Nội dung đề tài nghiên cứu trình bày về: Ca lâm sàng bất sản hồng cầu do kháng thể kháng erythropoetin ở 2 bệnh nhân suy thận mạn được điều trị bằng erythropoetin. Trong khoảng thời gian 4 tháng từ tháng 11/2010 đến tháng 3/2011 được xác nhận có 2 ca suy thận mạn đang lọc máu bị biến chứng này.
Trang 1CA LÂM SÀNG BẤT SẢN HỒNG CẦU DO KHÁNG THỂ
KHÁNG ERYTHROPOETIN Ỏ 2 BỆNH NHÂN SUY THẬN MẠN
ĐƯỢC ĐIỀU TRỊ BẰNG ERYTHROPOETIN
Nguyễn Bách*, Bùi Văn Thủy*, Lê ngọc Trân*, Nguyễn Văn Tỉnh*, Bùi Trọng Hưng*,
Trần Huỳnh Ngọc Diễm*
TÓM TẮT
Mở đầu: Từ năm 1999 đến 2004 có 191 bệnh nhân suy thận mạn lọc máu bị biến chứng bất sản hồng cầu
liên quan đến điều trị thiếu máu bằng erythropoetin, chủ yếu dạng α epoetin Sau khi điều chỉnh về quy trình bảo quản, đóng gói và khuyến cáo thay đổi đường sử dụng thuốc …của nhà sản xuất thì tỉ lệ này giảm đến 95% Trong khoảng thời gian 4 tháng từ tháng 11/2010 đến tháng 3/2011 chúng tôi xác nhận có 2 ca suy thận mạn đang lọc máu bị biến chứng này
Ca lâm sàng: 2 bệnh nhân nam, lớn tuổi, lọc máu định kỳ được điều trị thiếu máu bằng erythropoetin α
đường tiêm dưới da đột ngột xuất hiện thiếu máu nặng Bạch cầu và tiểu cầu giảm nhẹ Xét nghiệm kháng thể kháng erythropoetin dương tính Thiếu máu tiến triển ngày càng nặng và lệ thuộc truyền máu Bạch cầu và tiểu cầu trở về gần bình thường sau đó khoảng 3 tháng Các bệnh nhân đang được điều trị với corticosteroid và đang theo dõi đáp ứng điều trị
Kết luận: Các biểu hiện về dịch tễ học, lâm sàng và xét nghiệm của 2 bệnh nhân này phù hợp với các biểu
hiện của các ca bất sản hồng cầu được báo cáo trước đây Chúng tôi ghi nhận thêm có sự giảm nhẹ bạch cầu và tiểu cầu vào giai đoạn khởi phát biến chứng và tự trở về mức gần bình thường sau khoảng 3 tháng
Kiến nghị: Cần nghĩ đến bất sản hồng cầu do kháng thể kháng erythropoetin ở các bệnh nhân đang dùng
thuốc Epo xuất hiện đột ngột giảm hồng cầu mà không có một nguyên nhân mất máu cấp nào khác Cần xét nghiệm nồng độ erythropoetin huyết thanh và kháng thể kháng erythropoetin sớm ngay khi có biểu hiện nghi ngờ biến chứng này để ngừng thuốc và điều trị kịp thời Trrong thời gian chờ đợi kết quả xét nghiệm xác minh chẩn đoán không nên chuyển sang loại erythropoetin khác, nên ngừng ngay thuốc tạo máu
ABSTRACT
CASE REPORT PURE RED-CELL APLASIA AND ANTIERYTHROPOETIN ANTIBODIES IN 2
PATIENTS CHRONIC DIALYSIS TREATED WITH RECOMBINANT ERYTHROPOETIN
Nguyen Bach, Bui Van Thuy, Le ngoc Tran, Nguyen Van Tinh, Bui Trong Hung, Tran Huynh Ngoc Diem * Y Hoc TP Ho Chi Minh * Vol 15 - Supplement of No 3 - 2011: 108 - 112
Introduction: Between 1999 and 2004, a total of 191 patients with erythropoetin associated pure red-cell
aplasia (PRCA) were identified, mainly α epoetin Pharmacovigiliance efforts of researchers nad manufacturers resulted in 95 percent decrease in the number of new cases of Eprex- associated PRCA Within a period of 4 months from November 2010 to March 2011, we identified 2 patients who developed PRCA during treatment with erythropoetin
Case report: 2 elderly male patients on chronic hemodialysis were developed severe and sudden anemia after
5 to 15 months using epoetin α subcutaneous route Leukopenia and thrombocytopenia in mild degree were
* Khoa Thận- Lọc máu, Bệnh Viện Thống Nhất Tp Hồ Chí Minh
Tác giả liên lạc: Bs Nguyễn Bách ĐT: 0918209808 Email: nguyenbach69@gmail.com
Trang 2recorded The presence of antierythropoetin antibodies was confirmed Anemia became more severe and remained transfusion- dependence, WBC and PLT were increased gradually and recovered partially after 3 months Corticosteroid treatment was started and following up its effectiveness
Conclusions: Characteristics of epidemic, clinical and laboratory manifistations of these
erythropoetin-associated PRCA cases were consistent with characteristics of cases reported Leukopenia and thrombocytopenia in mild degree were recorded at the period of onset of PRCA and gradually and recovered partially after 3 months
MỞ ĐẦU
Năm 1985 các nhà khoa học đã phân lập
được gen sản xuất erythropoetin sau đó đến
năm 1998 erythropoetin tổng hợp được chấp
nhận sử dụng trong điều trị thiếu máu do suy
thận mạn
Bất sản hồng cầu (BSHC) do kháng thể
kháng erythropoetin là biến chứng ít gặp nhưng
nặng và nguy hiểm Cơ chế chưa được hiểu biết
đầy đủ, có thể liên quan đến polysorbate 80 là
chất giúp ổn định thuốc thay cho chất albumin
người được dùng trước đây Chất này làm cho
hợp chất hữu cơ từ nút cao su của syringe bị rò
vào thuốc và gây ra kích hoạt miễn dịch
Tần suất mắc phải tác dụng phụ này: trong
10 năm đầu sử dụng chỉ ghi nhận 3 ca có biến
chứng này trong số > 1triệu bệnh nhân điều trị
bằng epoetin (4) Từ năm 1998 đến năm 2004 có
191 ca được báo cáo bất sản hồng cầu có liên
quan đến sử dụng epoetin, xảy ra chủ yếu đối
với loại epoetin α sản xuất bên ngoài ở các nước
Pháp, Canada, Anh và Tây Ban Nha Dưới đây
là bảng tóm tắt tỉ lệ BSHC do dùng các chế
phẩm erythropoetin khác nhau/10.000 bệnh
nhân sử dụng thuốc vào năm 2002-2003
Bảng 1: Tần suất mắc PRCA của các thuốc Epo
Nghiên cứu Thuốc
Canada (1) RADAR (2)
Eprex TDD không chứa Albumin 2,7 4,5
Eprex TDD chứa Albumin 2,0
Epogen/Procit 0,06 0,2
Sau khi có các thay đổi về đường sử dụng,
bảo quản, đóng gói thuốc thì biến chứng này
giảm rõ rệt Năm 2005-2006, Úc và Canada là
những nước đầu tiên chấp nhận Epoetin không chứa albumin người được cho sử dụng dạng tiêm dưới da sau khi đã tẩm một lớp teflon vào nắp cao su và từ năm 2006 chỉ có 6 ca BSHC do kháng thể kháng erythropoetin được báo cáo(3) Hiện tại phần lớn bệnh nhân suy thận mạn lọc máu định kỳ tại Việt Nam đều được sử dụng Epo Số bệnh nhân sử dụng Epo ngày càng tăng
và chưa có nhiều báo cáo về các tác dụng phụ của thuốc Chúng tôi báo cáo 2 trường hợp lâm sàng BSHC do kháng thể kháng erythropoetin với mục đích như là một cảnh báo dược lâm sàng về tác dụng phụ của thuốc, rút kinh nghiệm phát hiện sớm và điều trị kịp thời khi xảy ra biến chứng này
CA LÂM SÀNG
Ca 1: Trần Khắc H, 71 tuổi Nam Cân nặng
65 kg
Chẩn đoán: suy thận mạn lọc máu định kỳ Ngày bắt đầu lọc máu và dùng thuốc: 6/10/2010 Thời gian từ khi bắt đầu sử dụng thuốc đến khi bắt đầu xuất hiện thiếu máu nặng:
5 tháng
Tiền sử dùng các thuốc: Aldomet, Allopurinol
Các xét nghiệm khác có liên quan: phía trong ngoặc là giá trị bình thường
- Protid toàn phần: 64,5 g/l (65-82)
- Albumin: 35,6 g/l (35-50)
- P: 1,33 mmol/l (0,9-1,5)
- PTH: 70,51pg/ml (15-65)
- Ferritin: 1134 ng/ml (13-400): sau truyền máu
- Soi dạ dày: viêm chợt nhẹ hang vị
Trang 3Bảng 2: Biến đổi công thức máu từ khi bắt đầu điều trị Epo đến khi xuất hiện biến chứng bệnh nhân 1
Chỉ số máu
12
/l Hb g/l HC lưới
x103/µl
WBC x109 PLT x109 Ghi chú
3/tuần
máu
thể kháng Epo
Tiếp tục truyền máu
Corticoid
Nồng độ Epo trong huyết thanh (ELISA):
<7,8 mU/ml (Trị số bình thường:10-30 mU/ml)
Kháng thể kháng EPO (ELISA) Giá trị bình
thường ≤ 0,6% cpm
Bảng 3: Kết quả xét nghiệm nồng độ kháng thể kháng
EPO bệnh nhân 1
Hoà loãng Nồng độ kháng thể (% cpm)
Ca 2: Nguyễn văn T, 71 tuổi Nam Cân nặng
40 kg
Chẩn đoán: suy thận mạn lọc máu định kỳ- Gout- Suy tim (EF 40%)
Ngày bắt đầu chạy thận nhân tạo và dùng thuốc: 25/8/2009
Thời gian từ khi bắt đầu sử dụng thuốc đến khi bắt đầu xuất hiện thiếu máu nặng: 15 tháng Chuyển sang CAPD: 2/4/2011
Tiền sử dùng các thuốc: Aldomet, Allopurinol
Bảng 4: Biến đổi công thức máu từ khi bắt đầu điều trị Epo đến khi xuất hiện biến chứng bệnh nhân 2
Chỉ số máu
12
/l Hb g/l HC lưới
x103/µl
WBC x109 PLT x109 Ghi chú
truyền máu
sang CAPD
điều trị Corticoid
Trang 4Các xét nghiệm khác có liên quan: phía
trong ngoặc là giá trị bình thường
- Protid toàn phần: 59,6 g/l (65-82)
- Albumin 33,4 g/l (35-50)
- P: 1,58 mmol/l (0,9-1,5)
- PTH: 192,9 pg/ml (15-65)
- Ferritin: 1554 ng/ml (13-400): sau truyền
máu
- Cypra 21.1: 5,42 ng/ml (0,1-3,3)
- CEA: 11,25 ng/ml (0,0-5,0)
- αFP: 0,972 UI/ml (0-8,04)
- Soi dạ dày: bình thường
Nồng độ Epo trong huyết thanh (kỹ thuật
ELISA): <7,8 mU/ml Giới hạn bình thường ở
người khoẻ mạnh: 10-30 mU/ml
Kháng thể kháng EPO (ELISA testing
method) Giá trị bình thường ≤ 0,6% cpm
Bảng 5: Kết quả xét nghiệm nồng độ kháng thể kháng
EPO bệnh nhân 2
Hoà loãng Nồng độ kháng thể (% cpm)
BÀN LUẬN
Các đặc điểm về dịch tễ học của 2 bệnh
nhân trên phù hợp với các ca lâm sàng được
báo cáo(3) như:
- Thời gian xuất hiện biến chứng: 5-15 tháng
sau sử dụng thuốc
- Độ tuổi: lớn tuổi (71 tuổi), nam giới
- Loại epoetin sử dụng: α erythropoetin và
đường dùng tiêm dưới da
- Khởi phát thiếu máu đột ngột, trước lúc
xuất hiện biến chứng thiếu máu nặng đều có
mức Hb ổn định 10-12g/dl và có đáp ứng với
erythropoetin ở liều tiêu chuẩn (50-100 UI /kg x
2-3 lần/tuần)
Tại thời điểm xuất hiện biến chứng BSHC: Đặc điểm công thức máu
- Giảm cả 3 dòng hồng cầu, bạch cầu và tiểu cầu nhưng nổi bật là giảm nặng hồng cầu 2-3 tháng sau đó dòng bạch cầu và tiểu cầu có xu hướng phục hồi nhưng chưa về bằng mức trước khi dùng thuốc còn hồng cầu tiếp tục giảm và lệ thuộc truyền máu Trong khi đó các báo cáo chỉ ghi nhận giảm hồng cầu còn bạch cầu và tiểu cầu bình thường(2)
- Giảm hồng cầu lưới: 3,100-5,100/ µl (< 10.000/µl)
Các xét nghiệm khác như ferritin, PTH, albumin huyết thanh ở 2 bệnh nhân này không ghi nhận gì đặc biệt liên quan đến thiếu máu nặng
Vậy nên nghĩ đến biến chứng BSHC do sử dụng Epo dựa vào dấu hiệu thiếu máu đột ngột, nặng mà không có nguyên nhân mất máu cấp ở bệnh nhân suy thận mạn đang dùng Epo và có đáp ứng Nên xét nghiệm ngay định lượng nồng
độ erythropoetin huyết thanh và kháng thể kháng erythropoetin để xác định chẩn đoán sớm Đây là xét nghiệm chuyên biệt, chưa sẵn có
ở Việt Nam và mất 3-4 tuần sau mới có kết quả nên cần triển khai xét nghiệm này càng sớm càng tốt để có hướng điều trị thích hợp
Về điều trị: Ở 2 bệnh nhân này đã được dùng Corticoid liều 1mg/kg và đang được theo dõi đáp ứng lâm sàng và tác dụng phụ của thuốc ức chế miễn dịch Kiểm tra lại nồng độ kháng thể kháng erythropoetin sau điều trị là rất quan trọng để giúp điều chỉnh thuốc ức chế miễn dịch nhưng khó thực hiện trong điều kiện xét nghiệm hiện tại Bên cạnh đó cũng nên cân nhắc chuyển sang CAPD ở những bệnh nhân này để giảm bớt tần suất truyền máu và sử dụng thêm decadurabulin Các tác giả cũng ghi nhận rằng điều trị biến chứng này bằng corticoid và cyclosporin sẽ giúp giảm nồng độ kháng thể kháng erythropoetin trong huyết thanh, nếu không điều trị sẽ rất hiếm khi mất kháng thể(5)
Trang 5KẾT LUẬN
Các biểu hiện về dịch tễ học, lâm sàng, cận
lâm sàng và diễn tiến của biến chứng bất sản
hồng cầu do kháng thể kháng erythropoetin
phù hợp với các ca lâm sàng được báo cáo
Chúng tôi còn ghi nhận thêm đặc điểm là giảm
tiểu cầu và bạch cầu ở mức độ nhẹ hơn và tự
phục hồi một phần sau đó
KIẾN NGHỊ
Cần nghĩ đến bất sản hồng cầu do kháng
thể kháng erythropoetin ở các bệnh nhân
đang dùng thuốc Epo xuất hiện đột ngột giảm
hồng cầu mà không có một nguyên nhân mất
máu cấp nào khác Cần xét nghiệm nồng độ
erythropoetin huyết thanh và kháng thể
kháng erythropoetin sớm ngay khi có biểu
hiện nghi ngờ biến chứng này để ngừng thuốc
và điều trị kịp thời Trong thời gian chờ đợi kết quả xét nghiệm xác minh chẩn đoán không nên chuyển sang loại erythropoetin khác, nên ngừng ngay thuốc tạo máu
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1 Cournoyer D, Toffelmire EB et al (2004) Anti-erythropoetin antibody-mediated pure cell aplasia after treatment with recombinant erythropoetin products: recommendations for minimization of risks J Am Soc Nephrology 15: 2728- 2734
2 Bennett CL, cournoyer D Carson KR (2005) Lonterm outcome
of individuals with pure red cell aplasia and anti-erythropoetin antibodies in patients treated with recombinant epoetin: a follow-up report from the research on adverse drugs events and reports (RADAR) project Blood 106: 3343-3347
3 Macdougall IC (2005) Antibody- mediated pure red cell aplasia (PRCA): epidermiology immunogenicity and risks NDT 20(suppl 4): iv9-iv15
4 Fishbane S (2007) Hematologic abnormalities Handbook of dialysis 4th Edition Lipincoll Williams and Wilkins Page
522-541
5 Verhelst D, Rossert J (2004) Treatment of erythropoetin-induced PRCA: a retrospective study Lancet, 363: 1768-1771