Đề tài này được thực hiện với mục tiêu xác định bước đầu mô tả đặc điểm lâm sàng và các xét nghiệm đông máu của nhóm bệnh nhân có thiếu hụt hoạt tính các yếu tố đông máu phụ thuộc VK. Nghiên cứu tiến hành từ tháng 1/2009 đến tháng 6/2011, trên 15 bệnh nhân có độ tuổi trung bình là 51,27± 19,32 và nhóm chứng (30 người trưởng thành khoẻ mạnh) tại Bệnh viện Bạch Mai.
Trang 1BƯỚC ĐẦU NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CÁC XÉT NGHIỆM
ĐÔNG MÁU Ở BỆNH NHÂN THIẾU HỤT HOẠT TÍNH
CÁC YẾU TỐ ĐÔNG MÁU PHỤ THUỘC VITAMIN K
TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI
Nguyễn Văn Hưng*, Phạm Quang Vinh*, Nguyễn Tuấn Tùng*, Trần Thái Sơn*, Đỗ Thị Răm*
TÓM TẮT
Đặt vấn đề: Vitamin K (VK) là một đồng yếu tố quan trọng của enzym γ- glutamyl carboxylase Thiếu VK các
yếu tố đông máu phụ thuộc VK chỉ ở dạng tiền chất không có chức năng đông máu gây chảy máu trên lâm sàng
Mục tiêu: Bước đầu mô tả đặc điểm lâm sàng và các xét nghiệm đông máu của nhóm bệnh nhân có thiếu
hụt hoạt tính các yếu tố đông máu phụ thuộc VK
Đối tượng và Phương pháp nghiên cứu: Mô tả cắt ngang có hồi cứu và tiến cứu từ tháng 1/2009 đến
tháng 6/2011, chúng tôi nghiên cứu trên 15 bệnh nhân có độ tuổi trung bình là 51,27± 19,32 và nhóm chứng (30 người trưởng thành khoẻ mạnh) tại Bệnh viện Bạch Mai
Kết quả và kết luận: Về tiền sử: 33,3% bệnh nhân có tiền sử nghiện rượu và 26,7% có dùng thuốc đông
y Về đặc điểm xuất huyết: 46,7% xuất huyết dưới da dạng mảng, 46,7% xuất huyết niêm mạc; 40,0% xuất
huyết nội tạng; 13,3% có chảy máu trong cơ và 6,7% chảy máu sau mổ Nhóm có tiền sử dùng thuốc đông y chỉ
gặp xuất huyết dưới da và xuất huyết niêm mạc, nhóm khác có cả xuất huyết nội tạng Về các đặc điểm lâm sàng khác: có 80,0% bệnh nhân thiếu máu Về đặc điểm các xét nghiệm: tỷ lệ prothrombin giảm (6,77 ± 6,26 (%); INR= 9,66 ± 2,77), thời gian APTT kéo dài (90,31 ± 26,27 (s); rAPTT: 3,38 ± 1,12) có ý nghĩa thống kê với p<0,01 Số lượng tiểu cầu, nồng độ fibrinogen, thời gian thrombin và nồng độ D-Dimer bình thường Hoạt tính các yếu tố đông máu phụ thuộc VK: yếu tố II là 7,01 ± 6,67 (%), yếu tố VII: 4,74 ± 3,10 (%), yếu tố IX: 3,71 ± 5,58 (%), yếu tố X: 4,95 ± 4,90 (%) giảm có ý nghĩa thống kê với p < 0,01 Các yếu tố khác như yếu tố V bình thường: 94,60 ± 27,09 (%), yếu tố VIII: 197,39 ± 74,02 (%) tăng (p<0,01)
Từ khoá: Vitamin K, thiếu hụt vitamin K, thiếu hụt hoạt tính các yếu tố phụ thuộc vitamin K, enzyme γ -
glutamyl carboxylase
ABSTRACT
THE FIRST STEP, WE STUDY ON CLINICAL FEATURES AND COAGULATION TESTING IN DEFICIENCY OF THE VITAMIN K DEPENDENT COAGULATION FACTORS OF PATIENTS IN
BACH MAI HOSPITAL
Nguyen Van Hung, Pham Quang Vinh, Nguyen Tuan Tung, Tran Thai Son, Do Thi Ram
* Y Hoc TP Ho Chi Minh * Vol 15 - Supplement of No 4 - 2011: 365- 371
Background: Vitamin K (VK) is an important cofactor of γ- glutamyl carboxylase enzyme VK deficiency
causes VK dependent coagulation factors in the form of precursor coagulation factors, these factors haven’t
function for clotting and cause bleeding in clinical
Objects: the first step describing clinical features and coagulation testing
*Khoa Huyết Học- Truyền Máu, Bệnh viện Bạch Mai
Tác giả liên lạc: Nguyễn Văn Hưng, ĐT: 0927280686, Email: hunglong2501@yahoo.com
Trang 2Method: cross sectional descriptive study from January 2009 to june 2011, we study on 15 patients (average
age 51.27 ± 19.32) and controled group (30 healthy adults) at Bach Mai Hospital
Results and conclusions: About history: 33.3% patients is alcoholism and 26.7% had used traditional
drugs About hemorrhage features: 46.7% hemorrhage is bruising in the form of arrays; 46.7% mucosal hemorrhage; 40.0% organ bleeding; 13.3% muscle bleeding and 6.7% postpartum hemorrhage The patients used traditional drugs only had bruising and mucosal hemorrhage, other only had organ bleeding About the other clinical features: 80% patients had anemia About tests: The rate of prothrombin decreased (6.77 ± 6.26 (%); INR ( 9.66 ± 2.77), APTT prolonged (90.31 ± 26.27 (s); rAPTT: 3.38 ± 1.12) with p <0.01 Platelet count, fibrinogen concentration, thrombin time and D-dimer concentration are normal The activator coagulation factors dependent
on VK: factor II: 7.01 ± 6.67 (%), factor VII: 4.74 ± 3.10 (%), factor IX: 3.71 ± 5.58 (%), factor X: 4.95 ± 4.90 (%) with p <0.01 Other factors such as factor V normally 94.60 ± 27.09 (%), factor VIII: 197.39 ± 74.02 (%) increased (p <0.01)
Keywords: Vitamin K, vitamin K deficiency, deficiency of the vitamin K dependent coagulation factors,
γ-glutamyl carboxylase enzyme
ĐẶT VẤN ĐỀ
VK là một vitamin tan trong dầu có vai trò
rất quan trọng trong cơ chế đông máu VK bình
thường ở dạng oxy hoá, dưới tác dụng của
enzym vitamin K epoxidase, VK được chuyển
thành dạng khử có hoạt tính xúc tác men γ-
glutamyl carboxylase chuyển acid glutamic
thành carboxyl glutamate, bộc lộ vị trí cho phép
gắn ion calci vào bề mặt phospholipid của các
yếu tố đông máu(4,3) Vì vậy, khi thiếu VK sẽ làm
giảm hoạt tính của các yếu tố đông máu: II, VII,
IX, X, protein C và protein S(4,5) Thiếu VK xảy ra
ở mọi lứa tuổi, trẻ sơ sinh có nguy cơ cao thiếu
VK do lượng VK qua hàng rào rau thai rất thấp,
các vi khuẩn ở ruột lại chưa có khả năng sản
xuất VK, gây nên những trường hợp xuất huyết
rất nặng Ở người lớn, thiếu VK do hai nguyên
nhân là bẩm sinh và mắc phải
Rối loạn đông máu do thiếu hụt các yếu tố
phụ thuộc VK thường diễn biến âm thầm biểu
hiện bằng những đợt xuất huyết da, niêm mạc,
cơ nhưng cũng có khi là những chảy máu lớn
như xuất huyết nội tạng, xuất huyết não rất khó
chẩn đoán với những bệnh viện không có Labo đông máu chuyên sâu
Trong bài viết này, chúng tôi mô tả đặc điểm lâm sàng và các xét nghiệm đông máu ở 15 bệnh nhân rối loạn đông máu do thiếu hụt các yếu tố đông máu phụ thuộc VK tại Bệnh viện Bạch Mai, nhằm bước đầu góp phần mô tả đặc điểm của bệnh lý này
ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng nghiên cứu
15 bệnh nhân được chẩn đoán rối loạn đông máu do thiếu hụt các yếu tố phụ thuộc VK (II, VII, IX, X) tại Bệnh viện Bạch Mai từ tháng 1/2009 đến tháng 6/2011
30 người trưởng thành khoẻ mạnh trong độ tuổi từ 30-75, tuổi trung bình: 54,87 ± 14,31
Phương pháp nghiên cứu
Mô tả cắt ngang (có hồi cứu, tiến cứu)
Bệnh nhân thuộc đối tượng nghiên cứu được tiến hành thu thập số liệu theo bệnh án chi tiết
- Tiền sử, bệnh sử: khai thác về nghề nghiệp, bệnh lý mạn tính, tiền sử dùng thuốc đông y, tiền sử dùng rượu…
Đặc điểm lâm sàng
Trang 3Thiếu máu: mức độ
Các biểu hiện lâm sàng khác
Thu thập các số liệu xét nghiệm: thời gian
prothrombin, APTT, nồng độ fibrinogen, thời
gian thrombin, nồng độ D-Dimer, định lượng
hoạt tính các yếu tố đông máu II, VII, IX, X, V,
VIII… bằng máy đông máu CA-1500 Đếm số
lượng tiểu cầu bằng máy đếm tế bào XT-4000i
của hãng Sysmex tại khoa Huyết học - Truyền
máu, bệnh viện Bạch Mai
Chỉ tiêu đánh giá các chỉ số xét nghiệm:
đánh giá dựa trên giá trị người Việt Nam bình
thường và một số nghiên cứu(2)
Xử lý số liệu: bằng phần mềm SPSS 16.0
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
Đặc điểm nhóm bệnh nhân nghiên cứu
Đặc điểm về tuổi, giới
15 bệnh nhân có độ tuổi trung bình là: 51,27±
19,32 trong đó nhỏ tuổi nhất là 20 và cao tuổi
nhất là 85 tuổi Tỷ lệ Nam/Nữ là: 2/1
Đặc điểm về nghề nghiệp
Nông nghiệp chiếm đa số với 12/15 bệnh
nhân, chiếm tỷ lệ 80,0%
Đặc điểm về tiền sử nhóm bệnh nhân nghiên
cứu
Dùng thuốc đông y 26.7%
Ma tuý 6.7%
Bệnh khác
13.3%
Không rõ 20% Nghiện rượu
33.3%
Biểu đồ 1 Đặc điểm về tiền sử của nhóm bệnh nhân
nghiên cứu
Nhận xét: 33,3% bệnh nhân có tiền sử nghiện
rượu; 26,7% có tiền sử dùng thuốc đông y
Đặc điểm lâm sàng
Hình thái xuất huyết (n = 15)
Bảng 1 Hình thái xuất huyết
Hình thái xuất huyết n Tỷ lệ %
Xuất huyết nội tạng 6 40,0
Nhận xét: Xuất huyết dưới da và niêm mạc
chiếm ưu thế với tỷ lệ 46,7%, sau đó xuất huyết nội tạng chiếm 40,0%, xuất huyết trong cơ 13,3%; chiếm tỷ lệ 13,3% và chảy máu sau mổ là 6,7%
Các triệu chứng lâm sàng khác (n=15)
Thiếu má u 80%
Suy thậ n 6.7% Suy ga n
0%
Không Tr/c khác 13.3%
0 10 20 30 40 50 60 70 80
Biểu đồ 2 Các triệu chứng lâm sàng khác Bảng 2 Mức độ thiếu máu
Mức độ thiếu máu (Hgb: g/l) n Tỷ lệ %
Nhận xét: Có 12/15 bệnh nhân, chiếm tỷ lệ:
80,0% thiếu máu, trong đó 60,0% là thiếu máu vừa và thiếu máu nặng Bệnh nhân suy thận có 1/15, chiếm tỷ lệ 6,7%
Trang 4Đặc điểm các xét nghiệm đông máu
Các xét nghiệm đông máu cơ bản
Bảng 3 So sánh hoạt tính các yếu tố đông máu của nhóm bệnh nhân nghiên cứu và nhóm tham chiếu
Xét nghiệm Nhóm nghiên cứu ± SD (n =
15) Tham chiếu( ± SD) (n = 30) p
Prothrombin
Thời gian APTT
Thời gian Thrombin
Số lượng tiểu cầu (G/l) 259 ± 111,31 215,57 ± 49,63 > 0,05
Nhận xét: Tỷ lệ prothrombin trung bình
6,77% giảm nặng, thời gian APTT trung bình
là 90,31 (s) kéo dài rõ rệt so với nhóm tham
chiếu với p<0,01 Số lượng tiểu cầu, nồng độ
fibrinogen, thời gian thrombin và nồng độ
D-Dimer không có sự khác biệt so với nhóm
tham chiếu
Kết quả một số yếu tố đông máu
Hoạt tính các yếu tố đông máu phụ thuộc
VK giảm so với nhóm tham chiếu với p < 0,01;
yếu tố V không có sự khác biệt; yếu tố VIII
tăng hơn so với nhóm tham chiếu với p<0,01
Bảng 4 So sánh hoạt tính các yếu tố đông máu của
nhóm nghiên cứu so với nhóm tham chiếu
Yếu tố đông máu
Nhóm nghiên cứu ( ± SD) (%)
Tham chiếu ( ± SD) (%)
p
II 7,01 ± 6,67 106,22 ± 15,64 < 0,01 VII 4,74 ± 3,10 105,17 ± 21,90 < 0,01
IX 3,71 ± 5,58 88,84 ± 16,97 < 0,01
Các yếu
tố đông máu phụ thu ộc VK X 4,95 ± 4,90 96,96 ± 12,25 < 0,01
V 94,60 ± 27,09 102,79 ± 18,37 > 0,05 Các yếu
tố đông máu khác VIII 197,39 ± 74,02 99,30 ± 38,48 < 0,01
So sánh đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm giữa các nhóm bệnh nhân
Bảng 5 So sánh đặc điểm xuất huyết giữa nhóm bệnh nhân dùng thuốc đông y và nhóm khác
Nhóm Xuất huyết
Nhóm sử dụng thuốc đông y (n = 4) Nhóm khác (nhóm sử dụng rượu, và
chưa rõ nguyên nhân) (n = 11)
Nhận xét: Ở nhóm có tiền sử dùng thuốc
đông y chỉ gặp xuất huyết dưới da và xuất
huyết niêm mạc, ở nhóm khác thì bao gồm cả
các hình thái xuất huyết nặng khác như xuất huyết nội tạng
Trang 5Bảng 6 So sánh kết quả xét nghiệm một số chỉ số đông máu giữa nhóm bệnh nhân dùng thuốc đông y và nhóm
khác
Nhóm X
t nghiệm
Nhóm dùng thuốc đông y ( ± SD) (n = 4) Nhóm khác ( ± SD) (n = 11) p
PT
APTT
Yếu tố đông
máu
Nhận xét: Nhóm có tiền sử dùng thuốc đông
y có tỷ lệ prothrombin cao hơn so với nhóm
khác nhưng chưa có ý nghĩa thống kê với p>
0,05 Tương tự như vậy với thời gian APTT ở
nhóm khác kéo dài hơn so với nhóm dùng
thuốc đông y, sự khác biệt này chưa có ý nghĩa
thống kê với p>0,05 Các yếu tố đông máu phụ
thuộc VK ở hai nhóm này chưa thấy sự khác
biệt
BÀN LUẬN
Về đặc điểm nhóm bệnh nhân nghiên cứu
Trong 15 bệnh nhân nghiên cứu có tỷ lệ
nam/nữ là 2/1 với độ tuổi trung bình là 51,27±
19,32, nhỏ nhất là 20 tuổi và cao nhất là 85 tuổi
Về nghề nghiệp chiếm đa số là nông nghiệp với
80,0% Có 5 bệnh nhân nghiện rượu
(>300ml/ngày), chiếm tỷ lệ 33,3% trong nhóm
nghiên cứu và chiếm 50% số bệnh nhân nam
giới Đây là một trong những nguyên nhân gây
giảm hấp thu VK(3) 4/15 bệnh nhân (chiếm tỷ lệ
26,7%) có dùng thuốc đông y
Đặc điểm lâm sàng
Triệu chứng xuất huyết
Xuất huyết là lý do khiến bệnh nhân phải
nhập viện, qua bảng 2 ta thấy xuất huyết dưới
da và xuất huyết niêm mạc chiếm tỷ lệ cao nhất
46,7% Trong 7 bệnh nhân xuất huyết dưới da
thì tất cả đều xuất huyết dạng mảng ở nhiều vị
trí khác nhau, đa phần là xuất huyết tự nhiên
hoặc sau va chạm, hình thái xuất huyết này khác
hẳn với xuất huyết dưới da trong bệnh xuất
huyết giảm tiểu cầu (xuất huyết đa hình thái dạng chấm, nốt, mảng, đa lứa tuổi )(2) Xuất huyết niêm mạc trong nghiên cứu của chúng tôi gặp phải là chảy máu mũi, chảy máu chân răng, xuất huyết niêm mạc má Có 6/15 bệnh nhân, chiếm tỷ lệ 40,0% là xuất huyết nội tạng như: đái máu, xuất huyết tiêu hóa, ho ra máu Chúng tôi gặp 2/15 bệnh nhân có xuất huyết trong cơ và có 1/15 bệnh nhân chảy máu sau mổ 12/15 bệnh nhân có từ 2 hình thái xuất huyết trở nên thường là xuất huyết dưới da kết hợp với xuất huyết niêm mạc hoặc chảy máu nội tạng Không
có bệnh nhân nào xuất huyết não, màng não
Các triệu chứng lâm sàng khác
Thiếu máu là triệu chứng gặp nhiều nhất với 12/15 bệnh nhân, chiếm tỷ lệ 80,0% và đa phần là thiếu máu vừa và nặng, do bệnh viện Bạch Mai là tuyến cuối nên đa số bệnh nhân đều chuyển đến muộn trong tình trạng chảy máu không cầm Về dấu hiệu của suy gan: trong nhóm nghiên cứu của chúng tôi không phát hiện bệnh nhân nào có biểu hiện của suy gan, chứng tỏ tất cả các bệnh nhân này chỉ thiếu VK đơn thuần Có 1/15 bệnh nhân suy thận giai đoạn IV thường xuyên phải chạy thận nhân tạo, đây cũng là một trong những nguyên nhân gây giảm hấp thu VK(4,3)
Đặc điểm các xét nghiệm đông cầm máu
Qua bảng 3 cho ta thấy, chỉ có 2 xét nghiệm
bị ảnh hưởng là thời gian prothrombin và thời gian APTT đây là hai xét nghiệm đánh giá 2 con đường đông máu nội và ngoại sinh Tham gia
Trang 6vào 2 đường đông máu này chủ yếu là các yếu
tố đông máu, ngoài ra còn có sự tham gia của
phospholipid và Ion Ca++ Con đường đông máu
nội sinh gồm các yếu tố XII, XI, IX, VIII, V, X
Con đường đông máu ngoại sinh có sự tham gia
của các yếu tố: VII, yếu tố tổ chức Yếu tố II
(prothrombin) tham gia vào con đường chung
Nồng độ fibrinogen, thời gian thrombin, số
lượng tiểu cầu, nồng độ D-Dimer đều không bị
ảnh hưởng Kết quả này khác hẳn với rối loạn
đông máu do suy gan(8) (hầu hết các yếu tố đông
máu bị giảm nên ảnh hưởng đến tất cả các xét
nghiệm đông máu)
Bảng 4 cho ta thấy, hoạt tính các yếu tố phụ
thuộc VK: II, VII, IX, X giảm khác biệt so với
nhóm tham chiếu Yếu tố V không có sự khác
biệt với nhóm chứng, yếu tố VIII tăng hơn so
với nhóm tham chiếu, sự khác biệt này có ý
nghĩa thống kê với p<0,01, đây là cơ chế bù trừ
của hệ thống đông cầm máu(1)
Qua bảng 5 ta thấy, ở nhóm dùng thuốc
đông y các bệnh nhân chỉ có xuất huyết dưới da
và niêm mạc Ở nhóm khác còn có các hình thái
xuất huyết nặng như chảy máu nội tạng
Bảng 6 ta thấy, nhóm dùng thuốc đông y tỷ
lệ prothrombin cao hơn và thời gian APTT ngắn
hơn so với nhóm khác, sự khác biệt này chưa có
ý nghĩa thống kê có thể do cỡ mẫu của chúng tôi
còn thấp Có nhiều nguyên nhân gây thiếu VK
và với mỗi nguyên nhân khác nhau sẽ gây giảm
VK ở các mức khác nhau Nguyên nhân gây
giảm hấp thu VK gồm có: chế độ ăn thiếu VK,
VK có nhiều nhất trong các loại rau lá xanh như:
rau diếp, rau cải xoăn, bông cải, rau cải xanh
đây là những thực phẩm nhiều người không
thường xuyên ăn Chế độ ăn có nhiều salicylat
(hạt trái cây, bạc hà) sẽ làm giảm sự hấp thu VK,
Aspirin cũng là một salycilat Dùng kháng sinh
kéo dài gây giảm tổng hợp VK Nấm candida và
các loại nấm men khác gây cản trở các vi khuẩn
tổng hợp VK Hội chứng kém hấp thu như bệnh:
Celiac, Crohn, nghiện rượu, bệnh gan, mật Một
tiết dịch vị dạ dày, một lượng lớn Vitamin A hoặc E cũng gây ức chế hấp thu VK Các thuốc như: Warfarin, coumarin gây giảm tác dụng của
VK(4,3) Ngoài các nguyên nhân mắc phải, nguyên nhân thiếu VK bẩm sinh cũng đã được nghiên cứu đó là do thiếu hụt hai enzym xúc tác, đây là bệnh di truyền gen lặn trên nhiễm sắc thể thường Gen mã hóa cho enzym γ -glutamyl carboxylase nằm trên nhiễm sắc thể 2p12 và gen
mã hóa cho enzym vitamin K epoxidase nằm trên nhiễm sắc thể 16p11.2 Y văn thế giới mới ghi nhận 11 gia đình mắc bệnh di truyền về thiếu hụt các yếu tố phụ thuộc VK và mới chỉ có
2 gia đình được phân tích di truyền(3,8)
KẾT LUẬN
Qua nghiên cứu 15 bệnh nhân được chẩn đoán là rối loạn đông máu do thiếu hụt các yếu
tố phụ thuộc VK với độ tuổi trung bình: 51,27,
tỷ lệ nam/nữ: 2/1, chúng tôi đi đến kết luận sau:
Về triệu chứng lâm sàng
- 5/15 bệnh nhân (33,3%) có tiền sử nghiện rượu, 4/15 bệnh nhân (26,7%) có dùng thuốc
đông y
- Xuất huyết là triệu chứng nổi bật: xuất huyết dưới da dạng mảng, xuất huyết niêm mạc
có 7/15 bệnh nhân (46,7%), 6/16 bệnh nhân (40,0%) chảy máu nội tạng, 2/15 bệnh nhân (13,3%) xuất huyết trong cơ và 1/15 bệnh nhân (6,7%) chảy máu sau mổ Ở nhóm có tiền sử dùng thuốc đông y chỉ gặp các hình thái xuất huyết dưới da và xuất huyết niêm mạc
- 12/15 bệnh nhân (80,0%) thiếu máu, trong
đó 9/15 (60,0%) là thiếu máu vừa và nặng
Về các xét nghiệm đông cầm máu
- Tỷ lệ prothrombin giảm, trung bình là: 6,77%; INR= 9,66, thời gian APTT kéo dài, trung
bình là: 90,31 (s); rAPTT: 3,38 Số lượng tiểu cầu,
nồng độ fibrinogen, thời gian thrombin, nồng
độ D-Dimer trong giới hạn bình thường
- Hoạt tính các yếu tố đông máu phụ thuộc
Trang 7- Hoạt tính các yếu tố đông máu khác: yếu tố
V bình thường (94,60%) , yếu tố VIII tăng, trung
bình là: 197,39 %
TÀI LIỆU THAM KHẢO
thăm dò, Đỗ Trung Phấn, Bài giảng Huyết Học – Truyền Máu
sau đại học, Đại học Y Hà Nội: tr 247-254
cầu, Một số chỉ số Huyết Học người Việt Nam bình thường giai
đoạn 1995-2000 , Bài giảng Huyết Học – Truyền Máu sau đại
học, Đại học Y Hà Nội: tr 235-246; 380
of coagulation factors II, VII, IX, X, a case of probable congenital
origin, Pediatr Hematol Oncol, p 187-193
congenital Vitamin K- dependen coagulation factors deficiency, Journal of Coagulation Disorders
Đông máu ứng dụng trong lâm sàng, Nhà xuất bản Y học: tr
205
kéo dài, thiếu hụt di truyền các yếu tố đông máu hiếm gặp khác, Bài giảng Huyết Học – Truyền Máu sau đại học, Đại học Y Huế:
tr 458; 555
Vitamin K dependen coagulation factors associated with central nervous system anomalies, Thromb Haemost: p 819- 821
glutamyl carboxylase gene resulting in congenital combined of all Vitamin K-dependent blood coagulation factors, Blood: p 3650-3652