Đề tài nghiên cứu này được thực hiện nhằm những mục tiêu nghiên cứu sau: (1) khảo sát tỉ lệ đáp ứng của bệnh nhân bị Hội chứng thực bào máu kèm nhiễm epstein barr virus (EBV- HCTBM) với phác đồ HLH-2004; (2) đánh giá diễn tiến lâm sàng và xét nghiệm của bệnh nhân
Trang 1ĐÁP ỨNG CỦA BỆNH NHÂN BỊ HỘI CHỨNG THỰC BÀO MÁU KÈM NHIỄM EPSTEIN- BARR VIRUS VỚI PHÁC ĐỒ HLH-2004
TRONG GIAI ĐOẠN BAN ĐẦU TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 1, TPHCM
Lam Thi My*, Le Bich Lien*, Nguyen Thanh Hung*, Tang Chi Thuong*, Nguyen Minh Tuan*,
Le Nguyen Thanh Nhan*, Le Quốc Thinh*, Ngo Thi Hong Dao*, Duong Thi My Le*, Tran Thanh Tung*, Nguyen Hoang Mai Anh*, Tran Ngoc Kim Anh*, Phan Nguyen Lien Anh*, Luong Xuan Khanh*,
Phu Ly Minh Huong*, Luong Thuy Van*, Dao Thi Thanh An*; Claire Shannon-Lowe**,
Lindsay George**, Rickinson**,Ih-Jen Su***
TÓM TẮT
Mục tiêu: 1 Khảo sát tỉ lệ đáp ứng của bệnh nhân bị Hội chứng thực bào máu kèm nhiễm Epstein Barr
virus (EBV- HCTBM) với phác đồ HLH-2004 2 Đánh giá diễn tiến lâm sàng và xét nghiệm của bệnh nhân
Phương pháp: Nghiên cứu tiến cứu trên 13 bệnh nhân dưới 16 tuổi được nhập viện với chẩn đoán
EBV-HCTBM tại bệnh viện Nhi Đồng 1, TPHCM từ 01 tháng tám, 2012 đến 30 tháng năm 2012
Kết quả: có 54 % (7/13) bệnh nhân thuộc nhóm có đáp ứng, 23% (3/13) bệnh nhân thuộc nhóm bị tử vong
và 23% (3/13) bệnh nhân thuộc nhóm không đáp ứng Tuổi trung bình là 23 tháng (11- 127 tháng) Thời gian sốt trước khi nhập viện trung bình là 10 ngày (3 - 45 ngày), thời gian chẩn đoán trung bình là 2 ngày (1 - 8
ngày), thời gian đánh giá trước điều trị trung bình là 1 ngày (1 - 6 ngày) Bệnh nhân EBV-HCTBM được điều
trị với dexamethasone 100% (13/13), cyclosporine 100% (13/ 13), etoposide 46% (6/13) và IVIG 76% (10/13) Nhóm tử vong có tỉ lệ điều trị dexamethasone là 100% (3/3), cyclosporine là 100% (3/3), etoposide là 0% và IVIG
là 100% (3/3) Các xét nghiệm trở về bình thường khi sang tuần thứ 4 đối với nhóm có đáp ứng và sang tuần 8
đối với nhóm không đáp ứng Tải lượng EBV về âm tính khi sang tuần thứ hai của n hóm đáp ứng Trong nhóm
tử vong, ferritin tiếp tục tăng cao >11.000mg/L và tải lượng EBV DNA thì không giảm
Kết luận: Điều trị EBV-HCTBM bằng phác đồ HLH-2004 cho kết quả 54% tỉ lệ bệnh nhân có đáp ứng,
23% tỉ lệ bệnh nhân không đáp ứng và 23% tỉ lệ tử vong Tải lượng EBV trở về âm tính ngay sau tuần thứ hai trong nhóm có đáp ứng, nhưng tiếp tục cao ở nhóm tử vong và giảm chậm ở nhóm không đáp ứng Ferritin và triglyceride thay đổi chậm ở nhóm không đáp ứng, đặc biệt Ferritin > 11000 mg/l trong nhóm tử vong
Từ khóa: Hội chứng thực bào máu, Epstein –barr virus, Nhóm nghiên cứu bệnh lý thực bào
ASTRACT
RESPONSE OF PATIENTS WITH EPSTEIN-BARR VIRUS ASSOCIATED HEMOPHAGOCYTIC LYMPHOHISTIOCYTOSIS TO HLH- 2004 PROTOCOL IN THE INITIAL PHRASE AT THE CHILDREN
‘HOSPITAL N1 HO CHI MINH CITY
Lam Thi My, Le Bich Lien, Nguyen Thanh Hung, Tang Chi Thuong, Nguyen Minh Tuan,
Le Nguyen Thanh Nhan, Le Quốc Thinh, Ngo Thi Hong Dao, Duong Thi My Le, Tran Thanh Tung, Nguyen Hoang Mai Anh, Tran Ngoc Kim Anh, Phan Nguyen Lien Anh, Luong Xuan Khanh, Phu Ly Minh Huong, Luong Thuy Van, Dao Thi Thanh An; Claire Shannon-Lowe, Lindsay George,
Rickinson,Ih-Jen Su * Y Hoc TP Ho Chi Minh * Vol 16 - Supplement of No 2 - 2012: 120 - 127
Objectives: observe the rate of response of EBV associated HLH to HLH-2004 protocol, and assess courses of
* Bệnh viện Nhi Đồng 1 ** Khoa Ung thư, Đại học Birmingham – Anh
*** Khoa vắc xin và bệnh truyền nhiễm, Viện nghiên cứu sức khỏe quốc gia Đài Loan
Trang 2clinical signs and laboratory data during the 8 weeks of therapy
Methods: The prospective study of 13 patients younger than 16 years old, hospitalized with diagnosed EBV
associated HLH from 01 /08/2011 to 30/05/2012 at the Children’s Hospital 1 HCMC
Results: 54% (7/13) of patients was in response group, 23% (3/13) in non-response group and 23% (3/13)
in death group Median (range) age at disease onset was 23 months (11-127 months) Median (range) duration of fever before admission was 10 days (4-8 days); median (range) duration of diagnosis was 2 days (1-8 days), median (range) duration of assessment befor treatment was 1 day (1-6 days) Patients with EBV-HLH were treated with dexamethasone for 100% (13/13) of patients, cyclosporine A for 100% (13/13) of patients, etoposide for 46% (6/13) and IVIG for 76% (10/13) In death group, 100% (3/3) of patients had treated with dexamethasone, 100% (3/3) with cyclosporine A, 0% (0/3) with etoposide and 100 % (3/3) with IVIG Features of courses of laboratory data: laboratory data returned in normal range after the 4 th week in response group most, after the 8 th week in non response group The EBV DNA load became negative in the 2 th week In the death - group, ferritinemia was over 11000mg/L, especially the EBV DNA load was still high in the second week
Conclusions: Treatment EBV_HLH group with HLH-2004 protocol after 8 first weeks provided 54% (7/13)
rate of response, 23% (3/13) rate of non -response and 23% (3/13) rate of death EBV-DNA load became negative
in the second week of the response group, but it was still high in the death group and the non response group Ferritine and triglyceride were factors that changed slowly after 8 weeks of therapy in the non response group Ferritin was more than 11000mg/L in death group
Keywords: Hemophagocytic Lymphohistiocytosis, Epstein –Barr virus, The Hemophagocytic
Lymphohistiocytosis Study group
ĐẶT VẤN ĐỀ
Hội chứng thực bào máu (HCTBM) là một
bệnh lý bộc phát nhanh chóng với tử vong cao
Hiện nay HCTBM thường được xếp vào thể
HCTBM gia đình hoặc HCTBM gia đình có tính
di truyền và thể HCTBM phối hợp với nhiễm
siêu vi(3) Các nghiên cứu trước đây về HCTBM
tại bệnh viện Nhi Đồng 1 TPHCM cho thấy có
nhiều tác nhân phối hợp với HCTBM như bệnh
lý nhiễm trùng, bệnh lý huyết học ác tính, bệnh
lý tự miễn; đặc biệt nhiễm Epstein –Barr virus
(EBV) có tỉ lệ rất cao (19/33, 57%)(12), và tỉ lệ tử
vong cao (10/38,35%) Kết quả này tương tự như
các báo cáo của các nước lân cận tại Châu Á
(12)(17) Nhóm Nghiên cứu bệnh lý Mô Bào đã
giới thiệu phác đồ điều trị của Nghiên cứu về
HCTBM quốc tế lần hai 2004 (HLH-2004)(5) Cơ
sở điều trị ban đầu là dùng miễn dịch liệu pháp
để ức chế hoạt động của tế bào T và đại thực bào
đang hoạt hóa, bước tiếp theo sẽ là ghép tủy
dành cho các đối tượng thuộc HCTBM thể gia
đình hoặc thể di truyền, hoặc thể tái phát không
đáp ứng với thuốc ức chế miễn dịch Nhóm
thuốc miễn dịch gồm steroids, cyclosporine, etoposide và immunoglobulin Các báo cáo cho thấy sử dụng các thuốc ức chế miễn dịch theo phác đồ HLH-2004 vẫn có hiệu quả với các bệnh nhân bị HCTBM có kèm nhiễm EBV mà không cần tiến tới biện pháp ghép tủy(9,6,7) Bệnh viện Nhi đồng 1 TPHCM chưa thực hiện được ghép tủy, cho nên chúng tôi thực hiện nghiên cứu này nhằm khảo sát tỉ lệ đáp ứng của bệnh nhân bị EBV-HCTBM với phác đồ HLH-2004 trong giai đoạn tấn công 8 tuần đầu với các thuốc ức chế miễn dịch và đánh giá diễn tiến về xét nghiệm của nhóm bệnh nhân có đáp ứng và không đáp ứng trong suốt thời gian 8 tuần đầu
ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Thiết kế nghiên cứu
Tiến cứu, mô tả hàng loạt ca
Dân số nghiên cứu
Tất cả bệnh nhân dưới 16 tuổi bị Hội Chứng thực bào máu Dân số nghiên cứu: các bệnh nhân dưới 16 tuổi bị Hội chứng thực bào được xác định có nhiễm EBV trong thời gian chọn
Trang 3mẫu từ 01/8/2011 đến 30/1/2012 Các bệnh nhân
này được theo dõi liên tục tới tháng 5/2012
Tiêu chuẩn chọn mẫu
Tiêu chuẩn Hội chứng thực bào máu: bệnh
nhân có đủ 6 tiêu chuẩn sau: 1 Sốt cao liên tục
trên 7 ngày; 2 Gan to hoặc lách to; 3 Giảm 2
trong 3 dòng máu ngoại biên với số lượng bạch
cầu < 5.0 x109/L hoặc số lượng bạch cầu đa nhân
< 1.0 x109/L, Hb <9g/L,tiểu cầu < 100.0 x109/L; 4
Giảm Fibrinogen ≤ 1g/L, hoặc tăng Triglyceride
≥ 3mmol/L; 5.Tăng Ferritin máu ≥ 500μg/L; 6
Thực bào đang hoạt động ở tủy xương Tiêu
chuẩn nhiễm EBV: khảo sát tải lượng EBV DNA
trong huyết tương bằng RT- PCR
Tiêu chuẩn loại trừ
Bệnh lý huyết học ác tính (bạch cầu cấp,
lymphoma);Bệnh lý miễn dịch (lupus đỏ hệ
thống, Viêm đa khớp thể thiếu niên); Bệnh nhân
được xác định các tác nhân nhiễm trùng do sốt
rét, lao, thương hàn
Định nghĩa biến số chính nghiên cứu
(biến số phụ thuộc)
Biến số kết cuộc điều trị có 3 nhóm là nhóm
tử vong, nhóm có đáp ứng điều trị và nhóm
không đáp ứng Tiêu chuẩn để phân loại dựa
vào định nghĩa của hội thực bào quốc tế sau kết
thúc 8 tuần điều trị theo phác đồ HLH-2004
Phương pháp hóa miễn dịch điều trị Hội
chứng thực bào máu theo phác đồ nghiên
cứu HLH-2004 trong 8 tuần đầu
Immune Globulin (IVIG): liều 0,5g/kg/truyền
tĩnh mạch cho mỗi 4 tuần Dexamethasone:
10mg/m2 /TM 1 lần trong ngày trong 2 tuần
đầu, sau đó giảm liều 50% cho mỗi 2 tuần kế
tiếp cho đủ 8 tuần Cyclosporin A: khởi đầu
6mg/kg/ngày uống chia 2 lần, theo dõi chức
năng thận và định lượng nồng độ cyclosporine
máu sau mỗi 2 tuần Duy trì nồng độ
cyclosporine A máu ≤ 200μg/L Etoposide (VP6):
150mg/m2/TTM 2 lần trong tuần 1 và 2, từ tuần
3 đến tuần 8 truyền 1 lần trong mỗi tuần Chú ý
khi tủy nghèo hoặc bạch cầu hạt giảm nặng
Phương tiện nghiên cứu
Phiếu thu thập số liệu của từng bệnh nhân
Y đức
Công trình được chấp thuận của Ủy ban xét duyệt về nghiên cứu khoa học của BVNĐ1 Cha
mẹ bệnh nhân đồng ý tham gia nghiên cứu thông qua thư đồng thuận
Phương pháp phân tích và xử lý số liệu
Quản lý số liệu bằng phần mềm SPSS16.0 và Excell Thống kê mô tả: Biến số định lượng: trình bày dưới dạng trung vị, ranh Biến số định tính
trình bày dưới dạng tần số và tỉ lệ phần trăm
KẾT QUẢ Kết quả điều trị bệnh nhân bị EBV-HCTBM sau 8 tuần theo phác đồ HLH-2004
Bảng 1: Kết quả điều trị bệnh nhân bị EBV-HCTBM
sau 8 tuần theo phác đồ HLH-2004
EBV-HLH Nhóm
TV
Nhóm KĐƯ
Nhóm
ĐƯ
Tổng cộng
Kết cuộc,n (%) 3 (23%) 3 (23%) 7 (54%) 13
(100%) Thời gian điều trị và
theo dõi (ngày) Trung vị (ranh)
7 (7-15)
273 (203- 287)
224 (182 – 329)
203 (7-329)
Nhận xét: trong thời gian từ tháng 8/ 2011 đến tháng 1/ 2012, chúng tôi thu thập được 16 bịnh nhân bị HCTBM trong số đó 13 bệnh nhân xác định có EBV DNA dương tính (13/16, 81%)
13 bệnh nhân EBV-HCTBM này được áp dụng phác đồ HLH-2004 điều trị và theo dõi Đến cuối tháng 5/ 2012, sơ kết có 3 bệnh nhân tử vong sau
2 tuần đầu điều trị (3/13; 23,0%), còn lại 10 bệnh nhân sống sót, trong đó có 3 bệnh nhân không đáp ứng (3/13; 23%) và 7 bệnh nhân có đáp ứng điều trị (7/13; 53, 8%)
Thời gian điều trị và theo dõi chung cho cả nhóm EBV-HCTBM là 203 ngày Nhóm tử vong
có thời gian ngắn nhất là 7 ngày (7-15 ngày), nhóm không đáp ứng có thời gian theo dõi trung vị 273 ngày (203-287), nhóm có đáp ứng với thời gian theo dõi trung vị là 203 ngày (182-329)
Trang 4Đặc điểm về điều trị miễn dịch của ba nhóm bệnh nhân bị EBV-HLH trong hai tuần đầu tiên theo phác đồ HLH-2004
Bảng 2: Đặc điểm điều trị về hóa miễn dịch của ba nhóm bệnh nhân bị EBV-HLH trong hai tuần đầu tiên theo
phác đồ HLH-2004
Nhóm TV(n=3) Nhóm KĐƯ(n=3) Nhóm ĐỨ(n=7) Tổng cộng (n=13) Tuần 1 Tuần 2 Tuần 1 Tuần 2 Tuần 1 Tuần 2 Tuần 1 Tuần 2
Nhận xét: trong tuần đầu tiên điều trị theo
phác đồ HLH-2004, 100 % bệnh nhân được điều
trị với Dexamethasone, và cyclosporine A, 69%
(9/13) điều trị với IVIG và chỉ có 46% (6/13) điều
trị Etoposide Trong tuần thứ 2, thêm 1 bệnh
nhân ở nhóm không đáp ứng được điều trị IVIG, đưa tổng số bệnh nhân điều trị IVIG đạt 76% (10/13) Ở nhóm tử vong không có bệnh nhân được điều trị etoposide (0%)
Đặc điểm dịch tễ và chẩn đoán bệnh nhân bị EBV-HCTBM khi khởi đầu điều trị với phác
đồ HLH-2004
Bảng 3: Đặc điểm dịch tễ và chẩn đoán bệnh nhân bị EBV-HCTBM khi khởi đầu điều trị với phác đồ HLH-2004
Bệnh nhân khi chẩn đoán Nhóm tử vong Nhóm Không đáp ứng Nhóm Đáp ứng Tổng cộng
Thời gian đánh giá trước điều trị (ngày)
trung vị (ranh)
Nhận xét: về cơ địa tất cả bệnh nhân bị
EBV-HCTBM có tuổi trung vị là 23 tháng tuổi (11 -
127 tháng), 75 % bệnh nhân của cả 3 nhóm đều
dưới 40 tháng tuổi Giới nam chiếm ưu thế (9/4;
2,2) Thời gian trung bình sốt trước khi nhập
viện của bệnh nhân là 10 ngày (3-45 ngày) Thời
gian chẩn đoán EBV-HLH là 2 ngày (1-8), 75%
dưới 4 ngày… Thời gian đánh giá trước điều trị
theo phác đồ HLH-2004 là 1 ngày (1-6 ngày) 75%
có được điều trị trong vòng 48 giờ sau khi chẩn
đoán, nhóm tử vong được điều trị theo phác đồ sớm nhất (1 ngày) Tỉ lệ gan to xuất hiện 100% ở
cả 3 nhóm, tỉ lệ lách to chỉ chiếm 76.9% (10/13), các bệnh nhân thuộc nhóm tử vong và nhóm không đáp ứng có lách to 100% Dấu hiệu phát ban chỉ có 30% (4/13), dấu hiệu vàng da chiếm 23% (3/13), tuy nhiên nhóm tử vong có tới 50%
bị vàng da, nhóm đáp ứng thì chỉ có 14% bị vàng da Không ghi nhận dấu hiệu thần kinh và xuất huyết tiêu hóa khi nhập viện ở cả ba nhóm
Trang 5Diễn tiến xét nghiệm của các nhóm bệnh nhân bị EBV-HCTBM trong 8 tuần đầu theo phác
đồ HLH-2004
Bảng 4: Diễn tiến xét nghiệm của các nhóm bệnh nhân bị EBV-HCTBM trong 8 tuần đầu theo phác đồ
HLH-2004
Xét nghiệm Nhóm Tuần1 Tuần2 Tuần 4 Tuần 6 Tuần 8
Bạch cầu
(1,0x109/L)
Trung vị
(ranh)
KĐƯ 1,17(1,13-2,19) 0,48 (0,48-0,48) 0 0 0
ĐƯ 2,47(1,13-3,91) 3,59(0,82-10,19) 1,55 (0,25-9,90) 4,34(1,15-4,63) 4,97 (3,13-5,91)
TC 1,87(0,95-10,30) 2,30(1,37-1,231) 6,53(1,07-20,12) 10,38(8,13-20,27) 9,10 (4,85 -11,97)
1,870 (0,95 -10,30) 2,30 (0,48- 12,31) 6,41 (0,25 -20,12) 9,80(1,15-20,27) 7,25 (3,13-11,97)
BC đa nhân
(1,0x109/L)
Trung vị
(ranh)
TV 0,57 (0,26- 0,62) 0,20 (0,20- 0,20) 0 0 0
KĐƯ 0,44(0,44-1,41) 1,24 (0,16 -9,63) 0,56 (0,03- 5,20) 1,18 (0,24- 3,09) 2,18 (0,66-2,72)
ĐƯ 0,80(0,09 -2,27) 1,00 (0,29-8,96) 3,43(4,86 -17,40) 4,73 (2,42-16,36) 5,24 (2,11-6,80)
TC 0,62 (0,090-2,27) 1,00 (0,16-9,63) 4,38 (0,24- 16,36) 3,11 (0,66- 6,80)
2,81 (4,86 -17,40)
Hb (g/L)
Trungvị
(ranh)
KĐƯ 7,9(6,8-8,5) 8,6 (7,1-10,2) 7,3(6,7 – 11,1) 9,7 (9,1-10,3) 9,6 (9,5-9,8)
ĐƯ 9,1(6,1-10,5) 9,3 (7,6-11,7) 11,2 (9,5 -11,6) 10,9 (9,5-12,7) 11,1 (9,4-13,0)
TC 8,5(6,1-10,8) 9,1 (7,1-11,7) 10,7 (6,7-11,6) 10,7 (9,1-12,7) 10,0 (9,4-13,00) Tiểu cầu (1,
x109/L)
Trung vị
(ranh)
Fibrinogen
(g/L) Trung
vị (ranh)
ĐƯ 0,7(0,29-1,04) 1,7 (0,8- 2,1) 2,4(1,4-3,1) 2,2(1,7-4,0) 2,2 (2,1-2,4)
TC 0,8(0,29-203) 1,4 (0,6-2,1) 2,4 (1,4-3,1) 2,2 (1,7-4,0) 2,2 (1,7-2,4) Ferritin
(mg/L)
Trung vị,
(ranh)
TV
19190(1170-25720)
KĐƯ 435(406-10860) 10670(2340-19000) 5660 (1556-9763) 1001 (252-1749) 577 (129-2800)
ĐƯ 788(1804-55120) 611 (308-17600) 192 (29-1190) 251 (21,4-683) 127 (25 -337)
TC 10100 (406-55120) 800(308-19000) 321 (29 -9763) 252 (21,4- 1749) 157 (25 -2800) Triglycerid
(mmol/L)
Trung vị,
(ranh)
KĐƯ 10,5(5,8-10,9) 10,0 (8,3-11,7) 4,4 (3,4-5,4) 3,7 (3,0- 4,4) 3,3 (3,2 -3,7)
ĐƯ 4,3(2,8-10,4) 4,8 (3,9-22,8) 2,1 (1,2-7,5) 2,3 (1,7-3,7) 1,4 (0,7- 2,8)
TC 6,5(2,8-14,7) 7,2 (3,9-22,8) 2,9 (1,2-7,5) 3,0 (1,7 -4,4) 1,8 (0,7-3,7) LDH (UI/L)
Trung vị
(ranh)
TV 2060(1612-3214) 9124 (9124-9124) 0 0 0
KĐƯ 1273(164-8980) 5478(738 -10220) 875 (875-875) 372 (344-399) 312 (303 -818)
ĐƯ 1522(1025-7160) 604 (346-1470) 352 (293-1139) 306 (216 – 542) 324 (206 – 462)
TC 1612 (164-8980) 735 (346-10220) 356 (293-1139) 344 (216-542) 318 (206 -818) AST (UI/L)
Trung vị
(ranh)
KĐƯ 211 (44-378) 578 (139-990) 66.8 (63.8- 83.4) 37.3 (29.1- 45.5) 42.0 (35.9-43.0)
ĐƯ 194 (43-316) 86(49- 388) 36.5 (28.3-60) 31.3 (21.6- 60.5) 32.0 (27.4-74.0)
TC 187 (43-378) 250 (49-990) 49 (28.3-83.4) 31.3 (21.6- 60.5) 33.9 (27.4-74.0) ALT (UI/L)
Trung vị
(ranh)
KĐƯ 211 (44-378) 326(78-332) 69.8 (25.5-91.0) 32.5 (25.3 -39.7) 31.0 (23.5- 94.7)
ĐƯ 194 (43-316) 104 (49- 326) 40.0 (22.7-58.1) 27.5 (19.0 -54.3) 36.0 (24.0-85.0)
TC 187 (43-378) 104 (49-332) 40,2 (22,7 -91,0) 27,5 (19,0- 54,3) 35,2 (23,5-94,7) I- Bilirubin
(μmol/L)
KĐƯ 12,6 (5,5-25,9) 10,2 (7-42,7) 12,2 (4,7-17,4) 14,7 (2,7-26,8) 10,5 (2,3 -18,0)
Trang 6Xét nghiệm Nhóm Tuần1 Tuần2 Tuần 4 Tuần 6 Tuần 8
trung vị
(ranh)
ĐƯ 9,8 (5,9-81,4) 9,7 (4,2- 81,) 7,7 (3,8-29,3) 7,4 (3,9- 12,7) 6,2 (4,7-9,9)
TC 9,8 (5,6-82,4) 10,2 (4,2-140) 8,2 (3,8-29,3) 7,4 (2,7-28,6) 6,8 (2,3 (18,0) Direct
Bilirubin
(μmol/L)
trung vị
(ranh)
KĐƯ 3,8 (1,1-34,3) 13,6 (2,3 -46,1) 2,6 (0,9 -6,7) 2,3 (0,7-3,9) 3,0 (0,7 -9,0)
ĐƯ 5,5 (2,0-55,0) 2,7(1,5- 55,000) 2,2 (1,2-16,3) 2,3 (1,2-5,8) 1,7 (1,1-3,0)
TC 3,8 (1,1-81,3) 4 (1,5-122) 2,2 (0,9 -16,3) 2,3 (0,7 -5,8) 1,9 (0,7- 9,0) DNA-EBV
trung vị
(ranh)
TV 7,3 (7,0-7,3) 7,2 (7,2-7,2) 0
KĐƯ 6,9 (5,7-7,5) 5,1 (3,2-7,1) 4,3 (0- 7,8)
Nhận xét: Nhóm đáp ứng có tiểu cầu,
fibrinogen và tải lượng EBV thay đổi sớm, từ
tuần thứ hai Số bạch cầu, BC đa nhân, nồng độ
Hb, Ferritin, triglyceride đều trở về ổn định ở
tuần thứ 4
Nhóm không đáp ứng có các xét nghiệm
như Hb, tiểu cầu, Fibrinogen đạt được trị số
ngưỡng qui định vào tuần thứ tư Riêng, Ferritin
và triglyceride giảm rất chậm tới tuần 8, tương
tự LDH > 300U/L vào tuần thứ 8, tải lượng EBV
thì giảm chậm vào tuẩn thứ hai cho tới tuần thứ
3
Nhóm tử vong có số lượng bạch cầu giảm
nặng < 5,0 x 109/L ở vào tuần 2, số lượng BC đa
nhân < 0,20 x 109/L, số lượng ferritin tăng rất cao
ở nhóm tử vong (cả ba bệnh nhân đều có ferritin
cao 19190 mg/l, 2572mg/L và 16330mg/L), riêng
bệnh nhân thứ ba ferritine giảm nhanh còn
448mg/L và tử vong sau 7 ngày điều trị
Triglyceride luôn cao và tăng rất nhanh vào
tuần hai 14,8 mmol/L, tương tự LDH > 2000 U/L
vào tuần đầu tiên và 1 bệnh nhân có LDH tăng
cao lên 9124 UI/L vào tuần hai, AST và ALT tăng
cao từ tuần 1 là 433 UI/L lên đến 671 UI/L vào
tuần thứ hai lúc tử vong, bilirubin thì tăng nhiều
vào lúc nhập viện cho đến tử vong Đặc biệt tải
lượng EBV vẫn không giảm vào tuẩn thứ hai
cho tới đầu tuần thứ 3
BÀN LUẬN
Chỉ trong thời gian 5 tháng từ 01/8/2011 đến
30/ 01/2012, có 13 bệnh nhân EBV - HCTBM
nhập khoa, chiếm tỉ lệ 81,2% EBV là siêu vi phối
hợp HCTBM phổ biến nhất tại BVNĐ 1 Kết quả
này khá tương đồng với các báo cáo cập nhật
gần đây của các nước như Đài loan 2009(10) Ấn
độ 2011(14), Trung quốc 2011(13) Nhiễm EBV trong HCTBM được xem là một bệnh lý nguy kịch với tử vong cao đã được nghiên cứu Theo nhóm tác giả(2) EBV với đặc điểm cấu trúc trên màng tế bào có thể làm tăng hoạt động tế bào T
Cơ chế tăng hoạt động tế bào T do nhiễm EBV tương tự như trong sinh lý bệnh của bệnh lý X-linked lymphoproliferative disease (XLP) Bệnh nhân bị XLP do đột biến gen SAP (SLAM – associated protein) SAP là một protein tiếp nhận để điều hòa sự hoạt động của Signaling lymphocyte activation molecule (SLAM), SAP
có vai trò điều hòa hoạt động tương tác giữa tế bào T và các tế bào trình diện kháng nguyên, SAP hỗ trợ hiện tượng apoptosis tế bào T và B, khi SAP đột biến thì tế bào T sẽ tăng hoạt đông không kiểm soát từ đó ảnh hưởng lên sự sản xuất các cytokines Theo tác giả(1) trong nhiễm EBV-HCTBM, thì protein màng của EBV là EBV latent membrane protein -1 (EBV LMP1) có thể
ức chế hoạt động của SAP/SH2D1A và kích hoạt phân tử ERK và interferon-γ (IFN-γ) từ đó gây tăng hoạt tế bào T, NK, tăng tiết cytokines Hậu qủa nhiễm EBV-HCTBM làm sự tăng hoạt của các lymphoT với cơn bão cytokines, cho nên các chuyên gia về HCTBM trên thế giới khuyến cáo,
để cải thiện hiệu quả tử vong vấn đề đặt ra là làm sao phải kiểm soát cơn bão cytokine bao gồm việc ngăn ngừa tổn thương đa cơ quan, kiểm soát nhiễm trùng cơ hội và triệt tiêu được các tế bào chứa EBV tăng sinh Do đó, theo tác giả Imashuku và các tác giả trong nhóm nghiên cứu Bệnh lý thực bào máu, sử dụng phác đồ HLH-2004 với phối hợp thuốc miễn dịch sẽ cho
Trang 7đáp ứng điều trị(8) Khảo sát về tỉ lệ tử vong
trong nghiên cứu này là 23% (3/13) so với kết
qủa điều trị của bệnh viện Nhi Đồng 1 trong
năm trước thì tỉ lệ tử vong có khá hơn 35,7%
(10/28)(12) Tương tự khảo sát về tái phát thì trong
đợt nghiên cứu này tỉ lệ tái phát là 23% (3/13) so
với công trình trước là 50% (9/18) Kết quả đạt
được có thể là do chúng tôi đã có thay đổi phác
đồ xử trí EBV-HCTBM đối với thuốc etoposide
và IVIG Tuy nhiên nhóm tử vong, bệnh nhân
chưa được sử dụng etoposide (0%), vì đây là các
bệnh nhân nhập viện muộn trong bệnh cảnh
quá nặng, bệnh nhân tử vong sau 7 ngày nhập
viện.Theo tác giả Imashuku S (2010 #351) thì
etoposide cần được chỉ định sớm trong vòng 4
tuần đầu của các trường hợp bệnh nặng, nguy
kịch Khi phân tích yếu tố thời gian, thời gian
sốt trước khi nhập viện của bệnh nhân là dài
nhất, so với thời gian chẩn đoán và thời gian
đánh giá trước điều trị 75% chẩn đoán trong 4
ngày và 50% trong 2 ngày sau nhập viện Tương
tự về thời gian đánh giá trước điều trị, có tới
50% được điều trị trong ngày đầu tiên ngay sau
khi chẩn đoán, và 75% điều trị vào ngày thứ hai
sau chẩn đoán Điều này có thể hỗ trợ cho tỉ lệ
tử vong hiện nay có giảm so với thời gian trước
năm 2010 Tuy nhiên khi phân tích về thời gian
sốt trước khi nhập viện thì thời gian này phụ
thuộc vào sự chú ý phát hiện của gia đình và
bác sĩ tại tuyến đầu tiên (có 3 bệnh nhân được
chuyển viện sau bệnh 13, 14 và 45 ngày) Phân
tích về yếu tố tuổi, cả ba nhóm bệnh đều có tuổi
trung bình dưới 40 tháng tuổi (10/13, 76%) trong
số đó dưới 24 tháng chiếm 46% (6/13) So kết
qủa về tuổi phát bệnh của EBV-HCTBM ở bệnh
viện NĐ1 với các báo cáo trên thế giới cũng
tương tự Theo báo cáo tại Tahiti, 2010, tuổi mắc
bệnh của EBV-HCTBM từ 11 tháng đến 7 tuổi(4),
tại Nhật 2011, tuổi trung vị phát bệnh là 5 tuổi,
nhỏ nhất là 9 tháng và lớn nhất là 41 tuổi(15), tại
Trung quốc 2012 tuổi trung bình phát bệnh là 4
tuồi 1 tháng (± 3 tuổi 9 tháng)(13).Nhìn chung tuổi
phát bệnh đa số ở lứa tuổi nhỏ dưới 5 tuổi, yếu
tố tuổi nhỏ thường có liên quan đến chức năng
miễn dịch chưa hoàn chỉnh Phân tích về dấu
hiệu lâm sàng của bệnh nhân EBV- HCTBM, nhóm đáp ứng có các dấu hiệu ưu thế là gan to (100%), lách to (57%) phát ban (42%) và vàng da (14%).Nhóm tử vong lách to (100%), vàng da (50%); trong khi nhóm không đáp ứng dấu hiệu lách to 100%, phát ban 33% và vàng da 33% Kết quả này tương tự như các báo cáo của Hội thực bào quốc tế(5) Về diễn tiến xét nghiệm trong quá trình điều trị EBV-HCTBM, chúng tôi ghi nhận: Đối với nhóm đáp ứng, tất cả xét nghiệm đều trở về ngưỡng bình thường ở tuần thứ 4 Nhóm
tử vong thì diễn tiến lâm sàng sốt liên tục, gan lách to, các xét nghiệm huyết học như bạch cầu
và bạch cầu đa nhân tiếp tục giảm nặng sau điều trị (bạch cầu < 1,5 x 109/l, bạch cầu đa nhân < 0,5
x 109/l), trong khi triglyceride và LDH, AST, ALT, bilirubin thì liên tục tăng cao, đặc biệt sự tăng quá cao của ferritin máu, nồng độ ferritin trung bình là 19190 mg/L với ranh thấp 16330 mg/L và cao nhất là 25720 mg/L Kết qủa này tương tự như y văn, đây là hình ảnh cơn bão cytokine do tác động qua lại giữa tế bào T và các đại thực bào bị mất kiểm soát, khi Ferritin
>11000mg/L là một tiên lượng tử vong (AULin
TF, 2011 #405) Riêng nhóm không đáp ứng, ferritin và triglyceride là hai xét nghiệm thay đổi rất chậm Sự thay đổi về tải lượng EBV DNA gần như sớm nhất trong nhóm đáp ứng và không thay đổi ở nhóm tử vong, cũng như còn cao ở nhóm không đáp ứng sau 3 tuần khảo sát
KẾT LUẬN
EBV- HCTBM là một bệnh lý không hiếm trong Hội chứng thực bào máu ở trẻ em Điều trị EBV - HCTBM với phác đồ HLH-2004 bằng phối hợp hóa miễn dịch trong tám tuần đầu cho tỉ lệ đáp ứng đạt 54%, không đáp ứng 23% và tử vong 23% Dấu hiệu lâm sàng và xét nghiệm đáng lưu ý ở nhóm tử vong là Ferrritin > 11000 mg/L, tải lượng EBV DNA, Ferritin và triglyceride tiếp tục tăng cao sau điều trị Nhóm bệnh nhân không đáp ứng có EBV DNA, ferritine và triglyceride giảm chậm
Trang 8TÀI LIỆU THAM KHẢO
1 Chuang HC, Hsieh WC and Su IJ (2007) Pathogenesis and
mechanism of disease progression from hemophagocytic
lymphohistiocytosis to Epstein-Barr virus -associated T- cell
lymphoma:Nuclear factor-KB pathway as a potential therapeutic
target Cancer Sci,98, 1281-1287
2 Chuang HC, Hsieh WC, HC Wang, Chang Y, Chuang SE, and
Su IJ (2005) Epstein-Barr virus LMP1 inhibits the expression of
SAP gene and upregulates Th1 cytokines in the pathogenesis of
hemophagocytic syndrome Blood,106, 3090-3096
Lymphohistiocytosis.Uptodate
4 Darteyre S et al (2010) Hemophagocytic Lymphohistiocytosis
and Epstein Barr virus infection in chidren Med Mal Infect.2010
Jan ;40 (1):18-26
5 Henter JI, Aricò M, Egeler RM, Elinder G, Filipovich AH,
Gadner H, Imashuku S, Komp D, Ladisch S, Webb D, and Janka
G (2004) HLH-2004 Treatment Protocol of the Second International
HLH Study 2004, 1-30
6 Imashuku S et al (1999) Effective control of Epstein-Barr virus -
related to Hemophagocytic Lymphohistiocytosis with
immunochemotherapy Blood, 93:1869,1874
7 Imashuku S et al (2004) Longitudinal follow-up of patients with
lymphohistiocytosis Hematologyca.2004 Feb; 89(2):183-8
8 Imashuku S (2011) Treatment of Epstein-Barr virus related
hemophagocytic lymphohistiocytosis(EBV-HLH) update 2010 J
Pediatric Hematology Oncology 2011 Jan:33(1) 35-9
9 Lee JS, Park HJ (2005) Successful treatment of Epstein-BarrVirus -Associated Hemophagocytic Lymphohistiocytosis with
HLH-94 Protocol J Korean Med Sci, 20, 209-214
10 Lee WI et al (2009).Clinical aspects, immunologic assessment, and genetic analysis in Taiwanese children with Hemophagocytic Lymphohistiocytosis Pediatrics Infectious dis J.2009 Jan; 28(1):30-4
11 Mathew LG et al (2000).Hemophagocytic Lymphohistiocytosis: Acase series Indian Pediatrics 2000: 37:526-531
12 My TL et al (2009) Comprehensive analyses and characterization of haemophagocytic lymphohistiocytosis in Vietnamese children Bristish Journal Hematology 148:301-310
13 Qiang Q et al (2012).Prevalence of Coinfection in Children with
Lymphohistiocytosis.J Pediatric Hematology Oncology.2012 Mar; 34(2): e 45-8
14 Ramachandran B et al (2011) Profile of hemophagocytic lymphohistiocytosis in children in a tertiary care hospital in India Indian Pediatrics.2011 Jan 7, 48 (1):31-5
15 Shiraishi A et al (2011) Treatment choice of immunotherapy or further chemotherapy for Epstein Barr virus –associate hemophagocytic lymphohistiocytosis Pediatric Blood Cancer 2011Dec.dol 1002/pbc 24039
16 Su IJ et al (2007).Pathogenesis and mechanism of disease progression from hemophagocytic lymphohistiocytosis to EBV
associated T cell- lymphoma September Cancer Sci 98
(9).1281-1287
17 Veerakul el al (2002) Secondary Hemophagocytic Lymphohistiocytosis in children: analysis of etiology and outcome J Med Assoc Thai, 85 Suppl 2, S530-541