Dược động học là môn học về động học của sự hấp thu, phân bố, chuyển hoá, đào thải, bài xuất của thuốc và các tác dụng dược lý, điều trị hay tác động của chúng trên động vật và trên người. Trong dược động học, người ta nghiên cứu sự biến đổi (số phận) của thuốc trong cơ thể thông qua việc xác định và theo dõi sự biến đổi theo thời gian của nồng độ thuốc trong dịch cơ thể (máu, nước tiểu...). Bài giảng này sẽ trình bày những kiến thức cơ bản về dược động học, mời các bạn cùng tham khảo.
Trang 1BÀI GI NGẢ
NH P MÔN D Ậ ƯỢ C Đ NG H C Ộ Ọ
1. M Đ UỞ Ầ
Dược đ ng h c là môn h c v đ ng h c c a s h p thu, phân b , chuy nộ ọ ọ ề ộ ọ ủ ự ấ ố ể hoá, đào th i, bài xu t c a thu c và các tác d ng dả ấ ủ ố ụ ược lý, đi u tr hay tác đ ng c aề ị ộ ủ chúng trên đ ng v t và trên ngộ ậ ười
Trong dược đ ng h c, ngộ ọ ười ta nghiên c u s bi n đ i (s ph n) c a thu cứ ự ế ổ ố ậ ủ ố trong c th thông qua vi c xác đ nh và theo dõi s bi n đ i theo th i gian c aơ ể ệ ị ự ế ổ ờ ủ
n ng đ thu c trong d ch c th (máu, nồ ộ ố ị ơ ể ước ti u ).ể
Dược đ ng h c ộ ọ c s ơ ở nghiên c u trên các đ ng v t thí nghi m ho c trênứ ộ ậ ệ ặ
người kho m nh đ xây d ng các mô hình, xác đ nh các thông s dẻ ạ ể ự ị ố ược đ ng h c.ộ ọ
Dược đ ng h c ộ ọ lâm sàng nghiên c u nh ng bi n đ i v m t dứ ữ ế ổ ề ặ ược đ ng h cộ ọ
ng i b nh (s thay đ i các thông s d c đ ng h c nh th i gian bán th i, đ
thanh l c )ọ
Dược đ ng h c là môn h c ra đ i ch a lâu nh ng đã phát tri n nhanh chóngộ ọ ọ ờ ư ư ể lôi cu n s tham gia c a các chuyên gia trên nhi u lĩnh v c: y, dố ự ủ ề ự ược, hoá, toán
h c ọ
Ngày nay, các nở ước phát tri n, vi c xác đ nh các thông s dể ệ ị ố ược đ ng h cộ ọ
h u nh là vi c b t bu c đ i v i vi c xin phép đ a m t thu c m i ra th trầ ư ệ ắ ộ ố ớ ệ ư ộ ố ớ ị ường.
Vi c theo dõi n ng đ thu c trong huy t tệ ồ ộ ố ế ương đ đi u ch nh li u dùng thu cể ề ỉ ề ố
nh m cá th hoá và t i u hoá ch đ đi u tr là vi c làm quen thu c các b nhằ ể ố ư ế ộ ề ị ệ ộ ở ệ
vi n l n.ệ ớ
2. S PH N C A THU C TRONG C THỐ Ậ Ủ Ố Ơ Ể
Trang 2Trong hình này, D = thu c, P = protein, R th thố ụ ể
Trên hình 1 ta th y có 4 giai đo n chính:ấ ạ
H p thu ấ : Thu c t n i ti p nh n đố ừ ơ ế ậ ược chuy n vào đai tu n hoàn.ể ầ
Phân bố: Trong đ i tu n hoàn, thu c đạ ầ ố ược g n nhi u ho c ít v i Proteinắ ề ặ ớ huy t tế ương và h ng c u. Ph n thu c còn t do s khu ch tán đ n các mô và n iồ ầ ầ ố ự ẽ ế ế ơ tác d ng.ụ
Chuy n hoá: ể Thu c đố ược chuy n hoá t i gan là ch y u qua các ph n ngể ạ ủ ế ả ứ ôxi hoá, kh , thu phân.ử ỷ
Th i tr ả ừ: Thu c đố ược bài xu t qua th n hay m t dấ ậ ậ ướ ại d ng các ti u phânể
ch a bi n đ i ho c dư ế ổ ặ ướ ại d ng các ch t chuy n hoá sau nh ng bi n đ i t i gan.ấ ể ữ ế ổ ạ
3. MÔ HÌNH DƯỢC Đ NG H CỘ Ọ
Các quá trình h p th , phân b , đào th i thu c trong c th s ng m t h sinhấ ụ ố ả ố ơ ể ố ộ ệ
h c ph c t p.ọ ứ ạ
Thường có nhi u quá trình x y ra đ ng th i. Trong dề ả ồ ờ ược đ ng h c ngộ ọ ười ta
mô ph ng các quá trình trên b ng các mô hình toán h c. Nh các mô hình này có thỏ ằ ọ ờ ể thi t l p các phế ậ ương trình mô t n ng đ thu c trong c th bi n đ i theo th iả ồ ộ ố ơ ể ế ổ ờ gian
Ví d đ mô t trụ ể ả ường h p thu c đợ ố ược tiêm tĩnh m ch và hoà tan nhanhạ chóng trong d ch c th , mô hình dị ơ ể ược đ ng h c là m t bình ch a m t th tíchộ ọ ộ ứ ộ ể
ch t l ng có th nhanh chóng thi t l p cân b ng hoà tan v i thu c. Trong c thấ ỏ ể ế ậ ằ ớ ố ơ ể
ngườ ừi, t bình này luôn có m t lộ ượng thu c đố ược đào th i theo th i gian. N ng đả ơ ồ ộ thu c trong bình s ph thu c vào hai thông s : Th tích ch t l ng trong bình vàố ẽ ụ ộ ố ể ấ ỏ
t c đ đào th i thu c. Trong dố ộ ả ố ược đ ng h c ngộ ọ ười ta gi thi t các thông s này làả ế ố
h ng s , n u bi t n ng đ thu c trong bình các th i đi m khác nhau thì ta có thằ ố ế ế ồ ộ ố ở ờ ể ể
Trang 3các d li u. Mô hình càng ph c t p càng có nhi u thông s và càng c n nhi u dữ ệ ứ ạ ề ố ầ ề ữ
li u. S thông s ph thu c vào m c đ ph c t p c a quá trình mà mô hình mô tệ ố ố ụ ộ ứ ộ ứ ạ ủ ả
và ph thu c vào đụ ộ ường dùng thu c.ố
* D đoán n ng đ thu c trong huy t tự ồ ộ ố ế ương, trong mô, trong nước ti u khiể dùng thu c theo m t ch đ nh t đ nh.ố ộ ế ộ ấ ị
* Tính li u thu c t i u cho t ng cá th b nh nhân.ề ố ố ư ừ ể ệ
* Ướ ược l ng m c đ tích lu thu c.ứ ộ ỹ ố
* So sánh các d ng bào ch v t c đ và m c đ h p th ạ ế ề ố ộ ứ ộ ấ ụ
* Xác đ nh s tị ự ương quan gi a n ng đ và tác d ng dữ ồ ộ ụ ược lý hay tác d ngụ
đ c.ộ
* Kh o sát nh hả ả ưởng c a nh ng bi n đ i sinh lý hay b nh lý đ i v i cácủ ữ ế ổ ệ ố ớ quá trình h p thu, phân b , chuy n hoá và đào th i thu c.ấ ố ể ả ố
* Gi i thích m t s tả ộ ố ương tác thu c.ố
Vì mô hình dược đ ng h c thộ ọ ường là s mô ph ng đã đ n gi n hoá, dùng cácự ỏ ơ ả thu t ng toán h c đ mô t các h th ng sinh h c nên nh ng d đoán, gi i thíchậ ữ ọ ể ả ệ ố ọ ữ ự ả thu đượ ừc t các mô hình đó có th ch a chính xác c n để ư ầ ược hi u ch nh l i. Đôi khiệ ỉ ạ
mô hình c n đầ ượ ửc s a đ i cho thích h p. Các d li u dổ ợ ữ ệ ược đ ng h c không thộ ọ ể thay th các quan sát lâm sàng trên ngế ườ ệi b nh
Nh đã bi t, trong nghiên c u dư ế ứ ược đ ng h c, c n đ nh lộ ọ ầ ị ượng thu c trongố các d ch c th , trong th c t , ta không th đ nh lị ơ ể ự ế ể ị ượng thu c trong các mô, tuy v yố ậ
có th đ nh lể ị ượng thu c trong máu ho c huy t tố ặ ế ương
Trang 4Do v y, s bi n đ i n ng đ thu c trong huy t tậ ự ế ổ ồ ộ ố ế ương hay máu theo th i gianờ
s ph n ánh nh ng thay đ i trong c th qua các thông s dẽ ả ữ ổ ơ ể ố ược đ ng h c mà taộ ọ tính được
3.2. Mô hình ngăn
C th có th mô t b ng m t h th ng các ngăn có th trao đ i thu nơ ể ể ả ằ ộ ệ ố ể ổ ậ ngh ch v i nhau. M t ngăn không ph i là m t vùng gi i ph u hay sinh lý có th c,ị ớ ộ ả ộ ả ẫ ự
m i ngăn tỗ ương ng v i m t mô hay m t nhóm các mô có m c đ tứ ớ ộ ộ ứ ộ ươi máu và ái
l c v i thu c tự ớ ố ương t nhau. Thu c coi nh có th phân b nhanh và đ u trong cácự ố ư ể ố ề ngăn đó và m i phân t thu c có kh năng ra kh i ngăn nh nhau.ỗ ử ố ả ỏ ư
Các mô hình ngăn đ u đề ược xây d ng d a trên gi thi t là các quá trình đ uự ự ả ế ề
là b c nh t, các h ng s t c đ và quá trình thu c đi vào và đi ra kh i ngăn.ậ ấ ằ ố ố ộ ố ỏ
4. M T S THÔNG S DỘ Ố Ố ƯỢC Đ NG H CỘ Ọ
Sau khi thu c vào c th (u ng), l y máu t i các th i đi m khác nhau, xácố ơ ể ố ấ ạ ờ ể
đ nh n ng đ thu c trong huy t tị ồ ộ ố ế ương Cp, ta được đường cong mô t s bi n đ iả ự ế ổ
Cp theo th i gian t.ờ
Trang 5Đường cong cho ta nh n xét v li u thu c dùng, li u đó có đ đ có tácậ ề ề ố ề ủ ể
d ng đi u tr hay không, thu c tác d ng kéo dài đụ ề ị ố ụ ược bao lâu, có tác d ng đ cụ ộ không
Di n tích dệ ướ ười đ ng cong AUC cho bi t lế ượng thu c đố ược h p thu vàoấ
tu n hoàn chung. AUC có th ph thu c vào d ng bào ch , vào tầ ể ụ ộ ạ ế ương tác thu c vàố các nh hả ưởng khác
4.2. Sinh kh d ng, F ả ụ
Sinh kh d ng đả ụ ược xét trên hai m t:ặ
* V m t đ nh lề ặ ị ượng, ta phân bi t:ệ
Sinh kh d ng tuy t đ i: So sánh AUC c a d ng dùng (Ví d : U ng v iả ụ ệ ố ủ ạ ụ ố ớ AUC c a đủ ường tiêm tĩnh m ch (cùng li u)ạ ề
F = AUCu ng ố
AUCtm
Sinh kh d ng tả ụ ương đ i: So sánh hai d ng thu c, d ng th đ i chi u v iố ạ ố ạ ử ố ế ớ
d ng chu n so sánh.ạ ẩ
F' = AUCthử
AUCchu n ẩ
F hay F' l n: H p th t t vào máuớ ấ ụ ố
* V m t t c đ :ề ặ ố ộ
Pic xu t hi n s m (Tấ ệ ớ max nh ) và có đ nh cao (Cỏ ỉ max l n) ch ng t thu c đớ ứ ỏ ố ượ c
h p th nhanh.ấ ụ
S thay đ i cách bào ch có th làm tăng F, F': Năm 1967, Úc vi c thay táự ổ ế ể ở ệ
dược calci sulfat b ng lactose trong nang phenytoin đã gây nên d u hi u quá li u ằ ấ ệ ề ở nhi u b nh nhân đ ng kinh.ề ệ ộ
Trang 6S thay đ i c u trúc hoá h c cũng có th làm thay đ i F, F': Ampiciline có Fự ổ ấ ọ ể ổ
= 50%, Amoxyline có F = 95% (có nhóm OH)
Chú ý: F nh không luôn có nghĩa là hi u qu đi u tr kém, ví d nhỏ ệ ả ề ị ụ ư Propanolon có F = 30%
4.3. Th tích phân b , Vd ể ố
* Đ nh nghĩa: ị
Vd = A = T ng lổ ượng thu c trong c thố ơ ể
Cp N ng đ thu c trong huy tồ ộ ố ế
tương
Vd là th tích bi u ki n, mà trong đó toàn b lể ể ế ộ ượng thu c A ph i phân bố ả ố vào đ có n ng đ thu c b ng v i Cp. Đ n v đo c a Vd là lít hay lít/kg th tr ng.ể ồ ộ ố ằ ớ ơ ị ủ ể ọ
Vd = Vp + Vt f
ft Trong đó: Vp, Vt là th tích huy t tể ế ương và th tích ngoài huy t tể ế ương
(nước, mô), f là ph n thu c t do trong huy t tầ ố ự ế ương, ft là ph n thu c t do trong ầ ố ự các mô
Vd nh nh t là Vd = Vp (kho ng 3 lít hay 0,04 lít/kg)ỏ ấ ả
Vd có th r t l n, không h n chể ấ ớ ạ ế
Vd l n khi f> ft: Thu c ch y u n m trong các mô ho c m t s mô ớ ố ủ ế ằ ặ ộ ố
Vd nh khi f < ft: Thu c g n nhi u v i Protein huy t tỏ ố ắ ề ớ ế ương, Vd 345 lít Khi f = ft thì Vd th tích d ch c a c th ể ị ủ ơ ể
Trang 7Ta có th d a vào Vd đ tính lể ự ể ượng thu c A c n đ a vào đ đ t đ n n ng ố ầ ư ể ạ ế ồ
đ thu c Cp mong mu n.ộ ố ố
4.4. Đ thanh th i, Cl ộ ả
Clt = k
Cp Trong đó: k là h ng s t c đ ph i tr , Clằ ố ố ộ ả ừ t có đ n v đo là lít/phút ho c ơ ị ặ lít/phút.kg
Đ thanh th i toàn ph n Clộ ả ầ t là t ng c a đ thanh th i qua th n Clổ ủ ộ ả ậ r và đ ộ thanh th i không qua th n (Clả ậ nr): Clt = Clr + Clnr
Clnr thường là đ thanh th i qua gan, m t (ch y u là qua chuy n hoá).ộ ả ậ ủ ế ể Khi lượng thu c v a ph i thì Clố ừ ả t thường n đ nh, khi lổ ị ượng thu c l n thì Clố ớ t
có th thay đ i.ể ổ
Clt thường được cho s n trong các tài li u, ví d Clẵ ệ ụ t c a cephalexin là ủ
0,3lít/phút
Y nghĩa c a Cl ủ t : Clt là đ i lạ ượng đo s đào th i toàn b thu c không phân ự ả ộ ố
bi t con đệ ường ho c ki u đào th i (bài xu t hay chuy n hoá).ặ ể ả ấ ể
Clt chính là th tích huy t tể ế ương được lo i h t thu c trong m t đ n v th i ạ ế ố ộ ơ ị ờ gian
4.5. Th i gian bán th i, t ờ ả 1/2
Th i gian bán th i và th i gian c n thi t đ n ng đ thu c trong huy t ờ ả ờ ầ ế ể ồ ộ ố ế
tương gi m đi còn m t n a, xác đ nh b ng công th c:ả ộ ử ị ằ ứ
t1/2 = 0,693
k Trong đó: k là h ng s t c đ th i trằ ố ố ộ ả ừ
Trang 85. XÁC Đ NH CÁC THÔNG S DỊ Ố ƯỢ C Đ NG H C TRONG HUY T T Ộ Ọ Ế ƯƠ NG.
Các b ướ c ti n hành: ế
* V đẽ ường bi u di n Cp theo tể ễ
* Tính AUC
* Tính F hay F'
* V đẽ ường bi u di n logarit Cp theo tể ễ
* Xác đ nh tr c ti p tị ự ế 1/2 trên đường cong log Cp theo t
* Tính k d a vào tự 1/2
* Tính Clt = F. A
AUC Trong đó: A là li u đ thu c đã s d ng ề ộ ố ử ụ
* Tính Vd = t1/2 x Clt
0,693