Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của 6 bệnh nhân Mucopolysaccharidosis týp VI

Mục tiêu nghiên cứu của bài viết nhằm mô tả đặc điểm lâm sàng, định lượng glycosaminoglycan toàn phần trong nước tiểu, hoạt độ enzym trong máu cho 6 bệnh nhi mucopolysaccharidosis VI (MPS VI) tại Bệnh viện Nhi Tư.

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG CỦA

6 BỆNH NHÂN MUCOPOLYSACCHARIDOSIS TÝP VI

Lê Thị Thúy Hằng*; Vũ Chí Dũng**; Cấn Thị Bích Ngọc** Nguyễn Thị Yến***; Trịnh Thanh Hùng****

TÓM TẮT

Mục tiêu: mô tả đặc điểm lâm sàng, định lượng glycosaminoglycan toàn phần trong nước

tiểu, hoạt độ enzym trong máu cho 6 bệnh nhi mucopolysaccharidosis VI (MPS VI) tại Bệnh

viện Nhi TƯ Đối tượng và phương pháp: 6 bệnh nhân (BN) MPS VI được chẩn đoán dựa trên phân tích các dữ liệu lâm sàng và hoạt độ enzym Kết quả: tuổi chẩn đoán trung bình 3,73 ±

3,48; 6/6 ca có bộ mặt thô; cứng khớp, biến dạng xương, bụng to bè có thoát vị rốn, hay bị viêm đường hô hấp 4/6 ca; lùn, đục giác mạc, tổn thương tim bẩm sinh và chèn ép tủy sống 3/6 ca; rậm lông, nhiều mảng xanh tím ở lưng mông, chậm phát triển tinh thần, nghe kém 2/6 ca;

gan to, thoát vị bẹn 1/6 ca Kết luận: đo glycosaminoglycans nước tiểu, hoạt độ enzym trong

máu sẽ giúp phát hiện bệnh sớm, tiên lượng mức độ nặng của bệnh, lựa chọn phương pháp điều trị thích hợp, cải thiện chất lượng cuộc sống cho BN

* Từ khóa: Mucopolysaccharidosis (MPS); Glycosaminoglycans (GAGs); Bệnh nhi; Đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng

Research on Clinical, Subclinical Characteristics of 6 Patients Affected with Mucopolysaccharidosis Type VI

Summary

Objectives: To describe clinical characteristics and to identify GAGs in urine, enzyme activities on 6 patients with MPS VI Subjects and methods: 6 cases with MPS VI are classified based on the analysis of clinical data and enzyme activity at the National Hospital of Pediatrics Results: Mean age of diagnosis was 3.73 ± 3.48 years The clinical symptoms included: coarsened facial features 6/6 patients; joint stiffness, bone deformation, umbilical hernia, restrictive and obstructive airway disease 4/6 patients; growth retardation, cloudy cornea, valvular heart disease and spinal cord compression 3/6 patients; hirsutism, mental retardation, and hearing loss 2/6 patients; hepatomegaly and inguinal hernia 1/6; elevated GAGs levels in their urine, low ARSB activity in leukocytes Conclusions: clinical analysis, GAGs in urine and enzyme activity measurements can help classify types of MPS Based on this classification, proper treatment will be established

* Key words: Mucopolysaccharidose; Glycosaminoglycans; Pediatric patients; Clinical, subclinical characteristics

* Bệnh viện Quân y 103

** Bệnh viện Nhi Trung ương

*** Đại học Y Hà Nội

**** Bộ Khoa học Công nghệ

Người phản hồi (Corresponding): Lê Thị Thúy Hằng (hangv103@gmail.com)

Ngày nhận bài: 08/08/2016; Ngày phản biện đánh giá bài báo: 20/09/2016

Ngày bài báo được đăng: 26/09/2016

ĐẶT VẤN ĐỀ

Mucopolysaccharidosis VI (MPS VI)

hoặc hội chứng Maroteaux - Lamy là một

bệnh di truyền gen lặn trên nhiễm sắc

thể thường, do thiếu hụt enzym N

acetylgalactosamine 4 sulfatase

(arylsulfatase B, ARSB) của lysosome,

đây là yếu tố cần thiết để giáng hóa

dermatan sulfate và chondroietin sulfate

Thiếu hụt enzym này làm cho GAGs

không thể chuyển hóa tích lũy dần ở các

tổ chức khác nhau trong cơ thể Tỷ lệ

mắc dao động từ 0,05 - 0,43/100.000 trẻ

sơ sinh [1, 2] Bệnh gây tổn thương đa cơ

quan: chậm phát triển thể chất (lùn), bộ

mặt thô dần (nổi bật là trán dô, gờ xương

trên hốc mắt nổi rõ, mũi tẹt, sống mũi gãy,

cánh mũi to, môi dày, lưỡi to), cong vẹo

cột sống, xẹp các đốt sống, chèn ép tủy

sống, biến dạng lồng ngực, cứng khớp

gây hạn chế vận động, đục giác mạc,

thường có tổn thương van tim, nghe kém,

da có nhiều mảng sắc tố, lông tóc rậm,

hay mắc các bệnh đường hô hấp, có thể

gan to, thoát vị rốn hay bẹn, các bất thường

về răng và lợi, ít bị chậm phát triển tinh

thần Ở mức độ nặng, bệnh thường khởi

phát sớm trước 2 tuổi, tổn thương nhiều

cơ quan, tiến triển nhanh Mức độ trung

bình: khởi phát ở giai đoạn tuổi thiếu

niên, tổn thương ít cơ quan, tiến triển

chậm Mức độ nhẹ: khởi phát sau 20 tuổi,

tổn thương ít cơ quan, tiến triển chậm, ít

ảnh hưởng đến vận động Theo các

nghiên cứu, giá trị GAGs nước tiểu có liên

quan đến mức độ nặng của bệnh [1, 3]

Tại Việt Nam, việc phát hiện và chẩn

đoán bệnh còn muộn do chưa sàng lọc

trước sinh hay sơ sinh, việc điều trị bệnh

còn là vấn đề nan giải Xuất phát từ

những yêu cầu thực tế trên, chúng tôi tiến hành nghiên cứu này với những mục tiêu:

Mô tả đặc điểm lâm sàng, định lượng glycosaminoglycans toàn phần trong nước tiểu, hoạt độ enzym trong máu của bệnh nhi MPS VI

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP

NGHIÊN CỨU

1 Đối tượng nghiên cứu

6 BN được chẩn đoán MPS VI tại Khoa Nội tiết, Bệnh viện Nhi Trung ương

từ tháng 11 - 2011 đến 5 - 2015 Lựa chọn BN dựa vào tiêu chuẩn của Albano

và CS (2000) [4] gồm:

- Tiêu chuẩn lâm sàng: chậm phát triển thể chất (đo cân nặng và chiều cao), rối loạn phát triển hình thái (bộ mặt thô, rậm lông, mảng sắc tố ở da, biến dạng xương khớp, cứng khớp, có thể thoát vị rốn hoặc thoát vị bẹn), đục giác mạc (khám mắt), gan, lách có thể to, có thể giảm thính lực (khám chuyên khoa tai mũi họng), có thể

có bệnh lý van tim, suy tim (siêu âm tim), chậm phát triển tinh thần (đánh giá dựa vào đo IQ hoặc DQ)

- Tiêu chuẩn xét nghiệm: GAG toàn phần trong nước tiểu tăng, hoạt độ enzym arylsulfatase B trong máu giảm Kết quả được đối chiếu với giá trị tham chiếu của labo

2 Phương pháp nghiên cứu

Mô tả cắt ngang, cỡ mẫu thuận tiện

BN được thăm khám lâm sàng, khai thác phả hệ gia đình, làm xét nghiệm đánh giá chức năng các cơ quan tại Bệnh viện Nhi Trung ương, định lượng GAGs nước tiểu và hoạt độ enzym tại Labo Nghiên cứu về bệnh lysosom của khu vực châu Á, Bệnh viện Trường Đại học Quốc gia Đài Loan

BN được lấy 10 ml nước tiểu tươi, bảo

quản bằng gel lạnh và phân tích GAGs

trong vòng 3 ngày Tiến hành định lượng

GAGs trong nước tiểu theo phương pháp

dimethyl-methylene blue (DMB) binding

assay sử dụng BlyscanTM Sulfated

Glycosaminoglycan Assay Kit từ Biocolor

Ltd (www.biocolor.co.uk) Đo lượng DMB

gắn với sulfated glycosaminoglycan bằng

quang phổ trắc quang ở bước sóng 656

nm Tính nồng độ GAGs theo đơn vị mg

GAGs/g creatinin [5]

Bảo quản bệnh phẩm 10 ml máu chống đông bằng K3-EDTA bằng gel lạnh, ly tâm tách bạch cầu, ủ với cơ chất đặc hiệu theo quy trình và đọc kết quả trên máy quang phổ kế huỳnh quang Shimadzu RF-1501 [6]

Đề tài được sự chấp thuận của Hội đồng Y đức, Bệnh viện Nhi Trung ương (ngày chấp thuận 21 - 2 - 2012), được sự đồng ý của cha mẹ BN, đảm bảo tính bí mật cho đối tượng nghiên cứu

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN

Nghiên cứu của chúng tôi có 6 BN MPS VI, MPS VI là bệnh di truyền lặn liên kết nhiễm sắc thể thường nên tỷ lệ gặp ở nam và nữ ngang nhau Ở nghiên cứu này, tỷ lệ nam/nữ là 1/1 Tuổi xuất hiện triệu chứng đầu tiên trung bình 1 ± 1, tuổi chẩn đoán trung bình 3,73 ± 3,48

Bảng 1: Tuổi xuất hiện triệu chứng đầu tiên và tuổi chẩn đoán của BN

Tuổi xuất hiện triệu

4/6 BN có thời gian từ khi xuất hiện

triệu chứng đầu tiên đến khi được chẩn

đoán bệnh khá dài, trong đó 2 BN được

chẩn đoán khá muộn sau 6 tuổi, 2 BN sau

3 tuổi, 2 BN được chẩn đoán sớm trước 6

tháng, trong đó 1 BN được sàng lọc do đã

có chị gái bị bệnh Nghiên cứu của Sung

Yoon Cho và CS, tuổi chẩn đoán trung

bình 3 tuổi 4 tháng [2] Nghiên cứu của

Marion và CS: tuổi chẩn đoán của 12 BN

là 5,45 ± 4,75 [7] Theo Piranit Nik

Kantaputra và CS, tuổi chẩn đoán của 17

BN là 9,125 ± 8,625 [8]

* Triệu chứng đầu tiên của BN MPS VI:

Chậm nói: 1 BN; mặt thô: 1 BN; rậm lông: 1 BN; cứng khớp: 3 BN

* Các triệu chứng lâm sàng:

Bộ mặt thô: 6/6 BN; đục giác mạc: 3/6 BN; biến dạng xương: 4/6 BN; tổn thương van tim: 3/6 BN; cứng khớp: 4/6 BN; rậm lông: 2/6 BN; hay mắc bệnh hô hấp: 4/6 BN; mảng sắc tố trên da: 2/6 BN; bụng to bè: 4/6 BN; chậm phát triển tinh thần: 2/6 BN; thoát vị rốn: 4/6 BN; nghe kém: 2/6 BN; lùn: 3/6 BN; gan to: 1/6 BN; chèn ép tủy sống: 3/6 BN; thoát vị bẹn: 1/6 BN

Hầu hết BN khi mới đẻ ra có hình dạng

bình thường, tuy nhiên ở 2 BN đến sớm

đã thấy có biểu hiện bộ mặt thô, triệu

chứng này gặp 6/6 BN MPS nhưng lại ít

được để ý đến Các triệu chứng khác rõ

nét dần từ 1 đến 3 tuổi Triệu chứng bộc

lộ sớm để người nhà lo lắng thường là

cứng khớp Triệu chứng bộ mặt thô (6/6

ca) tương tự kết quả của Azevedo (2004)

[8] và Piranit Nik Kantaputra (2014) [8, 9]

Triệu chứng biến dạng xương, cứng khớp

(4/6 ca) thấp hơn nghiên cứu của 2 tác

giả trên (> 90%), có thể do 2 BN này

được chẩn đoán sớm chưa đến giai đoạn

bộc lộ triệu chứng, đây là những triệu

chứng gợi ý chẩn đoán sớm Triệu chứng

bụng to bè có thoát vị rốn gặp 4/6 ca, của

Azevedo là 92,9%, Piranit 52,9% Triệu

chứng hay mắc các bệnh viêm đường hô

hấp (4/6 ca) cao hơn nhiều so với 2

nghiên cứu trên (28,6 - 35,3%), có thể do

bị ảnh hưởng bởi yếu tố môi trường Triệu chứng lùn, đục giác mạc và có tổn thương van tim ở 2 nghiên cứu trên cũng chiếm tỷ lệ khả cao (> 80%), đây cũng là những triệu chứng gợi ý chẩn đoán sớm Triệu chứng chèn ép tủy sống (3/6 ca) cao hơn nghiên cứu của Piranit (29,4%) [8], triệu chứng này góp phần làm hạn chế vận động nhanh dẫn đến tàn phế Triệu chứng rậm lông, mảng sắc tố trên

da, chậm phát triển tinh thần và nghe kém 2/6 ca Azevedo và Pirapic gặp > 90% BN

có biểu hiện rậm lông, 40 - 50% BN có triệu chứng nghe kém, khoảng 6% có biểu hiện chậm phát triển tinh thần Triệu chứng gan to và thoát vị bẹn thấp hơn so với kết quả nghiên cứu của Azevendo và Pirapic (khoảng 40%) [8, 9]

Bảng 2: GAGs trong nước tiểu và hoạt độ enzym

Đặc điểm cận lâm sàng và

thể lâm sàng

BN

Arylsulfatase B (92,3 ± 49,6 nmol/mg

Trong nước tiểu, lượng GAGs của BN

không chuyển hoá được bị ứ đọng khá

cao và hoạt động enzym trong máu BN

giảm nhiều Marion và Piranit nhận xét

những BN có mức GAGs cao hơn có tiên

lượng bệnh xấu hơn [7, 8] Hoạt độ

enzym arylsulfatase trong bạch cầu hạt

giảm nhiều

Ở Việt Nam BN MPS VI, cũng như BN

MPS khác thường được phát hiện muộn

và chẩn đoán muộn, do đó điều trị ít hiệu

quả, BN phải chịu nhiều di chứng nặng Nghiên cứu của chúng tôi gợi ý cho bác

sỹ dựa vào triệu chứng xuất hiện sớm như bộ mặt thô, cứng khớp đi kèm với triệu chứng: biến dạng xương (thường là cột sống hay lồng ngực), bụng to bè có thoát vị rốn hoặc bẹn, lùn, đục giác mạc, tổn thương van tim, chậm phát triển tâm thần, nghe kém, có thể gan to để phát hiện bệnh Tiến hành xét nghiệm kiểm tra chức năng các cơ quan, xét nghiệm GAGs nước tiểu, đo hoạt độ enzym trong

máu, phát hiện đột biến gen cho từng BN

để phục vụ quá trình điều trị và tư vấn di

truyền cho gia đình BN

KẾT LUẬN

Nghiên cứu trên 6 BN MPSVI, chúng

tôi nhận thấy: tuổi phát hiện bệnh thường

muộn (sau 3 tuổi) Cứng khớp là triệu

chứng thường được các gia đình phát

hiện để đưa con đi khám 6/6 BN có bộ

mặt thô Triệu chứng biến dạng xương

4/5 BN, cứng khớp, bụng to bè có thoát vị

rốn, hay mắc các bệnh viêm đường hô

hấp 3/6 BN chậm phát triển chiều cao,

đục giác mạc, tổn thương van tim, chèn

ép đốt sống cổ Biểu hiện rậm lông, nghe

kém và chậm phát triển tinh thần gặp 2/6

BN 1/6 BN có biểu hiện gan to và thoát vị

bẹn GAGs nước tiểu tăng cao, hoạt độ

enzym trong bạch cầu hạt giảm phù hợp

thể bệnh

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1 Vassili Valayannopoulos, Helen Nicely

et al Mucopolysaccharidosis VI Orphanet Journal

of Rare diseases.2010, 5, p.5

2 Sung Yoon Cho, Young Bae Sohn et al

An overview of Korean patients with

Mucopolysaccharidosis and collaboratin

through the Asia Pacifie MPS Network

Intractable & Rare Diseases Research 2014,

3 (3), pp.79-86

3 Wei-Dong Jin, Christine E Jackson et al

Mucopolysaccharidosis type VI: Identification

of three mutations in the arylsulfatase B gene

of patients with the severe and mild phenotypes provides molecular evidence for genetic heterogeneity Am J Hum Genet

1992, 50, pp.795-800

4 Albano LMJ, Sugayama SMMS, Bertola

RD et al Clinical and laboratorial study of 19

cases of mucopolysaccharidoses Revista do Hospital das Clinicas 2000, 55 (6), pp.213-218

5 De Jong JG, Wevers RA, Laarakkers C

et al Dimethylmethylene blue-based

spectrophotometry of glycosaminoglycans in untreated urine: a rapid screening procedure for mucopolysaccharidoses Clin Chem; Available: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2503262 PMID: 2503262 1989, 35, pp.1472-1477

6 Wenger DA, Williams C et al Screening

for lysosomal disorders In: Hommes FA Techniques in diagnostic human biochemical genetics A laboratory manual Wiley-Liss, New York 1991, pp.58-617

7 Marion M Brands, Marlanne Hoogeveen- Westerveld et al Mucopolysaccharidosis type

VI phenotypes-genotypes and antibody response

to galsulfase Orphanet Journal of Rare Diseases

2013, 8, p.51

8 Piranit Nik Kantaputra, Hulya Kayserili et

al Clinical manifestations of 17 patients affected

with mucopolysaccharidosis type VI and eight novel ARSB mutations American Journal of Medical Genetics Part A DOI 10,1002/ajmg

36489

9 Azevedo AC, Schwartz IV et al Clinical

and biochemical study of 28 patients with mucopolysaccharidosis type VI Clin Genet

2004, 66, pp.208-213