Nghiên cứu với mục tiêu nhằm đánh giá hiệu quả của sử dụng GnRH đồng vận thay hCG cho những bệnh nhân có nguy cơ cao hội chứng quá kích buồng trứng để khởi động trưởng thành noãn ở những chu kỳ sử dụng phác đồ GnRH đối vận.
Trang 1SỬ DỤNG GnRH ĐỒNG VẬN THAY THẾ hCG TRONG KHỞI ĐỘNG TRƯỞNG THÀNH NOÃN Ở CÁC CHU KỲ KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG
BẰNG PHÁC ĐỒ GnRH ĐỐI VẬN
Giang Huỳnh Như *, Vương Thị Ngọc Lan **
TÓM TẮT
Mục tiêu: Đánh giá hiệu quả của sử dụng GnRH đồng vận thay hCG cho những bệnh nhân có nguy cơ cao
HCQKBT để khởi động trưởng thành noãn ở những chu kỳ sử dụng phác đồ GnRH đối vận
Phương pháp: Đây là nghiên cứu báo cáo loạt ca Các bệnh nhân được KTBT bằng phác đồ GnRH đối vận
Vào ngày hCG, những bệnh nhân có > 20 nang >/=15mm và nồng độ E2 > 10000pg/mL được dùng 0,2mg triptorelin thay cho hCG để kích thích trưởng thành noãn Chọc hút noãn tiến hành 36 tiếng sau triptorelin Chuyển phôi tiến hành 48 tiếng sau chọc hút noãn Hỗ trợ giai đoạn hoàng thể với progesterone ngả âm đạo và tiêm bắp, estradiol uống từ ngày chọc hút noãn
Kết quả: Có 33 bệnh nhân tham gia vào nghiên cứu Số trứng chọc hút được là 20,27 ± 6,56 Tất cả bệnh
nhân đều được chuyển phôi tươi Tỉ lệ làm tổ là 18,61% Tỉ lệ thai lâm sàng và sẩy thai lần lượt là 45,5% (15/33)
và 6,06% (2/33) Không có bệnh nhân nào có HCQKBT
Kết luận: Sử dụng GnRH đồng vận để kích thích trưởng thành noãn trong phác đồ GnRH đối vận an toàn
và hiệu quả trong dự phòng HCQKBT mà không ảnh hưởng đến kết quả TTTON
Từ khóa: GnRH đồng vận, GnRH đối vận, hội chứng quá kích buồng trứng
ABSTRACT
USE OF GnRH AGONIST INSTEAD OF hCG IN TRIGGERING FINAL OOCYTE MATURATION IN
GnRH ANTAGONIST PROTOCOL
Giang Huynh Nhu, Vuong Thi Ngoc Lan
* Y Hoc TP Ho Chi Minh * Vol 16 - Supplement of No 1 - 2012: 175 - 179
Objective: To investigate the efficacy of GnRH agonist instead of hCG in triggering final oocyte maturation
in GnRH antagonist protocol in patients at high risk of ovarian hyperstimulation.
Methods: This was a case series study which was conducted on 33 IVF patients at high risk of OHSS
Ovarian stimulation was performed with GnRH antagonist protocol On day of hCG, patients who had > 20 follicles >/= 15mm and E2 concentration > 10000 pg/mL received 0.2 mg triptorelin instead of hCG for triggering final oocyte maturation Oocyte retrieval was performed 36 hours after triptorelin administration Embryo transfer (ET) was performed 48 hours after oocyte retrieval Luteal phase was supported with vaginal and intramuscular progesterone, oral estradiol from the day of oocyte retrieval
Results: There were 33 cycles in 33 patients recruited in the study The number of oocytes retrieved was
20.27 ± 6.56 Fresh embryo transfer was done for all the patients in the study The implantation rate was 18.61% The clinical pregnancy and miscarriage rates were 45.5% (15/33), and 6.06% (2/33), respectively None of the
* Đơn vị Hỗ trợ sinh sản – IVFAS – Bệnh viện đa khoa An Sinh
** Bộ môn Phụ Sản – Khoa Y – Đại học Y Dược thành phố Hồ Chí Minh
Trang 2patients in the study developed any form of OHSS
Conclusions: The use of GnRH agonist for triggering final oocyte maturation in the GnRH antagonist
ovarian hyperstimulation protocol could be a safe and effective method for OHSS prevention without affecting the reproductive outcomes
Keywords: GnRH agonist, GnRH antagonist, ovarian hyperstimulation syndrome
ĐẶT VẤN ĐỀ
Hội chứng quá kích buồng trứng (HCQKBT)
là biến chứng nghiêm trọng trong kích thích
buồng trứng (KTBT) làm thụ tinh trong ống
nghiệm (TTTON) Khoảng 5 – 10% các chu kỳ
TTTON có HCQKBT, trong đó những trường
hợp nặng cần nhập viện chiếm 2 – 3% Human
chorionic gonadotropin (hCG) đã được chứng
minh là tác nhân quan trọng trong cơ chế bệnh
sinh của HCQKBT Trong TTTON, hCG thường
được sử dụng thay thế LH nội sinh để kích thích
sự trưởng thành noãn và tạo điều kiện cho thủ
thuật chọc hút noãn Do đó, một trong những
biện pháp tránh QKBT là không sử dụng hCG,
hoặc (1) hủy chu kỳ điều trị hoặc (2) kích thích
tạo đỉnh LH nội sinh gây trưởng thành noãn
Nghiên cứu cho thấy nguy cơ HCQKBT có
thể được loại trừ hoàn toàn trong phác đồ
GnRH đối vận bằng cách sử dụng GnRH đồng
vận để tạo đỉnh LH nội sinh thay cho hCG(6)
Trong phác đồ GnRH này, GnRH đối vận gây
tác động ức chế đỉnh LH nội sinh bằng cách
cạnh tranh với thụ thể của GnRH nội sinh ở
tuyến yên Sự gắn kết GnRH đối vận vào thụ thể
ở tuyến yên có đặc tính gắn kết nhanh và giải
phóng thụ thể cũng nhanh mà không gây điều
hòa giảm thụ thể Tận dụng đặc điểm này,
GnRH đồng vận được sử dụng trong chu kỳ
dùng phác đồ GnRH đối vận để kích thích tạo
đỉnh LH nội sinh gây trưởng thành noãn Tuy
nhiên, do thời gian bán hủy của LH nội sinh
ngắn, làm giảm đáng kể lượng gonadotrophins
phóng thích từ tuyến yên, từ đó làm giảm hoạt
động của hoàng thể và tiêu hủy hoàng thể sớm
Do đó, trong những nghiên cứu ban đầu về vấn
đề này cho thấy gây trưởng thành noãn bằng
GnRH đồng vận làm giảm tỉ lệ có thai và tăng tỉ
lệ sẩy thai(3) Nhiều tác giả đã đề nghị trữ phôi
toàn bộ trong những chu kỳ này và thực hiện
chuyển phôi trữ trong chu kỳ kế tiếp(2) Để hạn chế việc phải trữ phôi toàn bộ và nâng cao tỉ lệ
có thai, một số phác đồ hỗ trợ giai đoạn hoàng thể đã và đang được nghiên cứu nhằm đem lại tỉ
lệ có thai tương đương so với gây trưởng thành noãn bằng hCG
Chúng tôi tiến hành nghiên cứu sử dụng GnRH đồng vận thay hCG khởi động trưởng thành noãn ở những chu kỳ KTBT bằng GnRH đối vận có nguy cơ cao QKBT nhằm đánh giá hiệu quả dự phòng QKBT cũng như tỉ lệ có thai trên những chu kỳ chuyển phôi tươi
Mục tiêu nghiên cứu
Đánh giá hiệu quả của sử dụng GnRH đồng vận thay hCG cho những bệnh nhân có nguy cơ cao HCQKBT để khởi động trưởng thành noãn
ở những chu kỳ sử dụng phác đồ GnRH đối vận
PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Thiết kế nghiên cứu: Báo cáo loạt ca
Trong thời gian từ 4/2009 – 10/2010, chúng tôi đã sử dụng GnRH đồng vận để khởi động trưởng thành noãn cho 33 trường hợp TTTON được KTBT bằng phác đồ GnRH đối vận có nguy cơ cao HCQKBT
Tiêu chuẩn nhận bệnh
Tất cả những bệnh nhân được KTBT để làm TTTON bằng phác đồ GnRH đối vận có > 20 nang 15 mm và nồng độ E2 trên 10000 pg/ml vào ngày 9 của KTBT
Phương pháp tiến hành
Bệnh nhân được KTBT bằng phác đồ GnRH đối vận FSH được cho vào ngày 2 của vòng kinh Liều FSH tái tổ hợp được chỉ định tùy theo tuổi, nồng độ FSH cơ bản, số nang noãn thứ cấp đầu chu kỳ và BMI GnRH đối vận 0,25mg (Orgalutran 0,25mg) được cho vào ngày 6 của
Trang 3kích thích buồng trứng Bệnh nhân được chẩn
đoán nguy cơ cao HCQKBT khi có > 20 nang
15mm và nồng độ E2 trên 10000 pg/ml vào ngày
tiêm hCG được sử dụng GnRH đồng vận thay
cho để gây trưởng thành noãn Bệnh nhân được
tiêm triptorelin 0,2mg (Diphereline 0,1mg) khi
có 3 nang 17mm trên siêu âm Liều tiêm
triptorelin cách liều tiêm GnRH đối vận cuối
cùng > 6 giờ Bệnh nhân được chọc hút noãn 36
giờ sau Chuyển phôi được thực hiện vào 2 ngày
sau chọc hút noãn
Để hỗ trợ giai đoạn hoàng thể, bệnh nhân
được sử dụng 6mg estradiol/ngày (Progynova
2mg) phối hợp với progesterone bơm âm đạo
(Crinone 8% gel) 2 ống/ngày kèm progesterone
tiêm bắp 100 mg/ngày từ ngày chọc hút noãn
Thời gian sử dụng thuốc kéo dài 14 ngày sau
chuyển phôi Nếu bệnh nhân có thai (βhCG
dương tính), bệnh nhân sẽ được tiếp tục sử
dụng liều thuốc trên kéo dài đến khi thai 7 tuần
Thử thai được tiến hành 14 ngày sau chuyển
phôi (định lượng beta hCG trong máu) Thai lâm
sàng được chẩn đoán khi túi thai trong tử cung
có phôi thai và hoạt động tim thai vào thời điểm
3 tuần sau thử thai
KẾT QUẢ
Từ tháng 4/2009 đến tháng 10/2010 có 33
trường hợp sử dụng phác đồ GnRH đối vận có
nguy cơ cao HCQKBT được khởi động trưởng
thành noãn bằng GnRH đồng vận Đặc điểm
bệnh nhân được mô tả trong bảng 1
Bảng 1: Đặc điểm bệnh nhân
Tuổi trung bình 33,76 ± 3,35
Chỉ định TTTON
Bảng 2: Đặc điểm chu kỳ điều trị
Liều đầu FSH sử dụng 150 ± 73,95 Tổng liều FSH sử dụng 1833,33 ± 708,26
Số nang noãn > 15mm 23,67 ± 5,78 Nồng độ E2 14286,42 ± 3412,54
Bảng 3: Kết quả điều trị
Số noãn CH trung bình 20,27 ± 6,56
Số noãn trưởng thành 16,67 ± 6,63
Số phôi chuyển 3,91 ± 0,77
Thai lâm sàng 45,45% (15/33)
BÀN LUẬN
Nghiên cứu này cho thấy sử dụng GnRH đồng vận để kích thích trưởng thành noãn trong phác đồ GnRH đối vận ở những bệnh nhân có nguy cơ cao HCQKBT làm giảm nguy cơ HCQKBT ở những bệnh nhân này Hơn thế nữa, phác đồ này không làm ảnh hưởng lên tỉ lệ làm
tổ và thai lâm sàng nếu như bệnh nhân được hỗ trợ giai đoạn hoàng thể và giai đoạn sớm của thai kỳ phù hợp
Cho đến hiện tại, có nhiều biện pháp đã được áp dụng để dự phòng HCQKBT, nhưng chưa biện pháp nào có thể hạn chế hoàn toàn biến chứng này Bản thân phác đồ GnRH đối vận cũng làm giảm nguy cơ HCQKBT, nhưng cũng không thể loại bỏ được hội chứng này Ưu điểm lớn nhất của phác đồ GnRH đối vận là có thể sử dụng GnRH đồng vận để kích thích trưởng thành noãn thay cho hCG - điều kiện đủ
để gây nên HCQKBT - do tác dụng cạnh tranh
ức chế của phác đồ này vẫn cho phép GnRH đồng vận tác dụng lên tuyến yên gây ra đỉnh
LH và FSH Mặc dù trên lý thuyết, sử dụng GnRH đồng vận để kích thích trưởng thành noãn không thể giúp dự phòng HCQKBT muộn, trong nghiên cứu của chúng tôi cũng như các tác giả khác không ghi nhận được trường hợp HCQKBT nào khi sử dụng phác đồ này(0, 5)
Trang 4Thông thường, khi dùng GnRH để kích
thích sự trưởng thành noãn, GnRH đồng vận
được sử dụng 12 giờ sau lần tiêm cuối cùng của
GnRH đối vận(1) Nồng độ LH và FSH lần lượt
bắt đầu tăng 4 và 12 giờ sau khi sử dụng GnRH
đồng vận Mặc dù vậy, đỉnh LH của GnRH
đồng vận khác với đỉnh LH trong chu kỳ tự
nhiên Đỉnh LH trong chu kỳ tự nhiên gồm có 3
pha, kéo dài trong 48 giờ trong khi đỉnh LH của
GnRH đồng vận chỉ gồm 2 pha, kéo dài trong
24-36 giờ(4) Những giả thuyết ban đầu cho là với
thời gian hoạt động ngắn của LH nội sinh có thể
sẽ làm giảm chất lượng của noãn và sự phát
triển của phôi Tuy nhiên nhiều nghiên cứu cho
thấy tỉ lệ noãn MII thu được, tỉ lệ thụ tinh, chất
lượng phôi đều như nhau giữa 2 nhóm(3) Trong
nghiên cứu của chúng tôi, do những đặc thù
riêng nên bệnh nhân thường tiêm thuốc KTBT
vào buổi chiều, và GnRH đồng vận được sử
dụng vào buổi tối, sao cho khoảng cách giữa lần
tiêm thuốc KTBT sau cùng và lần tiêm GnRH
đồng vận cách nhau > 6 giờ Tuy nhiên, kết quả
nghiên cứu cũng rất khả quan về số noãn thu
được, số noãn MII, tỉ lệ thụ tinh và số phôi tốt
Đồng tình với các tác giả khác, nghiên cứu
của chúng tôi góp phần khẳng định về khả năng
của GnRH đồng vận để kích thích trưởng thành
noãn sau cùng Mặc dù vậy, đã có những quan
ngại về sự yếu kém của đỉnh nội tiết tạo ra bởi
GnRH đồng vận làm ảnh hưởng lên giai đoạn
hoàng thể, từ đó, ảnh hưởng lên kết quả
TTTON Những nghiên cứu lâm sàng ngẫu
nhiên có nhóm chứng đầu tiên cho thấy tỉ lệ có
thai ở chu kỳ chuyển phôi tươi trong nhóm khởi
động trưởng thành noãn bằng GnRH đồng vận
thấp hơn nhiều so với sử dụng hCG(3, 7) Một số
tác giả đề nghị nên trữ phôi toàn bộ và thực hiện
chuyển phôi trữ lạnh ở những chu kỳ sau(2) dù
thực tế lâm sàng cho thấy giải pháp này không
thuận tiện cho bệnh nhân và góp phần làm tăng
chi phí điều trị
Những thử nghiệm lâm sàng đầu tiên cho
thấy tỉ lệ có thai thấp khi hỗ trợ giai đoạn hoàng
thể tương tự những phác đồ hỗ trợ hoàng thể
cho bệnh nhân xin trứng và chuyển phôi trữ(3, 7)
Tuy nhiên, không thể xem những trường hợp khởi động bằng GnRH đồng vận giống chuyển phôi trữ hay xin trứng Giai đoạn sớm của pha hoàng thể ở bệnh nhân xin trứng cũng như chuyển phôi trữ nồng độ steroid sinh lý vẫn có giống như trong những chu kỳ tự nhiên Ngược lại, nồng độ steroid ở giai đoạn hoàng thể trong những chu kỳ kích thích tăng cao sẽ phản hồi
âm lên trục hạ đồ – tuyến yên – buồng trứng, giảm đáng kể sự tiết LH ảnh hưởng lên chức năng hoàng thể và nội mạc tử cung(5,8) Trong nghiên cứu của Humaidan và Kolibianakis, tác giả chỉ sử dụng progesterone đặt âm đạo và estradiol uống từ ngày chọc hút trứng cho đến ngày thử thai(3) Cho đến hiện tại, đường dùng hiệu quả nhất của cả progesterone và estradiol vẫn còn nhiều tranh cãi Sử dụng progesterone tiêm bắp và estradiol dán qua da được ưa chuộng hơn trong phác đồ sử dụng GnRH đồng vận để kích thích trưởng thành noãn do pha hoàng thể trong trường hợp này bị khiếm khuyết và sử dụng estradiol dán qua da tránh được sự chuyển hóa của thuốc tại gan Nghiên cứu của Engmann sử dụng phối hợp estradiol dán qua da và progesterone tiêm bắp 75mg/ngày trong pha hoàng thể ở 30 bệnh nhân nguy cơ QKBT ghi nhận không có trường hợp QKBT nào và tỉ lệ thai lâm sàng cao(1) Do đó, hỗ trợ giai đoạn hoàng thể đóng vai trò quan trọng quyết định sự thành công trong chu kỳ phôi tươi Trong nghiên cứu này, do điều kiện thời tiết Việt Nam nóng và ẩm, không thuận lợi cho dùng estradiol dán, để hỗ trợ giai đoạn hoàng thể, chúng tôi sử dụng estradiol đường uống liều cao kết hợp với progesterone tiêm bắp 100mg/ngày Chúng tôi thực hiện chuyển phôi tươi cả 33 trường hợp và cho thấy tỉ lệ có thai lâm sàng tương đối khả quan 45,45% (15/33) và không có trường hợp nào sẩy thai trước 12 tuần Với kết quả bước đầu đạt được, tại trung tâm chúng tôi, phác đồ này đang được áp dụng cho tất cả các trường hợp xin – cho noãn để làm giảm nguy cơ HCQKBT cho người cho noãn đồng thời tránh được những ảnh hưởng bất lợi
Trang 5(nếu có) của loại phác đồ này lên kết quả có thai
của người xin noãn
KẾT LUẬN
Sử dụng GnRH đồng vận thay hCG khởi
động trưởng thành noãn trong chu kỳ GnRH
đối vận là một giải pháp an toàn, hiệu quả tránh
QKBT ở những chu kỳ có nguy cơ cao QKBT
Hỗ trợ hoàng thể bằng cách tăng liều steroid
ngoại sinh có thể giúp duy trì tỉ lệ thành công
trên những chu kỳ phôi tươi
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1 Engmann L, DiLuigi A, Schmidt D, Nulsen J, Maier D, Benadiva
C (2008) The use of gonadotropin-releasing hormone (GnRH)
agonist to induce oocyte maturation after cotreatment with
GnRH antagonist in high-risk patients undergoing in vitro
fertilization prevents the risk of ovarian hyperstimulation
syndrome: a prospective randomised controlled study Fertility
and Sterility, 89:84–91
2 Griesinger G, Von Otte S, Schroer A, Ludwig AK, Diedrich K,
cryopreservation of all pronuclear oocytes after GnRH agonist
triggering of final oocyte maturation in patients at risk of
developing OHSS: a prospective observational proof-of-concept
study Human Reproduction, 22:1348–1352
Grøndahl ML, Westergaard LG, Yding Andersen C (2005) GnRH agonist (Buserelin) or hCG for ovulation induction in GnRH antagonist IVF/ICSI cycles: a prospective randomised study Human Reproduction, 20:1213–1220
4 Humaidan P, Papanikolaou E.G, and Tarlatzis B.C (2009) GnRHa to trigger final oocyte maturation: a time to reconsider Human Reproduction, 24: 2389–2394
(2010) 1,500 IU human chorionic gonadotropin administered at oocyte retrieval rescues the luteal phase when gonadotropin-releasing hormone agonist is used forovulation induction: a prospective, randomized controlled study Fertility and Sterility, 93: 847-854
6 Itskovitz J, Boldes R, Levron J, Erlik Y, Kahana L, Brandes JM (1991) Induction of preovulatory luteinizing hormone surge and prevention of ovarian hyperstimulation syndrome by gonadotropin-releasing hormone agonist Fertility and Sterility, 56:213–220
Steirteghem A, Devroey P, Diedrich K, Griesinger G (2005) A lower ongoing pregnancy rate can be expected when GnRH agonist is used for triggering final oocyte maturation instead of hCG in patients undergoing IVF with GnRH antagonist Human Reproduction, 20:2887–2892
8 Tavaniotou A, Devroey P (2006) Luteal hormonal profile of oocyte donors stimulated with a GnRH antagonist compared with natural cycles Reprod Biomed Online, 3:326–330
Trang 6ÁP DỤNG KỸ THUẬT TRƯỞNG THÀNH NOÃN CHO CÁC TRƯỜNG HỢP KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG
CÓ NGUY CƠ CAO QUÁ KÍCH BUỒNG TRỨNG
Phùng Huy Tuân * , Vương Thị Ngọc Lan **
TÓM TẮT
Mục tiêu: Đánh giá hiệu quả kỹ thuật trưởng thành noãn trong những chu kỳ kích thích buồng trứng thụ
tinh ống nghiệm (TTTON) có nguy cơ cao quá kích buồng trứng (QKBT)
Phương pháp: Báo cáo loạt ca các trường hợp bệnh nhân kích thích buồng trứng TTTON có nguy cơ
cao QKBT được thực hiện IVM tại IVF Vạn Hạnh Bệnh nhân được kích thích buồng trứng (KTBT) bằng phác đồ down-regulation Nguy cơ cao QKBT được chẩn đoán khi bệnh nhân có trên 20 nang từ 10 - < 14mm trên 2 buồng trứng khi siêu âm và nồng độ estradiol > 2000 pg/ml vào ngày 6 của KTBT Bệnh nhân được dừng KTBT và chuyển sang thực hiện IVM Bệnh nhân được tiêm hCG 10.000 IU, sau đó, chọc hút lấy noãn non 36 giờ sau tiêm hCG Trưởng thành noãn được thực hiện trong 24 giờ, thụ tinh bằng kỹ thuật ICSI, chuyển phôi 2 ngày sau ICSI
Kết quả: Có 30 trường hợp nguy cơ cao QKBT được chuyển IVM Tuổi trung bình là 30,38 ± 3,1 Số
lượng noãn chưa trưởng thành thu được là 21,75 ± 9,13 Tỉ lệ trưởng thành noãn sau IVM là 72,3%, số phôi trung bình là 11,63 ± 8,51 Tất cả bệnh nhân đều được chuyển phôi, với tỉ lệ thai lâm sàng là 50% và không ghi nhận trường hợp QKBT nào
Kết luận: Áp dụng IVM cho các trường hợp nguy cơ cao QKBT an toàn và hiệu quả Chuyển IVM có thể là
một giải pháp tránh QKBT cho các trường hợp KTBT bằng phác đồ dài
Từ khóa: Thụ tinh ống nghiệm (TTTON), kỹ thuật trưởng thành noãn trong ống nghiệm (IVM), hội chứng
quá kích buồng trứng (QKBT)
ABSTRACT
RESCUE IN-VITRO MATURATION OF OOCYTES (IVM) IN STIMULATED IVF/ICSI CYCLES AT
HIGH RISK OF OVARIAN HYPERSTIMULATION
Phung Huy Tuan, Vuong Thi Ngoc Lan
* Y Hoc TP Ho Chi Minh * Vol 16 - Supplement of No 1 - 2012: 180 - 184
Objective: To assess the efficacy and safety of rescue IVM in stimulated IVF/ICSI cycles at high risk of
developing ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS)
Method: This was a case-series study involving the cycles undergoing ovarian stimulation for IVF/ICSI
treatment and having high risk of OHSS at IVF VanHanh Ovarian stimulation was performed with
down-regulation protocol High risk of OHSS was defined as cycles had >/= 20 follicles of 10 - < 14 mm in both ovaries
and estradiol level was over 2000 pg/ml on day 6 of stimulation Cycles had ovarian stimulation stopped and was converted to IVM hCG 10,000 IU was administered Immature oocyte pick-up was performed 36 hours after hCG IVM process lasted for 24 hours, insemination was done by ICSI, embryo transfer was 2 days after ICSI
Results: Thirty cycles at high risk of OHSS were converted to IVM Mean age was 30.38 ± 3.1 Mean
* IVF Vạn Hạnh – BV Vạn Hạnh ** Bộ môn Phụ Sản - Đại học Y Dược TPHCM
Trang 7number of immature oocytes retrieved was 21.75 ± 9.13 The maturation rate was 72.3%, mean number of embryos was 11.63 ± 8.51 All cycles had fresh embryo transfer Clinical pregnancy was achieved in 15 cycles (50%) None of the patients developed any forms of OHSS
Conclusion: Rescue IVM is safe and effective IVM could be an alternative for the prevention of OHSS in
IVF/ICSI cycles stimulated with down-regulation protocol having high risk of OHSS
Key words: invitro fertilization (IVF), invitro maturation of oocytes (IVM), ovarian hyperstimulation
syndrome (OHSS)
ĐẶT VẤN ĐỀ
Hội chứng quá kích buồng trứng (QKBT) là
một trong những biến chứng thường gặp của
kích thích buồng trứng (KTBT) Trong các chu
kỳ thụ tinh trong ống nghiệm (TTTON), tỉ lệ
QKBT xảy ra khoảng từ 5 – 10% với QKBT nặng
cần nhập viện từ 2 – 3%(4,6) QKBT là tình trạng 2
buồng trứng đáp ứng quá mức với FSH làm các
nang noãn ở 2 buồng trứng phát triển nhiều, 2
buồng trứng căng to, nồng độ E2 tăng cao và
bệnh cảnh của tràn dịch đa màng Cơ chế bệnh
sinh của QKBT chưa được hiểu rõ, tuy nhiên
nhiều nghiên cứu cho thấy có sự liên quan giữa
nồng độ hCG và VEGF (vascular endothelial
growth factor) do tế bào hạt tiết ra gây tăng tính
thấm thành mạch và tràn dịch đa màng(10)
Dự phòng QKBT là một vấn đề cần được
quan tâm trong quá trình KTBT Dự phòng chủ
động được ưu tiên hàng đầu với các biện pháp
có thể thực hiện như sử dụng liều đầu FSH phù
hợp để không gây phát triển quá nhiều nang
noãn hay siêu âm và định lượng nội tiết theo dõi
sự phát triển nang noãn cẩn thận từ đó điều
chỉnh liều FSH thích hợp Tuy nhiên, trong một
số trường hợp, đáp ứng buồng trứng không thể
tiên đoán được đưa đến nguy cơ QKBT Một số
biện pháp được đưa ra để dự phòng thụ động
QKBT trong các chu kỳ nguy cơ cao QKBT như
coasting, trữ phôi toàn bộ và chuyển phôi trữ
chu kỳ sau, sử dụng GnRH đồng vận thay cho
hCG để gây sự trưởng thành của noãn trong các
chu kỳ KTBT bằng phác đồ GnRH đối vận, sử
dụng đồng vận dopamin, truyền dung dịch cao
phân tử Các biện pháp dự phòng thụ động
giúp giảm được QKBT nhưng không có một
phương pháp nào là dự phòng tuyệt đối được
QKBT ở những trường hợp nguy cơ cao Không
tiêm hCG và hủy chu kỳ TTTON ở những bệnh nhân nguy cơ cao QKBT có thể tránh được QKBT tuy nhiên biện pháp này thường ít được bệnh nhân chấp nhận do đã tốn chi phí điều trị trước đó
Trưởng thành trứng non (In vitro maturation – IVM) là kỹ thuật nuôi trứng non giai đoạn GV đến giai đoạn trưởng thành MII trong in vitro Noãn sau khi đã trưởng thành sẽ được thụ tinh và nuôi cấy như các trường hợp TTTON bình thường Ưu điểm của kỹ thuật này
là tránh được QKBT do không hoặc chỉ sử dụng
ít thuốc KTBT IVM thường được chỉ định cho những bệnh nhân buồng trứng đa nang với số nang noãn thứ cấp nhỏ nhiều hơn bình thường
sẽ có nguy cơ QKBT khi KTBT làm TTTON(1) Bệnh nhân không KTBT hoặc chỉ KTBT nhẹ, siêu
âm theo dõi và chọc hút trứng khi có khoảng 10 nang < 10mm Dựa trên kỹ thuật và ưu điểm của IVM là chọc hút nang nhỏ, nuôi cấy cho trưởng thành và tránh QKBT, chúng tôi tiến hành chuyển IVM trong những chu kỳ thụ tinh trong ống nghiệm có nguy cơ QKBT cao nhằm dự phòng QKBT
Mục tiêu nghiên cứu
Đánh giá hiệu quả chuyển IVM trong những chu kỳ TTTON với nguy cơ QKBT cao
PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Thiết kế nghiên cứu
Báo cáo loạt ca
Phương pháp tiến hành
Chúng tôi tiến hành hồi cứu 30 trường hợp KTBT trong TTTON được chuyển sang IVM do nguy cơ QKBT cao từ 01/2008 đến 12/2009 tại bệnh viện Vạn Hạnh
Trang 8Tất cả bệnh nhân được chỉ định làm TTTON
và tiến hành KTBT bằng phác đồ dài sử dụng
GnRH agonist từ ngày thứ 21 của chu kỳ trước
trong 14 ngày, sau đó kết hợp với FSH tái tổ
hợp Liều FSH được chỉ định tùy theo tuổi, nồng
độ FSH cơ bản, số nang thứ cấp đầu chu kỳ
(AFC) Trong quá trình theo dõi nang noãn, nếu
bệnh nhân có trên 20 nang từ 10mm đến dưới
14mm trên 2 buồng trứng khi siêu âm và nồng
độ estradiol > 2000 pg/ml vào ngày 6 của kích
thích buồng trứng thì được chẩn đoán là nguy
cơ cao QKBT và được chuyển IVM
Bệnh nhân được tiêm hCG 10.000 đơn vị
(Pregnyl 5000IU, Schering Plough) và được chọc
hút noãn khoảng 36 – 40 giờ sau hCG Noãn
được chọc hút bằng máy, sử dụng kim chuyên
dụng loại hai nòng (Kitazato, Nhật) Noãn được
trưởng thành trong môi trường IVM (Medicult,
Đan Mạch) trong điều kiện 6% CO2, 7% O2, 87%
N2 trong 25-26 giờ Chúng tôi sử dụng môi
trường cấy phức tạp nhiều thành phần, có pha
thêm huyết thanh của chính phụ nữ thực hiện
điều trị và FSH, hCG và hormon tăng trưởng
(GH) cần thiết cho sự phát triển của noãn Sau
đó kiểm tra số noãn trưởng thành vào 25 - 26 giờ
sau Noãn trưởng thành sẽ được tiêm tinh trùng
vào bào tương để thụ tinh Quá trình nuôi cấy
phôi diễn ra như trong các trường hợp TTTON
bình thường, sử dụng hệ thống môi trường của
Medicult Phôi được chuyển vào buồng tử cung
hai ngày sau đó Hỗ trợ làm tổ của phôi được
thực hiện bằng cách cho bệnh nhân sử dụng
phối hợp estradiol 8mg/ngày (Progynova 2mg,
Schering, uống) và progesterone 90mg/ngày
(dạng gel bơm âm đạo, Crinone 9%, Merck
Serono)
Thử thai 14 ngày sau chuyển phôi Nếu kết
quả thử thai dương tính, bệnh nhân sẽ được tiếp
tục sử dụng estradiol và progesterone như trên
đến khi thai được 12 tuần Siêu âm thai sẽ được
tiến hành 3 tuần sau thử thai
Các yếu tố đánh giá kết quả
Số noãn chọc hút trung bình, tỷ lệ noãn
trưởng thành sau nuôi cấy, tỷ lệ thụ tinh, tỷ lệ
phôi tốt, tỷ lệ thai lâm sàng và tỉ lệ QKBT
KẾT QUẢ
Từ 01/2008 đến 12/2009 có 30 trường hợp nguy cơ QKBT cao trong TTTON được chuyển sang IVM Đặc điểm bệnh nhân được mô tả ở
bảng 1
Bảng 1
Kết quả
Tuổi trung bình 30,38 ± 3,1
Chỉ định
Đặc điểm chu kỳ điều trị bảng 2
Bảng 2
Kết quả
Thời gian KTBT trung bình 6,25 ± 0,46
Tổng liều FSH 950 ± 307
Số nang < 14mm khi chuyển
sang IVM
29,5 ± 7,7 Nồng độ E2 khi chuyển sang
IVM
2185 ± 830
Kết quả 30 trường hợp chuyển sang IVM
được mô tả bảng 3
Bảng 3
Kết quả
Số noãn chọc hút 21,75 ± 9,13
Tỉ lệ noãn trưởng thành sau IVM (%) 72,36 ±10,70
Số phôi tốt 7,75 ± 5,00
Số phôi chuyển 4,38 ± 0,74
Tỉ lệ thai lâm sàng (%) 50
BÀN LUẬN Tiêu chuẩn đánh giá nguy cơ QKBT và thời điểm chuyển từ KTBT sang IVM
Đối với các phương pháp dự phòng QKBT thụ động như coasting, trữ phôi toàn bộ, sử dụng GnRH đồng vận thay cho hCG để gây sự
Trang 9trưởng thành của noãn.v.v., bệnh nhân được
chẩn đoán có nguy cơ cao QKBT trong đa số các
nghiên cứu là khi siêu âm có trên 20 nang >
15mm và nồng độ E2 > 6000 – 10000 pg/ml Từ
đó, chúng tôi đề ra tiêu chuẩn đánh giá nguy cơ
QKBT dựa vào số lượng nang noãn và kích
thước nang noãn trên siêu âm Bệnh nhân có
trên 20 nang từ 10mm đến dưới 14mm trên 2
buồng trứng khi siêu âm thì được chẩn đoán là
sẽ có nguy cơ cao QKBT và được chuyển IVM
Chúng tôi chủ động chuyển IVM khi nang <
14mm do những nang ≥ 14mm được xem là
những nang vượt trội, khi đó nang noãn tự phát
triển mà không cần gonadotrophins(3) và tế bào
hạt đã hình thành nhiều trong nang noãn sẽ
tăng tiết VEGF và dưới tác dụng của hCG sẽ gây
QKBT(10) Do đó, nếu chờ đến khi nang noãn
vượt trội ≥ 14mm mà chuyển sang IVM khi tiêm
hCG 10.000 IU thì không thể tránh được QKBT
Sự khác biệt chính giữa IVM và “chuyển
IVM” là thời điểm lấy noãn Đối với IVF bình
thường, thời điểm cho hCG khi có nang vượt
trội ≥18mm và nồng độ E2 trong máu đã đủ
Ngược lại trong IVM thời điểm chọc hút noãn
khi nang lớn nhất <10mm Nghiên cứu cho
thấy trong IVM chọc hút noãn khi nang lớn
nhất >10mm sẽ giảm đáng kể số noãn thu
được(2) Russell thấy số trứng thu được, tỉ lệ
trưởng thành, tỉ lệ thụ tinh giảm đáng kể ở
những chu kỳ có nang vượt trội >14mm(8)
Thường khi có nang vượt trội >14mm, một số
nang nhỏ hơn sẽ bị thoái hóa đi từ đó sẽ thu
được trứng ít hơn(1) Thời điểm lựa chọn
chuyển IVM của chúng tôi là khi nang lớn
nhất <14mm
Hiệu quả chuyển IVM ở các chu kỳ KTBT
làm IVF/ICSI
Trong 30 trường hợp chuyển IVM, tất cả
bệnh nhân đều được chọc hút noãn Số noãn
trung bình là 21,75 trứng Tỉ lệ noãn trưởng
thành là 72,36% Số phôi chuyển trung bình là
4,38 phôi Chúng tôi có 15 trường hợp có thai
lâm sàng chiếm tỉ lệ 50% Trong 30 trường hợp
trên không có trường hợp nào bị QKBT
Chưa có nhiều nghiên cứu chuyển từ IVF sang IVM trong dự phòng QKBT, chỉ có 1 vài trường hợp báo cáo trên thế giới Veeck và cộng
sự báo cáo 2 trường hợp có thai trong 15 trường hợp chuyển từ chu kỳ kích thích buồng trứng sang IVM nhưng cuối cùng bị sẩy thai(9) Một trường hợp thành công từ nuôi trưởng thành trứng GV ở bệnh nhân tiêm hCG khi nang vượt trội 16mm(7) Jaroudi báo cáo một trường hợp có thai lâm sàng khi chuyển sang IVM để dự phòng QKBT, tuy nhiên trường hợp này đã bi sẩy thai khi thai 24 tuần(5)
Ứng dụng của chuyển IVM trong các trường hợp KTBT làm IVF/ICSI
Nhược điểm của các phương pháp dự phòng QKBT thụ động là tỉ lệ thành công không cao (coasting), kéo dài thời gian điều trị (trữ phôi toàn bộ), phác đồ hỗ trợ hoàng thể chưa ổn định (GnRH đồng vận thay hCG gây trưởng thành noãn), cũng như không tránh được hoàn toàn tình trạng QKBT Từ kết quả nghiên cứu trên cho thấy chuyển IVM ở những chu kỳ KTBT TTTON có nguy cơ QKBT có thể được xem là phương pháp dự phòng QKBT chủ động, giúp bệnh nhân vẫn được chuyển phôi tươi thay vì phải trữ phôi toàn bộ trên những chu kỳ này mà vẫn tránh được hoàn toàn QKBT
và duy trì tỉ lệ thành công cao
KẾT LUẬN
Chuyển IVM trong những trường hợp KTBT
có nguy cơ cao QKBT bước đầu cho kết quả khả quan, tỉ lệ thai lâm sàng 50% và không có trường hợp QKBT nào được ghi nhận IVM có thể là một giải pháp hiệu quả tránh QKBT và tỉ
lệ có thai tốt cho các bệnh nhân kích thích buồng trứng bằng phác đồ dài
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1 Chian RC (2003) In vitro maturation of human oocytes Reprod BioMed Online; 8: 148-166
2 Cobo AC, Requena A, Neuspiller F et al (1999) Maturation in vitro of human oocytes from unstimulated cycles: selection of the optimal day for ovum retrieval based on follicular size Hum Reprod; 14: 1864-1868
3 Egbase PE, Al SM, Grudzinskas JG (1999) Early unilateral follicular aspiration compared with coasting for the prevention
Trang 10of severe ovarian hyperstimulation syndrome: a prospective
randomized study Hum Reprod; 14: 1421-1425
hyperstimulation syndrome using agonists of gonadotrophin
releasing hormone for in vitro fertilization: a European series
and a proposal for prevention Fertil Steril; 53: 502-509
5 Jaroudi KA, Hollanders JMG et al (1997) Pregnancy after
transfer of embryos which were generated from in vitro
matured oocytes Hum Reprod 1997; 12: 857-859
6 MacDougall MJ, Tan SL, Jacobs HS (1992) In vitro fertilization
and the ovarian hyperstimulation syndrome Hum Reprod; 7:
579-600
7 Nagy Z, Cecile J, Liu J et al (1996) Pregnancy and birth after intracytoplasmic sperm injection of in vitro matured germinal vesicle stage oocytes: case report Fertil Steril; 65: 1047-1050
8 Russell JB (1999) Immature oocyte retrieval with in vitro oocyte maturation Curr Opin Obstet Gynecol;11: 289-296
9 Veeck L, Edwards J et al (1983) Maturation and fertilization of morphologically immature oocytes in a program og in vitro fertilization Fertil Steril; 39: 594-602
Y (2002) Human chorionic gonadotropin-induced ovarian hyperstimulation syndrome is associated with up-regulation of vascular endothelial growth factor J Clin Endocrinol Metab; 87: 3300–3308