Tắc động mạch phổi là một trong những cấp cứu nội khoa mà khi chẩn đoán sớm và can thiệp kịp thời sẽ cải thiện đáng kể tỷ lệ tử vong. Đây là nghiên cứu mô tả loạt ca bệnh nhằm mô tả nồng độ hoạt tính anti-Xa ở bệnh nhân tắc động mạch phổi cấp được điều trị bằng thuốc rivaroxaban theo phác đồ cố định liều và đánh giá đặc điểm lâm sàng và áp lực động mạch phổi qua theo dõi dọc 3 tháng.
Trang 1Địa chỉ liên hệ: Hoàng Bùi Hải, Khoa Cấp cứu - Hồi sức
tích cực, Bệnh viện Đại học Y Hà Nội
Email: hoangbuihai@hmu.edu.vn
Ngày nhận: 14/12/2016
Ngày được chấp thuận: 26/2/2017
HOẠT TÍNH ANTI-Xa Ở LẦN XÉT NGHIỆM ĐẦU TIÊN
VÀ THEO DÕI DỌC 3 THÁNG BỆNH NHÂN TẮC ĐỘNG MẠCH PHỔI CẤP ĐƯỢC ĐIỀU TRỊ BẰNG RIVAROXABAN LIỀU CỐ ĐỊNH
Đỗ Giang Phúc 1 , Bùi Thị Hương Thảo 2 , Hoàng Bùi Hải 2
1 Bệnh viện Đại học Y Hà Nội; 2 Trường Đại học Y Hà Nội Tắc động mạch phổi là một trong những cấp cứu nội khoa mà khi chẩn đoán sớm và can thiệp kịp thời sẽ cải thiện đáng kể tỷ lệ tử vong Đây là nghiên cứu mô tả loạt ca bệnh nhằm mô tả nồng độ hoạt tính anti-Xa
ở bệnh nhân tắc động mạch phổi cấp được điều trị bằng thuốc rivaroxaban theo phác đồ cố định liều và đánh giá đặc điểm lâm sàng và áp lực động mạch phổi qua theo dõi dọc 3 tháng Từ tháng 10/2015 đến tháng 8/2016, có 42 bệnh nhân tắc động mạch phổi cấp được điều trị bằng rivaroxaban được đưa vào nghiên cứu, với độ tuổi trung bình là 64,1 ± 20,34 tuổi, nữ chiếm 61,9% Nghiên cứu ghi nhận 32/42 (76,42%) bệnh nhân có nồng độ anti-Xa lần đầu ở ngưỡng trên 0,5 UI/ml Sau 3 tháng theo dõi không có bệnh nhân nào tử vong, tắc động mạch phổi tái phát và không có bệnh nhân nào bị chảy máu Áp lực động mạch phổi của các bệnh nhân giảm rõ sau 1 tháng và sau 3 tháng được dùng thuốc, chỉ có 1/42 (2,4%) bệnh nhân bị tăng áp phổi mạn tính sau 3 tháng theo dõi Đa số các bệnh nhân tắc động mạch phổi được điều trị theo rivaroxaban phác đồ cố định liều có nồng độ anti-Xa ở khoảng trên 0,5 UI/ml ở lần đầu tiên xét nghiệm Không có biến cố tử vong, tắc động mạch phổi tái phát hoặc chảy máu, tỷ lệ tăng áp phổi mạn tính thấp sau 3 tháng theo dõi.
Từ khóa: Tắc động mạch phổi cấp, rivaroxaban, anti-Xa, tăng áp phổi do tắc động mạch phổi mạn tính
I ĐẶT VẤN ĐỀ
Tắc động mạch phổi cấp là một cấp cứu
khá thường gặp nhưng dễ bị bỏ sót và nếu
không được chẩn đoán và điều trị kịp thời có
thể gây tử vong, hoặc có thể dẫn đến tăng áp
lực động mạch phổi mạn tính, suy tim phải Dù
được điều trị tối ưu thì tỷ lệ tái phát trong ba
tháng đầu vẫn còn 6,8% [1 - 4]
Điều trị bằng thuốc chống đông truyền
thống trong tắc động mạch phổi cấp bao gồm
heparin kết hợp thuốc kháng vitamin K còn
nhiều nhược điểm như khó khăn trong việc sử
dụng thuốc, phải theo dõi sát chức năng đông cầm máu trên lâm sàng và xét nghiệm, tỷ lệ biến chứng chảy máu cao đặc biệt là các chảy máu lớn nguy hiểm đến tính mạng [3; 5; 6] Trên Thế giới, đã có rất nhiều công trình nghiên cứu về chẩn đoán và điều trị tắc động mạch phổi cấp, nhằm nâng cao hiệu quả điều trị và giảm thiểu biến chứng, trong đó nổi bật
là thuốc tiêu sợi huyết và thuốc chống đông mới đường uống Tại Việt Nam, thuốc chống đông đường uống mới rivaroxaban đã được
Bộ Y tế cho phép lưu hành trên thị trường Rivaroxaban là một thuốc chống đông đường uống ức chế yếu tố Xa đầu tiên, do Công ty Dược phẩm Bayer, Cộng hòa liên bang Đức phát minh [6] Cơ chế tác dụng của thuốc là
ức chế chọn lọc cao và trực tiếp yếu tố Xa Thuốc này có ưu điểm khởi phát tác dụng
Trang 2nhanh, đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương 2
– 4 giờ sau khi uống, sinh khả dụng đường
uống cao trên 80%, không bị tương tác với
nhiều thức ăn hoặc các thuốc khác Năm
2012, thử nghiệm lâm sàng EINSTEIN sử
dụng rivaroxaban điều trị trên đối tượng bệnh
nhân tắc động mạch phổi cấp khi so sánh với
phác đồ truyền thống (heparin kết hợp với
kháng vitamin K) đã cho kết quả khả quan:
hiệu quả điều trị không kém hơn phác đồ
truyền thống nhưng tỉ lệ chảy máu giảm, đặc
biệt là các chảy máu nguy hiểm [6] Khuyến
cáo sử dụng thuốc chống đông đường uống
thế hệ mới đã được Hội Tim mạch Châu Âu,
Hiệp hội các bác sĩ lồng ngực Hoa Kỳ đưa ra
và áp dụng rộng rãi cho các trường hợp tắc
động mạch phổi ổn định Điều này đã đưa
thêm các lựa chọn mới cho bác sĩ lâm sàng
và khắc phục được các yếu điểm của kháng
vitamin K [3; 7]
Theo Hội Tim mạch Châu Âu năm 2008,
hiệu quả và an toàn của thuốc chống đông
heparin trọng lượng phân tử thấp thông qua
định lượng nồng độ hoạt tính anti-Xa gợi ý ở
khoảng 0,6-1 IU/ml [1; 8] Tuy nhiên, với bệnh
nhân được dùng thuốc rivaroxaban, một số
tác giả gợi mở nên làm nghiên cứu để tìm liều
phù hợp cho bệnh nhân suy thận, một số
trường hợp có thể giảm liều dựa vào tuổi, cân
nặng, chức năng thận và dùng cùng với thuốc
ức chế p - glycoprotein) [9] Nhóm các bác sĩ
ở Bệnh viện Đại học Y Hà Nội đã báo cáo
những ca lâm sàng đầu tiên về sử dụng
rivaroxaban trong điều trị tắc động mạch phổi
[10] Chúng tôi tiến hành nghiên cứu này
nhằm phân tích nồng độ hoạt tính anti-Xa ở
lần đầu xét nghiệm và theo dõi dọc bệnh nhân
II ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP
1 Đối tượng
Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân
- Tuổi ≥ 18 tuổi;
- Chẩn đoán xác định tắc động mạch phổi cấp: Có huyết khối trong động mạch phổi trên MsCT;
- Bệnh nhân tắc động mạch phổi cấp đã ổn định về huyết động;
- Bệnh nhân có thể dùng thuốc đường uống;
- Bệnh nhân đồng ý tham gia nghiên cứu
Tiêu chuẩn loại trừ
- Bệnh nhân có chống chỉ định của thuốc chống đông bao gồm: đang có tình trạng chảy máu trên lâm sàng, suy thận với mức lọc cầu thận dưới 30 ml/phút, bệnh nhân có thai, cho con bú;
- Bệnh nhân ung thư đang điều trị, tiên lượng sống dưới 3 tháng;
- Bệnh nhân bỏ không được theo dõi điều trị
2 Phương pháp
Thời gian và địa điểm nghiên cứu
Nghiên cứu được thực hiện từ tháng 10 năm 2015 đến tháng 8 năm 2016 tại Khoa Cấp cứu & Hồi sức tích cực, Bệnh viện Đại học Y Hà Nội
Nghiên cứu mô tả loạt ca bệnh, theo dõi dọc, tự đối chứng so sánh trước – sau điều trị
Cỡ mẫu thuận tiện
Các bệnh nhân được điều trị bằng phác đồ chuẩn dựa theo khuyến cáo của Hội tim mạch Châu Âu và Hội Tim mạch học Việt Nam
Trang 3- Tử vong, khó thở, ho máu, đau ngực,
phù
- Siêu âm Doppler tim đánh giá đường kính
thất phải và áp lực động mạch phổi Áp lực
động mạch phổi > 30 mmHg được gọi là tăng
áp phổi
Chảy máu lớn: Chảy máu bất kỳ phải
truyền máu hoặc xuất huyết nội sọ hoặc tụ
máu ổ bụng, màng phổi, sau phúc mạc
Chảy máu nhỏ: Chảy máu chân răng, xuất
huyết dưới da, tụ máu điểm tiêm truyền
Tăng áp phổi mạn tính do huyết khối: khó
thở, phù, suy tim phải, siêu âm Doppler tim có
giãn thất phải > 20 mm thời kỳ tâm trương và
áp lực động mạch phổi > 30 mmHg
Quy trình nghiên cứu
Phác đồ dùng rivaroxaban cố định liều
giữa các bệnh nhân: uống rivaroxaban 15 mg
x 2 viên/ngày trong 21 ngày, sau đó giảm liều
với rivaroxaban 20 mg x 1 viên/ngày x 3 tháng
Định lượng nồng độ kháng yếu tố xa hoạt
hoá được thực hiện 1 lần vào giai đoạn đầu
khi bệnh nhân đang được dùng liều tấn công
15 mg uống 2 lần mỗi ngày Đơn vị tính của
nồng độ hoạt tính anti-Xa là UI/ml
Mẫu máu xét nghiệm định lượng hoạt tính
anti-Xa được lấy vào ống tiêu chuẩn sau khi
bệnh nhân uống viên thuốc rivaroxaban 15mg
từ 2 giờ đến 4 giờ Xét nghiệm định lượng
hoạt tính anti-Xa được thực hiện bằng máy
ACLTOP 500
Siêu âm Doppler tim được thực hiện lúc
vào viện, sau 1 tháng và sau 3 tháng Áp lực
động mạch phổi được đo qua phổ van ba lá,
kỹ thuật được thực hiện bới các bác sĩ chuyên khoa tim mạch, với máy siêu âm Samsung MySonoU6 có đầu dò tim của Bệnh viện Đại học Y Hà Nội
Phân tích và xử lí số liệu
Số liệu được xử lí bằng phần mềm thống
kê Mô tả dưới dạng tỷ lệ phần trăm với các biến định tính, dạng trung bình hoặc trung vị, giá trị lớn nhất, nhỏ nhất với các biến định lượng Sử dụng test khi bình phương (hoặc Fisher’s exact test, nếu giá trị mong đợi trong các ô < 5) khi so sánh các tỷ lệ Sử dụng kiểm định Wilcoxon để so sánh các giá trị trước và sau điều trị So sánh áp lực động mạch phổi, chỉ số nặng của tắc động mạch phổi trước điều trị và tại các thời điểm bằng test-t ghép cặp Thuật toán có ý nghĩa thống kê, p < 0,05
3 Đạo đức nghiên cứu
Bệnh nhân và gia đình được tư vấn, giải thích về tình trạng bệnh, các phương pháp điều trị cũng như nguy cơ có thể xảy ra, giá thành của điều trị, sau đó tự nguyện cam kết tham gia nghiên cứu Thuốc được thế giới khuyến cáo, được Bộ Y tế Việt Nam cho phép lưu hành trong nước Mọi thông tin thu thập được bảo mật và chỉ phục vụ cho mục đích nghiên cứu
III KẾT QUẢ
Nghiên cứu được tiến hành từ tháng 10 năm 2015 đến tháng 8 năm 2016, trên 42 bệnh nhân tắc động mạch phổi được điều trị bằng rivaroxaban theo phác đồ
Trang 41 Đặc điểm chung (n = 42)
Bảng 1 Đặc điểm chung (n = 42)
Tuổi 64,1 ± 20,34 (cao nhất: 95 tuổi, thấp nhất 22 tuổi)
Yếu tố nguy cơ sau mổ: n (%) 20/42 (47,6%), trong đó: Phẫu thuật chỉnh hình 7/42
(16,7%), sản khoa 4/42 (9,5%), tiêu hoá 11/42 (26,2%) Yếu tố nguy cơ đang điều trị ung thư: 8/42 (19%)
Yếu tố nguy cơ tăng đông
Tỷ lệ rối loạn đơn lẻ từng yếu tố: n (%)
Kết hợp các yếu tố: n (%)
Giảm Protein S: 9/42 (21,9%) Giảm Protein C: 9/42 (21,9%) Giảm Antithrombin III: 6/42 (14,3%) Kháng thể kháng phospholipid: 2/42 (4,8%)
1 yếu tố: 19/42 (45,2%)
2 yếu tố: 5/42 (11,9%)
3 yếu tố: 1/42 (1,4%)
4 yếu tố: 0 Tình trạng huyết động lúc vào viện:
n(%)
Ổn định: 32/42 (76,2 %) Không ổn định: 10/42 (23,8 %) Dùng thuốc tiêu sợi huyết: n (%) 19/42 (45,2%)
Loại thuốc chống đông dùng đầu tiên:
n (%)
Heparin không phân đoạn: 21/42 (50%) Heparin trọng lượng phân tử thấp: 18/42 (42,86%) Rivaroxaban: 3/42 (7,14%)
2 Định lượng anti-Xa
Nồng độ trung bình trong máu: 0,67 ± 0,473 (nhỏ nhất: 0,01 - lớn nhất: 3,28)
anti-Xa (IU/ml)
Trang 5Đa số các bệnh nhân 32/42 (76,42%) có nồng độ anti-Xa lần đầu ở ngưỡng trên 0,5 UI/ml.
3 Theo dõi áp lực động mạch phổi qua siêu âm tim
Biểu đồ 2 Phân bố áp lực động mạch phổi tại các thời điểm theo dõi
* ALĐMP: áp lực động mạch phổi.
Có 1/42 bệnh nhân (chiếm 2,4%) có tăng áp phổi sau 3 tháng điều trị
Bảng 2 Áp lực động mạch phổi của bệnh nhân
Áp lực động
mạch phổi
Trung bình ± SD
< 0,0000
Áp lực động mạch phổi trung bình của bệnh nhân sau 1 tháng, sau 3 tháng đều thấp hơn có ý nghĩa so với lúc vào viện
4 Theo dõi bệnh nhân sau 1 tháng và 3 tháng
- Tỷ lệ tử vong: 0/42; Tỷ lệ chảy máu: 0/42 Tỷ lệ tăng áp phổi mạn tính (CTEPH) sau 3 tháng: 1/42 (2,4%)
IV BÀN LUẬN
Đây là nghiên cứu áp dụng khuyến cáo
của Hội Tim mạch Châu Âu trong điều trị tắc
động mạch phổi cấp ở giai đoạn duy trì và là
lần đầu tiên nghiên cứu áp dụng thuốc chống
đông mới được áp dụng ở Việt Nam Nghiên
cứu có cỡ mẫu còn nhỏ, định lượng anti-Xa
Trong nghiên cứu này, độ tuổi trung bình là
64,1 phù hợp với nghiên cứu EINSTEIN, một nghiên cứu về áp dụng điều trị tắc động mạch phổi bằng rivaroxaban của Cohen và cộng sự
ở châu Âu [6; 2] Tỷ lệ nữ trong nghiên cứu này cao hơn nam (nữ: 61,9%), nghiên cứu EINSTEIN có 54,1% nam [6] Tỷ lệ bệnh nhân trong nghiên cứu có giảm một trong các yếu tố protein S, C, antithrombin III hoặc có kháng thể kháng phospholipid lưu hành khá cao Đây
Trang 6là nhóm có nguy cơ tái phát huyết khối cao,
nên việc dùng chống đông đường uống có thể
kéo dài vô thời hạn khi thuốc chống đông
đường uống mới ra đời [3] Trong nghiên cứu
này có tới 76,2% trường hợp bệnh nhân có
tình trạng huyết động ban đầu không ổn định,
nhưng sau khi được tái tưới máu phổi bằng
thuốc tiêu sợi huyết (45,2%), hoặc ổn định tự
nhiên sau khi dùng thuốc chống đông khác
như heparin không phân đoạn (50%), heparin
trọng lượng phân tử thấp (42,9%), huyết động
bệnh nhân trở lại bình thường, bệnh nhân đã
được uống thuốc rivaroxaban Trong nghiên
cứu có 3/42 trường hợp có tắc động mạch
phổi, tình trạng lâm sàng ổn định từ đầu nên
được sử ngay rivaroxaban mà không dùng
thuốc chống đông heparin trước Điều này
giúp giảm thời gian điều trị nội trú cho bệnh
nhân do không phải dò liều như thuốc chống
đông kháng vitamin K đường uống kinh điển
[1; 3] Về kết quả điều trị, không có trường
hợp nào ghi nhận được tình trạng chảy máu
nặng trên lâm sàng, tỷ lệ này thấp hơn theo
nghiên cứu EINSTEIN (1,1%) [6] Có thể là do
cỡ mẫu còn thấp và được tiến hành tại một
trung tâm Các thuốc chống đông đường uống
thế hệ mới thường có thời gian bán thải ngắn,
nồng độ thuốc trong huyết tương có độ thay
đổi theo thời gian rất lớn, đích tác động cụ thể
đến yếu tố Xa hoặc IIa cho nên việc định
lượng xét nghiệm đông máu thường quy
không đại diện cho tác dụng của các thuốc
này [8; 9] Trong nghiên cứu này, khi định
lượng anti-Xa, chúng tôi nhận thấy với một
liều thuốc cố định rivaroxaban theo phác đồ
thì nồng độ anti-Xa phần lớn nằm trong
khoảng từ 0,6 đến 1 UI/ml, tức là đạt hiệu quả
cải thiện lâm sàng và làm giảm áp lực động mạch phổi có ý nghĩa thống kê trong khi không có bệnh nhân nào bị chảy máu, tử vong hay tắc động mạch phổi tái phát Sau 3 tháng theo dõi chỉ có 1/42 bệnh nhân bị tăng áp động mạch phổi mạn tính, một kết quả nghiên cứu quốc tế cho biết tỷ lệ này sau theo dõi dọc
3 tháng là 0%, sau 6 tháng 1%, sau 1 năm 3,1% và sau 2 năm là 3,8% [4]
Như vậy, với phác đồ dùng rivaroxaban cố định hàng ngày thì hiệu quả chống đông tương đối ổn định Điều này cũng phù hợp với các nghiên cứu và các khuyến cáo gần đây cho rằng việc xét nghiệm thường quy anti-Xa khi sử dụng các thuốc chống đông đường uống thế hệ mới là không cần thiết [3; 9] Việc xét nghiệm chỉ nên được đặt ra khi bệnh nhân
có suy thận hoặc có tình trạng chảy máu cần theo dõi sát trên lâm sàng
V KẾT LUẬN
Bước đầu cho thấy bệnh nhân tắc động mạch phổi điều trị theo phác đồ rivaroxaban đạt được hiệu quả chống đông tương đối ổn định và việc xét nghiệm thường quy anti-Xa là không thực sự cần thiết
Lời cám ơn
Chúng tôi xin chân thành cảm ơn sự giúp
đỡ nhiệt tình của cán bộ, nhân viên Khoa Cấp cứu & Hồi sức tích cực, Khoa Xét nghiệm, Trung tâm Tim mạch, Khoa Chẩn đoán hình ảnh Bệnh viện Đại học Y Hà Nội Chúng tôi xin chân thành cảm ơn các bệnh nhân đã đồng ý tham gia nghiên cứu
TÀI LIỆU THAM KHẢO
Trang 72315, doi:10.1093/eurheartj/ehn310.
2 Cohen A.T (2007) Venous
thromboem-bolism (VTE) in Europe: The number of VTE
events and associated morbidity and mortality
Thromb Haemost, 98, 756 – 764.
3 Konstantinides SV, Torbicki A.,
Agnelli G et al (2014) ESC Guideline on
dia-gnosis and management of acute pulmonary
embolism European Heart Journal, 35,
3033-3080
4 Vittorio Pengo, Anthonie W.A
Lens-ing, Martin H Prins et al (2004) Incidence of
Chronic Thromboembolic Pulmonary
Hyper-tension after Pulmonary Embolism N Engl J
Med, 350, 2257 - 2264.
5 Jensen CD, Steval A và Partington PF
et al (2011) Return to theatre following total
hip and knee replacement, before and after
the introduction of rivaroxaban: a retrospective
cohort study The Journal of bone and joint
surgery, 93 (1), 91 - 95.
6 Buller H.R., Prins M.H., Lensing A.W.A (2012) Oral Rivaroxaban for the
Treat-ment of Symptomatic Pulmonary Embolism
(The EINSTEIN-PE investigators) N Engl J
Med, 366, 1287 – 97.
7 Kearon C, Akl EA, Ornelas J, et al (2016) Antithrombotic Therapy for VTE
Dis-ease: CHEST Guideline and Expert Panel
Re-port Chest; 149, 315.
8 Samama MM, Poller L (1995)
Contem-porary laboratory monitoring of low molecular
weight heparins Clin Lab Med, 15, 119 – 123.
9 Sylvia H., Jessica M., Peter V., et al (2015) Why don’t i need to monitor
anticoua-gulant activity in a patient talking a novel OAC
Thrombosis Casebook: the science behind the medicine, Remedica, London, 35 – 9.
10 Đỗ Giang Phúc, Hoàng Bùi Hải (2014) Vai trò của rivaroxaban trong điều trị
tắc động mạch phổi cấp và huyết khối tĩnh
mạch sâu Tạp chí Y học thực hành, 945,
161 - 164
Summary Anti-Xa ACTIVITY LEVEL AT THE FIRST DOSING AND 3-MONTHS FOLLOW-UP OF ACUTE PULMONARY EMBOLISM TREATED BY
FIXED-DOSE OF RIVAROXABAN
The purpose of this study was to describe the concentration of anti-Xa activity in patients with acute pulmonary embolism treated by the fixed-dose regimen of rivaroxaban, and to evaluate the clinical characteristics and the pulmonary arterial pressure via 3-months follow-up This was a cases serie study From October, 2015 to August, 2016, 42 patients with acute pulmonary embo-lism treated by rivaroxaban were included in the study, with an average age: 64.1 ± 20.34 years-old, women accounted for 61.9% The study noted 32/42 (76.42%) patients who had anti-Xa lev-els greater than 0.5 IU/ml at the first dosing After 3-months follow-up there were no death, no recurrent pulmonary embolism, no bleeding event The pulmonary pressure decreased signifi-cantly at 1 month and 3-months follow-up, there was only 1/42 (2.4%) patients who had the chronic thromboembolism pulmonary hypertension after 3-months follow-up The majority of patients, with acute pulmonary embolism treated by the fixed-dose rivaroxaban regimen, had
anti-Xa levels greater than 0.5 IU/ml in the first dosing No death, recurrent pulmonary embolism or bleeding, the rate of chronic thromboembolism pulmonary hypertension was low after 3 months follow-up
Keywords: acute pulmonary embolism, rivaroxaban, anti-Xa, CTEPH