Mục tiêu nghiên cứu của bài viết này nhằm xây dựng quy trình bào chế pellet nhân lansoprazol bằng phương pháp bồi dần ở quy mô phòng thí nghiệm sử dụng thiết bị bao tầng sôi. Mời các bạn cùng tham khảo nội dung chi tiết của tài liệu.
Trang 113
NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ PELLET LANSOPRAZOL BẰNG PHƯƠNG PHÁP BỒI DẦN SỬ DỤNG THIẾT BỊ BAO TẦNG SÔI
Lương Quang Anh*; Nguyễn Đăng Hoà**; Nguyễn Ngọc Chiến** TÓM TẮT
Nghiên cứu đã xây dựng được quy trình bào chế pellet nhân lansoprazol bằng phương pháp bồi dần ở quy mô phòng thí nghiệm sử dụng thiết bị bao tầng sôi Nghiên cứu khảo sát ảnh hưởng của tá dược dính, tá dược kiềm và tá dược trợ tan tới hiệu suất bào chế, độ ổn định và khả năng hòa tan dược chất trong môi trường đệm phosphat pH 6,8 Pellet nhân lansoprazol đạt độ ổn định sau 8 tuần ở điều kiện thực và lão hoá cấp tốc
* Từ khoá: Pellet; Lansoprazol; Phương pháp bồi dần; Thiết bị bao tầng sôi
FORMULATION OF CORE PELLETS CONTAINING LANSOPRAZOLE
BY LAYERING METHOD USING FLUIDIZED BED COATER SUMMARY
By using a method of layering, the core pellets containing lansoprazole were prepared in laboratory The fluidized bed coater was used In this study, the influences of binders, inorganic basic salts, solubilizing agents on the productivity of pellets, stability and dissolution of lansoprazole from pellets in phosphate buffer of pH 6.8 were evaluated The core pellets
* Key words: Pellet; Lansoprazole; Layering method; Fluidized bed coater
ĐẶT VẤN ĐỀ
Pellet là những hạt nhỏ hình cầu nên
dễ dàng đi qua môn vị để xuống ruột non
đều đặn, đó là vị trí lý tưởng cho hấp thu
đa phần dược chất Pellet có diện tích
tiếp xúc với bề mặt hấp thu lớn nên đảm
bảo thuốc có sinh khả dụng cao và ổn định
[1, 5, 6] Lansoprazol (LPZ) là chất thuộc
nhóm ức chế bơm proton, có sinh khả
dụng > 80%, nhưng có nhược điểm là độ
tan rất thấp và kém ổn định dưới ảnh
hưởng của nhiệt độ, độ ẩm, ánh sáng,
bị phân hủy rất nhanh trong môi trường axít [4]
Hiện nay, các biệt dược chứa LPZ trên thị trường được bào chế ở dạng viên nang cứng chứa pellet bao tan ở ruột đều phải nhập ngoại Vì vậy, việc xây dựng quy trình bào chế pellet nhân LPZ để sản xuất trong nước rất cần thiết Trong quá trình bào chế, việc bào chế pellet nhân có vai trò rất quan trọng, ảnh hưởng đến chất lượng của chế phẩm từ độ ổn định,
* Viện Bỏng Lê Hữu Trác
** Trường Đại học Dược Hà Nội
Người phản hồi (Corresponding): Lương Quang Anh (luongquanganh@yahoo.com)
Ngày nhận bài: 24/01/2014; Ngày phản biện đánh giá bài báo: 20/02/2014
Ngày bài báo được đăng: 25/02/2014
Trang 214
độ hòa tan dược chất đến thông số kỹ
thuật trong các giai đoạn bào chế tiếp
theo Ở nghiên cứu trước, chúng tôi đã
bào chế pellet nhân chứa LPZ bằng
phương pháp đùn tạo cầu [2] Trong
nghiên cứu này, chúng tôi ứng dụng
phương pháp bồi dần sử dụng thiết bị
bao tầng sôi để bào chế pellet nhân LPZ
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP
NGHIÊN CỨU
1 Nguyên liệu và trang thiết bị
* Nguyên liệu: LPZ đạt tiêu chuẩn
Dược điển Mỹ (USP 33), hydroxypropyl
methylcellulose E15 (HPMC), polyvinyl
pyrolidon K30 (PVP), polyvinyl alcol (PVA),
dinatri hydrophosphat (Na2HPO4), trinatri
phosphat (Na3PO4), magnesi carbonat
(MgCO3), natri carbonat (Na2CO3), natri
lauryl sulfat (NaLS), labrasol, cremophor,
lutrol, talc, pellet trơ (kích thước 710 -
850 μm) đạt tiêu chuẩn dược dụng Các
dung môi, hoá chất khác đạt tiêu chuẩn
phân tích
* Trang thiết bị: hệ thống bao tầng sôi
Diosna ( ức), máy đo quang phổ UV -
VIS Hitachi U-1900 (Nhật), máy sắc ký
lỏng hiệu năng cao Shimadzu MQ220
(Nhật), hệ thống thử nghiệm hoà tan
Erweka DT600 ( ức), máy khuấy từ IKA
RH (Mỹ), bơm nhu động Watson Marlow
323 (Anh) và các thiết bị thí nghiệm khác
2 Phương pháp nghiên cứu
- Bào chế pellet LPZ bằng phương
pháp bồi dần pellet trơ, sử dụng thiết bị
tầng sôi Diosna với các thông số kỹ thuật
như sau: nhiệt độ khí vào 50oC, độ mở
của cửa gió (Fan) 90%, tốc độ phun dịch
4,8 - 6,6 ml/phút, áp suất khí phun 1,5 -
2,0 bar, áp suất rũ 1,0 bar và đường kính vòi phun 1,2 mm
- Hiệu suất bào chế pellet bằng phương pháp bồi dần được tính theo công thức:
a x M
H (%) = x 100%
m Trong đó H: Hiệu suất bào chế pellet (%); a: Hàm lượng dược chất trong pellet (%) M: Khối lượng pellet thu được; m: Khối lượng dược chất ban đầu (g)
- ịnh lượng LPZ trong pellet theo 2 phương pháp:
Phương pháp đo quang phổ tử ngoại (áp dụng cho pellet mới bào chế): bước sóng 283 nm, dung môi methanol, so sánh với mẫu chuẩn có nồng độ khoảng
10 µg/ml
Phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao (áp dụng cho pellet theo dõi độ ổn định): cột Supelco Discovery C18 (15 cm
x 4,6 mm; 5 µm), detector PDA 285 nm, tốc độ dòng 1,0 ml/phút, thể tích tiêm 20 µl Pha động là hỗn hợp acetonitril - nước - triethylamin (600:400:2,5) iều chỉnh pH 7,0 bằng axít phosphoric Mẫu chuẩn có nồng độ LPZ khoảng 0,12 mg/ml
- ánh giá khả năng hòa tan dược chất từ pellet: thiết bị cánh khuấy, tốc độ quay 75 vòng/phút Môi trường thử: 900
ml dung dịch đệm phosphat pH 6,8, nhiệt
độ 37 ± 0,50C Thời gian thử: 60 phút Mỗi cốc chứa lượng pellet tương ứng với khoảng 30 mg lansoprazol o mật độ quang ở bước sóng 283 nm có so sánh với mẫu chuẩn (n = 3)
- ánh giá độ ổn định của pellet ở điều kiện thực (nhiệt độ 20 - 350C, độ ẩm 40 - 85%) và điều kiện lão hoá cấp tốc (nhiệt
độ 40 2oC, độ ẩm 75 5%) theo một số
Trang 315
chỉ tiêu: hình thức, độ ẩm, hàm lượng và
độ hòa tan dược chất từ pellet so với thời
điểm ban đầu
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN
1 Kết quả khảo sát ảnh hưởng của tá dược dính tới quá trình bào chế và khả
năng hòa tan LPZ
Bảng 1: Ảnh hưởng của tá dược dính HPMC, PVP, PVA đến hiệu suất và khả năng
hòa tan LPZ
Tỷ lệ (%) LPZ hòa tan
Khi sử dụng PVP, quá trình bồi gặp
khó khăn, hiệu suất bào chế thấp và độ
hòa tan dược chất thấp nhất CT dùng
HPMC cho hiệu suất cao nhất (89,96%),
quá trình bồi thuận lợi, nhưng độ hòa tan
LPZ chỉ đạt 71,42% CT dùng PVA cho
hiệu suất bồi dần cao hơn so với CT dùng
PVP và thấp hơn CT dùng HPMC (86,29
so với 89,96%) Tuy nhiên, độ hòa tan
LPZ đạt cao nhất (76,03%), đồng thời quá
trình bồi cũng gặp nhiều khó khăn Nhằm
nâng cao hiệu suất bào chế, độ hòa tan của LPZ và đảm bảo sự ổn định của quá trình bồi, tiến hành phối hợp HPMC và PVA làm tá dược dính ộ hòa tan dược chất từ CT4 (HPMC:PVA = 7:3) tăng > 80%, nhưng hiệu suất bồi giảm (79,56%)
CT5 (HPMC:PVA = 8:2) cho hiệu suất bồi dần đạt > 90% và LPZ hòa tan được 76,93% Do vậy, tỷ lệ HPMC:PVA = 8:2 được lựa chọn cho các nghiên cứu tiếp theo
Bảng 2: Ảnh hưởng của tỷ lệ tá dược dính đến hiệu suất và khả năng hòa tan LPZ
Trang 48
Khi tỷ lệ tá dược dính so với dược chất
tăng từ 1:1 đến 2:1, độ nhớt của dịch bồi
dần tăng, gây khó khăn cho quá trình bào
chế và làm giảm hiệu suất bồi Hơn nữa,
độ hòa tan LPZ không thay đổi rõ rệt
(so sánh CT 5, 6 và 7), chỉ đạt < 80 %
Nhưng khi giảm tỷ lệ tá dược dính: LPZ
xuống còn 0,75:1 và 0,5:1, hiệu suất bồi
giảm nhưng vẫn đạt gần 90%, LPZ hòa
tan tăng lên đáng kể (> 80 %) Tỷ lệ tá
dược dính: LPZ = 0,5:1 (CT 9) được lựa
chọn cho các nghiên cứu tiếp theo
2 Ảnh hưởng của tá dược kiềm tới
độ ổn định và khả năng hòa tan LPZ
0
20
40
60
80
100
120
Biểu đồ 1: ộ ổn định và khả năng hòa
tan LPZ sau 2 tuần lão hóa cấp tốc với
các tá dược kiềm khác nhau
0 20 40 60 80 100 120
% còn lại % giải phóng ở đệm phosphat pH 6.8
Biểu đồ 2: ộ ổn định và khả năng hòa
tan LPZ sau 2 tuần lão hóa cấp tốc với tỷ
lệ Na2HPO4 thay đổi từ 1 - 5%
Theo Badawy và CS [3], tá dược kiềm tạo vi môi trường để làm tăng độ hoà tan của dược chất ít tan và làm tăng độ ổn định của dược chất bền với pH cao Trong nghiên cứu này, các tá dược kiềm khác nhau được sử dụng nhằm tăng độ
ổn định của LPZ Với các loại tá dược kiềm khác nhau, độ ổn định và độ hòa tan LPZ từ pellet khác nhau Sau 2 tuần lão hóa cấp tốc, CT chứa Na2HPO4 có độ hòa tan LPZ cao nhất (84,31%), đồng thời
% LPZ còn lại đạt tỷ lệ cao (94,78%) Khi tăng tỷ lệ Na2HPO4, độ hòa tan LPZ thay đổi không đáng kể, đều đạt > 80%, tuy nhiên độ ổn định của pellet LPZ tăng
rõ rệt, đạt cao nhất ở tỷ lệ Na2HPO4 là 5% trong công thức (% LPZ còn lại sau
2 tuần lão hóa cấp tốc 99,90%) Na2HPO4
Trang 517
0 20 40 60 80 100
0' 5' 10' 15' 22' 30' 45' 60'
Thời gian (phút)
8 tuần điều kiện lão hóa
8 tuần điều kiện thực
với tỷ lệ 5% được lựa chọn cho nghiên
cứu tiếp theo
3 Ảnh hưởng của tá dược trợ tan
tới khả năng giải phóng LPZ
0
20
40
60
80
100
0' 5' 10' 15' 22' 30' 45' 60'
Thời gian (phút)
NaLS Lutrol Labrasol Cremophor
trợ tan khác nhau (5 % so với LPZ)
0
20
40
60
80
100
Thời gian (phút)
7,5 %
10 %
thay đổi (so với LPZ)
Với các tá dược trợ tan khác nhau, độ
hòa tan LPZ từ CT chứa lutrol cao nhất
(86,01%) Do lutrol là tá dược hút ẩm rất
thấp và ổn định trong các dạng bào chế
nên được lựa chọn cho nghiên cứu khảo
sát tiếp Với tỷ lệ lutrol trong CT pellet
là 7,5% và 10% so với LPZ, độ hòa tan
LPZ tương đương (khoảng 90%) (h×nh 2)
Vì vậy, lutrol với tỷ lệ 7,5% so với LPZ được sử dụng làm tá dược trợ tan trong công thức bào chế
Từ kết quả nghiên cứu trên, công thức
có các thành phần sau được lựa chọn để bào chế pellet nhân chứa LPZ: lansoprazol, HPMC, PVA, dinatri hydrophosphat, lutrol, talc Các thành phần trên được hòa tan
và phân tán trong dung môi thích hợp Sau đó, bồi dần pellet trơ bằng thiết bị bao tầng sôi
4 Kết quả theo dõi độ ổn định của pellet nhân chứa LPZ
Pellet nhân chứa lansoprazol được theo dõi ở điều kiện thực và lão hóa cấp tốc trong 8 tuần Sau khoảng thời gian trên, pellet vẫn ổn định về hình thức (cầu, đều),
độ ẩm (< 5%), hàm lượng và khả năng giải phóng dược chất
pellet theo dõi độ ổn định
Trang 618
KẾT LUẬN
Nghiên cứu đã bào chế thành công
pellet nhân chứa lansoprazol bằng phương
pháp bồi dần, sử dụng thiết bị tầng sôi với
tá dược dính là hỗn hợp HPMC:PVA (8:2),
tá dược kiềm là dinatri hydrophosphat,
tá dược trợ tan lutrol Pellet bào chế ổn
định sau 8 tuần bảo quản ở điều kiện thực
và lão hóa cấp tốc
TÀI LIỆU THAM KHẢ TÀI LIỆU THAM
KHẢO
1 Bộ môn Bào chế Một số chuyên đề về
bào chế hiện đại Tài liệu đào tạo sau đại học Trường ại học Dược Hà Nội, 2005
Nguyễn Đăng Hòa Nghiên cứu bào chế
lansoprazol dạng pellet bằng phương pháp đùn tạo cầu Tạp chí Y - Dược học Quân sự
2013, 6, tr.15-19
3 Badawy S.F et al Microenvironmental pH
modulation in solid dosage forms J Pharm Sci
2007, 96 (5), pp.948-959
4 Horn J.R et al Similarities and differences
among delayed release proton-pump inhibitor formulations Aliment Pharmacol Ther 2005,
22, pp.20-24
5 Pachabhai D et al Formulation and
evaluation of lansoprazole enteric coated pellets Int J Pharm World Res 2012, 3 (2), pp.1-19
6 Rahman M.A et al Recent advances in
pelletization technique for oral drug delivery: a review Current Drug Dev 2009, 6 (1), pp.122-129.
Trang 719