sau giai đoạn tấn công Tỷ

lệ tái phát sau đạt lui bệnh là 26,3%, trong đó:

Tỷ lệ BN tái phát rất sớm (tái phát trong

vòng 18 tháng sau khi chẩn đoán) chiếm đa số

(13,6%), kế đến là tái phát sớm (10,5%) và ít nhất

là tái phát muộn (2,2%)

Vị trí tái phát thường gặp nhất là tái phát

tủy đơn thuần (15,7%), kế đến là tái phát

TKTW đơn thuần (6,2%) và cuối cùng là tái

phát tinh hoàn và tái phát tủy phối hợp TKTW

(đều chiếm 2,2%)

Tỷ lệ tử vong trong suốt quá trình điều trị

là 16,8%

Đánh giá tồn lưu tế bào ác tính sau giai đoạn

tấn công, sau giai đoạn tăng cường II và sau duy

trì của nhóm nghiên cứu: Trong nghiên cứu

chúng tôi đã phân nhóm TLTBAT làm 3 nhóm:

nhóm TLTBAT thấp (TLTBAT <10-4), nhóm

TLTBAT trung bình (10-4≤ TLTBAT <10-3) và

nhóm TLTBAT cao (TLTBAT ≥10-3) (Bảng 1)

Bảng 1 Tồn lưu tế bào ác tính sau giai đoạn tấn

công, giai đoạn tăng cường II và duy trì

TLTBAT Sau tấn

công (n=95)

Sau tăng cường II (n=85)

Sau duy trì (n=72)

TLTBAT <10-4 24(25,3) 14(16,5) 9(12,5)

10-4 ≤TLTBAT<10-3 47(49,4) 42(49,4) 42(58,3)

TLTBAT ≥10-3 24(25,3) 29(34,1) 21(29,2)

Đa số các BN có TLTBAT dương (74,7%),

tuy nhiên chỉ có 25,3% BN có TLTBAT ở mức

cao (≥10-3)

Sau giai đoạn tăng cường 2 và giai đoạn duy trì, tỷ lệ các BN có BAT âm tính (<10-4) thấp nhất (16,5% và 12,5%) và giảm hơn rất nhiều so với kết quả TLTBAT sau giai đoạn tấn công, tỷ lệ BN

có TLTBAT cao trên 10-3 lại tăng lên đáng kể (34,1% và 29,2%)

Tồn lưu tế bào ác tính và tỷ lệ sống còn

Tỷ lệ sống sau 5 năm của nhóm nghiên cứu

Tỷ lệ sống toàn bộ sau 5 năm (OS-5 năm) và

tỷ lệ sống không bệnh sau 5 năm (DFS-5 năm)

cao (82,1 ± 4,0% và 71,2 ± 4,0%) (Hình 1)

Tỷ lệ sống sau 5 năm theo phân nhóm tồn lưu

tế bào ác tính sau giai đoạn tấn công

Tỷ lệ sống toàn bộ sau 5 năm ở các BN có TLTBAT thấp thì cao hơn các BN có TLTBAT trung bình và TLTBAT cao (p <0,05) TLTBAT càng cao thì tỷ lệ sống toàn bộ sau 5 năm càng thấp Tương tự BN có TLTBAT càng cao thì tỷ lệ tái phát tích lũy sau 5 năm (CIR-5 năm) càng cao

(p=0,0001) (Hình 2)

Tỷ lệ sống sau 5 năm theo phân nhóm tồn lưu

tế bào ác tính sau tăng cường II

Tỷ lệ sống toàn bộ sau 5 năm ở các BN có TLTBAT thấp cao hơn các BN có TLTBAT trung bình và các BN TLTBAT cao (p> 0,05)

Tỷ lệ tái phát tích lũy sau 5 năm (CIR-5 năm) của nhóm có TLTBAT ≥10-3 cao nhất trong 3 nhóm (p <0,05) Như vậy, TLTBAT sau giai đoạn tăng cường II càng cao thì tỷ lệ tái phát

tích lũy càng cao (Hình 3)

Tỷ lệ sống sau 5 năm theo phân nhóm tồn lưu

tế bào ác tính sau giai đoạn duy trì

Nhóm BN có TLTBAT trên 10-3 có tỷ lệ OS-5 năm thấp nhất và tỷ lệ CIR-5 năm cao nhất Tuy nhiên, các BN có TLTBAT từ 10-4 đến dưới 10-3 lại

có tỷ lệ OS-5 năm cao hơn các BN có TLTBAT

âm tính (<10-4) Sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê (p >0,05) Như vậy TLTBAT sau giai đoạn duy trì không có mối liên quan có ý nghĩa với tỷ lệ tái phát cũng như thời gian sống

còn của BN (Hình 4)

Hình 1 Kaplan- Meier Thời gian sống toàn bộ sau 5 năm (OS-5 năm) và thời gian sống không bệnh sau 5 năm

(DFS- 5 năm) của nhóm nghiên cứu

Hình 2 Kaplan-Meier biểu diễn OS-5 năm và tỷ lệ tái phát tích lụy 5 năm (CIR-5 năm) theo phân nhóm

TLTBAT sau giai đoạn tấn công

Hình 3 Kaplan-Meier biểu diễn OS-5 năm và CIR-5 năm theo phân nhóm TLTBAT sau giai đoạn tăng cường II

OS-5 naêm

20

40

60

80

100

82,1  4,0%

Naêm

DFS-5 naêm

20 40 60 80 100

71,2  4,0%

Naêm

Hình 4 Kaplan-Meier biểu diễn OS-5 năm và CIR-5 năm theo phân nhóm TLTBAT sau giai đoạn duy trì

BÀN LUẬN

Kiểu hình miễn dịch (LAIPs)

Có 87,4% BN có thể ghi nhận được kiểu hình

LAIPs lúc chẩn đoán So sánh với các nghiên cứu

khác, chúng tôi nhận thấy tỷ lệ BN có kiểu hình

LAIPs trong nghiên cứu của chúng tôi tôi thấp

hơn nhiều so với kết quả nghiên cứu của tác giả

Björklund E(2) và Fossat C(9) nhưng lại cao hơn

kết quả nghiên cứu của Counstan-Smith E(7) Kết

quả của chúng tôi tương đương với kết quả của

tác giả Delbuono E(8) Tỷ lệ BN không phát hiện

được LAIPs trong nghiên cứu của chúng tôi khá

cao (12,6%) Điều này có thể do nhiều yếu tố ảnh

hưởng như: thuốc, thay đổi kiểu hình miễn dịch,

xuất hiện kiểu hình mới, thiếu những dấu ấn

thích hợp có độ đặc hiệu, do kỹ thuật của phòng

xét nghiệm,…

Đáp ứng điều trị và tỷ lệ tái phát

100 % BN đạt lui bệnh sau giai đoạn tấn

công, có 25 26,3% tái phát sau khi đạt lui bệnh

hoàn toàn, tỷ lệ sống toàn bộ tích lũy sau 5 năm

(OS-5 năm) là 82,1 ± 4,0%, tỷ lệ sống không bệnh

tích lũy sau 5 năm (DFS-5 năm) là 71,2 ± 4,0% Tỷ

lệ tái phát chung trong nghiên cứu của chúng tôi

cao hơn kết quả nghiên cứu SJCRH của Pui CH

(11,7%) và nghiên cứu BFM-95 của Moricke A

(16,2%)(10,14) Sự khác biệt này có thể do khác biệt

về cỡ mẫu nghiên cứu, hoặc do phác đồ điều trị

có độ mạnh khác nhau

Tồn lưu tế bào ác tính

TLTBAT sau giai đoạn tấn công

Chúng tôi nhận thấy tỷ lệ BN có TLTBAT âm tính (< 10-4) sau giai đoạn tấn công còn thấp (chỉ chiếm 25,3%), còn lại đa số BN có TLTBAT dương (74,7%), tuy nhiên chỉ có 25,3% BN có TLTBAT ở mức cao (≥10-3) Kết quả nghiên cứu của chúng tôi có khác biệt so với kết quả của các nghiên cứu khác Trong nghiên cứu của Delbuono E(8) và Fronkova E, đa số BN có TLTBAT âm tính sau giai đoạn tấn công và thấp nhất là tỷ lệ BN có TLTBAT ở mức cao Sự khác biệt này có thể do kỹ thuật DCTB, do thiếu các kháng thể mới và ổn định cho việc theo dõi TLTBAT, cũng có thể do phác đồ điều trị khác nhau Tuy nhiên, xét về phương diện TLTBAT, khoảng 2/3 số BN trong nhóm nghiên cứu của chúng tôi có TLTBAT dưới 10-3, mà trong các nghiên cứu hiện nay thì ngưỡng TLTBAT vượt quá 10-3 mới cần thay đổi điều trị(4) Điều này chứng tỏ phác đồ điều trị của chúng tôi vẫn có hiệu quả lui bệnh về mặt TLTBAT tốt, tuy nhiên vẫn chưa đạt được tối ưu (TLTBAT <10-4) TLTBAT sau giai đoạn tấn công ảnh hưởng đến

sự sống còn, trong nghiên cứu chúng tôi tỷ lệ sống toàn bộ sau 5 năm (OS-5 năm) cao nhất ở nhóm có TLTBAT <10-4 (91,7 ± 5%) và thấp nhất

ở nhóm có TLTBAT ≥ 10-3 (57,6 ± 10%) (p=0,002) Tương tự, tỷ lệ sống không bệnh sau 5 năm

(DFS-5 năm) cũng cao nhất ở nhóm có TLTBAT

<10-4 (86,7 ± 7%) và thấp nhất ở nhóm có

TLTBAT ≥10-3 (37,3 ± 10%) (p=0,0001) Kết quả

này cũng tương đồng với tác giả Bowman WP(6)

Có thể nói, TLTBAT sau giai đoạn tấn công là

yếu tố tiên lượng cho tỷ lệ sống sót cho các BN

BCCDL, TLTBAT càng cao thì tỷ lệ sống càng

thấp Ngoài ra ngưỡng giá trị TLTBAT sau giai

đoạn tấn công có liên quan mật thiết đến tỷ lệ tái

phát tích lũy của các BN BCCDL, tỷ lệ này càng

tăng cao khi giá trị TLTBAT càng tăng dần

Chúng tôi nhận thấy tỷ lệ CIR-5 năm thấp nhất ở

nhóm có TLTBAT <10-4 (13,3 ± 7%) và cao nhất ở

nhóm BN có TLTBAT ≥10-3 (62,7 ± 10%)

(p=0,0001) Kết quả này cũng tương tự với các

tác giả Counstan-Smith E, Paganin M, Stow

là yếu tố tiên lượng mạnh nhất

TLTBAT sau giai đoạn tăng cường II và sau khi

kết thúc điều trị

Ở cả hai giai đoạn, các BN có TLTBAT chủ

yếu thuộc nhóm từ 10-4 đến dưới 10-3, kế đến là

nhóm TLTBAT ≥10-3 và thấp nhất ở nhóm có

TLTBAT <10-4 Có thể nói tỷ lệ BN có TLTBAT

âm (<10-4) giảm dần ở các giai đoạn sau, chứng tỏ

một số BN có TLTBAT âm ở sau giai đoạn tấn

công nhưng chuyển thành dương tính ở những

giai đoạn sau Phân tích tỷ lệ sống toàn bộ sau 5

năm (OS-5 năm), chúng tôi nhận thấy không có

sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa các nhóm

TLTBAT ở cả hai giai đoạn điều trị

Tuy nhiên, khi phân tích tỷ lệ sống không

bệnh sau 5 năm (DFS-5 năm) chúng tôi nhận

thấy: vào cuối giai đoạn tăng cường 2 (tuần

36-37 kể từ lúc bắt đầu điều trị), tỷ lệ DFS-5 năm

của nhóm có TLTBAT <10-4 là cao nhất (85,7 ±

9%), kế đến là nhóm có TLTBAT từ 10-4 đến dưới

10-3 (82,0 ± 6%) và cuối cùng là nhóm có TLTBAT

≥10-3 (73,5 ± 8%) (p<0,05); vào cuối giai đoạn duy

trì, DFS-5 năm của cả 3 nhóm TLTBAT kể trên

lần lượt là 92,3 ± 4%, 87,5 ± 12% và 83,9 ± 8%

(p=0,58) Kết quả này cũng tương đồng với tác

giả Counstan-Smith E(7) Như vậy trong nghiên

cứu của chúng tôi TLTBAT sau giai đoạn tăng

cường 2 vẫn có ý nghĩa tiên lượng đối với tỷ lệ DFS-5 năm, còn đối với TLTBAT sau giai đoạn duy trì thì chúng tôi không tìm thấy ý nghĩa thống kê nào

KẾT LUẬN

Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy TLTBAT sau giai đoạn tấn công là một yếu tố có giá trị tiên lượng mạnh nhất và độc lập, không bị tương tác bởi các yếu tố khác Việc đánh giá TLTBAT là rất quan trọng trong điều trị bệnh BCCDL TLTBAT giúp tiên lượng nguy cơ tái phát và tỷ lệ sống còn cho các BN, giúp phân nhóm nguy cơ để từ đó có thể điều chỉnh lại độ nặng của phác đồ điều trị, nhằm nâng cao hiệu quả, cải thiện dự hậu cho các BN nhưng cũng làm giảm độc tính của hóa trị liệu, nâng cao chất lượng sống cho các BN

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1 Basso G, Veltroni M, Valsecchi MG, et al (2009) Risk of Relapse

of Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia Is Predicted By Flow Cytometric Measurement of Residual Disease on Day 15

Bone Marrow Journal of Clinical Oncology, 27(31): 5168-5174

2 Bjorklund E, Mazur J, Soderhll S, et al (2003) Flow cytometric follow-up of minimal residual disease in bone marrow gives prognostic information in children with acute lymphoblastic

leukemia Leukemia, 17(1):138-148

3 Borowitz MJ, Devidas M, Hunger SP, et al (2008) Clinical significance of minimal residual disease in childhood acute lymphoblastic leukemia and its relationship to other prognostic

factors: a Children's Oncology Group study Blood,

111:5477-5485

4 Bowman WP, Larsen EL, Devidas M, et al (2011) Augmented Therapy Improves Outcome For Pediatric High Risk Acute Lymphocytic Leukemia: Results Of Children’s Oncology Group

Trial P9906 Pediatric Blood and Cancer, 57(4):569-577

5 Bùi Ngọc Lan (2007) Nghiên cứu lâm sàng, cận lâm sàng bệnh lơxêmi cấp dòng lympho và điều trị thể nguy cơ không cao ở trẻ

em Luận án Tiến sỹ Y học, Đại học Y Hà Nội

6 Conter V, Bartram CR, Valsecchi MG, Schrauder A, Panzer-Grümayer R, Möricke A, et al (2010) Molecular response to treatment redefines all prognostic factors in children and adolescents with B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia: results in 3184 patients of the AIEOP-BFM ALL 2000 study

Blood, 115(16): 3206-3214.

7 Coustan-Smith E, Sancho J, Hancock ML, et al (2000) Clinical importance of minimal residual disease in childhood acute

lymphoblastic leukemia Blood, 96(8):2691-2696

8 Delbuono E, Maekawa YH, Latorre MRDO, et al (2008) Simplified flow cytometric assay to detect minimal residual

disease in childhood with acute lymphoblastic leukemia Revista

Brasileira de Hematologia e Hemoterapia, 30:281-286

9 Fossat C, Roussel M, Arnoux I, et al (2014) Methodological aspects of minimal residual disease assessment by flow

cytometry in acute lymphoblastic leukemia: A french

multicenter study Cytometry Part B: Clinical Cytometry,

88(1):21-29

10 Moricke A, Reiter A, Zimmermann M, et al (2008)

Risk-adjusted therapy of acute lymphoblastic leukemia can decrease

treatment burden and improve survival: treatment results of

2169 unselected pediatric and adolescent patients enrolled in the

trial ALL-BFM 95 Blood, 111:4477-4489

11 Paganin M, Fabbri G, Conter V, et al (2014) Postinduction

Minimal Residual Disease Monitoring by Polymerase Chain

Reaction in Children with Acute Lymphoblastic Leukemia

Journal of Clinical Oncology 32(31):3553-3558

12 Pui CH, Sandlund JT, Pei D, et al (2004) Improved Outcome for

Children with Acute Lymphoblastic Leukemia: Results of Total

Therapy Study XIIIB at St Jude Children's Research Hospital

Blood, 104:2690-2696

13 Stow P, Key L, Chen X, et al (2010) Clinical significance of low levels of minimal residual disease at the end of remission induction therapy in childhood acute lymphoblastic leukemia

Blood, 115:4657-4663

14 Szczepanski T, Dawidowska M, Derwich K (2012) Monitoring

of minimal residual disease in acute lymphoblastic leukemia In Witt M., et al (Eds.), Molecular aspects of hematologic

malignancies, Principles and practice Verlag Berlin Heidelberg,

183-197