Đề tài này được thực hiện nhằm đánh giá hiệu quả của một bài thuốc thảo dược trên sự CĐHT HBeAg và giảm nồng độ HBV-DNA của bệnh nhân viêm gan B mạn tính (VGBMT). Mời các bạn cùng tham khảo bài viết để nắm rõ nội dung chi tiết của đề tài nghiên cứu này.
Trang 1HIỆU QỦA CHUYỂN ĐỔI HUYẾT THANH HBeAg VÀ GIẢM NỒNG ĐỘ
HBV-DNA CỦA CAO NƯỚC “HÒANG KỲ- DIỆP HẠ CHÂU”
TRÊN BỆNH NHÂN VIÊM GAN VIRÚT B MẠN TÍNH
Ngô Anh Dũng*, Phan Quan Chí Hiếu *
TÓM TẮT
Đặt vấn đề : Xơ gan, ung thư tế bào gan nguyên phát là những biến chứng thường gặp của nhiễm
HBV mạn tính Tỷ lệ mắc các biến chứng này có liên quan đến nồng độ của HBeAg và HBV – DNA Vì thế, điều trị lý tưởng đối với người nhiễm HBV mạn là chuyển đổi huyết thanh (CĐHT) HBeAg và giảm nồng độ virut viêm gan B Đề tài này được thực hiện nhằm đánh giá hiệu quả của một bài thuốc thảo dược
trên sự CĐHT HBeAg và giảm nồng độ HBV-DNA của bệnh nhân viêm gan B mạn tính (VGBMT)
Thiết kế nghiên cứu: nghiên cứu lâm sàng, mù đôi, có xắp xếp ngẫu nhiên
Phương pháp-phương tiện nghiên cứu: 85 bệnh nhân với chẩn đoán VGBMT được đưa vào 2 lô: lô
nghiên cứu dùng 30ml cao nước “Hoàng kỳ - Diệp hạ châu” (HK-DHC), lô chứng dùng 30ml cao nước
“Diệp hạ châu” (DHC) mỗi ngày, liên tục trong 114 tuần
Kết quả: Tỷ lệ CĐHT HBeAg hoặc giảm HBV-DNA<250copies/ml hoặc giảm ALT< 40 U/L trên
những bệnh nhân VGBMT có men gan ALT trước khi điều trị <200 U/L (< 5 lần trị số giới hạn trên mức bình thường) của lô sử dụng cao nước HK-DHC cao hơn lô sử dụng cao nước DHC (36,4% so với 12,5%)
Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê p<0,05
Kết luận: Tỷ lệ CĐHT HBeAg hoặc giảm nồng độ HBV-DNA cuả cao nước HK-DHC trên những bệnh
nhân có men gan ALT trước khi điều trị <200 U/L (< 5 lần trị số giới hạn trên mức bình thường) luôn cao hơn lô chứng (36,4% so với 12,5%, p<0,05) Hiệu quả này thường đi kèm với tác dụng làm tăng men gan ALT tương tự như kiểu đáp ứng không hoàn toàn đối với IFN-∝, tuy nhiên không làm ảnh hưởng đến chức năng chuyển hóa protid củ a gan
ABSTRACT
THE HBeAg SEROCONVERSION AND SERUM HBV-DNA LOWERING EFFECT OF
PREPARATION HK-DHC ON CHRONIC HEPATITIS B PATIENTS
Ngo Anh Dung, Phan Quan Chi Hieu
* Y Hoc TP Ho Chi Minh * Vol 13 - Supplement of No 1 - 2009: 280 - 285
Background/aim: Liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma (HCC) are life-threatening
complications of chronic HBV infection These conditions are related to the quantity of HBeAg and virus-load of HBV Therefore the ideal treatment of chronic HBV infection is to suppress of viral replication, normalize of liver enzymes, seroconvert to HBeAb in HbeAg (+) patients, and improve hepatic histology in HbeAg (-) patients This study is conducted in the aim of defining the effect of a traditional medicine receipt
on HBeAg seroconversion and serum HBV-DNA lowering on chronic hepatitis B patients
Study design: Controlled clinical trial, double blind, randomized
Methods: A total of 85 patients with chronic B hepatitis and ALT level ≥ 2 upper normal limit were
enrolled They received daily 30ml of preparation HK-DHC (study group) or preparation DHC (control group) for 114 weeks The ratio of ALT improvement and suppression of HBV replication between two groups were compared with Fisher or χ2 – test and t-student test
* Khoa Y học cổ truyền - Đại học Y Dược - TP Hồ chí Minh
Trang 2Result: The HBeAg seroconversion and virus-load suppression effect of preparation HK-DHC is higher
significiantly than that of preparation DHC (36.4 % vs 12.5 %, p<0.05)
Conclusion: In the patients with pretreatment ALT level 80-200 U/L (lower than 5- folds of upper
normal limit), we notice that the HBeAg seroconversion and virus-load suppression effect of preparation
HK-DHC is higher than that of preparation DHC significiantly (36.4 % vs 12.5 %, p<0.05) We also found that there was a flare of ALT values in the patients who were cleared HBeAg and virus-load during preparation HK-DHC treatment, similar to IFN-∝ but it doesn’t affect to the liver-induced protid
metabolism
ĐẶT VẤN ĐỀ
Theo thống kê của Tổ chức Y tế Thế giới
(W.H.O), hiện nay có khoảng 2 tỷ ngừơi đã
từng bị nhiễm siêu vi viêm gan B (HBV), 400
triệu ngừơi đang mang mầm bệnh(15) Riêng ở
Việt Nam, tỷ lệ ngừơi mang HBsAg(+) khoảng
10 - 20% dân số(1,11) Diễn biến của bệnh
VGBMT sẽ đưa đến xơ gan với tần suất 2,1%
và ung thư gan với tần suất 3% đến 6% mỗi
năm(10) mà những tỷ lệ này thường liên quan
đến nồng độ của HBeAg và HBV-DNA(5,17), cho
nên mục đích điều trị lý tưởng đối với những
bệnh nhân này sẽ là ức chế sự tăng sinh của
siêu vi, CĐHT, ổn định men gan, cải thiện
hình ảnh mô học mà trong đó sự CĐHT
HBeAg và giảm nồng độ HBV-DNA được xem
là điểm quan trọng nhất(2,67)
Hiện nay ở Trung Quốc, tỷ lệ sử dụng
dược thảo để thay thế Interferon- (IFN) chiếm
30 – 50% vì giá rẻ và ít phản ứng phụ(4) Những
nghiên cứu về hiệu quả của dược thảo tại
Trung Quốc cho thấy phần lớn các dược thảo
này có khả năng CĐHT HBeAg tương đương
với IFN-∝ Trên các thử nghiệm lâm sàng, các
dạng bào chế của Diệp hạ châu (Phyllanthus) có
tác dụng làm sạch HBsAg, HBeAg, HBV-DNA
và bình thường hóa men gan tốt hơn các thảo
dược khác(8) Riêng đối với Hòang kỳ
(Astragalus membranaceus), các tài liệu cho thấy
thảo dược này có tác dụng tương tự IFN-γ
trong việc thúc đẩy họat tính của tế bào giết tự
nhiên (natural killer cell) cũng như điều hòa
các tế bào T miễn dịch(15)
Trong xu hướng hiện nay, việc sử dụng các
liệu pháp kết hợp giữa nhóm kháng virut hoặc
để có thể bổ sung hoặc cộng lực với nhau nhằm làm giảm sự kháng thuốc và độc tính(14)
Do đó, có thể việc phối hợp hai dược liệu Hòang kỳ và Diệp hạ châu là phù hợp với mục tiêu đánh giá hiệu quả của 2 loại cao nước
HK-DHC và cao nước HK-DHC trên sự CĐHT HBeAg
và giảm nồng độ HBV-DNA của bệnh nhân
VGBMT
ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Phương pháp nghiên cứu
Thiết kế nghiên cứu
Thử nghiệm lâm sàng có đối chứng, phân tầng ngẫu nhiên; được tiến hành theo phương pháp mù đôi (double - blind) trên 2 lô gồm: 44 bệnh nhân uống cao nưóc HK - DHC và 41 bệnh nhân uống cao nước DHC 85 bệnh nhân trên sẽ được uống thuốc liên tục trong 114 tuần với liều 30ml mỗi ngày
Tiêu chuẩn chọn bệnh
Bệnh nhân hợp tác Tuổi từ 18 – 60
Có HBsAg (+) trên 6 tháng
Có ALT ≥ 2 lần trị số bình thường giới hạn cao (≥ 80U/L)
Anti HCV (-) HBeAg (+) hoặc HBV DNA > 104 copies/ml nếu là VGBMT có HBeAg(-)
Không có dấu hiệu xơ gan mất bù hoặc gan
to được phát hiện bởi các xét nghiệm Prothrombine time, tỷ số A/G, Albumin huyết tương và siêu âm
Không dùng các dược phẩm hóa trị cũng như các dược phẩm chiết xuất từ thảo mộc có tác dụng kháng virut hoặc tác dụng điều hòa
Trang 3miễn dịch liên quan đến cơ chế bệnh sinh của
bệnh viêm gan B trong vòng 1 tháng cũng như
các dược phẩm có tác dụng cải thiện men gan
trong vòng 2 tuần trước đó
Tiêu chuẩn lọai trừ
Nghiện rượu
Bệnh nhân điều trị không liên tục hoặc tự ý
dùng thêm thuốc mà không hỏi ý kiến của bác
sĩ hoặc tự ý ngưng điều trị mà không báo
trước cho bác sĩ theo như thỏa thuận
Cách tiến hành
Các xét nghiệm được thực hiện tại Bệnh
viện bệnh nhiệt đới gồm:
Các Transaminase (AST, ALT, GGT)
Các dấu ấn siêu vi (HBsAg, anti HCV,
HBeAg hoặc HBV-DNA định lượng)
Prothrombine time và tỷ số A/G
Siêu âm gan
Sau đó:
HBeAg và anti Hbe hoặc HBV-DNA định
lượng sẽ được đánh giá mỗi 3 tháng trong suốt
thời gian điều trị
Các xét nghiệm Transaminase sẽ được theo
dõi mỗi tháng trong suốt thời gian điều trị
Dựa vào các khuyến cáo về thời gian điều trị
tối ưu cuả các loại dược phẩm hiện nay từ các
thuốc kháng virút có gốc Nucleotid đồng phân
đến các thuốc điều hòa miễn dịch như IFN- trên
bệnh nhân nhiễm HBV có HbeAg (+) hoặc có
HbeAg(-)(2) đề tài nghiên cứu đã theo dõi những
bệnh nhân có thời gian uống thuốc liên tục từ 16
tuần ( 4 tháng) đến 114 tuần (24 tháng)
Cách đánh giá
Được xem là thành công khi
- Có CĐHT HBeAg hoặc giảm nồng độ
HBV–DNA < 250copies/ml và men gan ALT <
40U/L so với ban đầu trong suốt liệu trình
Được xem là thất bại khi:
Không CĐHT HBeAg hoặc không giảm
nồng độ HBV–DNA< 250 copies/ml và men
gan ALT > 40U/L so với ban đầu trong suốt
liệu trình
Hoặc bệnh nhân có yêu cầu ngưng điều trị
vì men gan ALT, hiệu giá huyết thanh HbeAg
và HBV-DNA tăng cao so vơí ban đầu hoặc do
kết qủa chậm cải thiện dù đã được giải thích
Các kết quả giữa 2 lô sẽ được đánh giá bằng phép kiểm t-Student và χ2 (Chi bình phương) hoặc Fisher
KẾT QỦA Đặc điểm của đối tượng nghiên cứu (bệnh nhân VGBMT)
Bảng 1 Đặc điểm của bệnh nhân trong 2 lô HK –
DHC và DHC
0.8273
< 20 tu ổ i 3 2
20 – 40 tu ổ i 35 32
> 40 tu ổ i 6 7
0.862
Độ t bi ế n Precore 8 5 0.552
S ố b ệ nh nhân có
n ng độ men gan
tr ướ c đ i ề u tr ị > 200U/l
11 9 0.8019
N ồ ng độ ALT tr ướ c
đ i ề u tr ị (U/L)
178.9318 175.5925 0.9073
Kết luận: Không có sự khác biệt về các đặc
điểm của bệnh nhân trong 2 lô (p>0,05) chứng
tỏ các lô được phân bố ngẫu nhiên
Hiệu quả CĐHT HBeAg hoặc giảm nồng
độ HBV-DNA của 2 loại cao nước trên bệnh nhân VGBMT
Tỷ lệ CĐHT HBeAg và hoặc giảm nồng độ HBV - DNA của 2 lô
Bảng 2 So sánh tỷ lệ CĐHT HBeAg hoặc làm
giảm nồng độ HBV - DNA<250 copies/ml giữa 2 lô
“HK-DHC” và lô “DHC”
Lô HK-DHC = 27,3 %, Lô DHC= 17,1 %, Fisher = 0,305
Kết luận
Trang 4Cao nước HK-DHC có tác dụng CĐHT
HBeAg hoặc làm giảm nồng độ HBV - DNA
với tỷ lệ 27,3 %
Cao nước DHC có tác dụng CĐHT HBeAg
hoặc làm giảm nồng độ HBV - DNA với tỷ lệ
17,1 %
Sự khác biệt giữa 2 lô không có ý nghĩa
thống kê (p > 0,05)
Tỷ lệ CĐHT HBeAg hoặc làm giảm HBV
– DNA<250 copies/ml của 2 lô trên bệnh nhân
có ALT trước khi điều trị <200 U/L
Bảng 3 So sánh tỷ lệ CĐHT HBeAg hoặc làm
giảm HBV - DNA <250 copies/ml giữa 2 lô cao
nước trên bệnh nhân có ALT trước khi điều trị
<200U/L
Lô HK-DHC = 36,4 % , Lô DHC = 12,6 %,
Fisher = 0,04
Kết luận: Cao nước HK-DHC có tác dụng
CĐHT HBeAg hoặc làm giảm nồng độ HBV -
DNA với tỷ lệ 36,4 %
Cao nước DHC có tác dụng CĐHT HBeAg
hoặc làm giảm nồng độ HBV-DNA với tỷ lệ 12,6%
Sự khác biệt giữa 2 lô có ý nghĩa thống kê (p <
0,05)
Tỷ lệ thành công (CĐHT HBeAg hoặc làm
giảm HBV – DNA<250copies/ml và
ALT<40U/L) của 2 lô trên bệnh nhân có
ALT trước khi điều trị <200 U/L
Bảng 4 So sánh tỷ lệ thành công giữa 2 lô cao
nước trên bệnh nhân có ALT trước khi điều trị
<200U/L
Lô HK-DHC = 36,4% , Lô DHC = 12,6%,
Fisher = 0,04
Kết luận:
Tỷ lệ thành công của cao nước HK-DHC là 36,4%
Tỷ lệ thành công của cao nước DHC là 12,6%
Sự khác biệt giữa 2 lô có ý nghĩa thống kê (p < 0,05)
Diễn tiến cải thiện men gan ALT của những bệnh nhân có CĐHT HbeAg hoặc giãm HBV-DNA giữa 2 lô
0 50 100 150 200 250 300 350 400
Than Than Than Than Than Than
0
Than 2
Than 4
Than 6
Than 8
HKDHC DHC
Biểu đồ 1 So sánh diễn tiến cải thiện men gan ALT
của những bệnh nhân có CĐHT HbeAg hoặc giãm HBV-DNA giữa 2 lô
Kết luận: Khi so sánh diễn tiến nồng độ
men gan ALT trên 2 nhóm bệnh nhân có CĐHT HBeAg hoặc giảm HBV-DNA <250 copies/ml ở 2 lô nghiên cứu cho thấy: nhóm
bệnh nhân dùng cao nước HK-DHC có sự gia
tăng men gan ALT hơn so với nhóm bệnh
nhân dùng cao nước DHC (Pr(>F)< 0,01)
Bảng 5 So sánh các chỉ số sinh hoá của chức năng
chuyễn hóa protid của gan trước và sau khi sử dụng cao nước Hoàng Kỳ - Diệp Hạ Châu
Protid toàn ph ầ n 75,1 72,3 0,21 Albumin huy ế
0,37 Globulin huy ế
0,62
T ỷ s ố A/G 1,6 1,5 0,49
Kết luận: Không có sự thay đổi các chỉ số
của chức năng chuyễn hóa protid của gan sau khi sử dụng cao nước Hoàng Kỳ- Diệp Hạ Châu
Trang 5BÀN LUẬN
Qua 24 tháng theo dõi 85 bệnh nhân liên
tục sử dụng 2 lọai cao nước nói trên, chúng tôi
có những nhận xét sau đây:
Dựa trên định nghĩa đáp ứng điều trị về
mặt sinh hóa và virut của Viện nghiên cứu về
sức khỏe của Hoa Kỳ (NIH: National Institute
Heath) từ năm 2000-2006(2), chúng tôi kết luận
rằng tỷ lệ CĐHT HBeAg (hoặc làm giảm nồng
độ HBV – DNA) của cao nước HK-DHC không
cao hơn so với cao nước DHC (bảng 2) (27,3%
so với17,1 % , p>0,05)
Tuy nhiên theo một số nhận xét của các tác
giả thì men gan ALT trước khi điều trị cao hơn
gấp 5 lần trị số giới hạn trên mức bình thường
(>200 U/L) sẽ dự báo cho sự CĐHT HBeAg tự
nhiên là 60%(1011,12) Dựa trên những nhận xét
đó, chúng tôi đánh giá hiệu quả CĐHT HBeAg
(hoặc làm giảm HBV-DNA) trên những bệnh
nhân có men gan ALT trước khi điều trị nhỏ
hơn 5 lần trị số giới hạn trên mức bình thường
(80-200 U/L) và kết quả cho thấy hiệu quả của
cao nước HK-DHC cao hơn so với cao nước
DHC một cách khác biệt (bảng 3) ( 36,4 % so
với 12,5 %, P<0,05)
Qua đánh giá hiệu quả của cao nước HK–
DHC chúng tôi có một số nhận xét sau đây:
Việc phối hợp Hoàng kỳ với Diệp hạ châu
đã làm tăng hiệu quả CĐHT HBeAg hoặc làm
giảm HBV-DNA, đặc biệt trên những bệnh
nhân có men gan ALT trước khi điều trị < 5 lần
trị số giới hạn trên mức bình thường
Khi khảo sát diễn tiến cải thiện men gan
ALT trên những bệnh nhân có CĐHT HBeAg
(hoặc giảm nồng độ HBV-DNA<250copies/ml)
ở cả 2 lô nghiên cứu, chúng tôi nhận thấy:
nồng độ men gan ALT của lô sử dụng cao
nước HK-DHC luôn luôn cao hơn của lô DHC
(biểu đồ1; (Pr(>F)<0,01) Sự khác biệt này đưa
đến một nhận xét là cao nước HK-DHC làm
gia tăng men gan ALT trước khi làm CĐHT
HbeAg (hoặc giảm nồng độ HBV-DNA
<250copies/ml) và tác dụng này tương tự như
kiểu đáp ứng không hoàn toàn khi điều trị bằng IFN-∝(11) Tuy nhiên tác dụng này không làm tổn thương đến chức năng chuyễn hóa protid của gan sau một thời gian dài sử dụng
(bảng 5)
Việc sử dụng một dược phẩm Đông dược dưới dạng cao nước đóng ống với số lượng lớn (30ml) và chia làm 3 lần dùng trong ngày gây bất lợi cho việc uống thuốc đều đặn và liên tục
Các đối tượng nghiên cứu đều là những bệnh nhân ngọai trú với thời gian theo dõi lâu dài cũng như việc bất đắc dĩ phải sử dụng thêm các lọai thuốc khác để chữa các bệnh thông thường đi kèm như cảm cúm, viêm xoang … đã khiến cho việc đánh giá sự cải thiện dựa trên men gan trở nên sai lạc và điều này cũng làm cho sự tuân thủ điều trị của bệnh nhân càng thêm khó khăn
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Bùi Đại (2002) Viêm gan vi rút B & D NXB Y học Trang
191, 303, 317, 390 2
2 Châu Hữu Hầu (2001) Tìm hiểu viêm gan virus B NXB Y
3 De Franchis R, Hadengue A, Lau G, Lavanchy D, Lok A, McIntyre N, et al(2002) EASL international consensus conference on hepatitis B 13-14 September, Geneva 4
4. Fattivich G, Giustina G, Favarato S, and Co (1996), “A survey of adverse events in 11,241 patients with chronic viral hepatitis treated with alfa interferon.”, H Hepatol,
(24) pp 38 5
5 Iloeje UH, Yang HL, Su J, et al (2006) “Predicting cirrhosis risk based on the level of circulating hepatitis B viral load”, Gastroenterology, (130)pp 678-686 6
6 Keeffe EB, Dieterich DT, Han SH, Jacobson IM, Martin P Schiff ER, et al A treatment algorithm for the management
of chronic hepatitis B virus infection in the United States:
an update Clin Gastroenterol Hepatol 2006; 4:936-62 7
7 Liaw YF, Leung N, Guan R, Lau GK, Merican I, McCaughan G, et al(2005) Asian-Pacific consensus statement on the management of chronic hepatitis B: a
2005 update Live Int.; 25: 472-89 9
8 Liaw YF, Leung N, Kao JH et al (2008) Asian-Pacific consensus statement on the management of chronic
hepatitis B: a 2008 update Hepatol Int Available at: http:www Springerlink com/content/du 475u12q655175j/ Accessed July 27,2008 10
9. Liu J; Lin H; McIntosh H 2001),“Genus Phyllanthus for chronic Hepatitis B virus infection : a Systenic review”, Journal of viral Hepatitis , 8(5) pp 358-66 8
10 Lok AS, Lai CL, Wu PC, Leung EK, Lam TS (1987) Spontaneous hepatitis B antigen to antibody seroconversion and reversion in Chinese patients with
Trang 6chronic hepatitis B virus infection Gastroenterology; 92:
1839-1843 11
11 Lok ASF , McMahon B (2007) Chronic Hepatitis B
Hepatology, Vol 45, No 2, pp 514,516, 517 1
12 McMahon BJ, Holck P, Bullkow L, Snoball MM(2001)
Serologic and clinical outcomes 1536 Alaska Natives
chronically infecred with hepatitis B virus Ann Intern
Med: 759-768 12
13 Richman D.D (2000), “The impact of drug resistance on the
effectiveness of chemotherapy for chronic hepatitis B”
Hepatology, (32) pp 866 13
14 Soemohardjo S (2003), “New options in the treatment of
chronic hepatitis” Adv Exp Med Biol,(531), pp.191-8 14
15 Tang W., Eisenbrand G (1990), Chinese drugs of plant
origin, Springer Verlag - Berlin Heidelberg, pp 196 -912.
16
16 World health organization: Hepatitis B(Fact sheets N 0
204) Geneva, Switzeland: World Health Organization
17 You SL; Yang HI; Chen CJ (2004), “Seropositivity of
hepatitis B e antigen and hepatocellular carcinoma” Ann