Tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng xảy ra trong đơn thuốc điều trị ngoại trú tại Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế

Các yếu tố khác Khi nhiều bác sĩ khác nhau cùng điều trị trên một bệnh nhân có thể làm gia tăng số lượng thuốc bệnh nhân sử dụng, điều này làm tăng nguy cơ xảy ra tương tác thuốc nếu bá

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC

NGUYỄN THỊ HIỀN

KHẢO SÁT CÁC TƯƠNG TÁC THUỐC

TRONG ĐƠN THUỐC ĐIỀU TRỊ NGOẠI TRÚ TẠI BỆNH VIỆN TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC HUẾ

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ ĐẠI HỌC

Người hướng dẫn luận văn Th.S VÕ THỊ HỒNG PHƯỢNG

Huế, năm 2018

Lời Cảm Ơ n

Thực hiện luận văn tốt nghiệp cuối khóa chính là cơ hội cho sinh viên hệ thống, củng cố lại kiến thức, vận dụng những gì đã học vào trong thực tế và đặc biệt là được làm quen, rèn luyện kỹ năng tiến hành nghiên cứu khoa học, làm bước đệm cho việc thực hiện những công trình lớn hơn về sau

Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến Ban Chủ nhiệm Khoa Dược và các thầy cô giáo đã tận tình giảng dạy, trang bị những kiến thức cần thiết và tạo điều kiện cho tôi được thực hiện luận văn tốt nghiệp cuối khóa

Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến Khoa Dược - Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế đã hỗ trợ cho tôi trong suốt quá trình tiến hành thu thập số liệu để làm luận văn

Đặc biệt tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc đến Thạc sĩ Võ Thị Hồng Phượng - giảng viên Bộ môn Dược lâm sàng, Trường Đại học Y Dược Huế,

là người thầy đã trực tiếp hướng dẫn, chỉ bảo tận tình và truyền đạt những kinh nghiệm quý báu cho tôi trong suốt quá trình thực hiện và hoàn thành luận văn của mình

Và cuối cùng, là lời cảm ơn chân thành tôi muốn gửi đến gia đình và bạn

bè vì đã luôn ở bên cạnh để giúp tôi vượt qua những thời điểm khó khăn nhất, luôn là chỗ dựa vững chắc cho tôi trong học tập và cuộc sống

Do hạn chế về thời gian tiến hành nên chắc chắn đề tài không tránh khỏi sai sót Vì vậy, rất mong nhận được sự đóng góp ý kiến của quý thầy cô và các bạn

Huế, tháng 5 năm 2018 Nguyễn Thị Hiền

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan số liệu nghiên cứu trong luận văn hoàn toàn do cá nhân tôi thực hiện và không trùng với bất kì luận văn nào trước đây

Sinh viên thực hiện

Nguyễn Thị Hiền

ACC American College of Cardiology

(Trường môn Tim mạch Hoa Kỳ)

ADR Adverse Drug Reaction

(Phản ứng có hại của thuốc)

AHA American Heart Association

(Hiệp hội Tim mạch Hoa Kỳ)

BNF British National Formulary

(Dược thư Quốc gia Anh) CCĐ Chống chỉ định

CDC Centers for Disease Control and Prevention

(Trung tâm kiểm soát và phòng ngừa bệnh tật Hoa Kỳ) CSDL Cơ sở dữ liệu

EMA European Medicines Agency

(Cơ quan Quản lý Dược phẩm châu Âu)

FDA Food and Drug Administration

(Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ)

chỉ www.medscape.com

MM Drug interactions - Micromedex® Solutions

(Phần mềm tra cứu tương tác thuốc trực tuyến Micromedex)

NSAID Nonsteroidal Anti-inflammatory Drug

(Thuốc kháng viêm không steroid)

NT Nghiêm trọng

OTC Over-the-counter

(Thuốc không cần kê đơn)

PPI Proton Pump Inhibitor

(Thuốc ức chế bơm proton)

SD Độ lệch chuẩn

SDI Stockley’s Drug Interactions Pocket Companion

(Sổ tay tra cứu tương tác thuốc của Stockley) STT Số thứ tự

TB Trung bình

TTT Tương tác thuốc

YNLS Ý nghĩa lâm sàng

Trang

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 3

1.1 Đại cương về tương tác thuốc 3

1.1.1 Khái niệm tương tác thuốc 3

1.1.2 Phân loại tương tác thuốc 3

1.1.3 Các yếu tố nguy cơ gây ra tương tác thuốc 7

1.1.4 Hậu quả của tương tác thuốc 8

1.1.5 Tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng 9

1.1.6 Các nghiên cứu về tương tác thuốc 9

1.2 Các biện pháp quản lý tương tác thuốc trong thực hành lâm sàng 11

1.2.1 Các cơ sở dữ liệu tra cứu tương tác thuốc 11

1.2.2 Xây dựng danh mục tương tác thuốc sử dụng trong thực hành lâm sàng 17

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 18

2.1 Đối tượng nghiên cứu 18

2.2 Phương pháp nghiên cứu 18

2.3 Nội dung nghiên cứu 21

2.4 Xử lý số liệu 23

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 24

3.1 Đặc điểm của bệnh nhân và tình hình sử dụng thuốc trong mẫu nghiên cứu 24

3.1.1 Đặc điểm của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 24

3.1.2 Đặc điểm về tình hình sử dụng thuốc trong mẫu nghiên cứu 25

3.2 Xác định các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng xảy ra trong đơn thuốc điều trị ngoại trú tại Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế 26

3.2.1 Danh sách các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng xảy ra trong đơn thuốc điều trị ngoại trú 26

3.2.2 Đặc điểm tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng xảy ra trong đơn thuốc điều trị ngoại trú 30

đơn thuốc điều trị ngoại trú 323.2.4 Phân tích sự ảnh hưởng của một số yếu tố đến khả năng xảy ra tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng 343.3 Xây dựng hướng dẫn quản lý các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng tại Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế 35

CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN 36

4.1 Đặc điểm của bệnh nhân và tình hình sử dụng thuốc trong mẫu nghiên cứu 364.2 Xác định các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng xảy ra trong đơn thuốc điều trị ngoại trú tại Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế 374.2.1 Danh sách các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng xảy ra trong đơn thuốc điều trị ngoại trú 374.2.2 Đặc điểm tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng xảy ra trong đơn thuốc điều trị ngoại trú 394.2.3 Cơ chế và hậu quả của các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng xảy ra trong đơn thuốc điều trị ngoại trú 434.2.4 Phân tích sự ảnh hưởng của một số yếu tố đến khả năng xuất hiện tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng 454.3 Xây dựng hướng dẫn quản lý các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng tại Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế 46

KẾT LUẬN 47 KIẾN NGHỊ 50 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Trang

Bảng 1.1 Danh sách các thuốc có khoảng điều trị hẹp 7

Bảng 1.2 Một số cơ sở dữ liệu tra cứu tương tác thuốc trên thế giới và tại Việt Nam11 Bảng 1.3 Phân loại mức độ nặng của tương tác trong MM 12

Bảng 1.4 Phân loại mức độ nặng của tương tác trong BNF 74 13

Bảng 1.5 Phân loại mức độ nặng của tương tác trong SDI 14

Bảng 1.6 Phân loại mức độ nặng của tương tác trong DRUG 15

Bảng 1.7 Phân loại mức độ nặng của tương tác trong MED 15

Bảng 2.1 Bảng quy ước mức độ đánh giá tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng ở các cơ sở dữ liệu 19

Bảng 3.1 Phân bố nhóm tuổi bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 24

Bảng 3.2 Phân bố giới tính bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 24

Bảng 3.3 Phân bố nhóm bệnh trong mẫu nghiên cứu 25

Bảng 3.4 Đặc điểm về số thuốc được kê đơn trong đơn thuốc 25

Bảng 3.5 Phân bố nhóm thuốc trong mẫu nghiên cứu 26

Bảng 3.6 Danh sách các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng được đồng thuận bởi các cơ sở dữ liệu 27

Bảng 3.7 Danh sách 20 cặp tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng xảy ra trong đơn thuốc điều trị ngoại trú 29

Bảng 3.8 Đặc điểm tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng 30

Bảng 3.9 Tần suất xuất hiện các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng 31

Bảng 3.10 Cơ chế và hậu quả của các tương tác có ý nghĩa lâm sàng 32

Bảng 3.11 Phân loại các tương tác có ý nghĩa lâm sàng theo cơ chế tương tác 33

Bảng 3.12 Ảnh hưởng của một số yếu tố đến khả năng xảy ra tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng 34

ĐẶT VẤN ĐỀ

Việc phối hợp thuốc là không thể tránh khỏi, nhất là trong tình trạng đa bệnh

lý, đa triệu chứng Đó chính là nguyên nhân làm cho tương tác thuốc bất lợi dễ xảy

ra Tỷ lệ tương tác tăng theo cấp số nhân với số lượng thuốc phối hợp và tương tác thuốc là một trong những nguyên nhân quan trọng trong các phản ứng có hại của thuốc [2]

Hậu quả của tương tác thuốc ảnh hưởng đến chất lượng điều trị và sức khỏe của người bệnh, thậm chí có thể dẫn đến tử vong Về mặt lâm sàng, bên cạnh một số tương tác có lợi, các tương tác thuốc xảy ra có thể đưa đến hệ quả “giảm hoạt tính” đồng nghĩa với giảm hiệu quả điều trị hoặc “tăng hoạt tính quá mức” dẫn đến tác dụng bất thường của thuốc Trong một phân tích hệ thống về phản ứng có hại của thuốc, tương tác thuốc chiếm từ 3 - 5% các sai sót liên quan đến thuốc xảy ra tại bệnh viện, đồng thời hậu quả do tương tác thuốc gây ra đóng góp vào nguyên nhân dẫn đến nhập viện và cấp cứu [38] Tương tác thuốc làm ảnh hưởng đến sức khỏe của người bệnh và đồng thời làm tăng chi phí điều trị, tăng gánh nặng cho hệ thống

y tế [33]

Tuy nhiên, tương tác thuốc là một vấn đề có thể phòng tránh được bằng cách

sử dụng thuốc thận trọng và giám sát chặt chẽ bệnh nhân trong quá trình điều trị hoặc tiến hành các biện pháp can thiệp để giảm thiểu nguy cơ xảy ra tương tác thuốc Cùng với sự phát triển của khoa học và y học, nhiều cơ sở dữ liệu tra cứu tương tác thuốc ra đời nhằm giúp các cán bộ và nhân viên y tế thuận lợi trong việc xác định tương tác thuốc trước khi chỉ định sử dụng thuốc trên bệnh nhân Tuy nhiên, giữa các cơ sở dữ liệu tra cứu tương tác thuốc lại không có sự tương đồng trong cách ghi nhận tương tác thuốc và nhận định mức độ nghiêm trọng [4], [10], [47] Do vậy, đánh giá tương tác thuốc dựa trên sự đồng thuận từ nhiều cơ sở dữ liệu sẽ giúp chúng ta chắc chắn hơn về khả năng xảy ra tương tác thuốc, từ đó chú ý hơn vào các tương tác này trong thực hành lâm sàng để đảm bảo việc sử dụng thuốc hợp lý cho người bệnh

Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế là một trong những bệnh viện trên cả nước đang tiến hành triển khai các hoạt động Dược lâm sàng nhằm góp phần đảm bảo việc sử dụng thuốc an toàn, hợp lý và hiệu quả trên bệnh nhân điều trị ngoại trú

và nội trú Tại bệnh viện, đã có nhiều nghiên cứu được thực hiện nhằm đánh giá việc sử dụng thuốc trong điều trị, tuy nhiên, hiện chưa có nghiên cứu nào tiến hành khảo sát tương tác thuốc trên đối tượng bệnh nhân ngoại trú, là đối tượng mà việc theo dõi và giám sát sử dụng thuốc gặp nhiều khó khăn hơn các bệnh nhân nội trú Xuất phát từ thực tế các vấn đề mà tương tác thuốc có thể gây ra cũng như yêu cầu triển khai hoạt động Dược lâm sàng tại bệnh viện, chúng tôi tiến hành đề tài:

“Khảo sát các tương tác thuốc trong đơn thuốc điều trị ngoại trú tại Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế” với các mục tiêu sau:

1 Xác định các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng xảy ra trong đơn thuốc điều trị ngoại trú tại Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế

2 Xây dựng hướng dẫn quản lý các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng tại Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1 Đại cương về tương tác thuốc

1.1.1 Khái niệm tương tác thuốc

Tương tác thuốc là sự thay đổi tác dụng của một thuốc khi sử dụng cùng thuốc khác, dược liệu, thức ăn, đồ uống hoặc các tác nhân hóa học trong môi trường [3], [13] Trong phạm vi nghiên cứu này, chúng tôi chỉ đề cập đến tương tác thuốc - thuốc

Tương tác thuốc - thuốc là hiện tượng xảy ra khi hai hay nhiều thuốc được sử dụng đồng thời Kết quả có thể làm tăng hoặc giảm tác dụng và độc tính của một thuốc hay cả hai, gây nguy hiểm cho bệnh nhân, làm giảm hiệu quả điều trị hoặc thay đổi kết quả xét nghiệm [2], [40]

1.1.2 Phân loại tương tác thuốc

Tương tác thuốc được phân loại thành hai nhóm dựa trên cơ chế tương tác, bao

gồm tương tác dược động học (DĐH) và tương tác dược lực học (DLH) [2], [3],

[13], [23]

1.1.2.1 Tương tác dược động học

Tương tác dược động học là tương tác tác động lên các quá trình hấp thu, phân

bố, chuyển hóa, thải trừ của thuốc trong cơ thể Hậu quả của tương tác dược động học là sự thay đổi nồng độ của thuốc trong huyết tương, dẫn đến thay đổi tác dụng dược lý hoặc độc tính của thuốc Tương tác dược động học là loại tương tác xảy ra trong suốt quá trình tuần hoàn của thuốc trong cơ thể, khó đoán trước và không liên quan đến cơ chế tác dụng của thuốc [2]

 Tương tác dược động học xảy ra trong quá trình hấp thu

Tương tác dược động học xảy ra trong quá trình hấp thu có thể theo các cơ chế sau:

Do thay đổi pH tại dạ dày: Đa số các thuốc dùng theo đường uống cần môi

trường dạ dày với pH 2,5 - 3 để được hòa tan và hấp thu [36] Do vậy, sự tăng hay giảm pH dạ dày có thể làm thay đổi hấp thu của một số thuốc Ví dụ thuốc kháng nấm (ketoconazol, itraconazol) cần môi trường acid của dạ dày để hòa tan và hấp

thu tối ưu, do vậy khi sử dụng đồng thời với các thuốc làm tăng pH dạ dày như thuốc kháng histamin H2 (ranitidin), thuốc kháng acid (nhôm hydroxyd, magnesi hydroxyd) hoặc thuốc ức chế bơm proton (PPI) (omeprazol, esomeprazol) có thể

dẫn đến giảm độ hòa tan cũng như sự hấp thu của thuốc kháng nấm [3], [24]

Do thay đổi nhu động đường tiêu hóa: Các thuốc có tác dụng kháng

cholinergic (thuốc chống trầm cảm ba vòng) làm giảm nhu động ruột, làm tăng thời gian tiếp xúc của thuốc tại vị trí hấp thu và dẫn đến tăng mức độ hấp thu của thuốc dùng đồng thời [2] Metoclopramid có tác dụng ngược lại bởi vì thuốc làm tăng nhu động ruột, dẫn đến thuốc dùng đồng thời với metoclopramid bị tống nhanh khỏi đường tiêu hóa, nhất là các thuốc được bào chế dưới dạng thuốc phóng thích kéo dài

hoặc thuốc bao tan trong ruột bị ảnh hưởng nhiều bởi sự tăng nhu động ruột [3], [25]

Do tạo phức khó hấp thu giữa hai thuốc khi dùng đồng thời: Một số thuốc

(kháng sinh nhóm tetracyclin, kháng sinh nhóm quinolon hoặc levothyroxin) có thể tạo phức chất với các cation kim loại đa hóa trị như Al3+, Fe2+, Fe3+, Mg2+…; phức chất này không qua được niêm mạc ruột và do đó sự hấp thu thuốc bị cản trở [2] Biphosphonat được sử dụng trong điều trị loãng xương như alendronat vốn có sinh khả dụng rất thấp, chỉ khoảng 0,5 - 2% Ion canxi trong nước khoáng hoặc trong sữa

làm giảm hơn nữa sự hấp thu của alendronat [17]

Do cản trở cơ học, tạo lớp ngăn sự tiếp xúc của thuốc với niêm mạc ống tiêu hóa: Các thuốc băng niêm mạc dạ dày trong điều trị các bệnh viêm loét dạ dày - tá

tràng như kaolin, smecta, sucralfat có thể tạo ra lớp ngăn tiếp xúc giữa các thuốc khác và niêm mạc dạ dày, làm giảm hấp thu thuốc đó qua niêm mạc dạ dày [2]

 Tương tác dược động học xảy ra trong quá trình phân bố

Tương tác xảy ra trong quá trình phân bố có thể gặp khi dùng đồng thời hai thuốc có cùng điểm gắn với protein huyết tương: thuốc có ái lực mạnh hơn với protein huyết tương sẽ đẩy thuốc kia ra khỏi vị trí gắn kết, làm tăng nồng độ thuốc ở dạng tự do và tăng tác dụng dược lý của thuốc bị đẩy [2] Hậu quả của tương tác này có thể dẫn đến các triệu chứng, tác dụng phụ hoặc độc tính khi thuốc bị đẩy có

ái lực cao với protein huyết tương (> 90%), giảm thể tích phân bố thuốc, thuốc có

khoảng điều trị hẹp và khởi phát tác dụng nhanh [2], [3], [36] Ví dụ wafarin và diclofenac có cùng vị trí gắn với albumin huyết tương, vì vậy việc thêm diclofenac cho bệnh nhân đang điều trị bằng wafarin sẽ dẫn tới tăng nồng độ wafarin tự do trong máu và tăng nguy cơ chảy máu nghiêm trọng [36]

 Tương tác dược động học xảy ra trong quá trình chuyển hóa

Tương tác thuốc ở giai đoạn chuyển hóa chủ yếu xảy ra ở gan với sự tham gia của hệ enzym cytochrome P450 (CYP450) [36] Hiện tượng cảm ứng hoặc ức chế enzym gan làm thay đổi chuyển hóa thuốc, dẫn đến làm tăng hoặc giảm tác dụng dược lý và độc tính của thuốc Một số thuốc cảm ứng enzym như rifampin, phenobarbital, phenytoin, carbamazepin và nhiều thuốc ức chế enzym như kháng sinh macrolid (trừ azithromycin), thuốc kháng nấm nhóm azol, thuốc ức chế protease HIV, thuốc chống trầm cảm, thuốc ức chế bơm proton [13] Các chất cảm ứng enzym làm tăng và các chất ức chế enzym làm giảm nồng độ chất chuyển hóa của thuốc, hậu quả lâm sàng phụ thuộc vào tính chất của chất chuyển hóa, là dạng

có hoạt tính, bất hoạt hay độc tính

 Tương tác dược động học xảy ra trong quá trình thải trừ

Các thuốc bị ảnh hưởng nhiều bởi tương tác này là những thuốc bài xuất chủ yếu qua thận ở dạng còn hoạt tính Tương tác thuốc làm thay đổi quá trình thải trừ thuốc qua thận theo các cơ chế:

Do thay đổi pH nước tiểu: pH nước tiểu ảnh hưởng đến trạng thái ion hóa của

một số thuốc, do vậy có thể ảnh hưởng đến sự tái hấp thu của thuốc qua ống thận

Ví dụ một thuốc có tác dụng kiềm hóa nước tiểu (NaHCO3) sẽ làm tăng thải trừ các thuốc có bản chất acid (barbiturat, aspirin) và làm giảm thải trừ các thuốc có bản

chất base (quinidin, theophyllin) [2]

Do cạnh tranh chất mang với các thuốc thải trừ qua ống thận: Khi hai thuốc

được bài tiết tại cùng một vị trí qua ống thận, chúng có thể cạnh tranh thải trừ với nhau Probenecid là một thuốc ức chế mạnh con đường thải trừ qua ống thận, làm tăng nồng độ trong máu của kháng sinh nhóm penicilin và cephalosporin, đây là một

lợi ích trong điều trị vì điều này cho phép giảm liều thuốc kháng sinh [2], [3], [22]

1.1.2.2 Tương tác dược lực học

Tương tác dược lực học là loại tương tác đặc hiệu, có thể biết trước dựa vào tác dụng dược lý và phản ứng có hại của thuốc (ADR) Đây là loại tương tác xảy ra khi phối hợp các thuốc có tác dụng dược lý hoặc ADR tương tự nhau hoặc đối kháng lẫn nhau Các thuốc có cùng cơ chế tác dụng sẽ có cùng kiểu tương tác dược lực học [2]

 Các tương tác xảy ra trên cùng receptor

Những tương tác xảy ra trên cùng receptor giữa hai thuốc thường dẫn đến hậu quả làm giảm hoặc mất tác dụng, người ta gọi đó là tương tác đối kháng [2] Ví dụ

sử dụng đồng thời vitamin K và các thuốc chống đông kháng vitamin K có thể làm giảm hiệu quả của thuốc chống đông

Loại tương tác này có thể sử dụng để giải độc thuốc [3] Ví dụ naloxon cạnh tranh trên thụ thể opioid để giải độc các thuốc thuộc nhóm opioid (morphin, heroin…)

 Các tương tác xảy ra trên cùng một hệ thống sinh lý

Các tương tác xảy ra tại các receptor khác nhau nhưng có cùng đích tác dụng: Các tương tác này thường dẫn đến tăng tác dụng, người ta gọi là tương tác

hiệp đồng, tùy sự phối hợp có thể tạo nên tác dụng hiệp động cộng hoặc hiệp đồng tăng mức [2] Ví dụ sự phối hợp thuốc ức chế men chuyển và thuốc lợi tiểu trong điều trị tăng huyết áp, phối hợp kháng sinh trong điều trị các bệnh nhiễm khuẩn nhằm tăng hiệu quả điều trị Đa số các tương tác này là có lợi và được ứng dụng trong điều trị, tuy nhiên cũng có thể gây hại Ví dụ sử dụng thuốc ức chế men chuyển và thuốc lợi tiểu làm tăng nguy cơ hạ huyết áp thế đứng và giảm thể tích

dịch so với dùng từng thuốc đơn độc [23]

Các tương tác do phối hợp thuốc có cùng kiểu độc tính: Đây là kiểu tương

tác bất lợi thường gặp do vô tình dùng các thuốc có tác dụng điều trị khác nhau nhưng có độc tính trên cùng một cơ quan [2] Ví dụ phối hợp furosemid và gentamicin làm tăng độc tính trên tai và thận, dẫn đến tăng nguy cơ suy thận và điếc

[23] Tương tác này cũng gặp khi phối hợp các thuốc cùng nhóm với nhau do chúng

có cùng một kiểu độc tính [2] Ví dụ phối hợp hai thuốc kháng viêm không steroid

(NSAID) (aspirin và piroxicam) dẫn đến tăng nguy cơ loét dạ dày và chảy máu [37]

1.1.3 Các yếu tố nguy cơ gây ra tương tác thuốc

1.1.3.1 Các yếu tố liên quan đến thuốc

 Số lượng thuốc bệnh nhân sử dụng

Dùng nhiều thuốc đồng thời (polypharmacy) được xác định là yếu tố nguy cơ quan trọng nhất gây nên tương tác thuốc [39] Theo nghiên cứu Sharifi H và cộng

sự, tỷ lệ tương tác thuốc là 13% ở các bệnh nhân sử dụng 2 thuốc, 40% ở các bệnh nhân sử dụng 5 thuốc và trên 80% ở các bệnh nhân sử dụng nhiều hơn hoặc bằng 7 thuốc [39]

 Thuốc có khoảng điều trị hẹp

Thuốc có khoảng điều trị hẹp là những thuốc có khoảng cách giữa liều có hiệu quả điều trị và liều gây độc tính nhỏ, điều này dẫn đến nếu có sự thay đổi nhỏ về liều lượng thuốc hoặc xảy ra tương tác với một thuốc khác thì có thể gây ra tác dụng

có hại [14]

Bảng 1.1 Danh sách các thuốc có khoảng điều trị hẹp

1 Thuốc chống loạn nhịp Digoxin, flecainid, quinidin

2 Thuốc chống đông Wafarin

3 Thuốc chống động kinh Carbamazepin, phenytoin, acid valproic

4 Thuốc giãn phế quản Theophyllin

6 Hormon tổng hợp Levothyroxin, ethinyl estradiol

7 Thuốc ức chế miễn dịch Ciclosporin, tacrolimus, sirolimus

 Liều dùng và liệu trình điều trị

Nhiều tương tác thuốc xảy ra liên quan đến liều dùng Ví dụ tương tác giữa aspirin với các thuốc khác hầu như chỉ xảy ra khi sử dụng aspirin ở liều cao [23] Liều thấp cimetidin có thể không gây ức chế sự chuyển hóa của wafarin, ngược lại liều cao hơn có thể gây ra tương tác [28]

1.1.3.2 Các yếu tố liên quan đến bệnh nhân

Nhiều nghiên cứu cho thấy người cao tuổi là đối tượng có nguy cơ cao gặp tương tác thuốc bởi vì nhóm tuổi này thường mắc đồng thời nhiều bệnh lý và do vậy

được kê đơn nhiều loại thuốc [20], [34], [35] Mặt khác, sự thay đổi chức năng sinh

lý theo tuổi (suy giảm chức năng gan, thận) và thay đổi phân bố thuốc trong cơ thể

có thể làm trầm trọng hơn các tình trạng lâm sàng [32]

Hiện tượng đa hình kiểu gen là một yếu tố nguy cơ quan trọng trong tương tác thuốc bởi vì chúng ảnh hưởng đến các enzym chuyển hóa thuốc, các chất vận chuyển thuốc và đích tác dụng của thuốc [28] Ví dụ việc thêm một chất ức chế enzym vào liệu trình điều trị có thể gây ra các phản ứng có hại ở nhóm bệnh nhân

có số lượng enzym chuyển hóa thuốc thấp hơn Sự giảm hoạt tính của clopidgrel do

sự ức chế enzym cytochrome P450 2C19 (CYP2C19) của thuốc ức chế bơm proton

có thể có ý nghĩa lâm sàng hơn ở nhóm bệnh nhân với hoạt động chuyển hóa clopidogrel thấp [27]

1.1.3.3 Các yếu tố khác

Khi nhiều bác sĩ khác nhau cùng điều trị trên một bệnh nhân có thể làm gia tăng số lượng thuốc bệnh nhân sử dụng, điều này làm tăng nguy cơ xảy ra tương tác thuốc nếu bác sĩ không nắm rõ tiền sử dùng thuốc của bệnh nhân trước khi kê đơn Việc bệnh nhân tự ý sử dụng thuốc điều trị (các thuốc không cần kê đơn (OTC) hoặc các thuốc y học cổ truyền, dược liệu) nhưng không thông báo cho bác sĩ cũng

có thể làm tăng nguy cơ gặp tương tác thuốc

1.1.4 Hậu quả của tương tác thuốc

Phối hợp thuốc trong điều trị nhằm mục đích tăng hiệu quả điều trị hoặc điều trị đồng thời nhiều bệnh, đó cũng chính là yếu tố nguy cơ làm cho tương tác thuốc bất lợi có thể xảy ra Hậu quả của tương tác thuốc có thể ở mức độ nhẹ, không có ý nghĩa lâm sàng đến mức độ đe dọa đến tính mạng của người bệnh và tử vong Mặc

dù tương tác thuốc là một biến cố có thể ngăn ngừa được nhưng có đến 11% bệnh nhân gặp phải tương tác thuốc [18] Trong một phân tích hệ thống về phản ứng có hại của thuốc, tương tác thuốc chiếm từ 3 - 5% các sai sót liên quan đến thuốc xảy

ra tại bệnh viện, đồng thời hậu quả do tương tác thuốc gây ra đóng góp vào nguyên nhân dẫn đến nhập viện và cấp cứu [38] Tỷ lệ bệnh nhân nhập viện do tương tác thuốc chiếm từ 0 - 3,8% [39] Tương tác thuốc có thể dẫn đến giảm hiệu quả điều trị

hoặc thất bại điều trị Trong nghiên cứu trên 674 bệnh nhân cao tuổi ở Hà Lan, hiệu quả điều trị trên 78 bệnh nhân (11,6%) suy giảm được cho là do hậu quả của tương tác thuốc [28] Tương tác thuốc làm ảnh hưởng đến sức khỏe của người bệnh và đồng thời làm tăng chi phí điều trị, tăng gánh nặng cho hệ thống y tế [33] Bên cạnh

đó, các công ty Dược phẩm cũng phải đối mặt với nguy cơ tốn kém thời gian và chi phí đầu tư nếu một thuốc bị rút khỏi thị trường vì hậu quả nghiêm trọng mà tương tác thuốc gây ra Trong khoảng thời gian từ 1998 - 2003, trong số 10 thuốc bị rút khỏi thị trường Mỹ, có 5 thuốc bị ngừng lưu hành do gây ra các tương tác thuốc nghiêm trọng đó là terfenadin (năm 1998), mibefradil (năm 1998), astemizol (năm 1999), cisaprid (năm 2000) và cerivastatin (năm 2001) [21]

1.1.5 Tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng (YNLS)

Mỗi cơ sở dữ liệu (CSDL) có hệ thống phân loại mức độ tương tác thuốc khác nhau; từ mức độ nhẹ, không cần can thiệp đến mức độ nghiêm trọng, cần thiết phải dùng các biện pháp can thiệp hoặc ngừng sử dụng thuốc Như vậy, không phải tương tác thuốc nào cũng có ý nghĩa lâm sàng trong số hàng nghìn các tương tác thuốc được ghi nhận dựa trên lý thuyết Có một số định nghĩa về nhận định một tương tác như thế nào được coi là có ý nghĩa lâm sàng Theo hướng dẫn của Cơ quan Quản lý Dược phẩm châu Âu (EMA), tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng là tương tác thuốc dẫn đến hiệu quả điều trị và/hoặc độc tính của một thuốc bị thay đổi tới mức cần hiệu chỉnh liều hoặc cần có biện pháp can thiệp y khoa khác [43] Như vậy, EMA căn cứ vào mức độ tương tác và khả năng cần phải có sự thay đổi trong dùng thuốc để nhận định tương tác có ý nghĩa lâm sàng Wong và cộng sự dựa trên mức độ nặng của tương tác và mức độ bằng chứng được ghi nhận trong y văn để xác định tương tác có ý nghĩa lâm sàng [48]

1.1.6 Các nghiên cứu về tương tác thuốc

Tương tác thuốc hiện đang là một vấn đề y học đáng quan tâm bởi vì việc sử dụng nhiều thuốc ngày càng phổ biến, tỷ lệ tương tác thuốc tăng theo cấp số nhân với số lượng thuốc bệnh nhân sử dụng [2] Trung tâm kiểm soát và phòng ngừa bệnh tật Hoa Kỳ (CDC) đã báo cáo rằng, tỷ lệ người dân Mỹ sử dụng trên 3 loại

thuốc kê đơn tăng từ 11,8% (giai đoạn 1988 - 1994) lên 20,8% (giai đoạn 2007 - 2010) và tỷ lệ bệnh nhân sử dụng trên 5 loại thuốc tăng từ 4,0% đến 10,1% tương ứng trong các giai đoạn nghiên cứu trên [26] Kết quả nghiên cứu của Nguyễn Duy Tân trên bệnh án nội trú điều trị ung thư máu tại Khoa Hóa chất, Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương cho thấy, khi tăng một thuốc hay một ngày điều trị trong bệnh án thì số tương tác tăng tương ứng là 0,357 và 0,230 [9]

Theo Middleton RK, tần suất xuất hiện tương tác thuốc được báo cáo trong các nghiên cứu rất khác nhau, phụ thuộc vào nhiều yếu tố như đối tượng nghiên cứu (bệnh nhân nội trú hay ngoại trú, người cao tuổi hay người trẻ), khoa lâm sàng (tất cả các khoa hay một số khoa cụ thể), loại tương tác được ghi nhận (tất cả tương tác hay chỉ ghi nhận tương tác nghiêm trọng), phương pháp nghiên cứu (tiến cứu hay hồi cứu), cơ

sở dữ liệu tra cứu tương tác thuốc (sử dụng một hay nhiều cơ sở dữ liệu) [31]

Nghiên cứu Murtaza G và cộng sự thực hiện trên 2342 bệnh nhân nội trú tại khoa tim mạch chỉ ra có tới 91,1% bệnh nhân có ít nhất một tương tác thuốc tiềm

ẩn, trong đó 55% tương tác ở mức độ trung bình, 45% tương tác ở mức độ nặng [34] Nghiên cứu của Toivo TM và cộng sự trên 276891 đơn thuốc điều trị ngoại trú cho thấy có 10,8% (tương ứng với 31110 đơn thuốc) xảy ra tương tác thuốc tiềm ẩn, trong đó tương tác có YNLS mức độ D (nghiêm trọng, nên tránh phối hợp) và mức

độ C (có YNLS nhưng có thể kiểm soát) chiếm lần lượt 0,5% và 7,0% tổng số đơn thuốc [44]

Tại Việt Nam, đã có nhiều nghiên cứu về tương tác thuốc được tiến hành trên các đối tượng, các khoa lâm sàng và các bệnh viện khác nhau Nghiên cứu của Nguyễn Thị Ngọc trên 3590 đơn thuốc ngoại trú tại Bệnh viện Nhi Trung ương sử dụng phần mềm tra cứu Micromedex cho thấy có 7,8% số đơn thuốc xuất hiện tương tác, trong đó tương tác ở mức độ nghiêm trọng chiếm 7,1% tổng số lượt tương tác [7] Một nghiên cứu khảo sát các tương tác thuốc có YNLS tại Khoa Cơ Xương Khớp - Bệnh viện Bạch Mai sử dụng 4 CSDL tra cứu tương tác thuốc cho thấy, tỷ lệ gặp tương tác thuốc có YNLS trong đơn thuốc điều trị ngoại trú là 4,0%

và không phát hiện tương tác thuốc nào trong các bệnh án điều trị nội trú [8]

1.2 Các biện pháp quản lý tương tác thuốc trong thực hành lâm sàng

1.2.1 Các cơ sở dữ liệu tra cứu tương tác thuốc

1.2.1.1 Một số cơ sở dữ liệu tra cứu tương tác thuốc trên thế giới và tại Việt Nam

Nhiều CSDL tra cứu tương tác thuốc đã được xây dựng và phát triển trên thế giới Đây là công cụ hữu ích cho các bác sĩ và dược sĩ trong phát hiện và xử trí tương tác Một số CSDL tra cứu tương tác thuốc thường dùng trên thế giới và tại Việt Nam được liệt kê trong bảng 1.2 dưới đây:

Bảng 1.2 Một số cơ sở dữ liệu tra cứu tương tác thuốc trên thế giới và tại Việt Nam

1 Drug interactions -

Micromedex® Solutions

Phần mềm tra cứu trực tuyến Tiếng Anh

Truven Health Analytics/Mỹ

2

British National Formulary

(Phụ lục 1 - Dược thư Quốc

gia Anh

Sách/phần mềm tra cứu trực tuyến

Tiếng Anh

Hiệp hội Y khoa Anh và Hiệp hội Dược sĩ Hoàng gia Anh/Anh

3 Drug Interaction Facts

Sách/phần mềm tra cứu trực tuyến

Tiếng Anh Wolters Kluwer

Health/Mỹ

4

Hansten and Horn’s Drug

Interactions: Analysis and

Tiếng Anh Pharmaceutical

Press/Anh

6 MIMS Drug Interactions

Phần mềm tra cứu trực tuyến /ngoại tuyến

Tiếng Anh UBM Medical/Úc

7 Drug Interactions Checker

(www.drugs.com)

Phần mềm tra cứu trực tuyến Tiếng Anh

DrugSite Trust/ New Zealand

8

Multi-drug Interaction

Checker (www.medscape.com)

Phần mềm tra cứu trực tuyến Tiếng Anh

Medscape LLC/Mỹ

9 Tương tác thuốc và chú ý khi

Nhà xuất bản Y học/Việt Nam

10 Phụ lục 1 - Dược thư Quốc

Nhà xuất bản Y học/Việt Nam

1.2.1.2 Đặc điểm của các cơ sở dữ liệu được sử dụng trong nghiên cứu

Sau đây là một số đặc điểm của 5 CSDL mà chúng tôi sử dụng trong nghiên cứu:

 Drug interactions - Micromedex® Solutions (MM) [45]

Drug interactions - Micromedex® Solutions là công cụ tra cứu trực tuyến được dùng phổ biến tại Hoa Kỳ cung cấp bởi Truven Health Analytics CSDL này cung cấp thông tin về tất cả các dạng tương tác, bao gồm: tương tác thuốc - thuốc, tương tác thuốc - thức ăn, tương tác thuốc - ethanol, tương tác thuốc - thuốc lá, tương tác thuốc - bệnh lý, tương tác thuốc - thời kỳ mang thai, tương tác thuốc - thời kỳ cho con bú, tương tác thuốc - xét nghiệm, tương tác thuốc - phản ứng dị ứng Thông tin về mỗi tương tác thuốc gồm các phần sau: mức độ nặng của tương tác, thời gian tiềm tàng, cơ chế tương tác, hậu quả của tương tác, biện pháp xử trí, mức độ y văn ghi nhận về tương tác, tài liệu tham khảo Trong đó, mức độ nặng của tương tác được trình bày cụ thể trong bảng 1.3

Bảng 1.3 Phân loại mức độ nặng của tương tác trong MM Mức độ nặng

Chống chỉ định Chống chỉ định dùng đồng thời các thuốc

Nghiêm trọng

Tương tác gây hậu quả đe dọa tính mạng và/hoặc cần can thiệp y khoa để hạn chế tối thiểu phản ứng có hại nghiêm trọng xảy ra

Trung bình Tương tác dẫn đến hậu quả làm nặng thêm tình trạng của

bệnh nhân và/hoặc cần thay đổi thuốc điều trị

Nhẹ

Tương tác ít có ý nghĩa trên lâm sàng Tương tác có thể làm tăng tần suất hoặc mức độ nặng của phản ứng có hại nhưng thường không cần thay đổi thuốc điều trị

Không rõ Không rõ

 Bristish National Formulary (Phụ lục 1 - Dược thư Quốc gia Anh) (BNF) [23]

British National Formulary là một ấn phẩm chung của Hiệp hội Y khoa Anh

và Hiệp hội Dược sĩ Hoàng gia Anh, được xuất bản 6 tháng một lần BNF không phải là một CSDL chuyên về tương tác thuốc nhưng Phụ lục 1 của BNF là phần riêng dành cho tương tác thuốc Tương tác thuốc được liệt kê theo thứ tự bảng chữ cái Trong các phiên bản cũ, mô tả về tương tác thuốc khá đơn giản, chỉ bao gồm tên hai thuốc (hoặc nhóm thuốc) tương tác với nhau và hậu quả một cách ngắn gọn của tương tác Những tương tác thuốc nghiêm trọng được ký hiệu bằng dấu chấm tròn (•), có thể kèm theo cảnh báo “tránh sử dụng phối hợp” Tuy nhiên, BNF 74 mới được xuất bản gần đây đã quy định lại hệ thống phân loại tương tác thuốc và kèm theo mức độ bằng chứng y văn Mức độ nặng của tương tác thuốc được trình bày cụ thể trong bảng 1.4

Bảng 1.4 Phân loại mức độ nặng của tương tác trong BNF 74

Nghiêm trọng Tương tác gây hậu quả đe dọa đến tính mạng hoặc tác dụng

bất lợi lâu dài

Trung bình

Hậu quả của tương tác có thể ảnh hưởng đáng kể đến bệnh nhân nhưng có thể không đe dọa đến tính mạng hoặc tác dụng bất lợi kéo dài

Nhẹ Hậu quả của tương tác có thể không đáng quan tâm đối với

đa số bệnh nhân

Chưa rõ Các tương tác được dự đoán nhưng không đủ bằng chứng để

gây nguy hiểm

 Stockley’s Drug Interactions Pocket Companion (SDI) [37]

Đây là phiên bản thu gọn của cuốn Stockley’s Drug Interaction dành cho những nhân viên y tế không có nhiều thời gian để đọc và nghiên cứu sâu về tương tác thuốc Cuốn sách này bao gồm hơn 1500 chuyên luận về cả tương tác thuốc - thuốc

và tương tác thuốc - dược liệu, không liệt kê tương tác của nhóm thuốc gây mê, thuốc chống virus và thuốc điều trị ung thư Mỗi chuyên luận bao gồm: tên thuốc (nhóm thuốc) tương tác, mức ý nghĩa của tương tác, tóm tắt các bằng chứng về tương tác và

mô tả ngắn gọn cách kiểm soát tương tác Nhận định ý nghĩa của tương tác được phân

ra thành 4 mức độ và được thể hiện bởi 4 ký hiệu ở bảng 1.5 như sau:

Bảng 1.5 Phân loại mức độ nặng của tương tác trong SDI

Tương tác đe dọa đến tính mạng hoặc bị chống chỉ định bởi nhà sản xuất

Tương tác gây ra những hậu quả nghiêm trọng trên bệnh nhân

và cần thiết phải hiệu chỉnh liều hoặc theo dõi chặt chẽ

Hậu quả của tương tác gây ra trên bệnh nhân chưa được khẳng định, vì thế nên chỉ dẫn cho bệnh nhân về một số phản ứng có hại có thể xảy ra, và/hoặc cân nhắc các biện pháp theo dõi

Tương tác không có ý nghĩa trên lâm sàng hoặc không chắc chắn về khả năng xảy ra tương tác

 Drug Interactions Checker (www.drugs.com) (DRUG) [49]

Phần mềm tra cứu trực tuyến Drug Interactions Checker được cung cấp miễn phí bởi Drugsite Trust/New Zealand Phần mềm này cung cấp các thông tin về tương tác thuốc - thuốc, thuốc - thức ăn Nguồn dữ liệu tra cứu được tổng hợp từ các CSDL Micromedex, Cerner Multum, Wolters Kluwer Công cụ Drug Interactions Checker cung cấp hai lựa chọn kết quả tra cứu dành cho bệnh nhân hoặc dành cho cán bộ y tế Đối với phần dành cho cán bộ y tế, kết quả tra cứu cho biết các thông tin tóm tắt về mức độ nặng của tương tác (nghiêm trọng, trung bình, nhẹ), cơ chế tương tác, hướng dẫn xử trí và các tài liệu tham khảo Phân loại mức

độ nặng của tương tác trong DRUG được thể hiện cụ thể ở bảng 1.6

Bảng 1.6 Phân loại mức độ nặng của tương tác trong DRUG Mức độ nặng

Nghiêm trọng Tương tác có ý nghĩa rõ rệt trên thực hành lâm sàng/Tránh kết

hợp, nguy cơ tương tác thuốc cao hơn lợi ích

Trung bình Tương tác có ý nghĩa trên thực hành lâm sàng/Thường tránh kết

hợp, chỉ sử dụng trong một số trường hợp đặc biệt

Nhẹ

Tương tác ít có ý nghĩa trên lâm sàng Tương tác có thể làm tăng tần suất hoặc mức độ nặng của phản ứng có hại nhưng thường không cần thay đổi thuốc điều trị

 Multi-drug Interaction Checker (www.medscape.com) (MED) [50]

Phần mềm tra cứu trực tuyến Multi-drug Interaction Checker được cung cấp miễn phí bởi Medscape LLC/Mỹ Phần mềm này cung cấp các thông tin về tương tác thuốc - thuốc, thuốc - thực phẩm chức năng Kết quả tra cứu cho biết các thông tin tóm tắt về mức độ nặng của tương tác (chống chỉ định, nghiêm trọng, theo dõi chặt chẽ và nhẹ), cơ chế tương tác, hướng dẫn xử trí Phân loại mức độ nặng của tương tác được thể hiện cụ thể trong bảng 1.7

Bảng 1.7 Phân loại mức độ nặng của tương tác trong MED

Mức độ nặng

Chống chỉ định Tương tác có ý nghĩa lâm sàng Nguy cơ thường lớn hơn lợi ích

khi sử dụng kết hợp Nhìn chung, chống chỉ định kết hợp

Nghiêm trọng

Tương tác có ý nghĩa lâm sàng Cần đánh giá bệnh nhân để cân nhắc giữa nguy cơ và lợi ích Cần có các biện pháp can thiệp để tối thiểu hóa độc tính do sử dụng kết hợp 2 thuốc, bao gồm: theo dõi chặt chẽ, điều chỉnh liều hoặc sử dụng thuốc khác thay thế

Theo dõi

chặt chẽ

Tương tác có ý nghĩa lâm sàng Lợi ích thường lớn hơn nguy cơ khi sử dụng kết hợp Tuy nhiên, cần có kế hoạch theo dõi thích hợp để phát hiện các tác hại tiềm ẩn Điều chỉnh liều một hoặc hai thuốc có thể cần thiết

Nhẹ Tương tác không có ý nghĩa lâm sàng

1.2.1.3 Sự chênh lệch giữa các cơ sở dữ liệu dùng trong tra cứu tương tác thuốc

Các CSDL bao gồm phần mềm điện tử (miễn phí hoặc trả phí) và sách tra cứu tương tác thuốc đóng vai trò quan trọng trong việc phát hiện và xử lý tương tác thuốc Tuy nhiên, sự không đồng thuận giữa các cơ sở dữ liệu trong việc liệt kê các cặp tương tác và phân loại mức độ tương tác gây khó khăn trong quá trình tra cứu tương tác thuốc

Nghiên cứu của Vitry A.I và cộng sự trên 4 CSDL tra cứu tương tác thuốc là Vidal Pháp, Dược thư Quốc gia Anh, Drug Interaction Facts và Micromedex cho thấy rằng có khoảng 14% - 44% các cặp tương tác thuốc được đánh giá là có ý nghĩa lâm sàng trong 1 CSDL lại không được liệt kê trong các CSDL khác và chỉ có 80/1095 cặp tương tác nghiêm trọng là được liệt kê trong cả 4 CSDL [47] Abarca J

và cộng sự đã khảo sát sự đồng thuận của 4 CSDL đó là Drug Interaction Facts, Drug Interactions: Analysis and Management, Evaluations of Drug Interactions và Micromedex trong tra cứu các tương tác thuốc nghiêm trọng Trong 406 tương tác nghiêm trọng ghi nhận được, chỉ có 9 tương tác nghiêm trọng (2,2%) được ghi nhận trong cả 4 CSDL, hệ số đồng thuận giữa các CSDL thấp cho thấy không có sự đồng thuận trong phân loại tương tác thuốc [10] Nghiên cứu của Nguyễn Thị Minh Châu trên 4 CSDL đó là Micromedex, Stockley’s Drug Interaction, Hansten and Horn’s Drug Interactions: Analysis and Management và Drug Interaction Facts cho thấy có

sự khác biệt giữa các CSDL về khả năng cung cấp thông tin tương tác thuốc, trên cả hai tiêu chí về việc liệt kê tương tác và nhận định tương tác có ý nghĩa lâm sàng Ngay cả các cặp tương tác được nhận định ở mức độ cao nhất trong 1 CSDL cũng chưa nhận được sự đồng thuận hoàn toàn từ các CSDL còn lại [4]

Việc sử dụng các phần mềm điện tử tra cứu giúp công việc xác định tương tác thuốc trở nên nhanh chóng hơn Tuy nhiên, một số phần mềm tra cứu không phân biệt các tương tác có YNLS và không có YNLS, điều này có thể dẫn tới các can thiệp không cần thiết hoặc ngược lại, bác sĩ sẽ đánh giá phần mềm không có độ tin cậy cao và có thể bỏ qua các cảnh báo được đưa ra, nghiêm trọng hơn khi bác sĩ có thể bỏ qua các cảnh báo thực sự nguy hiểm [39]

1.2.2 Xây dựng danh mục tương tác thuốc sử dụng trong thực hành lâm sàng

Trước nhiều yếu tố nguy cơ có thể dẫn đến tương tác thuốc xảy ra trong quá trình điều trị thì các CSDL tra cứu tương tác thuốc đóng vai trò quan trọng trong đảm bảo việc sử dụng thuốc của bệnh nhân an toàn và hiệu quả Tuy nhiên, như đã nói ở trên, việc tiến hành tra cứu tương tác thuốc còn gặp nhiều khó khăn khi không

có sự đồng nhất giữa các CSDL, điều này khiến cho bác sĩ mất nhiều thời gian để tra cứu nhiều CSDL khác nhau mới có thể đưa ra kết luận Xuất phát từ mục đích cần phải phát hiện, ngăn ngừa và xử trí các tương tác thuốc trong thực hành lâm sàng một cách kịp thời và chính xác; một số bệnh viện đã xây dựng danh mục tương tác thuốc cần chú ý sử dụng tại bệnh viện Ví dụ danh mục 25 tương tác thuốc cần chú ý trong thực hành lâm sàng tại Bệnh viện Thanh Nhàn [6], danh mục 45 tương tác thuốc cần chú ý trong thực hành lâm sàng tại Khoa Cơ Xương Khớp - Bệnh viện Bạch Mai [8]

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

2.1.1 Đơn thuốc điều trị ngoại trú

 Tiêu chuẩn lựa chọn: Đơn thuốc điều trị ngoại trú lưu trữ tại Khoa Dược -

Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế trong thời gian từ 01/10/2017 đến 31/10/2017

 Tiêu chuẩn loại trừ: Đơn thuốc sử dụng nhỏ hơn 2 thuốc thỏa mãn các tiêu

chuẩn được quy định ở mục 2.1.2

Lưu ý: Bệnh nhân có trên 2 đơn thuốc được cấp phát trong cùng một ngày thì gộp tất cả các đơn thuốc lại thành 1 đơn thuốc

2.1.2 Thuốc được kê trong đơn thuốc điều trị ngoại trú

 Tiêu chuẩn lựa chọn: Thuốc có tác dụng toàn thân

 Tiêu chuẩn loại trừ:

- Thuốc có nguồn gốc từ dược liệu

- Men vi sinh

- Dung dịch bù nước và điện giải (Oresol)

Lưu ý: Đối với các thuốc ở dạng phối hợp, tách riêng từng thành phần hoạt chất và xem như là các thuốc khác nhau Trong cùng một đơn thuốc, nếu 1 hoạt chất

có mặt trong nhiều hơn 1 biệt dược thì chỉ được tính là 1 thuốc

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Mục tiêu 1: Xác định các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng xảy ra trong đơn thuốc điều trị ngoại trú tại Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế

Phương pháp nghiên cứu: nghiên cứu mô tả cắt ngang, không can thiệp Đánh giá tương tác thuốc bằng các CSDL tra cứu tương tác thuốc

2.2.1.1 Các cơ sở dữ liệu tra cứu tương tác thuốc

Trong nghiên cứu này, chúng tôi sử dụng 5 CSDL tra cứu tương tác thuốc: 1) Bản điện tử của Phụ lục 1 - Dược thư Quốc gia Anh 74 [23]

2) Bản điện tử của Stockley’s Drug Interactions Pocket Companion 2015 [37] 3) Phần mềm tra cứu trực tuyến Drug Interactions Checker của Drugsite Trust truy cập tại địa chỉ www.drugs.com [49]

4) Phần mềm tra cứu trực tuyến Multi-Drug Interaction Checker của Medscape LLC truy cập tại địa chỉ www.medscape.com [50]

5) Phần mềm tra cứu trực tuyến Micromedex 2.0 Mobile App [51]

Chúng tôi lựa chọn 5 CSDL trên bởi vì đây đều là các CSDL tra cứu tương tác thuốc được sử dụng rộng rãi trên thế giới và tại Việt Nam Đồng thời, 5 CSDL đều sẵn có trong khả năng chúng tôi có thể truy cập được

2.2.1.2 Phương pháp đánh giá tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng

Bước 1: Quy ước mức độ đánh giá tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng ở các CSDL và xác định tiêu chuẩn lựa chọn các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng

Theo hướng dẫn của EMA, tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng là tương tác thuốc dẫn đến hiệu quả điều trị và/hoặc độc tính của một thuốc bị thay đổi tới mức cần hiệu chỉnh liều hoặc có biện pháp can thiệp y khoa khác [43] Dựa trên định nghĩa này và hệ thống phân loại mức độ nặng của tương tác thuốc trong các CSDL, chúng tôi quy ước mức độ đánh giá tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng ở các CSDL như sau:

Bảng 2.1 Bảng quy ước mức độ đánh giá tương tác thuốc

có ý nghĩa lâm sàng ở các cơ sở dữ liệu

Tương tác thuốc có YNLS được lựa chọn phải thỏa mãn điều kiện sau:

 Nếu 2 hoạt chất có mặt đồng thời trong 5 CSDL, cặp tương tác được chọn khi tương tác này được ghi nhận là tương tác có YNLS bởi 5/5 CSDL

 Nếu 2 hoạt chất có mặt đồng thời trong 4 CSDL, cặp tương tác được chọn khi tương tác này được ghi nhận là tương tác có YNLS bởi 4/4 CSDL

 Nếu 2 hoạt chất có mặt đồng thời trong 3 CSDL, cặp tương tác được chọn khi tương tác này được ghi nhận là tương tác có YNLS bởi 3/3 CSDL

 Nếu 2 hoạt chất có mặt đồng thời trong 2 CSDL, cặp tương tác được chọn khi tương tác này được ghi nhận là tương tác có YNLS bởi 2/2 CSDL

 Nếu 2 hoạt chất chỉ có mặt đồng thời trong 1 CSDL, cặp tương tác được chọn khi tương tác này được ghi nhận ở mức độ tương tác cao nhất trong CSDL đó

 Nếu 2 hoạt chất không có mặt đồng thời trong bất kỳ CSDL nào thì không tiến hành tra cứu tương tác thuốc đối với 2 hoạt chất đó

Bước 2: Xác định các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng xảy ra trong đơn thuốc điều trị ngoại trú tại Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế

Thu thập toàn bộ đơn thuốc điều trị ngoại trú lưu trữ tại Khoa Dược - Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế trong khoảng thời gian từ 01/10/2017 đến 31/10/2017, tiến hành loại bỏ các đơn thuốc sử dụng nhỏ hơn 2 thuốc, các đơn thuốc thỏa mãn điều kiện sẽ được đưa vào khảo sát Thông tin về bệnh nhân và thuốc sử dụng được thu thập vào phần 1 và phần 2 của phiếu khảo sát (Phụ lục 1) Đối với mỗi đơn thuốc, tiến hành tra cứu tương tác thuốc trong 5 CSDL và ghi nhận tương tác thuốc có YNLS theo quy ước ở bước 1 Kết quả tra cứu tương tác thuốc được ghi nhận vào phần 3 của phiếu khảo sát (Phụ lục 1)

Mỗi cặp tương tác thuốc có YNLS được ghi nhận bằng một phiếu mô tả tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng (Phụ lục 2)

2.2.2 Mục tiêu 2: Xây dựng hướng dẫn quản lý các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng tại Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế

Tổng hợp hướng dẫn quản lý các tương tác thuốc từ 5 CSDL và cập nhật các khuyến cáo về quản lý tương tác thuốc để đưa ra hướng dẫn quản lý cho từng cặp tương tác thuốc có YNLS xảy ra trong đơn thuốc điều trị ngoại trú đã xác định

được Xây dựng một hướng dẫn quản lý chi tiết, cụ thể và có khả năng áp dụng vào thực tế điều trị tại Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế

2.3 Nội dung nghiên cứu

2.3.1 Mục tiêu 1: Xác định các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng xảy ra trong đơn thuốc điều trị ngoại trú tại Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế 2.3.1.1 Khảo sát đặc điểm của bệnh nhân và tình hình sử dụng thuốc trong mẫu nghiên cứu

Dựa vào số liệu thu thập được từ đơn thuốc điều trị ngoại trú, tiến hành khảo sát các đặc điểm sau:

 Đặc điểm của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

- Đặc điểm về tuổi: Phân bố nhóm tuổi, tuổi thấp nhất, tuổi cao nhất, tuổi trung bình

- Đặc điểm về giới tính: Phân bố giới tính

- Đặc điểm về tình trạng bệnh lý: Phân loại bệnh tật trong mẫu nghiên cứu theo bảng phân loại thống kê quốc tế về bệnh tật và các vấn đề sức khỏe có liên quan phiên bản lần thứ 10 (ICD - 10) Phân bố nhóm bệnh trong mẫu nghiên cứu

 Đặc điểm về tình hình sử dụng thuốc trong mẫu nghiên cứu

- Đặc điểm về số thuốc được kê đơn trong đơn thuốc: Phân nhóm đơn thuốc theo số thuốc có trong đơn, số thuốc trung bình trong một đơn thuốc

- Đặc điểm về nhóm thuốc được kê đơn trong mẫu nghiên cứu: Phân loại thuốc sử dụng trong mẫu nghiên cứu theo danh mục thuốc của Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế sử dụng tại thời điểm nghiên cứu Phân bố nhóm thuốc trong mẫu nghiên cứu

2.3.1.2 Xác định các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng xảy ra trong đơn thuốc điều trị ngoại trú tại Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế

 Xác định danh sách các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng xảy ra trong đơn thuốc điều trị ngoại trú

Tổng hợp tất cả các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng đã ghi nhận được và xây dựng danh sách các tương tác thuốc có YNLS xảy ra trong đơn thuốc điều trị ngoại trú

 Đặc điểm tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng xảy ra trong đơn thuốc điều trị ngoại trú

- Mô tả đặc điểm tương tác thuốc có YNLS:

+ Số đơn thuốc xảy ra tương tác thuốc có YNLS

+ Tỷ lệ đơn thuốc xảy ra tương tác thuốc có YNLS

+ Phân nhóm đơn thuốc theo số tương tác thuốc có YNLS trong đơn

+ Tổng số lượt tương tác thuốc có YNLS

+ Số tương tác thuốc có YNLS trung bình trong một đơn thuốc

- Tần suất xuất hiện các tương tác thuốc có YNLS:

Tần suất (%) = Số đơn thuốc xuất hiện cặp tương tác

Tổng số đơn thuốc lựa chọn khảo sát × 100

 Cơ chế và hậu quả của các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng xảy ra trong đơn thuốc điều trị ngoại trú

- Dựa vào nguồn thông tin từ 5 CSDL tra cứu tương tác thuốc sử dụng trong nghiên cứu, xác định cơ chế và hậu quả của các tương tác thuốc có YNLS đã xác định

- Phân loại các tương tác thuốc có YNLS theo cơ chế tương tác

 Phân tích sự ảnh hưởng của một số yếu tố đến khả năng xảy ra tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng

Phân tích mối liên quan của các yếu tố (giới tính, tuổi, số lượng thuốc trong đơn thuốc) và khả năng xảy ra tương tác thuốc có YNLS bằng kiểm định Chi - square

2.3.2 Mục tiêu 2: Xây dựng hướng dẫn quản lý các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng tại Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế

Xây dựng hướng dẫn quản lý cho từng cặp tương tác thuốc có YNLS xảy ra trong đơn thuốc điều trị ngoại trú đã xác định được tại Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế

2.4 Xử lý số liệu

Số liệu được lưu trữ và xử lý bằng phần mềm SPSS 20.0

Xác định giá trị trung bình ± độ lệch chuẩn (SD) nếu dữ liệu tuân theo phân bố chuẩn Trong trường hợp dữ liệu không tuân theo phân bố chuẩn, xác định giá trị trung vị

Phân tích mối liên quan của các yếu tố (giới tính, tuổi, số thuốc trong đơn thuốc) và khả năng xảy ra tương tác thuốc có YNLS bằng kiểm định Chi - square Trong đó:

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1 Đặc điểm của bệnh nhân và tình hình sử dụng thuốc trong mẫu nghiên cứu

Sau khi thu thập toàn bộ các đơn thuốc điều trị ngoại trú trong khoảng thời gian từ 01/10/2017 đến 31/10/2017 và tiến hành loại bỏ các đơn thuốc sử dụng nhỏ hơn 2 thuốc, chúng tôi chọn được 5338 đơn thuốc của 5338 bệnh nhân vào mẫu nghiên cứu Sau đây là các đặc điểm của bệnh nhân và tình hình sử dụng thuốc trong mẫu nghiên cứu

3.1.1 Đặc điểm của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

Bảng 3.1 Phân bố nhóm tuổi bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

Nhận xét: Độ tuổi trung bình của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu là 56,4 ±

22,7 với tuổi thấp nhất là 1 tháng tuổi và cao nhất là 102 tuổi Nhóm bệnh nhân ≥

60 tuổi chiếm tỷ lệ cao nhất (49,4%); gấp 7,1 lần nhóm bệnh nhân < 18 tuổi (7,0%)

Bảng 3.2 Phân bố giới tính bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

Nhận xét: Tỷ lệ bệnh nhân nữ trong mẫu nghiên cứu là 52,5%; tỷ lệ bệnh

nhân nam trong mẫu nghiên cứu là 47,5%

Bảng 3.3 Phân bố nhóm bệnh trong mẫu nghiên cứu

Nhận xét: Trong 8085 lượt bệnh được thu thập trong mẫu nghiên cứu, nhóm

bệnh tim mạch chiếm chủ yếu (41,3%), tiếp theo là nhóm bệnh nội tiết (15,2%), nhóm bệnh tiêu hóa (7,4%) và nhóm bệnh hô hấp (7,4%)

3.1.2 Đặc điểm về tình hình sử dụng thuốc trong mẫu nghiên cứu

Mẫu nghiên cứu gồm 5338 đơn thuốc với 22455 lượt thuốc được kê đơn Sau khi khảo sát các đặc điểm về thuốc được sử dụng trong mẫu nghiên cứu, chúng tôi thu được các kết quả sau đây:

Bảng 3.4 Đặc điểm về số thuốc được kê đơn trong đơn thuốc

Phân nhóm đơn thuốc theo

Số thuốc trung bình/đơn thuốc ± SD 4,2 ± 1,7

Nhận xét: Số thuốc trung bình trong một đơn thuốc là 4,2 ± 1,7 với thấp nhất

là 2 thuốc và cao nhất là 12 thuốc trong một đơn Số đơn thuốc có 2 - 4 thuốc chiếm

tỷ lệ cao nhất (58,7%), số đơn thuốc có 8 - 12 thuốc chiếm tỷ lệ nhỏ (3,3%)

Bảng 3.5 Phân bố nhóm thuốc trong mẫu nghiên cứu

Nhận xét: Thuốc được sử dụng trong mẫu nghiên cứu rất đa dạng, trong đó

nhóm thuốc tim mạch được kê đơn nhiều nhất (30,6%), tiếp theo là nhóm vitamin

và khoáng chất (21,5%), nhóm thuốc điều trị đái tháo đường (7,6%) và nhóm thuốc điều trị các bệnh trên đường tiêu hóa (7,4%)

3.2 Xác định các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng xảy ra trong đơn thuốc điều trị ngoại trú tại Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế

3.2.1 Danh sách các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng xảy ra trong đơn thuốc điều trị ngoại trú

Sau khi tiến hành phân tích tương tác thuốc trên 5338 đơn thuốc điều trị ngoại trú, chúng tôi ghi nhận được 43 cặp tương tác thuốc có YNLS được đồng thuận bởi các CSDL sử dụng trong nghiên cứu và trình bày ở bảng 3.6 như sau:

Bảng 3.6 Danh sách các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng

được đồng thuận bởi các cơ sở dữ liệu

STT Cặp tương tác Mức độ tương tác theo các CSDL Mức độ

đồng thuận Kết luận DRUG MM SDI BNF MED

STT Cặp tương tác Mức độ tương tác theo các CSDL Mức độ

đồng thuận Kết luận DRUG MM SDI BNF MED

Từ kết quả tra cứu trên, nhận thấy tương tác giữa một thuốc và các thuốc trong cùng một nhóm tác dụng dược lý được ghi nhận giống nhau về mức độ nặng, cơ chế

và hậu quả tương tác tại mỗi CSDL Do vậy, chúng tôi đã tiến hành gộp các thuốc trong cùng một nhóm tác dụng dược lý vào cùng một nhóm như sau:

 Thuốc ức chế bơm proton: omeprazol, esomeprazol

 Thuốc kháng acid: magnesi hydroxyd, nhôm hydroxyd

 Nhóm sulfonylurea: gliclazid, glimepirid

 Kháng sinh nhóm quinolon: levofloxacin, ofloxacin

 Thuốc ức chế thụ thể AT1: losartan, irbesartan

 Thuốc ức chế men chuyển: benazepril, captopril, imidapril, lisinopril, perindopril, ramipril

 Nhóm statin: rosuvastatin, atorvastatin

 NSAID: diclofenac, meloxicam, tenoxicam

Kết quả thu được danh sách bao gồm 20 cặp tương tác thuốc có YNLS được trình bày ở bảng 3.7

Bảng 3.7 Danh sách 20 cặp tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng xảy ra

trong đơn thuốc điều trị ngoại trú

STT

Cặp tương tác có ý nghĩa lâm sàng

2 Kháng sinh nhóm quinolon Thuốc kháng acid

4 Kháng sinh nhóm quinolon NSAID

5 Thuốc ức chế thụ thể AT1 Spironolacton

6 Thuốc ức chế men chuyển Spironolacton

7 Thuốc ức chế men chuyển Muối kali

10 Thuốc ức chế thụ thể AT1 Muối kali

18 Kháng sinh nhóm quinolon Muối sắt

20 Kháng sinh nhóm quinolon Sucralfat

3.2.2 Đặc điểm tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng xảy ra trong đơn thuốc điều trị ngoại trú

 Mô tả đặc điểm tương tác thuốc có YNLS

Sau khi tiến hành tra cứu tương tác thuốc trên 5338 đơn thuốc, chúng tôi ghi nhận được 355 đơn thuốc xuất hiện tương tác thuốc có YNLS, chiếm tỷ lệ 6,7% Các đặc điểm tương tác thuốc có YNLS và tần suất xảy ra các tương tác thuốc có YNLS được trình bày lần lượt ở bảng 3.8 và bảng 3.9

Bảng 3.8 Đặc điểm tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng

Phân nhóm đơn thuốc theo

số tương tác thuốc trong đơn

Nhận xét: Trung vị của số tương tác thuốc có YNLS tính theo số đơn thuốc có

tương tác là 1 Số tương tác thuốc thấp nhất trong một đơn là 1 tương tác và cao nhất là 4 tương tác Số đơn thuốc có 1 tương tác thuốc chiếm tỷ lệ cao nhất (82,3%)

và chỉ có một đơn thuốc có 4 tương tác được phát hiện (0,3%)

 Tần suất xuất hiện các tương tác thuốc có YNLS

Bảng 3.9 Tần suất xuất hiện các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng

tương tác (n)

Tần suất (%)

1 Clopidogrel - Thuốc ức chế bơm proton 85 1,59

2 Kháng sinh nhóm quinolon - Thuốc kháng acid 74 1,39

3 Fenofibrat - Nhóm sulfonylurea/insulin 62 1,16

5 Thuốc ức chế thụ thể AT1 - Spironolacton 28 0,52

6 Thuốc ức chế men chuyển - Spironolacton 27 0,51

7 Thuốc ức chế men chuyển - Muối kali 26 0,49

10 Thuốc ức chế thụ thể AT1 - Muối kali 15 0,28

18 Kháng sinh nhóm quinolon - Muối sắt 3 0,06

20 Kháng sinh nhóm quinolon - Sucralfat 1 0,02

Nhận xét: Cặp tương tác thuốc xuất hiện với tần suất nhiều nhất là clopidogrel

và thuốc ức chế bơm proton (1,59%), tiếp theo là tương tác giữa kháng sinh nhóm quinolon và thuốc kháng acid (1,39%), tương tác giữa fenofibrat và nhóm sulfonylurea/insulin (1,16%) Có những cặp tương tác chỉ xuất hiện một lần như tương tác giữa kháng sinh doxycyclin và muối canxi (0,02%), tương tác giữa kháng sinh nhóm quinolon và sucralfat (0,02%)

3.2.3 Cơ chế và hậu quả của các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng xảy ra trong đơn thuốc điều trị ngoại trú

Dựa trên 5 CSDL tra cứu tương tác thuốc sử dụng trong nghiên cứu, thông tin về

cơ chế và hậu quả của 20 cặp tương tác thuốc có YNLS được trình bày ở bảng 3.10

Bảng 3.10 Cơ chế và hậu quả của các tương tác có ý nghĩa lâm sàng

hoạt tính của clopidogrel

11 Cilostazol - Omeprazol

DĐH

Tăng nồng độ trong máu của cilostazol và chất chuyển hóa có hoạt tính của cilostazol

Tăng nguy cơ độc tính trên cơ: bệnh cơ (đau cơ và/hoặc yếu cơ), tiêu cơ vân

xoang, block nhĩ thất

nhóm quinolon