Nghiên cứu với mục tiêu nhằm khảo sát các nguyên nhân, đánh giá hiệu quả điều trị tùy theo nguyên nhân được tìm thấy và phác đồ điều trị sẩy thai không rõ nguyên nhân. Nghiên cứu thu thập các trường hợp sẩy thai ≥ 2 lần tại Bệnh viện Đại học Y Dược từ 1/2009 đến 5/2011 để đưa vào nghiên cứu.
Trang 1KHẢO SÁT NGUYÊN NHÂN CỦA SẨY THAI LIÊN TIẾP
VÀ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ SẨY THAI LIÊN TIẾP KHÔNG RÕ NGUYÊN NHÂN TẠI KHOA HIẾM MUỘN BV ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH
Phạm Văn Đức * , Âu Nhựt Luân *
TÓM TẮT
Mục tiêu: Khảo sát các nguyên nhân, đánh giá hiệu quả điều trị tùy theo nguyên nhân được tìm thấy và
phác đồ điều trị sẩy thai không rõ nguyên nhân
Thiết kế nghiên cứu: Báo cáo hàng loạt trường hợp
Phương pháp nghiên cứu: Chúng tôi thu thập các trường hợp sẩy thai ≥ 2 lần tại BV ĐHYD từ 1/2009
đến 5/2011 Các trường hợp này đều khảo sát nội tiết căn bản ngày 2 chu kỳ (FSH, LH, E2, prolactin), chức năng tuyến giáp (FT3, FT4, TSH), huyết thanh chẩn đoán (HIV, HbsAg, TPHA, C.trachomatis, TORCH, EBV), nhóm máu, Rh, RAI, Coom’s test, đường huyết (đói, 2giờ sau ăn), HbA1C, karyotype cả hai vợ chồng, miễn dịch (ANA, LE cell, anti CardioLipin (aCL), antiphospholipid IgG, IgM), siêu âm và theo dõi phát triển nang noãn ở một chu kỳ tự nhiên Các khảo sát nâng cao ví dụ như MRI khi prolactin tăng cao Điều trị tùy thuộc vào nguyên nhân được tìm thấy, trong trường hợp không rõ nguyên nhân chúng tôi tiến hành điều trị kích trứng với FSH, hỗ trợ sau rụng trứng với Prednisone, progesterone và tiếp tục duy trì nếu bệnh nhân có thai có kèm thêm heparin trọng lượng phân tử thấp (Lovenox®) đến thai trên 12 tuần vô kinh
Kết quả: Chúng tôi có 45 trường hợp sẩy thai ≥ 2 lần được khảo sát trong khoảng thời gian trên, trong đó
có 3 trường hợp u tuyến yên nhỏ (microadenoma), 2 trường hợp tổn thương buồng tử cung do thuyên tắc động mạch tử cung (UAE), 5 trường hợp có hội chứng kháng phospholipid, 2 trường hợp hội chứng thất bại tự miễn sinh sản (RAFS), 4 bất thường karyotype, 1 trường hợp rối loạn đường huyết, và 2 bệnh nhược giáp, bất thường nội tiết 6 trường hợp (13,3%), còn lại 21 trường hợp không rõ nguyên nhân chiếm 47% Kết quả điều trị có 6/21 trường hợp thai tiến triển trên 12 tuần ở đối tượng không rõ nguyên nhân
Kết luận: Hơn 50% các trường hợp sẩy thai liên tiếp có nguyên nhân, hiệu quả điều trị tùy thuộc nguyên
nhân Trong trường hợp không rõ nguyên nhân việc điều trị còn nhiều tranh cãi
Từ khóa: Recurrent miscarriage, heparin, aspirin, progesterone, prednisone, reproductive autoimmune
syndrome
ABSTRACT
RESULTS OF A CAUSAL STUDY FOR RECURRENT PREGNANCY LOSS AND EFFECTIVENESS OF TREATMENT FOR IDIOPATHIC PREGNANCY LOSS AT INFERTILITY CONSULTING ROOM, UNIVERSITY HOSPITAL, HO CHI MINH CITY UNIVERSITY OF MEDICINE AND PHARMACY
(HCMCUMP)
Pham Van Đuc, Au Nhut Luan
* Y Hoc TP Ho Chi Minh * Vol 16 - Supplement of No 1 - 2012: 185 - 197
Objectives: To study the causes of recurrent pregnancy loss, effects of etiology-driven treatment and effects
of treatment for idiopathic recurrent pregnancy loss
Study design: A case series study Study subjects were patients who came to University hospital,
*Bộ môn Phụ Sản, Đại học Y Dược TP HCM
Tác giả liên lạc: BS Phạm Văn Đức ĐT : 0914240740 Email :phamvanduc1998@gmail.com
Trang 2HCMCUMP, from January 2009 to May 2011, because of ≥2 recurrent consecutive pregnancy losses Tests performed for all cases included basic endocrine quantitative determinations (FSH, LH, E2, prolactin) on 2 nd day
of menstrual cycle, thyroid function (TSH, free-T3, free-T4), diagnostic serology for infectious diseases (HBsAg, anti-HCV, anti-HIV, RPR-TPHA, Chlamydia trachomatis, TORCH, EBV), blood group (ABO, Rhesus, abnormal antibodies RAI screening tests), blood biology (HbA1c, direct and indirect Coombs’ tests), blood glucose (fasting and 2-hour postprandial), couples’ karyotype, immunology (antinuclear antibodies, LE cell, anti-Cardiolipin IgG and IgM, anti-Phospholipid IgG and IgM), monitoring of ovular cyst development during natural cycles, MRI if suspected of pituitary microadenomas In later phase of the study, coagulation tests were added to causal screening bilan for recurrent pregnancy loss (total coagulation tests, quantifications of coagulant factors III, IV, VII, VIII) Treatments were based on the discovered causes For idiopathic cases, we carried out the optimizing process for ovular cyst development with recombinant FSH, luteal support with high-dose dydrogesterone, immunosuppression with prednisone in luteal phase and when pregnant, anticoagulation with low molecular weight heparin (enoxaparin) when hCG test was positive and maintaining it until amenorrhea pregnancy reached 12 th week
Results: In the study period, a total of 45 cases with 2 or more consecutive miscarriages were collected The
causes of recurrent pregnancy loss were identifiable in 24 patients (53%), among them 3 had small pituitary microadenomas, 2 uterine cavity injury after fibroid embolization, 5 anti-phospholipid antibody presence, 2 reproductive autoimmune failure syndrome (RAFS), 4 abnormal karyotypes, 1 impaired glucose tolerance, 2 subclinical hypothyroidism, 6 endocrine disorders (permanently high LH) Causes in other 21 patients remained unknown despite all the above-mentioned explorations (47%) There were totally 6 post-treatment progressing pregnancies in these 21 idiopathic cases
Conclusion: More than half of recurrent pregnancy loss cases had identifiable causes, and treatment effects
were cause-dependent For idiopathic cases, treatment options remained controversal
Key words: trichomoniasis, bacterial vaginosis, candidiasis, married women, Can Gio district
ĐẶT VẤN ĐỀ
Sẩy thai liên tiếp được định nghĩa là sẩy thai
nghĩa này loại trừ các trường hợp thai sinh hóa
(chỉ có hCG dương tính mà chưa quan sát thấy
túi) hay thất bại làm tổ Nguyên nhân của sẩy
thai liên tiếp rất đa dạng, nhưng chủ yếu là do
bệnh lý tự miễn chống lại bào thai và nguyên
Thai kỳ nhận biết được bằng siêu âm đầu
dò âm đạo sẽ có sẩy thai tự nhiên trong
khoảng 15-20% các trường hợp và thường chỉ
là biến cố duy nhất ở phụ nữ lứa tuổi sinh
sản Tuy nhiên, tần suất sẩy thai liên tiếp chỉ
sẩy ra ở tam cá nguyệt thứ nhì
Với tiến bộ của kỹ thuật chẩn đoán và am
hiểu bệnh sinh giúp thầy thuốc lâm sàng tiếp cận
bệnh nhân sẩy thai liên tiếp một cách có hệ thống
và điều trị tùy thuộc nguyên nhân
Mục tiêu
Khảo sát các nguyên nhân, đánh giá hiệu quả điều trị tùy theo nguyên nhân được tìm thấy
và phác đồ điều trị sẩy thai không rõ nguyên nhân
PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Một báo cáo hàng loạt trường hợp lâm sàng được thực hiện tại bệnh viện Đại học Y Dược TP
Hồ Chí Minh trong khoảng 3 năm từ 2009-2011 Chọn các đối tượng có sẩy thai liên tiếp ≥ 2 lần sẩy thai mà được xác định có túi thai trong lòng
tử cung bằng siêu âm đầu dò âm đạo, với tuổi thai xác định dưới 13 tuần vô kinh và loại trừ khỏi mẫu nghiên cứu tất cả các trường hợp có thai sinh hóa, thất bại làm tổ hay sẩy thai quí II Tất cả các đối tượng đều khảo sát bilan sẩy thai liên tiếp và trong quá trình định bệnh không cho bệnh nhân mang thai trước khi có quyết định điều trị bao gồm:
Trang 3Xét nghiệm nội tiết vào ngày 2 của chu kỳ
kinh: FSH, LH, E2, prolactine, testosterone
Xét nghiệm chức năng giáp: TSH, FT3, FT4,
nếu có tình trạng cường hay nhược năng giáp
được gửi đến trung tâm điều trị tuyến giáp để tìm
các kháng thể kháng giáp trạng và có thể phối
hợp điều trị
Toxoplamosis, HSV, CMV, EBV, C trachomatis
Dung nạp đường: đường huyết đói, 2 giờ sau
Máu: nhóm máu, Rh cả vợ chồng, Test
Coomb’s, RAI
Karyotype cả vợ và chồng
Miễn dịch: ANA, Le Cell, Anticardiolipin
(IgG, IgM), antiphospholipid (IgG, IgM)
Theo dõi 1 chu kỳ phát triển noãn tự nhiên,
đánh giá chất lượng của pha hoàng thể
KẾT QUẢ-BÀN LUẬN
Đặc điểm của đối tượng trong nhóm nghiên
cứu
Đặc điểm Trị số trung bình
Nhóm tuổi trung bình
Số năm lặp gia đình
Số lần sẩy thai
Chỉ số khối cơ thể (BMI)
Chu kỳ kinh
34,3 ± 4,1 tuổi (từ 23-41 tuổi) 6,7 ± 3,3 năm (từ 2-13 năm) 2,7 ± 1,0 lần (từ 2-7 lần) 21,6 ± 2,3 (từ 18-28) 31,3 ± 6,0 ngày (28-60 ngày)
Kết quả cho thấy nhóm tuổi của đối tượng sẩy
thai liên tiếp trong nghiên cứu được tiếp cận xác
định nguyên nhân thường muộn khoảng 34 tuổi
và thời gian khoảng 6,7 năm sau lập gia đình,
thường 3 lần sẩy thai liên tiếp bệnh nhân mới tiếp
cận xác định nguyên nhân Ở thời điểm muộn
thường bệnh nhân lớn tuổi ngoài nguyên nhân
gây sẩy thai liên tiếp còn bị ảnh hưởng bất lợi do
tuổi Do đó, chúng tôi đề nghị nên khảo sát tìm
nguyên nhân sẩy thai liên tiếp nếu bệnh nhân có
sẩy thai liên tiếp 2 lần
Tuổi và tiền sử số lần sẩy thai liên tiếp là hai
yếu tố độc lập ảnh hưởng đến lần sẩy thai tiếp
theo, và cả tuổi người chồng cũng là yếu tố nguy
cơ Tuổi mẹ càng cao thì càng kết hợp với suy
giảm cả số lượng và chất lượng của nang noãn còn lại Trong một nghiên cứu hồi cứu cho thấy: nhóm 12-19 tuổi tỷ lệ sẩy thai là 13%, 20-24 tuổi
là 11%, 25-29 tuổi là 12%, 30-34 tuổi là 15%, 35-39 tuổi là 25%, 40-44 tuổi là 51%, và trên 45 tuổi là 93% Nguy cơ cao nhất là những đôi mà người
Tiền sử sẩy thai là một yếu tố tiên đoán độc lập cho dư hậu thai kỳ tiếp theo, nguy cơ sẩy thai tiếp theo càng tăng sau mỗi lần sẩy thai liên tiếp, khoảng 40% sẩy thai tiếp nếu sau 3 lần sẩy thai liên tiếp và tiên lượng càng đen tối nếu kèm với tăng tuổi mẹ Tiền căn sanh con sống thì không
Các nghiên cứu hồi cứu đã cho thấy béo phì
Đặc điểm nội tiết tố ngày 2 của chu kỳ kinh
Trị số trung bình
FSH
LH E2 Prolactine
7,0 ± 2,3 (1,39-13) 5,1 ± 1,9 (1,6-10,5) 37,6 ± 31,6 (10-225)
22 ± 24 (6,6-120)
Kết quả xét nghiệm ngày 2 cho thấy tình trạng nội tiết tương đối bình thường, các rối loạn nội tiết chủ yếu nhẹ và thứ phát do các bệnh lý khác ảnh hưởng đến trục hạ đồi yên như: nhược giáp, u tuyến yên tăng tiết prolactin kéo dài, tình trạng không phóng noãn thường xuyên… Các rối loạn nội tiết toàn thân của người mẹ như tiểu đường, bệnh tuyến giáp kết hợp với nguy cơ sẩy thai Phụ nữ tiểu đường có bất thường HbA1C ở quí I của thai kỳ tăng nguy cơ sẩy thai và thai dị dạng Tuy nhiên, đường huyết điều chỉnh tốt cũng như điều trị bệnh tuyến giáp không làm cải thiện kết cục vì tần suất bệnh tiểu đường và tuyến giáp ở phụ nữ sẩy thai cũng tương tự với nhóm dân số chung(5,27)
Các rối loạn này chủ yếu điều chỉnh nguyên nhân sinh bệnh, kết quả cho thấy tình trạng phóng noãn tự nhiên sau khi đã điều trị bệnh nguyên nhân và thai kỳ được đặt dưới progesterone Hiện tại, chưa đủ chứng cứ đánh giá hiệu quả của progesterone sử dụng trong thai kỳ để dự phòng sẩy thai ở bệnh nhân sẩy
Trang 4trong một phân tích gộp dựa trên 3 thử nghiệm
lâm sàng nhỏ cho thấy hiệu quả của
progesterone trên kết cục sẩy thai ở bệnh nhân
sẩy thai liên tiếp (OR 0,38; 95% CI 0,2-0,7) khi
so với nhóm không điều trị hay dùng giả
dược, tuy nhiên kết quả nghiên cứu không cho
Có 6 trường hợp rối loạn nội tiết trong
nghiên cứu của chúng tôi là hệ quả của rối loạn
phóng noãn, tình trạng không phóng noãn
thường xuyên mà nguyên nhân do u tuyến yên
nhỏ (có 3 trường hợp microadenoma), nhược
giáp (2 trường hợp nhược giáp dưới lâm sàng),
và 1 trường hợp PCOS Tuy nhiên, các nguyên
nhân này chưa đủ giải thích nguyên nhân sẩy
thai liên tiếp ngoại trừ u tuyến yên, nhưng việc
điều trị bệnh nguyên nhân giúp cải thiện tình
trạng ức chế trục hạ đồi-tuyến yên, làm cải thiện
phóng noãn tự nhiên, chất lượng noãn và hoàng
thể Kể cả việc điều trị hỗ trợ pha hoàng thể ở
bệnh nhân có rụng trứng hay PCOS cũng chưa
được chứng minh cải thiện kết cục thai kỳ
nhân gây ra tình trạng rối loạn nội tiết là quan
trọng chứ không phải điều trị hỗ trợ chúng
Có 1 trường hợp có rối loạn dung nạp đường
kèm béo phì (BMI: 28) nằm trong bệnh cảnh
PCOS, bệnh nhân khuyên giảm cân kết hợp
metformin 1000mg/ngày sau khoảng 6 tháng
Sau đó bệnh nhân có kinh và thai kỳ tự nhiên
được bảo vệ dưới progesterone có kèm
metformin đến 12 tuần vô kinh Một số tác giả
nhận thấy có 36-56% phụ nữ có sẩy thai liên tiếp
có PCOS được chẩn đoán trên siêu âm, tuy nhiên
các bằng chứng hiện tại cho thấy PCOS ở phụ nữ
có sẩy thai liên tiếp thì dự hậu thai kỳ sau đó thì
không có xấu hơn ở phụ nữ có sẩy thai liên tiếp
tần suất sẩy thai ở phụ nữ có PCOS giảm sau sau
đốt điểm buồng trứng và khi điều trị tình trạng
đề kháng Insulin như metformin với giả thuyết
là nồng độ cao androgens và hoặc LH làm tăng
nguy cơ sẩy thai(8) Tuy nhiên, hiện tại chưa đủ
chứng cứ để đánh giá hiệu quả của metformin
trong dự phòng sẩy thai ở phụ nữ có tiền căn sẩy
Trong đó có 3 trường hợp phát hiện tăng prolactin máu, kết quả chụp MRI sọ não cho
thấy có u tuyến yên nhỏ (microadenoma) Được điều trị bằng parlodel 2,5mg theo phác đồ liều thấp tăng dần và duy trì cho khi nồng độ prolactin máu ổn định < 30 ng/ml và không còn tiết sữa, chu kỳ kinh bình thường có phóng noãn
và tiếp tục duy trì khi có thai đến hết 36 tuần vô kinh Kết quả chúng tôi đang có 2 thai kỳ tiến triển khoảng 20 tuần vô kinh với liều parlodel khoảng 10mg/ngày
Có 2 trường hợp nhược năng tuyến giáp dưới cận lâm sàng, được điều trị hormone giáp trạng
cho đến bình giáp và có phóng noãn trở lại Đã
có 1 trường hợp thai tự nhiên được bảo vệ dưới prednisone, progesterone và Lovenox® liều thấp đến 12 tuần vô kinh Vì nhược giáp dưới lâm sàng chưa đủ giải thích nguyên nhân sẩy thai liên tiếp và có thể liên quan bệnh miễn dịch do
có kháng thể kháng giáp, do đó trong các trường hợp này chúng tôi xử trí giống trường hợp sẩy thai không rõ nguyên nhân
Kháng thể kháng giáp đã được biết liên quan đến tình trạng sẩy thai liên tiếp Tuy nhiên, trong một nghiên cứu bệnh chứng từ năm 1998 cho thấy nồng độ kháng thể trong tuần hoàn ở nhóm
có sẩy thai liên tiếp không khác biệt với nhóm
cho thấy hiện diện kháng thể kháng giáp ở bệnh nhân bình giáp có tiền sử sẩy thai liên tiếp không
Kết quả nhiễm sắc thể đồ phát hiện có 4 trường hợp bất thường NST
Kết quả NST đồ có 4/45 trường hợp có bất thường NST, chủ yếu mất và đảo đoạn cân bằng trên NST thường Các trường hợp sẩy thai liên tiếp nhiều lần kèm karyotype có mất đoạn, chuyển đoạn NST lớn chúng tôi khuyên bệnh nhân xin trứng hay xin con nuôi (trường hợp 2, 3) Còn các trường hợp chuyển đoạn tương hỗ ở nhánh ngắn, do nguyên nhân nam và bệnh nhân trẻ tuổi, đã có con thì chúng tôi thực hiện kích
Trang 5noãn dưới FSH ngoại sinh, hỗ trợ pha hoàng thể
progesterone, prednisone, nếu có thai (Qs +) thai
kỳ được bảo vệ dưới các thuốc trên và Lovenox®
liều thấp đến 12 tuần vô kinh
Các yếu tố di truyền cũng góp phần trong các
nguyên nhân sẩy thai liên tiếp, chuyển đoạn cân
Mặc dù, người bình thường mang bất thường
chuyển đoạn cân bằng, nhưng thai kỳ của họ lại
tăng nguy cơ sẩy thai và con họ khi sinh ra có thể
mang đa dị tật và hoặc thiểu năng trí tuệ là kết
quả của tái sắp xếp các NST không cân bằng
Nguy cơ sẩy thai bị ảnh hưởng bởi kích thước và
số lượng gen chứa trên đoạn NST tái sắp xếp lại
sẩy thai liên tiếp cũng được mô tả, gợi ý một
thành tố di truyền cho tình trạng này, có liên
quan đến lệch NST X dẫn đến bất hoạt NST này
hay tình trạng bất thường HLA (human
leukocyte antigen) liên quan đến việc mở và hoạt
hóa các mật mã di truyền đến từ tinh trùng và
noãn sau thụ tinh để biệt hóa cơ quan bào thai
Ngoài ra, khiếm khuyết đơn gen ví dụ như đột
biến và đa hình gen, hệ thống HLA, con đường
chuyển hóa acid folic và quá trình đông máu
Các cặp vợ chồng có chuyển đoạn cân bằng hay
đảo đoạn NST nên khảo sát di truyền chẩn đoán
tiền thai bởi vì có tăng nguy cơ bất thường NST
trong bào thai Tuy nhiên, việc khảo sát này trên
mô sẩy thai hay sản phẩm từ bào thai thì không
cần thiết ngoại trừ mục tiêu nghiên cứu khoa học
Ở những người sẩy thai liên tiếp, bất thường NST
của phôi thai chiếm 30-57% ở lần sẩy thai tiếp
chứng hiện tại đã chưa đủ bằng chứng để chứng
minh một tình trạng không lệch bội của bào thai
có thể loại trừ các nguyên nhân di truyền từ bố
mẹ hay việc thay đổi điều trị có có ảnh hưởng kết
cục của họ, cũng như giá trị tiên lượng của di
truyền bào thai vẫn còn tranh cải Vì còn có cơ
chế tự sửa đổi tự nhiên trên các khiếm khuyết
NST di truyền của bố mẹ cũng như di truyền
ngoài nhân như ty thể từ mẹ ảnh hưởng cơ chế
Thực hiện NST đồ cả vợ lẫn chồng đối với các trường hợp sẩy thai liên tiếp nhất là khi khảo sát sản phẩm thụ thai có bất thường cấu trúc NST không cân bằng (khuyến cáo D) Khi tìm thấy các bất thường trên karyotype của bố
mẹ cần chuyển đến chuyên gia tư vấn về di
Nên phân tích di truyền các sản phẩm thụ thai sau lần thứ 3 và sẩy thai liên tiếp (khuyến
tiên lượng thai kỳ tiếp theo, nếu karyotype thai bình thường thì có tiên lượng tốt ở thai kỳ tiếp sau, nguy cơ càng cao nếu số lần lệch bội trước đây càng tăng(29)
Chẩn đoán tiền làm tổ (PGD) được đề xuất như một lựa chọn điều trị ở những đôi có chuyển đoạn hay bất thường NST khi thực hiện
chi phí cao cho một trẻ sinh sống khỏe mạnh trong tổng số chu kỳ IVF có thực hiện PGD và tỷ
lệ trẻ sinh sống chỉ 30% và không khác biệt so với
soát khảo sát gen tiền làm tổ (PGS) với IVF/ICSI
ở phụ nữ sẩy thai liên tiếp không rõ nguyên nhân cũng không cải thiện trẻ sinh sống (khuyến
sống ở thai kỳ tự nhiên cao hơn nhóm sau tầm
Trong điều kiện hiện tại Việt Nam, chúng tôi khảo sát các bất thường NST bố mẹ chỉ có mục tiêu tham khảo, các phân tích gen chưa được đánh giá cũng như mức độ ảnh hưởng bất thường NST của bố mẹ chưa được chứng minh Trong bối cảnh này, nếu có bất thường mất đoạn lớn NST, hay có chuyển đoạn không cân bằng từ người nữ chúng tôi khuyên bệnh nhân nên xin trứng hay xin con nuôi Còn các chuyển đoạn nhỏ và cân bằng, bất thường ở người nam chúng tôi tối ưu hóa phát triển nang noãn với FSH ngoại sinh và thai kỳ dưới progesterone kết hợp Lovenox® liều thấp đến 12 tuần vô kinh
Đặc điểm miễn nhiễm
Dương tính âm tính
Trang 6Rubella
Toxoplasmosis
CMV
HSV
EBV
Chlamydia trachomatis
36(80%) 15(33,3%) 31(68,9%) 22(48,9%) 8(17,8%) 3(6,7%)
9(20%) 30(66,7%) 14(31,1%) 23(51,1%) 37(82,2%) 42(97,3%)
Kết quả đáp ứng miễn dịch với các tác nhân
virus-vi khuẩn thay đổi tùy thuộc nguyên nhân
sinh bệnh Chưa đủ chứng cứ giải thích nguyên
nhân sẩy thai liên tiếp và sự khác biệt không có ý
nghĩa thống kê giữa nhóm nhiễm và không
nhiễm, tuy nhiên phải thực hiện các test này
thường qui nhằm có cơ sở đánh giá các yếu tố
kèm theo có thể gây bất lợi cho thai kỳ
Mọi nhiễm khuẩn nặng có thể dẫn đến nhiễm
khuẩn huyết và có thể là nguyên nhân của sẩy
thai đơn lẻ, còn vai trò của nhiễm khuẩn trên sẩy
thai liên tiếp thì chưa được chứng minh Một
nhiễm khuẩn bị cho là tác nhân gây sẩy thai liên
tiếp thì phải có khả năng tồn tại trong ống sinh
dục và không bị phát hiện, không triệu chứng và
có tiềm năng gây hại cho thai, trong khi các
nhiễm tác nhân TORCH, listeria thì không đủ
Vaginosis) âm đạo vào tam cá nguyệt thứ nhất
của thai kỳ được báo cáo là có liên quan đến sẩy
thai quí II và sanh non, nhưng bằng chứng gây
sẩy thai ở tam cá nguyệt đầu thì không được
chứng minh Các thử nghiệm lâm sàng có đối
chứng việc điều trị BV ở tam cá nguyệt II với
clindamycin làm giảm có ý nghĩa tần suất sẩy
thai quí II và nguy cơ sanh non ở trong dân số
chung, vẫn chưa có nghiên cứu đánh giá vai trò
của kháng sinh ở phụ nữ có tiền căn sẩy thai liên
tiếp ở tam cá nguyệt II(45)
Nguyên nhân tại tử cung
Sẩy thai sau thuyên tắc động mạch tử cung
điều trị UXTC (UAE: Uterine Fibroid
Embolization)
Có 2 trường hợp tổn thương buồng tử cung
sau thuyên tắc động mạch tử cung điều trị u xơ
tử cung, làm nội mạc mất chức năng và dính buồng tử cung, kèm theo rối loạn nối tiết tố (FSH tăng 13 UI/ml, E2 tăng cao) do tổn thương mạch máu nuôi buồng trứng và tử cung sau thuyên tắc mạch
So với dân số sản khoa không can thiệp UAE, thực hiện thuyên tắc có tỷ lệ sẩy thai cao
và tỷ lệ có thai thấp hơn một cách có ý nghĩa
so với nhóm chứng là phẫu thuật bóc UXTC, nhóm thuyên tắc có tỷ lệ thai tự nhiên thấp hơn có ý nghĩa (50% so với 78%, p<0,05) khi theo dõi trên 25 tháng, và tần suất sẩy thai cao
Ngay sau khi UAE được áp dụng điều trị, các báo cáo biến chứng có thể ảnh hưởng xấu đến kết cục IVF như tăng FSH sớm vào ngày 3, suy buồng trứng sớm khoảng 2%, và các triệu chứng nóng bừng 12 tuần sau UAE Tác giả đề nghị nên
áp dụng UAE ở bệnh nhân đã đủ con, bóc nhân
xơ có thể khó khăn, và phải giải thích cho bệnh
Đặc điểm buồng tử cung ở bệnh nhân sau UAE: tồn tại kéo dài UXTC thoái triển, thoát vị khối u xơ làm biến dạng buồng tử cung, nội mạc
tử cung không đều do khiếm khuyết phần cơ tử cung bên dưới, mất và giảm thể tích niêm mạc tử cung chức năng do tình trạng thiếu máu nuôi, tạo dính do tổ chức hóa các mô còn lại sau UAE
và tạo những dải xơ trong buồng tử cung do thoái hóa UXTC làm mất chức năng của lớp nội mạc tử cung Chính các đặc điểm này làm ảnh hưởng xấu khả năng làm tổ của chu kỳ IVF và
Dị dạng buồng tử cung
Có 2 trường hợp phát hiện có dị dạng buồng
tử cung, tuy nhiên nguyên nhân này (tử cung có vách ngăn không hoàn toàn) không đủ giải thích nguyên nhân sẩy thai liên tiếp ở giai đoạn sớm của thai kỳ và chúng tôi xử trí giống như một trường hợp không rõ nguyên nhân và không khuyến khích đa thai
Trang 7Tần suất dị dạng tử cung bẩm sinh gây sẩy
thai liên tiếp thay đổi 1,8-37,6%, tần suất này cao
ở những phụ nữ sẩy thai liên tiếp ở quí II so với
tam cá nguyệt đầu và có thể liên quan đến tình
trạng cổ tử cung suy yếu hay gặp ở phụ nữ bất
những phụ nữ nguy cơ cao sẩy thai và sanh non
nếu không được điều trị thì tần suất thai kỳ đủ
tháng khoảng 50%, tuy nhiên nghiên cứu này bị
Một khảo sát buồng tử cung cũng được
khuyến cáo đối với trường hợp sẩy thai liên tiếp,
bằng các phương tiện như HSG, siêu âm 3D, siêu
âm có bơm nước buồng tử cung hay nội soi
nguyên nhân gây sẩy thai liên tiếp sớm chủ yếu
là UXTC dưới niêm, hay trong cơ gây biến dạng
dạng tử cung chủ yếu gây sẩy thai liên tiếp ở giai
Tất cả phụ nữ sẩy thai liên tiếp ở tam cá
nguyệt đầu, sẩy thai trên 1 lần ở quí II của thai
kỳ nên siêu âm vùng chậu để đánh giá giải
phẫu học tử cung Khi kết quả nghi ngờ cần
khảo sát HSG, nội soi buồng tử cung và siêu
âm 3D vùng chậu để khẳng định bất thường
Hiện tại vẫn chưa đủ chứng cứ đánh giá hiệu
quả của phẫu thuật cắt vách ngăn ở phụ nữ sẩy
thai liên tiếp có vách ngăn tử cung để dự phòng
Bệnh miễn dịch-tự miễn-dị miễn
Ngày nay, bệnh miễn dịch gây sẩy thai được
biết đến là bệnh tự miễn (autoimmune) hay dị
miễn (alloimmune) Trong đó, sẩy thai tự miễn
(autoimmune) kháng thể tự miễn của mẹ tác
động trên sự phát triển của nhau, bào thai và
những tế bào tự phản ứng mà đích là các phân
tử màng rụng và nguyên bào nuôi Còn sẩy thai
dị miễn (alloimmune), hệ thống miễn dịch mẹ
phản ứng chống lại phôi thai và gây tổn thương
nguyên bào nuôi thông qua phản ứng kiểu loại
bỏ dị sinh (thải dị ghép)
Sẩy thai tự miễn (autoimmune)
Năm 1999, Hội Miễn dịch học sinh sản Hoa
Kỳ, xem sẩy thai tự miễn như là một trong các biểu hiện không chỉ của hội chứng thất bại sinh sản tự miễn (RAFS: reproductive autoimmune failure syndrome) nhưng còn là biểu hiện của
antiphospholipid syndrome), từ đó đề nghị 2 hội chứng này nên được gôm vào một thể lâm sàng rộng hơn: hội chứng tự miễn sinh sản
Chẩn đoán RAS nên nghĩ đến dựa vào bệnh sử sẩy thai và đề nghị cận lâm sàng giúp chẩn đoán xác định
RAFS: Hội chứng thất bại tự miễn sinh sản
Trong nghiên cứu phát hiện có 2 trường hợp
có ANA và LE CELL dương tính kèm sẩy thai liên tiếp đủ tiêu chuẩn chẩn đoán hội chứng tự miễn sinh sản (RAS) ANA phát hiện trong 35% trường hợp phụ nữ có RSA và chiếm ít hơn 10% phụ nữ hiếm muộn không kèm tiền căn sẩy thai Trong nghiên cứu của chúng tôi, 2 bệnh nhân này chưa được phát hiện bệnh Lupus trước đây, sau tổng soát bilan sẩy thai liên tiếp phát hiện có ANA và Le Cell được gửi đến BV Da Liễu và có chẩn đoán xác định Lupus đỏ hệ thống
Các chứng cứ cho thấy không có mối liên quan giữa bệnh Lupus đỏ hệ thống với sẩy thai liên tiếp, tuy nhiên bệnh nhân có biểu hiện bệnh Lupus đỏ kèm sẩy thai liên tiếp có thể xếp trong hội chứng RAFS Ổn định tình trạng bệnh, đảm bảo không có tình trạng biến chứng trên thận, thần kinh và thai kỳ dưới prednisone liều cao khoảng 30mg/ngày và progesterone kết hợp
100mg/ngày đến thai 34 tuần nếu sau 16 tuần có bất thường kết quả tripple test mà khảo sát NST
đồ dịch nước ối bình thường, có biểu hiện cao huyết áp, đường biểu diễn đường sinh trắc của thai, khảo sát doppler động mạch tử cung bất
Bệnh Lupus đỏ hệ thống là bệnh lý tự miễn gây tổn thương đa cơ quan mãn tính mà xảy ra
ưu thế ở phụ nữ ở lứa tuổi sanh đẻ Nguy cơ biến chứng và dư hậu thai kỳ nặng nề ở thai phụ có
Trang 8Lupus như tiền sản giật, sản giật, thai chậm tăng
trưởng, thai chết lưu Hơn nữa, thai kỳ có thể là
nguyên nhân gây ra đợt cấp của Lupus cần thiết
phải ức chế miễn dịch trong thai kỳ và nếu tình
trạng mẹ nặng nề có thể phải chấm dứt thai kỳ
Nhiều biến chứng của thai thai kỳ biểu hiện như
triệu chứng của Lupus thách thức chẩn đoán và
điều trị, cũng như thai kỳ là cơ hội phát hiện bệnh
Lupus tiềm ẩn Chẩn đoán xác định khi có ít
nhất 4 trong 11 tiêu chuẩn của Hội thấp học Hoa
Kỳ Tần suất sẩy thai và thai chết lưu tăng ở thai
phụ Lupus gấp 5 lần hơn thai phụ bình thường
Tuy nhiên, liên quan của sẩy thai liên tiếp và
bệnh Lupus chưa được chứng minh, nhưng phát
hiện sớm, theo dõi diễn tiến bệnh và thai kỳ, điều
trị tích cực có thể làm giảm bệnh suất và tử suất ở
nhân Lupus đỏ hệ thống nên ổn định bệnh trước
6 tháng khi có ý định mang thai giúp giảm các
nguy cơ biến chứng, nếu có biến chứng trên thận,
hệ thống thần kinh trung ương thường cho dư
hậu xấu cho thai kỳ Thuốc ức chế miễn dịch cần
duy trì liều thấp để kiểm soát bệnh và tránh một
số thuốc có thể ảnh hưởng phát triển của thai
Hội chứng kháng phospholipid
Có 5 trường hợp phát hiện hội chứng kháng
phospholipid có huyết thanh dương tính với
anticardiolipin và hoặc antiphospholipid Hội
chứng kháng phospholipid được chẩn đoán dựa
vào 2 trong 5 tiêu chuẩn ở bảng trên, khoảng
30% phụ nữ có RSA phát hiện có aPL Các
nghiên cứu ở miền Bắc Việt Nam cho thấy có 22
trường hợp hội chứng kháng phospholipid trong
tổng số 57 trường hợp sẩy thai liên tiếp (chiếm
38,6%) và kết quả thai kỳ được đặt dưới heparin
trọng lượng phân tử thấp đến 12 tuần có kèm
aspirin 100mg/ngày và progesterone, cho thấy
hiệu quả cao > 80%(26) Với phác đồ này trong
nghiên cứu của chúng tôi đã có 1/5 thai kỳ thành
công Hội chứng kháng phospholipid hiện diện
trong 15% các trường hợp sẩy thai liên tiếp, tần
suất này thấp khoảng 2% ở nhóm dân số sản
khoa nguy cơ thấp, và khoảng 10% thai kỳ với
Lý do hội chứng này gây sẩy thai là do hiện tượng tăng đông hình thành những cục huyết khối làm thuyên tắc các mạch máu nhỏ tại màng rụng, tuy nhiên mô học của nhau thai cho thấy
đa số nồng độ kháng thể lại tập trung tại nguyên bào nuôi Bệnh sinh ảnh hưởng của kháng thể kháng phospholipid trên nguyên bào nuôi bao gồm giảm tính hoạt mạch của màng tế bào, tăng hình thành nốt, giảm tưới máu đến lông nhau (villi), tăng nhồi máu, hoại tử, ức chế chức năng
và biệt hóa của nguyên bào nuôi và bệnh sinh tại mạch máu bào thai nhiều hơn là hình thành
aspirin 75-100mg/ngày được dựa trên liều hiệu quả bảo vệ chống lại sự tái nhồi máu cơ tim, người ta tin rằng cũng có hiệu quả cải thiện thai
kỳ trên điều trị sẩy thai liên tiếp ở bệnh nhân có hội chứng kháng phospholipid và đã sử dụng
sàng có đối chứng (RCT) và phân tích gộp cho thấy aspirin đơn độc không cải thiện tỷ lệ trẻ sinh sống (RR 1,05; 95% CI 0,66-1,68), do đó các chứng cứ hiện tại không ủng hộ chỉ định aspirin đơn độc này Ngược lại, kết hợp aspirin với heparin phân tử đứt đoạn hay heparin trọng lượng phân tử thấp lại làm giảm có ý nghĩa sẩy thai khi so sánh với sử dụng aspiri đơn độc (RR 0,46; 95% CI 0,29-0,71) Còn prednisone kết hợp aspirin làm tăng nguy cơ sanh non và nguy cơ tiểu đường thai kỳ khi so sánh với giả dược, aspirin đơn độc hay kết hợp với heparin nhưng không có cải thiện kết cục thai kỳ, do đó không nên có kết hợp này trong điều trị Immunoglobulin tĩnh mạch kèm hay không heparin và aspirin tăng nguy cơ sẩy thai và sanh non khi so sánh với heparin kết hợp với aspirin (RR 2,51; 95% CI 1,27-4,95) và không khác biệt dư hậu sẩy thai khi so sánh với prednisone kèm aspirin(28)
Do đó, trong điều kiện hiện tại điều trị thai kỳ
ở bệnh nhân sẩy thai liên tiếp có hội chứng kháng phospholipid là heparin kết hợp với aspirin liều thấp (khuyến cáo B)(1,36) Kể cả các điều trị corticosteroid và immunoglobulin tĩnh mạch đều không cải thiện kết cục trẻ sinh sống ở
Trang 9các bệnh nhân này so với các mô thức điều trị
khác, mà điều trị này còn làm tăng bệnh suất ở
Nhược điểm không khảo sát các yếu tố đông
máu
Cả bệnh tăng đông (thrombophilias) bẩm
sinh hay mắc phải đều bao gồm tăng hoạt tính
của kháng protein C (đa số là do đột biến yếu tố
V Leiden), thiếu hút protein C/S và
antithrombin, tăng homocystein máu và đột biến
gen prothrombin được chứng minh là nguyên
nhân tạo huyết khối hệ thống Thêm vào đó,
bệnh thrombophilias di truyền liên quan đến
nguyên nhân của sẩy thai liên tiếp và biến chứng
thai kỳ muộn với cơ chế được cho là hình thành
huyết khối trong tuần hoàn nhau thai Trong một
phân tích hệ thống cho thấy có mối tương quan
giữa các loại bệnh thrombophilias di truyền với
các dạng sẩy thai, và mối tương quan này với sẩy
thai sớm ít hơn khi so sánh với các biến chứng
trong thai kỳ bệnh Cũng trong phân tích này,
yếu tố V Leiden kết hợp với sẩy thai liên tiếp ở
tam cá nguyệt đầu (OR 2,01, 95% CI 1,13-3,58),
sẩy thai sau 22 tuần (OR 2,56; 95% CI 1,58-21,67);
tăng hoạt tính của kháng protein kết hợp với sẩy
thai liên tiếp quí I (OR 3,48; 95% CI 1,58-7,69);
đột biến gen prothrombin kết hợp với tăng nguy
cơ sẩy thai liên tiếp quí I (OR 2,32; 95% CI
1,12-4,97), sẩy thai liên tiếp trước 25 tuần (OR 2,56;
95%CI 1,04-6,29), thai chết muộn (OR 2,3; 95% CI
1,09-4,87); thiếu hụt protein S kết hợp với sẩy thai
liên tiếp (OR 14,95% CI 0,99-218) và thai chết sau
trong một phân tích tổng quan khác cho thấy
người mang yếu tố V Leiden hay đột biến gen
prothrombin tăng nguy cơ sẩy thai liên tiếp gấp
antithrombin III và protein C không kết hợp sẩy
thai, tuy nhiên các bệnh này rất hiếm nên dữ liệu
nghiên cứu còn quá ít nên khó xác định mối
khảo sát bệnh tăng đông (thrombophilias) có
tính di truyền bao gồm yếu tố V Leiden, II
(prothrombin) đột biến gen và thiếu hụt protein S (khuyến cáo D)(36)
Các dữ liệu tiền cứu còn hạn chế và kết quả trái ngược nhau trong đánh giá vai trò theo dõi không điều trị trên kết cục trẻ sinh sống ở bệnh
Hiện tại chưa đủ chứng cứ để đánh giá hiệu quả của heparin trong thai kỳ ở bệnh nhân sẩy thai liên tiếp ở tam cá nguyệt thứ nhất kết hợp
Tuy nhiên, một số một số nghiên cứu đoàn hệ đã cho thấy dùng heparin hiệu quả vì có khả năng
nghiệm ngẫu nhiên tiền cứu, đã cho thấy hiệu quả của heprin trọng lượng phân tử thấp (enoxaparin) cải thiện trẻ sinh sống khi so với aspirin đơn độc (OR 15,5; 95% CI 7-34) ở phụ nữ
có sẩy thai liên tiếp muộn sau 10 tuần có mang yếu tố V Leiden hay prothrombin đốt biến gen
thai liên tiếp ở tam cá nguyệt thứ nhì có kết hợp với thrombophilias di truyền, điều trị heparin trong thai kỳ có cải thiện tỷ lệ trẻ sinh sống
Aspirin cũng đã thường được khuyến cáo sử dụng ở bệnh nhân thrombophilias di truyền Tuy nhiên, bệnh này gây tăng đông trực tiếp mà không can thiệp của tiểu cầu hay thông qua mất cân bằng trong thromboxane prostacycline Trong khi bệnh do yếu tố V Leiden đột biến, yếu
tố Va trở nên đề kháng với sụt giảm của protein C hoạt tính và do đó tăng tạo huyết khối trong lòng mạch lên 3-5 lần Đột biên gen Thrombin, G20210A đã cho thấy kết hợp tăng nồng độ prothrombin và tăng tạo cục máu đông lên 3 lần
Do đó, có thể aspirin không có vai trò trong điều trị bệnh này vì cơ chế tác động thông qua ức chế COX là enzyme có vai trò trong dòng thác đông máu Thực vậy, kết quả các nghiên cứu cho thấy heparin (enoxaparin) hiểu quả hơn aspirin trên kết cục trẻ sinh sống (86% so với 29%), do đó chưa đủ chứng cứ sử dụng aspirin đơn độc đối với bệnh nhân sẩy thai liên tiếp có hiện diện
Trang 10Sẩy thai liên tiếp không rõ nguyên nhân
Trong nghiên cứu chúng tôi có 21 trường
hợp không rõ nguyên nhân (chiếm 47%), tương
nhiên, chúng tôi đã không khảo sát các yếu tố
đông máu trong các bệnh lý thrombophilias di
truyền, các bệnh lý miễn dịch kiểu dị miễn do
điều kiện phòng xét nghiệm chưa có đủ, do đó
chúng tôi đã gộp các bệnh lý trên vào sẩy thai
không rõ nguyên nhân vì cách thức điều trị
tương tự nhau Trong phần bàn luận trên, cho
thấy hiệu quả của heparin cải thiện kết cục trẻ
sinh sống ở bệnh nhân sẩy thai liên tiếp ở tam cá
nguyệt thứ nhất và đặc biệt ở tam cá nguyệt thứ
nhì có liên quan đến bệnh thrombophilias di
truyền
Sẩy thai dị miễn, hệ thống miễn dịch mẹ
phản ứng chống lại phôi thai, làm tổn thương
nguyên bào nuôi thông qua cơ chế dị ghép, phản
ứng kiểu trực tiếp Cơ chế là do sự thiếu hụt các
yếu tố tiền làm tổ, kháng nguyên nguyên bào
nuôi có thể biểu hiện không thích hợp, các trình
diện kháng nguyên này và phân tử điều hòa
miễn dịch có thể bị phát hiện Giảm sản xuất
kháng thể ngăn chặn phản ứng gây độc tế bào do
đó có thể gây hại cho phôi, hiện diện các yếu tố
ngăn kháng thể kháng độc tế bào và tế bào gây
độc (NK cells) làm nguy hại cho nguyên bào
nuôi Các tế bào lympho đặc biệt của thai kỳ
không hiện diện, không hoạt động và tăng tế bào
Th1 sản xuất các cytokines (IL-2, IFN-γ, TNF –a)
thay vì Th2 sản xuất các IL-4, IL-10, IL-13 ở
những thai kỳ bình thường Tuy nhiên, vẫn chưa
đủ chứng cứ để thiết lập giả thuyết không tương
hợp HLA ở bố mẹ, thiếu kháng thể chống lại hiện
tượng gây độc tế bào lympho và do đó không
nên xét nghiệm thường qui các yếu tố này ở bệnh
nhân sẩy thai liên tiếp(36) Kể cả tìm tế bào NK
trong máu ngoại vi để đánh giá liên quan sẩy
thai liên tiếp cũng chưa được khuyến cáo thường
qui, vì NK cells trong máu ngoại vi có chức năng
khác biệt hẳn với các tế bào NK tử cung (uNK) có
vai trò trong sẩy thai(36) Một phân tích gộp kết
luận vẫn chưa đủ dữ kiện chứng minh mối liên
quan giữa tính đa hình của cytokine và sẩy thai
liên tiếp, cần nhiều nghiên cứu để có thể sử dụng
Các điều trị miễn dịch (parternal cell immunisation, third party donor leucocytes, trophoblast membranes) kể cả immunoglobulin tĩnh mạch và anti-TNF trước đây cho là hiệu quả
đố với các đối tượng này, các chứng cứ hiện tại cho thấy không cải thiện kết cục trẻ sinh sống, do
đó không khuyến cáo ở bệnh nhân này (khuyến
ta, các chứng cứ còn chưa đủ thuyết phục chúng tôi tạm chấp nhận các đối tượng này được xếp vào nhóm không rõ nguyên nhân và trong phác
đồ điều trị có sử dụng prednisone và progesterone có vai trò làm mù các đáp ứng miễn dịch kiểu dị nguyên
Aspirin liều thấp đã được báo cáo là không
hiệu quả trong dự phòng sẩy thai liên tiếp không
nhiên tiền cứu ở bệnh nhân này sử dụng aspirin liều thấp cho thấy không khác biệt tỷ lệ trẻ sinh sống và tần suất các biến chứng thai kỳ muộn khi
trong một nghiên cứu quan sát hồi cứu cũng cho thấy aspirin liều thấp không cải thiện kết cục trẻ sinh sống khi so với giả dược (OR 1,24; 95% CI 0,93-1,67) ở bệnh nhân sẩy thai liên tiếp giai đoạn sớm của thai kỳ (dưới 13 tuần vô kinh) Ngược lại, bệnh nhân có tiền căn sẩy thai muộn (sau 13 tuần) thì aspirin liều thấp có cải thiện rõ rệt tần suất trẻ sinh sống khi so với nhóm không điều trị (OR 1,88; 95% CI 1,04-3,37), tác giả giải thích có thể do sẩy thai quí II của thai kỳ có liên quan tình trạng tăng đông, tuy nhiên tác giả cũng không loại trừ bệnh thrombophilias di truyền trong
có một nghiên cứu nào đánh giá hiệu quả của aspirin ở bệnh nhân sẩy thai liên tiếp không rõ nguyên nhân sau khi đã loại trừ bệnh thrombophilias di truyền, nhưng các tác giả nghi ngờ tính hiệu quả và an toàn của aspirin đối với
phân tích có hệ thống mới đây, cho thấy đối với sẩy thai liên tiếp đã loại trừ nguyên nhân kháng phospholipid thì aspirin liều thấp không cải