Bài giảng bộ môn Dược lý học: Thuốc kháng virus

Nội dung chính được trình bày trong bài giảng gồm có: Một số kiến thức cơ bản về virus, các giai đoạn phát triển nhân lên của virus và cơ sở dùng thuốc kháng virus, phân loại các thuốc kháng virus, thuốc kháng virus herpes

THU C KHÁNG VIRUS Ố

PH N I: Đ I CẦ Ạ ƯƠNG

1. M t s  ki n th c c  b n v  virusộ ố ế ứ ơ ả ề

M i virus đ u có 2 thành ph n: acid nucleic và v  b c bên ngoài. Acidọ ề ầ ỏ ọ   nucleic c a virus g m có 1 ho c 2 chu i ADN ho c ARN. V  protein đủ ồ ặ ỗ ặ ỏ ượ  c

g i là capsid, m t s  virus có c  v  lipoprotein. L p v  c a virus có th  ch aọ ộ ố ả ỏ ớ ỏ ủ ể ứ   các protein kháng nguyên

Virus ph i s ng ký sinh trong t n bào v t ch , s  sao chép c a chúng phả ố ế ậ ủ ự ủ ụ  thu c ch  y u vào các quá trình t ng h p c a t  bào v t ch ộ ủ ế ổ ợ ủ ế ậ ủ

1.1. Virus có acid nucleic là AND

­ Các lo i virus: Adenovirus (virus gây viêm k t m c, viêm đạ ế ạ ường hô h pấ   trên), herpesvirus (gây th y đ u, zona, herpes môi và đủ ậ ường ti t ni u…),ế ệ   poxvirus (gây đ u mùa), hepadnavirus (viêm gan B), papillomavirus (h t c m).ậ ộ ơ

­ S  phát tri n, nhân lên: Trự ể ước tiên virus thâm nh p vào nhân t  bào v t ch ậ ế ậ ủ   Sau đó ADN virus được sao mã vào ADN và ARNm c a t  bào v t ch  nhủ ế ậ ủ ờ  ARNm polymerase c a t  bào v t ch  ARNủ ế ậ ủ m được d ch mã theo cách thôngị  

thường c a t  bào v t ch  đ  thành các protein đ c hi u c a virus. Virus đ uủ ế ậ ủ ể ặ ệ ủ ậ   mùa, có th  sao chép ngay trong bào tể ương c a t  bào v t ch ủ ế ậ ủ

1.2. Virus có acid nucleic là ARN

­ Các lo i virus: rhabdovirus (virus gây b nh d i), measles (rubella) virus (gâyạ ệ ạ  

b nh   s i),   picormavirus   (virus   gây   b i   li t,   viêm   màng   não,   c m   l nh),ệ ở ạ ệ ả ạ   arbovirus   (s t   vàng),   orthromyxovirus   (cúm),   paramyxovirus   (s i,   quai   b ),ố ở ị   arenavirus (viêm màng não, s t Lassa).ố

­ S  phát tri n nhân lên: sau khi xâm nh p vào trong t  bào v t ch  s  d aự ể ậ ế ậ ủ ẽ ự   vào ho c là các enzym trong h t virus đ  t ng h p ARNặ ạ ể ổ ợ m, ho c là ARN virusặ  

được   dùng nh   chính ARNư m   d ch  mã thành  các  protein  virus.  Riêng  cácị   retrovirus có ch a enzym enzym sao mã ngứ ược, có th  t o ADN và ARN virus.ể ạ   Sau đó, b n sao ADN tích h p vào gen c a t  bào v t ch  và nh  t  bào v tả ợ ủ ế ậ ủ ờ ế ậ  

ch  đ  t ng h p thành các protein virus.ủ ể ổ ợ

Thường quá trình sao chép c a virus di n ra đ nh đi m vào th i gian trủ ễ ỉ ể ờ ước khi  tri u ch ng lâm sàng xu t hi n. Vì v y đ  đ t hi u qu  đi u tr  t t nên b tệ ứ ấ ệ ậ ể ạ ệ ả ề ị ố ắ  

đ u đi u tr  s m.ầ ề ị ớ

2. Các giai đo n phát tri n nhân lên c a virus và c  s  dùng thu cạ ể ủ ơ ở ố   kháng virus

B ng 1: Các giai đo n nhân lên c a virus và m c tiêu tác đ ng c a thu cả ạ ủ ụ ộ ủ ố   kháng virus

Giai đo n sao chépạ Các nhóm thu cố

Xâm nh p vào t  bàoậ ế

- Virus bám dính vào t  bàoế

- Virus xâm nh p vào t  bàoậ ế

B y receptor hòa tan, kháng th  receptorẫ ể

Tháo vỏ

Gi i phóng genom c a virusả ủ

Ch n kênh ion, ch t làm b n v ng màngẹ ấ ề ữ   receptor

Sao mã c a genom c a virusủ ủ Ch n kênh ion, ch t làm b n v ng màngẹ ấ ề ữ  

capsid

D ch mã c a protein virusị ủ Ức ch  các enzym tham gia vào quá trìnhế  

sao mã c a virusủ Các protein đi u hòa (s m)ề ớ Interferons

Các protein c u trúc (mu n)ấ ộ Các ch t  c ch  protein đi u hòaấ ứ ế ề

Thay đ i sau d ch mãổ ị Các ch t  c ch  proteaseấ ứ ế

T p   h p   các   thành   ph n   c aậ ợ ầ ủ  

viritron

Interferons, các ch t  c ch  protein t pấ ứ ế ậ  

h pợ Thoát kh i t  bào v t chỏ ế ậ ủ Ch t   c   ch   neuraminidase,   kháng   thấ ứ ế ể 

ch ng virusố

3. Phân lo i các thu c kháng virus.ạ ố

3.1. Thu c kháng virus herpes ố

Acyclovir, cidofovir, famciclovir, foscarnet…

3.2. Thu c ch ng HIV (thu c kháng virus sao chép ng ố ố ố ượ c)

Zindovudin, didanisin, stavudin, zalcitabin, lamivudin

3.3. Thu c kháng virus cúm ố

Amantadin, rimantadin, oseltamvir, zanamivir

3.4. Thu c kháng virus khác ố

Thu c kháng virus đ u mùa: Isatin ­ ố ậ  ­ Thiosemicarbazone (Methiaone), N ­  methyl ­ isatin ­   ­ Thiosemicarbazone (Marburan)

Các cytokin: interferons

PH N II: CÁC THU CẦ Ố

1. Thu c kháng virus herpes. ố

Herpes virus g m có Herpes simplex virus (HSV) và Varicella ­ zoster virusồ   (VZV) đ c tr ng b ng s  gây t n thặ ư ằ ự ổ ương l p niêm m c da. Herpes simplexớ ạ   virus chia làm 2 typ: typ 1 (HSV­1), gây các b nh   mi ng, m t, da, th c qu nệ ở ệ ặ ự ả  

ho c não; typ 2 (HVS ­2) gây b nh   đặ ệ ở ường sinh d c, tr c tràng, da, tay ho cụ ự ặ   não

1.1. Acyclovir. Acyclovir là 1 d n xu t guanosin không vòng ẫ ấ

Hình 1: công th c hóa h c c a Acyclovirứ ọ ủ

1.1.1.D ượ c đ ng h c ộ ọ

H p thu t t qua đấ ố ường u ng. Sinh kh  d ng theo đố ả ụ ường u ng là 10 ­ 30% vàố  

gi m khi tăng li u. N ng đ  t i đa trong huy t tả ề ồ ộ ố ế ương là 0,4­0,8 mcg/ml khi  dùng li u 200mg, 1,5 ­ 2 mcg/ml khi dùng li u 800mg. Khi tiêm tĩnh m chề ề ạ   li uề   5mg/kg, cách 8 gi  1 l n, thì n ng đ  duy trì trong huy t tờ ầ ồ ộ ế ương là 0,7mcg/ml Acyclovir th m đấ ược vào h u h t các mô và d ch, n ng đ  trong d ch não t yầ ế ị ồ ộ ị ủ  

đ t t i 50% n ng đ  huy t tạ ớ ồ ộ ế ương

Th i tr  ch  y u qua th n (l c c u th n và bài xu t    ng th n). Th i gianả ừ ủ ế ậ ọ ầ ậ ấ ở ố ậ ờ   bán th i là 2,5 gi ả ờ

1.1.2. Tác d ng và c  ch  tác d ng ụ ơ ế ụ

* Tác d ng: kháng herpes simplex virus c  typ 1 và 2 (HSV ­1 và 2, khángụ ả   virus gây b nh th y đ u và zona (Varicella­zoster virus: VZV).ệ ủ ậ

* C  ch  tác d ng.ơ ế ụ

* Acyclovir  c ch  t ng h p ADN virus ( c ch  quá trình sao mã c a virus)ứ ế ổ ợ ứ ế ủ  

đ  có ho t tính, acyclovir để ạ ược phosphoryl hóa

­ Phosphoryl hóa l n th  I dothymidin kinase đ c hi u c a virus (HSV) t oầ ứ ặ ệ ủ ạ   thành d n xu t monophosphat.ẫ ấ

­ Phosphoryl l n th  II và III do các enzym c a t  bào v t ch , đ  thành cácầ ứ ủ ế ậ ủ ể  

h p ch t di và tris­phosphat. Ái l c c a HSV thymidin kinase m nh h nợ ấ ự ủ ạ ơ   kho ng 200 l n so v i enzym c a v t ch , vì v y acyclovir đả ầ ớ ủ ậ ủ ậ ược h at hóaọ  

h u nh  ch n l c trong các t  bào nhi m HSV.ầ ư ọ ọ ế ễ

Acyclovir triphosphat  c ch  t ng h p ADN virus theo 2 c  ch :ứ ế ổ ợ ơ ế

­   Tranh   ch p   v i   deoxyguanosin   triphosphat   (DGTP)   n i   sinh   c a   ADNấ ớ ộ ủ   polymerase c a virus, nên  c ch  ADN polymerase c a virus m nh h n nhi uủ ứ ế ủ ạ ơ ề  

so v i t  bào c a v t ch ớ ế ủ ậ ủ

­ G n ch t vào ADN virus nh  ch t k t thúc chu i AND.ắ ặ ư ấ ế ỗ

Hình 3:

1.1.3. Tác d ng không mong mu n ụ ố

Thu c ít có tác d ng ph  Có th  g p bu n nôn, tiêu ch y, nh c đ u.ố ụ ụ ể ặ ồ ả ứ ầ

Đôi khi g p suy th n và tri u ch ng th n kinh (run c , mê s ng), do truy nặ ậ ệ ứ ầ ơ ả ề   tĩnh m ch, c n truy n ch m và bù nạ ầ ề ậ ước

1.1.4.Ch  đ nh ỉ ị

­ Herpes sinh d c, môi: u ng 200mgx5l n/ngày.ụ ố ầ

­ HSV não và nhi m HSV   tr  m i sinh: tiêm tĩnh m ch 10mg/kg, cách 8ễ ở ẻ ớ ạ  

gi /l n.ờ ầ

­ B nh th y đ u và zona: VZV kém nh y c m h n HSV.ệ ủ ậ ạ ả ơ

U ng 800mg x 5 l n/ngày. Tr  em, u ng 20mg/kg x 6 gi /l n.ố ầ ẻ ố ờ ầ

Tiêm tĩnh m ch 10mg/kg, cách 8 gi /l n.ạ ờ ầ

1.2. Valacyclovir

Valacyclovir là ester c a acyclovir. ủ Khi u ng vào c  th  s  đố ơ ể ẽ ược chuy nể   nhanh thành acyclovir, đ t m c huy t tạ ứ ế ương l n h n t  3 ­ 5 l n khi u ngớ ơ ừ ầ ố   acyclovir, và g n b ng v i acyclovir tiêm tĩnh m ch.ầ ằ ớ ạ

Dược đ ng h c, tác d ng và c  ch  tác d ng gi ng v i acyclovir.ộ ọ ụ ơ ế ụ ố ớ

Ch  đ nh:ỉ ị

­ Herpes sinh d c tái nhi m: u ng 500mg x 2 l n/ngày.ụ ễ ố ầ

­ Nhi m HZV: u ng 1g, cách 8 gi  1 l n.ễ ố ờ ầ

1.3. Ganciclovir

Ganciclovir   là   ch t   tấ ương   t   guanin   nucleosid,   có   công   th c   g n   gi ngự ứ ầ ố   acyclovir (hình 1)

1.3.1. D ượ c đ ng h c ộ ọ

H p thu: Sinh kh  d ng theo đấ ả ụ ường u ng là 6 ­ 9%. N ng đ  cao nh tố ồ ộ ấ   trong huy t tế ương khi u ng 1000mg, cách 8 gi /l n là 0,5 ­ 1,2 mcg/ml. Tiêmố ờ ầ   tĩnh m ch 5mg/kg, sau 1 gi  đ t đạ ờ ạ ược n ng đ  huy t tồ ộ ế ương trung bình là 10  mcg/mL

Phân ph i: N ng đ  trong d ch não t y b ng 50% n ng đ  huy t tố ồ ộ ị ủ ằ ồ ộ ế ương Chuy n hóa: thu c ít b  chuy n hóa.ể ố ị ể

Th i tr : thu c th i tr  qua th n. Trên 90% ganciclovir th i qua th n dả ừ ố ả ừ ậ ả ậ ướ  i

d ng không b  chuy n hóa. Th i gian bán th i là 2 ­ 4 gi ạ ị ể ờ ả ờ

1.3.2. Tác d ng và c  ch  tác d ng ụ ơ ế ụ

*   Tác   d ng:   ganciclovir   có   tác   d ng   kháng   HSV,   VZV,   CMVụ ụ   (Cytomegalovirus: nhi m virus ti m tàng, không tri u ch ng, gây tăng b chễ ề ệ ứ ạ  

c u đ n nhân và gây các b nh th  phát) và EBV (Epstein­Barr virus: liên quanầ ơ ệ ứ  

đ n vai trò gây ung th ). Tác d ng trên CMV m nh h n acyclovir t i 100 l n,ế ư ụ ạ ơ ớ ầ   cao h n n ng đ  acyclovir triphosphat 10 l n.ơ ồ ộ ầ

* C  ch  tác d ng: ganciclovir cũng ph i phosphoryl 3 l n đ  tr  thành d ngơ ế ụ ả ầ ể ở ạ  

có ho t tính, có tác d ng  c ch  tranh ch p v i AND polymerase c a virus,ạ ụ ứ ế ấ ớ ủ  

nh ng không làm k t thúc t ng h p chu i AND.ư ế ổ ợ ỗ

1.3.3. Tác d ng không mong mu n ụ ố

­ Đ c tính l n nh t là suy t y: gi m b ch c u trung tính (15 ­ 40%), gi m ti uộ ớ ấ ủ ả ạ ầ ả ể  

c u (5 ­ 20%). Gi m b ch c u thầ ả ạ ầ ường g p vào tu n th  2; có th  h i ph cặ ầ ứ ể ồ ụ   sau ng ng thu c 1 tu n.ừ ố ầ

­ Đ c tính trên h  th n kinh: b nh nhân có th  b  nh c đ u, kho ng 5­15% cóộ ệ ầ ệ ể ị ứ ầ ả  

bi u hi n r i lo n tâm th n và c n co gi t.ể ệ ố ạ ầ ơ ậ

Trên đ ng v t th c nghi m: đ c tính v i thaivà có th  gây ung th ộ ậ ự ệ ộ ớ ể ư

1.3.4. Ch  đ nh ỉ ị

­ Viêm ph i do CMV   b nh nhân AIDS và suy gi m mi n d ch.ổ ở ệ ả ễ ị

­ Viêm võng m c do CMV   b nh nhân suy gi m mi n d ch th  phát (doạ ở ệ ả ễ ị ứ   AIDS, suy dinh dưỡng…)

­ Viêm đ i tràng và viêm th c qu n do CMV.ạ ự ả

­ D  phòng b nh do CMV   b nh nhân đự ệ ở ệ ược ph u thu t ghép võng m c.ẫ ậ ạ

1.3.5. Ch  ph m và li u dùng ế ẩ ề

Ganciclovir (cytovene): viêm nang 250mg; l  500mg đ  tiêm tĩnh m ch.ọ ể ạ

U ng 1g, cách 8 gi /l n.ố ờ ầ

Tiêm tĩnh m ch li u kh i đ u 5mg/kg, cách 12 gi /l n, trong 10 ­ 21 ngày,ạ ề ở ầ ờ ầ  

li u duy trì t  5mg/kg/ngày, 6 tu n đ n 14 tu n.ề ừ ầ ế ầ

1.4. Penciclovir và famciclovir

Penciclovir là m t d n ch t guanosin không vòng.ộ ẫ ấ

Famciclovir là d ng ti n thu c (prodrug) diacetyl ester c a 6 ­ deoxyạ ề ố ủ   peniclovir. Sau khi vào c  th  famciclovir chuy n thành penciclovir.     ơ ể ể

1.4.1. D ượ c đ ng h c ộ ọ

Khi u ng famciclovir đố ược chuy n thành penciclovir qua chuy n hóa   ganể ể ở  

do kh  acetyl c a chu i bên và oxy hóa nhân purin. N ng đ  cao nh t trongử ủ ỗ ồ ộ ấ   huy t tế ương đ t đạ ược 2mcg/mL khi u ng v i li u 250mg.ố ớ ề

Th i gian bán th i c a penciclovir kho ng 2 gi , trên 90% th i tr  quaờ ả ủ ả ờ ả ừ  

th n (l c qua c u th n và bài xu t tích c c qua  ng th n dậ ọ ầ ậ ấ ự ố ậ ướ ại d ng không  chuy n hóa). Th i gian bán th i c a d ng triphosphat penciclovir trong t  bàoể ờ ả ủ ạ ế  

là 7 ­ 20 gi  nên hi u qu  kháng virus kéo dài.ờ ệ ả

1.4.2. Tác d ng và c  ch  tác d ng ụ ơ ế ụ

Có tác d ng kháng HSV ­ 1, HSV­ 2, VZV, EBV (Epstein ­ Barr virus) vàụ   virus viêm gan B

Sau khi u ng, famciclovir đố ược chuy n nhanh chóng thành penciclovir doể   chuy n hóa qua gan l n th  1. Penciclovir là d ng ho t tính c a thu c, cóể ầ ứ ạ ạ ủ ố   nhi u đi m gi ng acyclovir.ề ể ố

Penciclovir cũng ph i phosphoryl hóa 3 l n đ  thành penciclovir triphosphatả ầ ể  

có ho t tính  c ch  tranh ch p v i ADN polymerase c a virus. Penciclovirạ ứ ế ấ ớ ủ   triphosphat  c ch  ADN polymerase virus y u h n acyclovir triphosphat 100ứ ế ế ơ  

l n, nh ng n ng đ  l i gi  đầ ư ồ ộ ạ ữ ược cao và lâu h n trong t  bào nhi m virus.ơ ế ễ Khác v i acyclovir, penciclovir không làm k t thúc t ng h p chu i ADN.ớ ế ổ ợ ỗ

    Có kháng chéo gi a acyclovir là famciclovir.ữ

1.4.3. Tác d ng không mong mu n ụ ố

Thu c ít tác d ng ph : có th  g p nh c đ u, tiêu ch y, bu n nôn. Trênố ụ ụ ể ặ ứ ầ ả ồ  

đ ng v t th c nghi m, khi cho u ng kéo dài đã th y làm gi m s n sinh tinhộ ậ ự ệ ố ấ ả ả   trùng và có th  gây kh i u. Nh ng trên ng i, ch a th y  nh h ng đ n sinh s n.ể ố ư ườ ư ấ ả ưở ế ả

1.4.4. Ch  đ nh ỉ ị

­ Herpes sinh d c th i kì đ u: u ng 250mg x 3 l n/ngày, trong 5 đ n 10ụ ờ ầ ố ầ ế   ngày. Hi u qu  tệ ả ương đương acyclovir

­ Herpes sinh d c tái nhi m: 125 ­250mg x 2l n/ngay x 5 ngày.ụ ễ ầ

1.5. Foscarnet

Foscarnet: (trinatri ­ phosphonoformat) là m t h p ch t pyrophosphat vôộ ợ ấ  

c , có tác d ng trên m i lo i herpes và HIV.ơ ụ ọ ạ

1.5.1. D ượ c đ ng h c ộ ọ

Thu c không h p thu qua đố ấ ường tiêu hóa, nên ch  có d ng tiêm, sau khiỉ ạ   truy n tĩnh m ch 60mg/kg, 8 gi  1 l n, n ng đ  cao nh t trong huy t tễ ạ ờ ầ ồ ộ ấ ế ươ  ng

là 450 ­ 575 mcg M. N ng đ  trong th y tinh th  g n tồ ộ ủ ể ầ ương đương v i ớ ở  huy t tế ương; trong d ch não t y b ng 2/3 n ng đ  huy t tị ủ ằ ồ ộ ế ương. Thu c l ngố ắ  

đ ng trong xọ ương t i 30% li u dùng.ớ ề

Th i tr  ch  y u (80%) qua th n. Th i gian bán th i là 4 ­ 8 gi ả ừ ủ ế ậ ờ ả ờ

1.5.2. C  ch  tác d ng ơ ế ụ

Foscarnet  c ch  t ng h p acid nhân c a virus do tr c ti p  c ch  ADNứ ế ổ ợ ủ ự ế ứ ế   polymerase, ARN polymerase c a herpes virus và enzym sao chép ngủ ược c aủ   HIV, không c n phosphoryl hóa trong t  bào v n có ho t tính.ầ ế ẫ ạ

Foscarnet  c ch  ADN polymerase c a herpes virus m nh h n 100 l n soứ ế ủ ạ ơ ầ  

v i t  bào ngớ ế ười. N ng đ   c ch  CMV là 100 ­ 300 mcg,  c ch  herpes virusồ ộ ứ ế ứ ế   khác là 80 ­ 200 mcg M. 

1.5.3. Tác d ng không mong mu n ụ ố

­ Đ c v i th n, gây suy th n.ộ ớ ậ ậ

­ Có th  gây ho i t   ng th n, đái tháo nh t do th n. B  sung nhi u mu i cóể ạ ử ố ậ ạ ậ ổ ề ố  

th  phòng để ược đ c tính v i th n.ộ ớ ậ

­ Gây h  calci ­ huy t.ạ ế

­ Tăng creainin huy t thanh, ng ng thu c s  h i ph c.ế ừ ố ẽ ồ ụ

­ Đ c v i th n kinh: nh c đ u,  o giác và c n co gi t.ộ ớ ầ ứ ầ ả ơ ậ

­ Dùng li u cao ho c truy n tĩnh m ch nhanh d  b  m t nề ặ ề ạ ễ ị ấ ước

1.5.4. Ch  đ nh ỉ ị

­ Viêm võng m c do CMV   b nh nhân AIDS.ạ ở ệ

­ Viêm đ i tràng và th c qu n.ạ ự ả

­ Các trường h p nhi m virus đã kháng v i thu c, ví d : nhi m HSV đã khángợ ễ ớ ố ụ ễ   acyclovir, nhi m VZV kháng acyclovir.ễ

1.6. Các thu c khác ố

­ Ganciclovir

­ Cidofovir

­ Fomivisen

­ Trifluridin

­ Valacyclovir

­ Valganciclovir

2. Thu c kháng virus sao chép ngố ược (antiretroviral agents): Thu c ch ngố ố   HIV (human immunnodeficiency virus)

HIV là virus thu c h  retrovirus, genom là 2 phân t  ARN và có enzymộ ọ ử   sao chép ngược. HIV t n công phân các t  bào lympho, đ i th c bào, b chấ ế ạ ự ạ  

c u đ n nhân và t  bào th n kinh s i nhánh.ầ ơ ế ầ ợ

HIV/AIDS th c s  là m t căn b nh th  k  Hi n nay, Vi t Nam đã phátự ự ộ ệ ế ỷ ệ ệ  

hi n đệ ược trên 80.000 trường h p nhi m HIV, nh ng s  nhi m th c t  cóợ ễ ư ố ễ ự ế  

th  lên ể đ n 200.000. Thu c kháng HIV đi u tr  nh m kéo dài cu c s ng c a ng iế ố ề ị ằ ộ ố ủ ườ  

b nh.ệ

2.1. Các giai đo n phát tri n c a HIV ạ ể ủ

Giai   đo n   1:   xâm   nh p   t   bào   v tạ ậ ế ậ  

ch :ủ

­ HIV g n vào receptor c a t  bàoắ ủ ế

­ Hòa màng và thoát vỏ

­ Sao chép ngược ARN thành ADN

­ Tích h p ADN và ADN t  bàoợ ế

    Giai đo n 2: t  bào phát tri n nhân lênạ ế ể

­ T ng h p protein virusổ ợ

­ T ng h p ARN c a virusổ ợ ủ

­ T  h p thành virus m iổ ợ ớ

­ Gi i phóng các h t virus m iả ạ ớ

 2.2. Các cách tác d ng c a thu c kháng virus ụ ủ ố : v  nguyên t c lý thuy t ề ắ ế  các 

thu c kháng HIV có th  tác đ ng lên virus thông qua các c  ch  sau:ố ể ộ ơ ế

­ Ngăn c n virus g n vào các receptor t  bào.ả ắ ế

­ Ngăn c n s  hòa m ng và thoát v  virus.ả ự ạ ỏ

­ Kìm hãm s  sao chép ngự ượ ừc t  ARN

­ Ngăn c n s  tích h p c a ADN virus vào ADN c a t  bào v t c.h  ả ự ợ ủ ủ ế ậ ủ

­ Ngăn c n s  sao mã mu n hay s  t  h p c a virus và s  n y ch i.ả ự ộ ự ổ ợ ủ ự ả ồ

Trong t ng c  th  trên các thu c thừ ơ ể ố ường  c ch  nh ng enzym đ c hi uứ ế ữ ặ ệ   riêng c a HIV.ủ

Trong quá trình phát tri n nhân lên c a HIV, có s  tham gia c a cácể ủ ự ủ   enzym quan tr ng sau:ọ

­ Enzym  sao  chép ngược  ­ Reverse  transciriptase  (RT), có  tác d ngụ   chuy n m ch đ n ARN c a HIV thành m ch kép AND.ể ạ ơ ủ ạ

Integrse là enzym có tác d ng tích h p ADN c a provirus vào nhi m s cụ ợ ủ ễ ắ  

th  c a t  bào v t ch ể ủ ế ậ ủ

­ Các protease là các enzym tham gia trong quá trình t ng h p nhi uổ ợ ề   protein c u trúc c a lõi virus và các enzym ch  y u, trong đó có c  RT.ấ ủ ủ ế ả

Các thu c kháng HIV là lo i thu c  c ch  enzym sau:ố ạ ố ứ ế

­ Thu c  c ch  enzym sao chép ngố ứ ế ược (reverse transcriptase inhibitors): Zindovudin, didanodin, stavudin, lamivudin…

­ Thu c  c ch  protease (protease inhibitors): Sanquinavir, indinavir…ố ứ ế

­ Thu c  c ch  intergrase (intergrate inhibitors): đang th  nghi m.ố ứ ế ử ệ

   2.3. Các thu c kháng HIV ố

B ng 2: Các thu c kháng HIVả ố

Tên g cố Tên thương m iạ Hi u qu  kháng HIVệ ả Các thu c  c ch  enzymố ứ ế  

sao chép ngược

Zidovudin AZT, Retrovir, Videx EC ++

Didanosin ddI, Videx ++

Stavudin D4T, Zerit ++

Zalcitabin ddC, Hivid +

Lamivudin 3TC, Epivir ++

Nevirapin Viramune +++

Efavironz Sustiva +++

Các   thu c   c   chố ứ ế 

protease

Saquinavir Invirase, fortovase ++

Indinavir Crixivan +++

Nelfinavir Viracept +++

Lopinavir Kaletra +++

 Zindovudin là thu c có ngu n g c t ng h p, t  1964 đố ồ ố ổ ợ ừ ượ ử ục s  d ng đ  ch ngể ố   ung th , sau th y thu c có tác d ng ch ng virus, t  1985  zindovudin đư ấ ố ụ ố ừ ượ ử c s

d ng làm thu c kháng HIV.ụ ố

* Dược đ ng h cộ ọ

H p thu nhanh qua tiêu hóa và phân b  vào m i mô, n ng đ  trong dich nãoấ ố ọ ồ ộ  

t y b ng 60% trong huy t tủ ằ ế ương. Sinh kh  d ng kho ng 65%, t/2 huy tả ụ ả ế  

tương là 1,1 gi , nh ng d ng ho t tính trong t  bào có t/2 = 3 gi  Th i trờ ư ạ ạ ế ờ ả ừ  90% qua th n.ậ

* Tác d ng và c  ch  tác d ngụ ơ ế ụ

Zindovudin kháng được c  2 lo i HIV ­ 1, HIV ­ 2 và các virus hả ạ ướ  ng lympo T c a ngủ ười

Sau khi nh p vào t  bào,  zindovudin c n ph i phosphoryl hóa 3 l n đ  t oậ ế ầ ả ầ ể ạ   thành  zindovudin 5­triphosphat m i có h at tính.ớ ọ

Trong   t   bào,   d ng   ho t   tính   có   th i   gian   bán   th i   kho ng   3   gi ,ế ạ ạ ờ ả ả ờ   Zindovudin 5 ­ triphosphat  c ch  tranh ch p v i deoxythymidin  triphosphatứ ế ấ ớ  

c a RT. Ngoài ra còn tranh ch p v i thymidin triphosphat đ  t o ra ADNủ ấ ớ ể ạ   provirus không hoàn ch nh.ỉ

* Tác d ng không mong mu nụ ố

­ Gây thi u máu, thế ường x y ra trong 4 tu n đ u: gi m b ch c u, gi m ti uả ầ ầ ả ạ ầ ả ể  

c uầ

­ Đau đ u, m t ng , chán ăn, bu n nôn, m t m i, đau c  x y ra trong vài tu nầ ấ ủ ồ ệ ỏ ơ ả ầ  

đ u.ầ

­ Tác d ng ph  xu t hi n mu n h n (6 ­17 tháng) xu t hi n s c t    cácụ ụ ấ ệ ộ ơ ấ ệ ắ ố ở   móng, c n co gi t, h i ch ng gi ng viêm nhi u c ơ ậ ộ ứ ố ề ơ

­ Các thu c acetaminophen, aspirin, indomethacin, probenecid…  c ch  ph nố Ứ ế ả  

ng glucuronyl transferase   gan (enzym tham gia ph n  ng giáng hóa) s  làm

tăng tai bi n đ c tính v  máu c a AZT, không nên dùng chung.ế ộ ề ủ

* Ch  đ nh và li u lỉ ị ề ượng

Đi u tr  nhi m HIV (tác d ng v i nhi m HIV ­ 1). U ng 200mg, cách 8ề ị ễ ụ ớ ễ ố  

gi /l n; ho c 100mg x 5 l n/ngàyờ ầ ặ ầ

Có th  ph i h p v i thu c  c ch  enzym sao chép ngể ố ợ ớ ố ứ ế ược khác ho c thu cặ ố  

c ch  protease

ứ ế

Ch  ph m: AZT (retrovir) viên nang 100mg, l  200mg/20mlế ẩ ọ